I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1

1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Zoledronsav Actavis 4 mg/5 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz. 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 4 mg zoledronsav (monohidrát formájában), 5 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). Átlátszó, színtelen koncentrátum oldatos infúzióhoz. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok - A csontokra is kiterjedő, előrehaladott malignus daganatos betegségekben szenvedő felnőtt betegek csontrendszert érintő eseményeinek (patológiás törések, csigolya-kompresszió, csont-besugárzás vagy műtét, ill. tumor indukálta hypercalcaemia) megelőzése. - Tumor által indukált hypercalcaemia (TIH) kezelése felnőtt betegeknél. 4.2 Adagolás és alkalmazás A betegeknek a Zoledronsav Actavis-t kizárólag az intravénás biszfoszfonátok alkalmazásában jártas egészségügyi szakember írhatja fel és adhatja be. Adagolás Előrehaladott, csontokra is kiterjedő, malignus daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzése Felnőttek és időskorúak A csontokra is kiterjedő, előrehaladott malignus daganatos betegségekben szenvedő felnőtt betegek csontrendszert érintő történéseinek megelőzésére ajánlott dózis 4 mg zoledronsav 3 4 hetenként. A betegeknek per os napi 500 mg kalciumpótlást és 400 NE D-vitamint is kell kapniuk. A csontáttétes betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzése céljából végzett kezeléséről hozott döntéskor tekintetbe kell venni, hogy a terápia hatása 2-3 hónap múlva jelentkezik. Tumor által indukált hypercalcaemia (TIH) kezelése Felnőttek és időskorúak Hypercalcaemiában (az albuminra korrigált szérum kalciumszint 12,0 mg/dl vagy 3,0 mmol/l) az ajánlott adag egyetlen 4 mg-os zoledronsav dózis. Vesekárosodás TIH: A TIH mellett súlyos vesekárosodásban is szenvedő betegek Zoledronsav Actavis-kezeléséről csak a kockázatok és előnyök mérlegelése után lehet dönteni. A klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek a szérum kreatininszintje meghaladta a 400 mikromol/l vagy 4,5 mg/dl értéket. 2

Nincs szükség dózismódosításra azoknál, a TIH-ben szenvedő betegeknél, akiknek szérum kreatininszintje 400 mikromol/l vagy 4,5 mg/dl alatt van (lásd 4.4 pont). Előrehaladott, csontokra is kiterjedő, malignus daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzése: Myeloma multiplexben vagy szolid tumorokból eredő metasztázisos csontléziókban szenvedő betegek Zoledronsav Actavis-kezelésének megkezdésekor meg kell határozni a szérum kreatininszintet és a kreatinin-clearance-et (CLcr). A kreatinin-clearance a Cockcroft-Gault képlet segítségével számolható ki a szérum kreatininből. A Zoledronsav Actavis nem javasolt azon betegek számára, akik a kezelés megkezdése előtt súlyos vesekárosodásban szenvednek, ami azt a betegcsoportot jelenti, amelyben a kreatinin-clearance < 30 ml/perc érték. A zoledronsavval végzett klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek a szérum kreatininszintje >265 mikromol/l vagy >3 mg/dl volt. Azoknak a csontmetasztázisokban szenvedő betegeknek, akiknek a kezelés megkezdése előtt enyhe-, közepesen súlyos vesekárosodásuk volt aminek alapján az erre a betegcsoportra vonatkozó kreatinin-clearance >30 60 ml/perc a következő Zoledronsav Actavis dózisok javasoltak (lásd még 4.4 pont): Kiindulási kreatinin-clearance (ml/perc) Javasolt Zoledronsav Actavis dózis* > 60 4,0 mg zoledronsav 50 60 3,5 mg* zoledronsav 40 49 3,3 mg* zoledronsav 30 39 3,0 mg* zoledronsav *A dózisokat 0,66 (mg óra/l) AUC (kreatinin-clearance=75 ml/perc) célérték feltételezésével számolták ki. A károsodott veseműködésű betegek csökkentett dózisaival várhatóan ugyanolyan AUC érhető el, mint a 75 ml/perc kreatinin-clearance-szel rendelkező betegeknél. A terápia megkezdését követően a Zoledronsav Actavis minden egyes dózisának beadása előtt meg kell mérni a szérum kreatininszintet, és a veseműködés romlása esetén a kezelést fel kell függeszteni. A klinikai vizsgálatokban a vesefunkció romlását az alábbiak szerint határozták meg: - kiinduláskor normál kreatininszinttel (<1,4 mg/dl vagy <124 mikromol/l) rendelkező betegek esetében: ha a növekedés 0,5 mg/dl vagy 44 mikromol/l volt; - kiinduláskor kóros kreatiniszinttel (>1,4 mg/dl vagy >124 mikromol/l) rendelkező betegek esetében: ha a növekedés 1 mg/dl vagy 88 mikromol/l volt. Klinikai vizsgálatokban a zoledronsav-kezelést csak akkor kezdték újra, amikor a kreatininszint már 10%-nál kisebb mértékben haladta meg a kiindulási értéket (lásd 4.4 pont). A Zoledronsav Actavis-kezelést a terápia megszakítása előtt alkalmazott dózissal kell tovább folytatni. Gyermekgyógyászati betegcsoport A zoledronsav biztonságosságát és hatásosságát 1 17 éves gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok az 5.1 pontban találhatók, adagolásra vonatkozó javallat azonban nem készíthető. Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazásra. A 100 ml-ben tovább hígított (lásd 6.6 pont) Zoledronsav Actavis 4 mg/5 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt egyszeri intravénás infúzióban, legalább 15 perc alatt kell beadni. Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél csökkentett Zoledronsav Actavis dózisok alkalmazása javasolt (lásd fent az Adagolás c. részben és a 4.4 pontban). 3

Útmutatás a Zoledronsav Actavis csökkentett adagjainak elkészítéséhez A szükséges koncentráció eléréséhez a megfelelő térfogatot az alábbiak szerint kell felszívni: - 3,5 mg dózishoz 4,4 ml-t, - 3,3 mg dózishoz 4,1 ml-t, - 3,0 mg dózishoz 3,8 ml-t. A koncentrátum felszívott mennyiségét 100 ml steril, 0,9%-os (m/v) nátrium-klorid vagy 5%-os (m/v) glükóz oldattal kell felhígítani. A dózist egyszeri intravénás infúzióban, legalább 15 perc alatt kell beadni. A Zoledronsav Actavis-t nem szabad kalciumot vagy más, két vegyértékű kationt tartalmazó infúziós oldattal, mint például Ringer-laktát oldatos infúzióval elegyíteni, és külön infúziós szereléken át kell beadni. A betegeket a Zoledronsav Actavis alkalmazása előtt és azt követően megfelelően hidrált állapotban kell tartani. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, más biszfoszfonáttal vagy bármely, a 6.1 pontban felsorolt segédanyagával szembeni túlérzékenység. Szoptatás (lásd 4.6 pont). 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Általános megfontolások A Zoledronsav Actavis alkalmazása előtt meg kell győződni arról, hogy a betegek megfelelően hidráltak-e. A szívelégtelenség kockázatának kitett betegek túlzott hidrálását kerülni kell. A hypercalcaemiával kapcsolatos standard metabolikus paramétereket, vagyis a szérum kalcium-, foszfát- és magnéziumszintet a Zoledronsav Actavis-kezelés megkezdése után gondosan ellenőrizni kell. Hypocalcaemia, hypophosphataemia vagy hypomagnesaemia jelentkezésekor rövidtávú, kiegészítő kezelésre lehet szükség. A kezeletlen hypercalcaemiás betegek vesefunkciója általában bizonyos mértékben károsodott, ezért megfontolandó a vesefunkció szoros monitorozása. Osteoporosis indikációban, illetve a csont Paget kórjának kezelésére más, hatóanyagként zoledronsavat tartalmazó készítmények is rendelkezésre állnak. A Zoledronsav Actavis-szal kezelt betegeket nem szabad egyidejűleg ilyen gyógyszerekkel, illetve bármilyen más biszfoszfonáttal kezelni, mivel ezen készítmények kombinált hatásai nem ismertek. Veseelégtelenség Igazolt vesekárosodásban és tumor által indukált hypercalcaemiában (TIH) szenvedő betegek esetében gondosan mérlegelni kell azt, hogy a Zoledronsav Actavis-kezelés potenciális terápiás előnyei felülmúlják-e a lehetséges kockázatot. Csontmetasztázisban szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek preventív kezelése során a terápiáról való döntéskor figyelembe kell venni, hogy a kezelés hatása 2 3 hónappal a terápia megkezdése után jelentkezik. A 4.1 és 4.2 pont javallatai szerint alkalmazott Zoledronsav Actavis-kezeléssel kapcsolatban is beszámoltak vesekárosodásról. A vesefunkció romlását fokozottan előidéző tényezők között szerepelhet a dehidráció, a meglévő vesekárosodás, a zoledronsavval és más biszfoszfonátokkal végzett többszörös kezelési ciklus, valamint egyéb nephrotoxicus gyógyszerek alkalmazása. Habár a 15 percnél hosszabb idő alatt beadott, 4 mg-os zoledronsav dózissal a kockázat csökkenthető, 4

vesekárosodás így is bekövetkezhet. A 4 mg zoledronsav egyszeri vagy kezdő dózisának alkalmazása után vesekárosodásról, veseelégtelenségig történő progresszióról, illetve dialízis-kezelés szükségességéről számoltak be. Ritkábban ugyan de néhány beteg esetében szérum kreatininszint emelkedése is előfordul a csontrendszert érintő események prevenciójára ajánlott dózisban adott zoledronsav krónikus alkalmazásakor. A Zoledronsav Actavis minden egyes dózisának beadása előtt meg kell határozni a betegek szérum kreatininszintjét. Azoknál a csontmetasztázisos betegeknél, akiknek enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásuk van, a kezelés megkezdése a zoledronsav kisebb adagjaival javasolt. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés ideje alatt a veseműködés romlására utaló bizonyítékokat találnak, a Zoledronsav Actavis alkalmazását le kell állítani. A Zoledronsav Actavis-kezelés csak akkor folytatható ismét, ha a szérum kreatininszint már kevesebb, mint 10%-kal haladja meg a kiindulási értéket. A Zoledronsav Actavis-kezelést ugyanazzal a dózissal kell újrakezdeni, mint amilyet a kezelés megszakítása előtt alkalmaztak. A zoledronsav veseműködésre gyakorolt potenciális hatását, valamint a súlyos veseelégtelenségben (klinikai vizsgálatokban szérum kreatinin 400 mikromol/l vagy 4,5 mg/dl a TIH-es, ill. 265 mikromol/l vagy 3,0 mg/dl a csontmetasztázisos daganatos betegeknél ) szenvedő betegekre vonatkozó kiindulási klinikai biztonságossági adatok hiányát figyelembe véve, továbbá tekintve, hogy a kiinduláskor súlyos veseelégtelenségben (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegek esetében csupán korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre, a Zoledronsav Actavis alkalmazása nem javasolt súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Májelégtelenség Mivel a súlyos májelégtelenségben szenvedő betegekkel kapcsolatban csak korlátozott számú klinikai adat áll rendelkezésre, erre a betegcsoportra vonatkozóan nem adhatók specifikus ajánlások. Állkapocs osteonecrosis Az állkapocs osteonecrosisáról (ONJ) számoltak be főként azoknál a daganatos betegeknél, akik a csont reszorpcióját gátló gyógyszerekkel, például zoledronsavval végzett kezelésben részesültek. A betegek közül sokan kaptak kemoterápiás- és kortikoszteroid-kezelést is. A jelentett esetek többsége fogászati beavatkozással, pl. foghúzással állt kapcsolatban. Számos betegnek voltak lokális infekcióval, pl. osteomyelitisszel kapcsolatos tünetei. Azoknál a betegeknél, akiknél egyidejűleg további kockázati tényezők (pl. daganat, kemoterápia, kortikoszteroidok, rossz szájhigiénia) állnak fenn, a biszfoszfonát-kezelés előtt mérlegelni kell a fogászati vizsgálat és a megfelelő megelőző fogászati beavatkozás elvégzését. A kezelés alatt ezeknél a betegeknél lehetőség szerint kerülni kell az invazív fogászati beavatkozásokat. Azon betegeknél, akiknél a biszfoszfonát-kezelés alatt állkapocs osteonecrosisa alakul ki, a szájsebészeti beavatkozás ronthatja az állapotot. Nincs arra vonatkozó adat, hogy a fogászati beavatkozásra szoruló betegeknél a biszfoszfonát-kezelés megszakítása csökkentené az állkapocs osteonecrosis kockázatát. A kezelőorvosnak minden egyes beteg kezelési tervével kapcsolatos klinikai döntését az egyéni előny/kockázat értékelése alapján kell meghoznia. Csont- és izomrendszeri fájdalom A forgalomba hozatalt követően súlyos és esetenként a mozgást akadályozó csont-, ízületi- és/vagy izomfájdalomról számoltak be 4.1 és 4.2 pont javallatai szerint alkalmazott zoledronsavval kezelt betegeknél. Azonban ezek a bejelentések nem voltak gyakoriak. A tünetek megjelenéséig eltelt idő a kezelés megkezdésétől számított egy nap több hónap között változott. A legtöbb beteg tünete enyhült, a kezelés leállítását követően. A betegek egy részénél a tünetek visszatértek zoledronsav vagy más biszfoszfonát ismételt alkalmazásakor. A femur atípusos törései A femur atípusos subtrochanter és diaphysis töréseiről számoltak be, elsősorban az olyan betegeknél, akik osteoporosis miatt tartós biszfoszfonát-kezelést kaptak. Ezek a harántirányú vagy rövid ferde 5

törések bárhol előfordulhatnak a femuron, közvetlenül a trochanter minortól lefelé, egészen a supracondylus kiöblösödés feletti részig. Az ilyen törések minimális trauma után vagy anélkül következnek be. Néhány beteg a teljes törést megelőző hetekben vagy hónapokban fájdalmat érzett a combjában vagy a lágyékában, melyhez a képalkotó eljárások felvételein gyakran a stressztörés jellemzői társultak. A törések gyakran bilaterálisak, ezért azoknál a biszfoszfonáttal kezelt betegeknél, akiknek igazolt femur diaphysis-törésük van, az ellenoldali combcsontot is meg kell vizsgálni. Ezekben az esetekben elhúzódó gyógyulásról is beszámoltak. Ha biszfoszfonát-kezelés közben atípusos femurtörés gyanúja merül fel, ajánlott a kezelés felfüggesztése, amíg az egyéni kockázat/előny függvényében a beteg kivizsgálása meg nem történik. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a biszfoszfonát-kezelés alatt jelentkező bármilyen comb-, csípő- vagy lágyékfájdalomról számoljanak be orvosuknak, továbbá ilyen tünetek jelentkezése esetén a beteget ki kell vizsgálni az inkomplett femurtörés tekintetében. A Zoledronsav Actavis nátriumot tartalmaz Ez a készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, tehát gyakorlatilag nátriummentes. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Klinikai vizsgálatokban a 4.1 és 4.2 pont javallatai szerint alkalmazott zoledronsavat együtt adták általánosan használt daganatellenes készítményekkel, diuretikumokkal, antibiotikumokkal és fájdalomcsillapítókkal, klinikailag megállapítható interakciók bekövetkezte nélkül. A zoledronsav alig kötődik plazmafehérjékhez és in vitro nem gátolja a humán P450 enzimeket sem (lásd 5.2 pont), bár erre vonatkozó hivatakos klinikai interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Kellő óvatosság ajánlott, amikor biszfoszfonátokat és aminoglikozidokat alkalmaznak együtt, mivel a két hatóanyag additív hatást fejthet ki, és a szükségesnél tartósabb, szérum kalciumszint-csökkenést eredményezhet. Óvatosság szükséges, amikor a Zoledronsav Actavis-t más, potenciálisan nephrotoxicus gyógyszerrel alkalmazzák együtt. Külön figyelmet kell fordítani a kezelés alatt esetleg kialakuló hypomagnesaemiára is. Myeloma multiplexben szenvedő betegeknél fokozott lehet a vesekárosodás kockázata, ha a Zoledronsav Actavis-t talidomiddal adják együtt. Állkapocs osteonecrosis eseteiről számoltak be azoknál a betegeknél, akik (a 4.1 és 4.2 pont javallatai szerint alkalmazott) zoledronsavat és antiangiogén gyógyszereket kaptak egyidejűleg. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a zoledronsav tekintetében. Az állatokon zoledronsavval végzett reprodukciós vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberekre vonatkozóan a potenciális veszély nem ismert. A Zoledronsav Actavis a terhesség ideje alatt nem alkalmazható. Szoptatás Nem ismeretes, hogy a zoledronsav kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A Zoledronsav Actavis szoptató anyák számára ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Termékenység A zoledronsav fertilitására gyakorolt, potenciális mellékhatásait patkányoknál értékelték a szülőre és F1 generációra vonatkozóan. Ez fokozott farmakológiai hatásokat mutatott, vélhetően a vegyület csontrendszert érintő, kalcium-metabolizációt gátló hatásával összefüggően, ami biszfoszfonát csoporthatásként az ellés körüli időszakban hypocalcaemiát, valamint dystociát és a vizsgálat korai 6

befejezését eredményezte. Így ezek az eredmények eleve kizárták a zoledronsav humán fertilitásra gyakorolt pontos hatásának a meghatározását. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az olyan mellékhatások, mint a szédülés és a somnolencia befolyásolhatják a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, ezért a Zoledronsav Actavis alkalmazása mellett gépjárművet vezetni vagy gépeket kezelni csak kellő körültekintéssel lehet. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A zoledronsav 4.1 és 4.2 pont javallatai szerinti alkalmazását követő 3 napon belül gyakran számoltak be akut fázis reakcióról, melynek tünetei közé tartozik a csontfájdalom, láz, fáradtság, arthralgia, myalgia és a rigor. Ezek a tünetek rendszerint néhány napon belül elmúlnak (lásd a Kiválasztott mellékhatások leírása c. pont). Az alábbiak a zoledronsav alkalmazásával járó, fontos azonosított kockázatok az engedélyezett indikációkban: Veseműködés károsodás, az állkapocs osteonecrosisa, akut fázis reakció, hypocalcaemia, ocularis mellékhatások, pitvarfibrilláció, anaphylaxia. Ezen azonosított kockázatok gyakorisága az 1. táblázatban szerepel. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 1. táblázatban feltüntetett mellékhatások adatai túlnyomórészt a 4 mg zoledronsavval végzett krónikus kezelés klinikai vizsgálataiból és a forgalomba hozatalt követő jelentésekből származnak: 1. táblázat A mellékhatások gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra - mindig a leggyakoribb mellékhatásokkal kezdve az ismertetést - az alábbi konvenciók szerint: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 <1/10), nem gyakori ( 1/1000 <1/100), ritka ( 1/10 000 <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Anaemia Nem gyakori: Thrombocytopenia, leukopenia Ritka: Pancytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: Túlérzékenységi reakció Ritka: Angioneuroticus oedema Pszichiátriai kórképek Nem gyakori: Szorongás, alvászavar Ritka: Zavartság Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Fejfájás Nem gyakori: Szédülés, paraesthesia, ízérzési zavarok, hypaesthesia, hyperaesthesia, tremor, somnolencia Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori: Conjunctivitis Nem gyakori: Homályos látás, scleritis és szemüregi gyulladás Nagyon ritka: Uveitis, episcleritis Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: Hypertonia, hypotonia, pitvarfibrilláció, 7

ájuláshoz vagy a keringés összeomlásához vezető hypotonia Ritka: Bradycardia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori: Dyspnoe, köhögés, bronchoconstrictio Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Hányinger, hányás, anorexia Nem gyakori: Diarrhoea, obstipatio, hasi fájdalom, dyspepsia, stomatitis, szájszárazság A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori: Viszketés, bőrkiütés (beleértve az erythemás és maculosus exanthemát), fokozott verítékezés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori: Csontfájdalom, myalgia, arthralgia, generalizált fájdalom Nem gyakori: Izomgörcsök, az állkapocs osteonecrosisa* Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori: Vesekárosodás Nem gyakori: Akut veseelégtelenség, haematuria, proteinuria Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: Láz, influenzaszerű tünetek (beleértve: fáradtság, hidegrázás, gyengélkedés és kipirulás) Nem gyakori: Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori: Gyakori: Asthenia, peripheriás oedema, a beadás helyének reakciói (beleértve: fájdalom, irritatio, duzzanat, induratio), mellkasi fájdalom, súlygyarapodás, anaphylaxiás reakció/sokk, urticaria Hypophosphataemia A vér kreatinin- és ureaszint emelkedése, hypocalcaemia Nem gyakori: Hypomagnesaemia, hypokalaemia Ritka: Hyperkalaemia, hypernatraemia * A klinikai vizsgálatok alapján, az esetleges állkapocs osteonecrosisos esetek megítélésével. Mivel ezeket a jelentéseket zavaró tényezők befolyásolják, ezért a gyógyszer-expozícióval fennálló oki összefüggést nem lehet megbízhatóan megállapítani. Kiválasztott mellékhatások leírása: Beszűkült veseműködés A 4.1 és 4.2 pont javallatai szerint alkalmazott zoledronsavval összefüggésben veseműködési zavarról számoltak be. Egy előrehaladott, csontra is kiterjedő, rosszindulatú daganatos betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzését célzó zoledronsav regisztrációs vizsgálatból gyűjtött biztonsági adatok összesített elemzésében a zoledronsav-kezeléssel várhatóan kapcsolatba hozható vesekárosodás mellékhatások gyakorisága a következőképpen alakult: myeloma multiplex (3,2%), prosztatarák (3,1%), emlőrák (4,3%), tüdő és más szolid tumorok (3,2%). A veseműködés romlásának lehetőségét esetlegesen növelő tényezők közé tartozik a dehydratio, a már meglévő beszűkült veseműködés, a zoledronsav vagy egyéb biszfoszfonátok több cikluson keresztül történő alkalmazása, valamint nephrotoxicus gyógyszerek egyidejű alkalmazása, illetve az aktuálisan ajánlottnál rövidebb infúziós időtartam. A 4 mg zoledronsav kezdő dózisa vagy egy egyszeri dózis után a betegeknél a veseműködés romlásáról, veseelégtelenségig történő progresszióról és dialízisről számoltak be (lásd 4.4 pont). Az állkapocs osteonecrosisa Túlnyomórészt a csont reszorpcióját gátló gyógyszerekkel, például zoledronsavval kezelt daganatos betegeknél (elsősorban az állkapocs) osteonecrosisáról számoltak be. Közülük sok beteg esetében 8

helyi fertőzés tünetei álltak fenn, beleértve az osteomyelitist, és a jelentett esetek legtöbbje foghúzáson, vagy más szájsebészeti beavatkozáson átesett daganatos betegekre vonatkozott. Az állkapocs osteonecrosisának számos dokumentált kockázati tényezője van, így a daganatos betegség, az egyidejűleg alkalmazott más kezelés (pl. kemoterápia, radioterápia, kortikoszteroid kezelés), valamint kísérőbetegségek (anaemia, véralvadási zavarok, infekció, már meglévő szájüregi betegség). Habár oki kapcsolatot nem állapítottak meg, a szájsebészeti beavatkozás kerülése javasolt, mivel a gyógyulás elhúzódhat (lásd 4.4 pont). Pitvarfibrilláció Egy 3 évig tartó randomizált, kettős-vak, kontrollos vizsgálatban, amely az évenként egyszeri 5 mg zoledronsav placebóhoz viszonyított hatásosságát és biztonságosságát értékelte postmenopausális osteoporosis (PMO) kezelése során, a pitvarfibrilláció összesített előfordulási gyakorisága 2,5% volt az 5 mg zoledronsavval kezelt betegeknél (3862-ből 96), és 1,9% azoknál, akik placebót kaptak (3852-ből 75). A pitvarfibrillációval járó súlyos mellékhatások aránya 1,3% volt az 5 mg zoledronsavat kapó betegeknél (3862-ből 51), és 0,6% volt a placebót kapó betegeknél (3852-ből 22). Az ebben a vizsgálatban észlelt aránytalanságot más, zoledronsavval végzett vizsgálatokban nem észlelték, beleértve azt is, amelyben a 4 mg-os zoledronsavat 3-4 hetente adták onkológiai betegeknek. A pitvarfibrillációnak az ebben az egyetlen klinikai vizsgálatban észlelt emelkedett előfordulási gyakorisága mögött álló mechanizmus nem ismert. Akut fázis reakció Ez a gyógyszer okozta mellékhatás olyan tünetek összességéből áll, mint a láz, myalgia, fejfájás, végtagfájdalom, hányinger, hányás, hasmenés és arthralgia. Kialakulásának ideje a (4.1 és 4.2 pont javallatai szerint alkalmazott) zoledronsav infúziót követő 3 nap. A reakcióra szokták még az influenzaszerű vagy az adagolás utáni tünetegyüttes kifejezést használni. Atípusos femur-törések A forgalomba hozatalt követően az alábbi reakciókról számoltak be (gyakoriságuk ritka): Atípusos subtrochanter és diaphysealis femurtörések (biszfoszfonát csoport-mellékhatás). 4.9 Túladagolás A zoledronsav akut túladagolásával kapcsolatos klinikai tapasztalat korlátozott. Legfeljebb 48 mg-os zoledronsav dózisok tévedésből történő alkalmazásáról számoltak be. Gondosan ellenőrizni kell azokat a betegeket, akik az ajánlottnál nagyobb adagokat kaptak (lásd 4.2 pont), mivel a veseműködés károsodását (beleértve a veseelégtelenséget is) és a szérum elektrolitszintek (köztük a kalcium, foszfor és magnézium) eltéréseit észlelték. Hypocalcaemia esetén kalcium-glükonát infúziókat kell alkalmazni, ha az klinikailag indokolt. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Csontbetegségek kezelésének gyógyszerei, biszfoszfonátok, ATC kód: M05BA08 A zoledronsav a biszfoszfonátok hatóanyagcsaládba tartozik, és elsősorban a csontra hat. Az osteoclastok csontreszorpciós tevékenységének gátlószere. A biszfoszfonátok csontra gyakorolt szelektív hatása a mineralizált csonthoz való erős affinitásukon alapszik, azonban a pontos molekuláris mechanizmus, mely az osteoclast tevékenység gátlásához vezet még nem ismert. Krónikus állatkísérletekben a zoledronsav anélkül gátolja a csontreszorpciót, hogy károsan befolyásolná az újraképződést, a mineralizációt vagy a csont mechanikai tulajdonságait. 9

A csontreszorpciót erősen gátló hatása mellett a zoledronsav számos daganatellenes hatással is rendelkezik, amelyek hozzájárulnak a csontmetasztázisok kezelésében elért hatékonyságához. Preklinikai vizsgálatokban az alábbi tulajdonságait mutatták ki: - In vivo: Az osteoclast okozta csontreszorpció gátlása, ami a csontvelő mikrokörnyezetének megváltoztatásával kedvezőtlenebbé teszi a daganatsejtek növekedését, antiangiogen hatás, fájdalomcsökkentő hatás. - In vitro: Az osteoblast proliferáció gátlása, a tumorsejtekre gyakorolt direkt citosztatikus és pro-apoptotikus hatás, más daganatgátló szerekkel való szinergista citosztatikus hatás, antiadhéziós/inváziós aktivitás. Előrehaladott, csontokra is kiterjedő, malignus daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzésére végzett klinikai vizsgálatok eredményei Az első, randomizált, kettősvak, placebo-kontrollos vizsgálatban prostata-carcinomás betegeknél a 4 mg zoledronsavat placebóval hasonlították össze, a csontrendszert érintő események (Skeletal Related Events, SREs) prevencióját vizsgálva. A 4 mg zoledronsav a placebóval szemben szignifikánsan csökkentette a legalább egy, csontrendszert érintő eseményt (SRE) elszenvedő betegek arányát, > 5 hónappal megnyújtotta az első SRE megjelenésének medián idejét, és csökkentette az egy betegre egy év alatt jutó események incidenciáját - a skeletalis morbiditási rátát. A multiplex eseményanalízis a 4 mg zoledronsav csoportban 36%-os rizikócsökkenést mutatott az SRE bekövetkeztének tekintetében a placebóhoz viszonyítva. A 4 mg zoledronsavval kezelt betegeknél fájdalom fokozódása kisebb mértékű volt a placebo csoportban beszámoltakhoz képest, a különbség a 3., 9., 21., és 24. hónapban szignifikánssá vált. Kevesebb 4 mg zoledronsavval kezelt beteg szenvedett patológiás törést is. A kezelés hatása kevésbé volt kifejezett a blastos laesiokat mutató betegeknél. A hatásosságra vonatkozó eredményeket a 2. táblázat mutatja. Egy második - az emlő- és prostata-carcinom a kivételével -szolid daganatokat felölelő vizsgálatban a 4 mg zoledronsav szignifikánsan csökkentette az SRE-t mutató betegek arányát, > 2 hónappal megnyújtotta az első SRE megjelenésének medián idejét, és csökkentette a skeletalis morbiditási rátát. A multiplex eseményanalízis a 4 mg zoledronsav csoportban 30,7%-os rizikócsökkenést mutatott az SRE bekövetkeztének tekintetében a placebóhoz viszonyítva. A hatásosságra vonatkozó eredményeket a 3. táblázat mutatja. 2. táblázat: Hatásossági eredmények (hormonkezelésben részesülő prostata-carcinomás betegek) Bármilyen SRE (+TIH) Törések* A csont irradiációs kezelése 4 mg Placebo 4 mg Placebo 4 mg Placebo zoledronsav zoledronsav zoledronsav N 214 208 214 208 214 208 10

Az SRE-s 38 49 17 25 26 33 betegek aránya (%) p-érték 0,028 0,052 0,119 Az SRE-ig 488 321 NÉ NÉ NÉ 640 eltelt medián idő (nap) p-érték 0,009 0,020 0,055 Skeletalis 0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,89 morbiditási ráta p-érték 0,005 0,023 0,060 A többszörös 36 - NA NA NA NA események kockázatának csökkenése** (%) p-érték 0,002 NA NA * Beleértve a csigolya- és nem-csigolyafrakturákat. ** Az összes csontrendszeri esemény (összmennyiség és az egyes eseményekig eltelt idő a vizsgálat alatt). NÉ Nem érte el. NA Nem alkalmazható. 3. táblázat: Hatásossági eredmények (szolid tumorok, kivéve az emlő- és prostata-carcinomát) Bármilyen SRE (+TIH) Törések* A csont irradiációs kezelése 4 mg Placebo 4 mg Placebo 4 mg Placebo zoledronsav zoledronsav zoledronsav N 257 250 257 250 257 250 Az SRE-s 39 48 16 22 29 34 betegek aránya (%) p-érték 0,039 0,064 0,173 Az SRE-ig eltelt 236 155 NÉ NÉ 424 307 medián idő (nap) p-érték 0,009 0,020 0,079 Skeletalis 1,74 2,71 0,39 0,63 1,24 1,89 morbiditási ráta p-érték 0,012 0,066 0,099 A többszörös 30,7 - NA NA NA NA események kockázatának csökkenése** (%) p-érték 0,003 NA NA * Beleértve a csigolya- és nem-csigolyafrakturákat. ** Az összes skeletalis esemény (összmennyiség és az egyes eseményekig eltelt idő a vizsgálat alatt). NÉ Nem érte el. NA Nem alkalmazható. Egy randomizált, kettős-vak Fázis III. vizsgálatban a 4 mg zoledronsav hatását minden 3 4 hétben adott 90 mg pamidronáttal vetették össze a legalább egy csontlaesios myeloma multiplexben vagy emlőcarcinomában szenvedő betegek esetében. Az eredmények azt mutatták, hogy a 4 mg zoledronsav éppoly hatásos volt az SRE prevenciójában, mint a 90 mg pamidronát. A multiplex eseményanalízis a 11

pamidronáttal kezeltekkel összevetve szignifikáns rizikócsökkenést (16%) mutatott a 4 mg zoledronsavval kezelt betegek esetében. A hatásosságra vonatkozó eredményeket a 4. táblázat mutatja. 4. táblázat: A hatásosság eredményei (emlőcarcinomában és myeloma multiplexben szenvedő betegek) Bármilyen SRE (+TIH) Törések* A csont irradiációs kezelése 4 mg zoledronsav pamidronát 90 mg 4 mg zoledronsav pamidronát 90 mg 4 mg zoledronsav pamidronát 90 mg N 561 555 561 555 561 555 Az SRE-s 48 52 37 39 19 24 betegek aránya (%) p-érték 0,198 0,653 0,037 Az SRE-ig 376 356 NÉ 714 NÉ NÉ eltelt medián idő (nap) p-érték 0,151 0,672 0,026 Skeletalis 1,04 1,39 0,53 0,60 0,47 0,71 morbiditási ráta p-érték 0,084 0,614 0,015 A többszörös 16 - NA NA NA NA események kockázatának csökkenése** (%) p-érték 0,030 NA NA * Beleértve a csigolya- és nem-csigolyafrakturákat. ** Az összes skeletalis esemény (összmennyiség és az egyes eseményekig eltelt idő a vizsgálat alatt). NÉ Nem érte el. NA Nem alkalmazható. A 4 mg zoledronsavat vizsgálták ezenkívül egy kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban is, amelybe 228 olyan beteget vontak be, akiknek emlőcarcinoma következtében kialakult, bizonyított csontmetasztázisuk volt. A vizsgálatban a 4 mg zoledronsavnak a csontrendszert érintő eseményekre (SRE) gyakorolt hatását vizsgálták. Az SRE arány: az SRE-k összes száma (kivéve a hypercalcaemiát, és a korábbi törésekre korrigálva) osztva a teljes kockázati időtartammal. A betegek egy éven keresztül négyhetente 4 mg zoledronsavat vagy placebót kaptak. A betegeket egyenlő arányban sorolták a zoledronsav-kezelést, illetve a placebót kapó csoportokba. Az SRE arány (esemény/emberév) 0,628 volt a zoledronsav és 1,096 a placebo mellett. Azon betegek aránya, akiknél legalább egy SRE fellépett (hypercalcaemia kivételével) 29,8% volt a zoledronsav-kezelést kapó csoportban, szemben a placebó csoportban mért 49,6%-kal (p=0,003). Az első SRE kialakulásáig eltelt idő mediánértékét a zoledronsav-kezelést kapó csoportban a vizsgálat végéig nem érték el, és az jelentősen hosszabb volt, mint placebo mellett (p=0,007). A 4 mg zoledronsav egy többszörös esemény elemzés alapján 41%-kal csökkentette az SRE-k kialakulásának kockázatát (kockázat arány=0,59, p=0,019) a placebóhoz viszonyítva. A zoledronsav kezelésben részesülő csoportban a placebóhoz viszonyítva (1. ábra) a fájdalom-pontszámok statisztikailag szignifikáns javulását (rövid fájdalom teszttel [BPI] mérve) a negyedik héten és a vizsgálat során minden további időpontban tapasztalták. A fájdalom-pontszám a zoledronsav esetében következetesen a kiindulási érték alatt volt, és a fájdalomcsökkenést az analgetikus-pontszám csökkenése kísérte. 12

1. ábra: A BPI pontszám átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva. A statisztikailag szignifikáns különbségek kerültek jelölésre (*p< 0,05) a két kezelés (4 mg zoledronsav vs. placebo) összehasonlításának céljából. A BPI átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva placebo zoledronsav Vizsgálati idő (hetek) Klinikai vizsgálati eredmények a tumor indukálta hypercalcaemia (TIH) kezelésében Tumor indukálta hypercalcaemiában (TIH-ben) végzett klinikai vizsgálatok igazolták, hogy a zoledronsav csökkenti a szérum kalciumszintet és a vizelettel történő kalciumürítést. A Fázis I. dóziskereső vizsgálatban enyhe-középsúlyos TIH-ben szenvedő betegekben a hatásos adag az 1,2 2,5 mg-os dózistartományban volt. TIH-ban szenvedő betegeknél, a 4 mg zoledronsav 90 mg pamidronáttal összevetett hatásosságának felmérése érdekében egy előre meghatározott analízist alkalmaztak, két multicenteres alapvizsgálat (pivotális vizsgálat) eredményeinek összevetésével. A korrigált szérum kalciumszint gyorsabban normalizálódott a 4. napon 8 mg zoledronsav, ill. a 7. napon 4 mg és 8 mg zoledronsav alkalmazása esetén. Az alábbi válaszarányokat figyelték meg: 5. táblázat: A komplett választadók arányai a kombinált TIH vizsgálatokban 4. nap 7. nap 10. nap 4 mg zoledronsav (N=86) 45,3% (p=0,104) 82,6% (p=0,005)* 88,4% (p=0,002)* 8 mg zoledronsav (N=90) 55,6% (p=0,021)* 83,3% (p=0,010)* 86,7% (p=0,015)* Pamidronát 90 mg (N=99) 33,3% 63,6% 69,7% *p-értékek a pamidronáttal összehasonlítva. A normocalcaemia kialakulásáig eltelt medián idő 4 nap volt. A relapszus kialakulásáig a medián idő (ismételt emelkedése az albuminra korrigált szérum kalciumszintnek 2,9 mmol/l) 30 40 nap volt a zoledronsavval kezelt csoportban, szemben a 90 mg-os pamidronát csoport 17 napjával (p-érték: 0,001 a 4 mg és 0,007 a 8 mg zoledronsav alkalmazása esetén). A két zoledronsav dózis hatása között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség. Klinikai vizsgálatokban 69, relapszusos vagy az előző kezelésre (4 mg, ill. 8 mg zoledronsav vagy 90 mg pamidronát) refrakter beteg ismételt, 8 mg-os zoledronsav-kezelést kapott. Ezeknél a betegeknél a megfigyelt válaszarány 52% körül volt. Mivel ezen betegek ismételt kezelése eleve 8 mg-os adaggal történt, nincs adat a 4 mg zoledronsavval történő összehasonlításra vonatkozóan. 13

A tumor indukálta hypercalcaemiában (TIH-ben) szenvedő betegek klinikai vizsgálati eredményei szerint az átfogó biztonságossági profil mindhárom kezelési csoportban (zoledronsav 4 mg, ill. 8 mg és pamidronát 90 mg) hasonló volt a jelleg és a súlyosság tekintetében. Gyermekgyógyászati betegcsoport A súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő 1-17 éves gyermekek kezelése során kapott klinikai vizsgálati eredmények Az intravénás zoledronsav súlyos osteogenesis imperfectában (I-es, III-as és IV-es típus) gyermekgyógyászati betegek (1-17 éves) esetén mutatott hatását intravénás pamidronáthoz hasonlították egy nemzetközi, multicenteres, randomizált, nyílt vizsgálatban, terápiás csoportonként sorrendben 74 és 76 betegnél. A vizsgálat kezelési periódusa 12 hónap volt, amit egy 4-9 hetes szűrési periódus előzött meg, melynek során legalább 2 hétig D-vitamin és elemi kalciumpótlást kaptak. A klinikai program során az 1-< 3 éves betegek háromhavonta 0,025 mg/ttkg zoledronsavat (legfeljebb 0,35 mg-os egyszeri maximális dózisban) a 3-17 éves betegek pedig háromhavonta 0,05 mg/ttkg zoledronsavat kaptak (legfeljebb 0,83 mg-os egyszeri maximális dózisban). Kiterjesztéses vizsgálatot végeztek annak érdekében, hogy megállapítsák az évente egyszer vagy kétszer adagolt zoledronsav hosszú távú felhasználásának biztonságosságát mind általános szempontból, mind a veseműködésre gyakorolt hatás szempontjából. A 12 hónapig tartó kiterjesztéses időszakban olyan gyermekeket kezeltek, akik az alapvizsgálatban már részesültek egy éven keresztül zoledronsav vagy pamidronát kezelésben. A vizsgálat elsődleges végpontjául a lumbális gerinc csontdenzitásának (bone mineral density, BMD) százalékos eltérése szolgált a kezelés előtti alapértékhez viszonyítva a 12 hónapig tartó kezelést követően. Bár a BMD-re gyakorolt becsült hatások hasonlóak voltak, a vizsgálat felépítése nem volt eléggé robosztus annak megállapítására, hogy a zoledronsav hatásossága nem gyengébb. Főként a törés gyakoriságában és a fájdalomban mutatott hatásosságra vonatkozólag nem mutatkozott kellő bizonyíték. Súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő, zoledronsavval kezelt betegekben az alsó végtag hosszú csontjainak törését az esetek 24%-ábna (combcsont), illetve 14%-ában (sípcsont) jelentették, a pamidronáttal kezelteknél jelentett 12%-kal és 5%-kal szemben, függetlenül a betegség típusától és az ok-okozati viszonytól, azonban az átlagos csonttörés gyakoriság a zoledronsavval, illetve a pamidronáttal kezelt betegek esetében hasonló volt: 43% (32/74) vs 41% (31/76). A törési kockázat értékelését megnehezíti az a tény, hogy a súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő betegeknél már a kórfolyamat következtében is gyakori a törések előfordulása. Az ebben a populációban tapasztalt mellékhatások típusai hasonlóak voltak azokhoz a reakciókhoz, melyeket korábban a csontrendszert érintő előrehaladott rosszindulatú daganatos megbetegedésben szenvedő felnőttek esetén már megfigyeltek (lásd 4.8 pont). Az előfordulási gyakoriság szerint csoportosított mellékhatásokat a 6. táblázat szemlélteti. A következő egyezményes besorolás használatos: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 <1/10), nem gyakori ( 1/1000 <1/100), ritka ( 1/10 000 <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 6. táblázat: Súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél megfigyelt mellékhatások 1 Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Fejfájás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori: Tachycardia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori: Nasopharyngitis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Hányás, hányinger Gyakori: Hasi fájdalom A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei 14

Gyakori: Végtagfájdalom, ízületi fájdalom, csont- és izomfájdalom Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: Láz, kimerültség Gyakori: Akut fázis reakció, fájdalom Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori: Hypocalcaemia Gyakori: Hypophosphataemia 1 Az 5%-nál kisebb gyakorisággal előforduló mellékhatások orvosi értékelése azt mutatja, hogy ezek az esetek megfelelnek a 4.1 és 4.2 pont javallatai szerint alkalmazott zoledronsav általános biztonságossági profiljának (lásd 4.8 pont). A súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő gyermekgyógyászati betegek esetén a zoledronsav-kezelés fokozottabb kockázatot jelent az akut fázis reakció, a hypocalcaemia és az ismeretlen eredetű tachycardia kialakulására, mint a pamidronát kezelés, de ez a különbség ismételt infúziót követően csökkent. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekpopuláció minden alcsoportjánál eltekint a zoledronsavat tartalmazó referencia gyógyszer vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől tumor indukálta hypercalcaemia kezelésében és előrehaladott, csontra is kiterjedő, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az alábbi farmakokinetikai adatokat (melyeket nem találtak dózisfüggőnek) 64, csontmetasztázisban szenvedő beteg 2, 4, 8 és 16 mg zoledronsav egyszeri és többszöri, 5 és 15 perces infúziós kezelése szolgáltatta. A zoledronsav infúzió megkezdését követően a zoledronsav plazmakoncentrációja gyorsan emelkedett és elérte a csúcskoncentrációt az infúzió alkalmazásának befejeztével, ezt gyors csökkenés követte a csúcskoncentráció < 10%-ára (4 óra múlva), majd < 1%-ára (24 óra múlva), majd a zoledronsav második, 28. napi infúzióját megelőzően a csúcskoncentráció 0,1%-át nem meghaladó igen kis koncentrációjú, hosszú időszak következett. Az intravenásan beadott zoledronsav három fázisban eliminálódik: a szisztémás keringésből gyors bifázisos jelleggel tűnik el, a felezési idő t ½ 0,24 és t ½ 1,87 óra, melyet hosszú eliminációs fázis követ, ahol a terminális felezési idő, t ½ pedig 146 óra. A zoledronsav a plazmában nem akkumulálódik a 28 naponta adott ismételt adagok után sem. A zoledronsav nem metabolizálódik, változatlanul ürül ki a vesén keresztül. Az első 24 órában a bevitt adag 39 ± 16%-a ürül ki a vizelettel, míg a többi elsősorban a csontszövethez kötődik. A csontszövetből nagyon lassan szabadul fel és kerül a szisztémás keringésbe, majd a vesén keresztül ürül ki. A teljes test clearance 5,04 ± 2,5 l/óra, függetlenül az alkalmazott adagtól, nemtől, kortól, rassztól és testtömegtől. Az infúziós idő 5-ről 15 percre történő növelése a zoledronsav koncentráció 30%-os csökkenését okozta az infúzió végére, de a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) értékre nem volt hatása. Más biszfoszfonátokhoz hasonlóan a zoledronsav farmakokinetikai paraméterei is erős egyéni variációt mutattak. A zoledronsavra vonatkozóan nincs farmakokinetikai adat a hypercalcaemiás, vagy májelégtelenségben szenvedő betegek esetében. A zoledronsav in vitro nem gátolja a humán P450 enzimeket, nem mutat biotranszformációt, és állatkísérletekben az alkalmazott adagok kevesebb, mint 3%-a volt kimutatható a székletben, ami arra utal, hogy a májfunkciónak nincs lényeges szerepe a zoledronsav farmakokinetikájában. 15

A zoledronsav veseclearance-e korrelációt mutatott a kreatinin-clearance-szel, a veseclearance a kreatinin-clearance értékének 75 ± 33%-a; 64 daganatos betegnél vizsgálva ez átlagosan 84 ± 29 ml/percnek (22 143 ml/perc közötti tartomány) felelt meg. Populációs vizsgálatok szerint a 20 ml/perc (súlyos vesekárosodás) vagy 50 ml/perc (mérsékelt fokú vesekárosodás) kreatinin-clearance-ű betegeket a 84 ml/perc kreatinin-clearance értékűekkel összehasonlítva, a megfelelő zoledronsav clearance értékek 37%, ill. 72%-on várhatók. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre (< 30 ml/perc kreatinin-clearance) vonatkozóan csak korlátozott számú farmakokinetikai adat áll rendelkezésünkre. A zoledronsav nem kötődik a vérsejtekhez, plazmafehérjékhez való kötődése is alacsony (hozzávetőlegesen 56%), és mindezek függetlenek a zoledronsav koncentációjától. Különleges betegcsoportok Gyermekgyógyászati betegek A súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő gyermekek esetén szerzett korlátozott farmakokinetikai adat arra utal, hogy a zoledronsav farmakokinetikája a 3-17 éves gyermekeknél hasonló mg/ttkg dózis mellett a felnőttekéhez hasonló. Úgy tűnik, hogy az életkor, a testtömeg, a nem és a kreatinin-clearance nincs hatással a zoledronsav szisztémás expozíciójára. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Akut toxicitás A legmagasabb nem-letális egyszeri intravénás adag 10 mg/ttkg volt egér, és 0,6 mg/ttkg patkány esetében. Szubkrónikus és krónikus toxicitás A patkányok a szubkután a kutyák pedig az intravénásan alkalmazott, 4 hetes zoledronsav-kezelést jól tolerálták 0,02 mg/ttkg napi adagig. Patkányok a 0,001 mg/ttkg/nap szubkután, ill. a kutyák a 2 3 naponta egyszer adott 0,005 mg/ttkg intravénás adagokat 52 héten át alkalmazva szintén jól tolerálták. Ismételt adagolás vizsgálatokban, a leggyakoribb eltérés - csaknem valamennyi dózis alkalmazásakor - a primer spongiosa állomány megnövekedése volt a növekedésben lévő állatok hosszú csöves csontjainak metaphysisében, ami az anyag farmakológiai (antireszorptív) hatásával hozható kapcsolatba. Állatkísérletekben a krónikus, ismételt parenterális adagolás esetén a vesére vonatkozó biztonsági sáv keskeny volt, de az egyszeri (1,6 mg/ttkg) dózis és az egy hónapon át tartó ismételt (0,06 0,6 mg/ttkg/nap) adagolású vizsgálatokban a kumulatív mellékhatásmentes szintek ("no adverse event levels" NOAELs) nem utaltak vesére kifejtett hatásra anál a mennyiségnél, amely megfelelt vagy meghaladta a maximálisan javasolt humán terápiás adagot. A zoledronsav hosszabb távú, ismételt alkalmazása a maximálisan javasolt humán terápiás adagban toxikus hatásokat eredményezett más szervekben, beleértve ebbe a gyomor-bélrendszert, a májat, lépet és a tüdőt, valamint az intravénás injekció beadásának helyét. Reprodukciós toxicitás Patkányoknál a 0,2 mg/ttkg szubkután zoledronsav dózis teratogén volt. Bár nyulaknál sem teratogenitást, sem foetotoxicitást nem észleltek, maternalis toxicitást azonban igen. Patkányoknál a legkisebb vizsgált adag mellett (0,01 mg/ttkg) dystociát észleltek. Embernél a potenciális veszély nem ismert. Mutagenitás és karcinogenitás A zoledronsav a mutagenitás tesztekben nem bizonyult mutagénnek, és a karcinogenitás tesztekben sem mutatta annak jelét, hogy bárminemű karcinogén hatással bírna. 16

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Mannit Nátrium-citrát Injekcióhoz való víz 6.2 Inkompatibilitások Az esetleges inkompatibilitások elkerülése érdekében a Zoledronsav Actavis 4 mg/5 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz-t 0,9%-os (m/v) nátrium-klorid vagy 5%-os (m/v) glükóz oldattal kell hígítani. Ezt a gyógyszert tilos kalciummal vagy más, két vegyértékű kationt tartalmazó infúziós oldattal, például Ringer-laktát oldattal keverni, és egyedüli intravénás oldatként, elkülönített infúziós szereléken át kell beadni. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 30 hónap. Hígítás után: 100 ml 0,9%-os (m/v) nátrium-klorid vagy 100 ml 5%-os (m/v) glükóz oldattal végzett hígítást követően az oldat kémiai és fizikai stabilitását 24 órán keresztül őrzi meg 2 C - 8 C-on és 25 C-on. Mikrobiológiai szempontból az oldatos infúziót hígítás után azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, a felhasználás közbeni tárolás idejéért és a felhasználás előtti tárolás körülményeiért a felhasználó a felelős. Ez nem lehet hosszabb, mint 24 óra, 2 C 8 C között tárolva. A hűtőszekrényben tárolt oldatot az alkalmazás előtt hagyni kell szobahőmérsékletűre melegedni. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. A Zoledronsav Actavis hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 5 ml koncentrátum átlátszó, színtelen, olefin polimerből készült műanyag injekciós üvegben, fluoropolimer bevonatú, brómbutil gumidugóval és lepattintható műanyag betéttel ellátott alumínium kupakkal lezárva. A Zoledronsav Actavis 4 mg/5 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 1, 4 vagy 10 injekciós üveget tartalmazó csomagolásban kerül forgalomba. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A beadást megelőzően az egy injekciós üvegből felszívott 5 ml koncentrátumot vagy az előírt koncentrátum mennyiséget tovább kell hígítani100 ml kalciummentes oldatos infúzióval (0,9%-os [m/v] nátrium-klorid vagy 5%-os [m/v] glükóz). A Zoledronsav Actavis kezelésével kapcsolatos további információk, köztük a csökkentett adagok elkészítésére vonatkozó útmutatás a 4.2 pontban található. Az infúzió elkészítése során aszeptikus módszereket kell követni. Kizárólag egyszeri alkalmazásra. 17

Kizárólag tiszta, részecskéktől és elszíneződéstől mentes oldatot szabad alkalmazni. Az az egészségügyi szakembereknek nem tanácsos a fel nem használt Zoledronsav Actavis-t a szennyvízelvezető rendszeren keresztül megsemmisíteni. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegur 76-78 220 Hafnarfjörður Izland 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) 9. AZ FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. 18

II. MELLÉKLET A. A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÓK B. FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK AZ ELLÁTÁS ÉS HASZNÁLAT KAPCSÁN C. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY EGYÉB FELTÉTELEI ÉS KÖVETELMÉNYEI 19

A. A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÓ A gyártási tételek végfelszabadításáért felelős gyártó neve és címe Actavis Italy S.p.A Via Pasteur, 10 20014 Nerviano (MI) Olaszország B. FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK AZ ELLÁTÁS ÉS HASZNÁLAT KAPCSÁN Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (lásd I. Melléklet: Alkalmazási előírás, 4.2 pont). C. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY EGYÉB FELTÉTELEI ÉS KÖVETELMÉNYEI Farmakovigilanciai rendszer A forgalomba hozatali engedély jogosultjának kötelessége biztosítani, hogy a forgalomba hozatali engedély 1.8.1 moduljában leírt farmakovigilancia rendszer a gyógyszer forgalomba helyezése előtt és mindaddig hozzáférhető és érvényes legyen, amíg a gyógyszer forgalomban van. Kockázatkezelési terv A forgalomba hozatali engedély jogosultja kötelezi magát, hogy a farmakovigilanciai és a gyógyszer hatásossági utánkövető tervben részletezett farmakovigilanciai tevékenységeket a forgalomba hozatali engedély 1.8.2 moduljában leírt kockázatkezelési tervben, illetve az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek bizottsága (CHMP) által jóváhagyott frissített verzióiban foglaltaknak megfelelően elvégzi. A CHMP-nek az emberi felhasználásra szánt gyógyszerekre vonatkozó kockázatkezelési rendszerről szóló irányelve szerint a soronkövetkező PSUR (időszakos gyógyszerbiztonsági jelentés) benyújtásával egyidőben a frissített kockázatkezelési terv is benyújtandó. A frissített kockázatkezelési terv benyújtandó a következő esetekben is: Olyan új információ esetén, amely hatással lehet az érvényben lévő biztonságossági előírásra, farmakovigilancia tervre vagy kockázat-minimalizálási tevékenységekre. Ha a biztonságos gyógyszeralkalmazásra vagy kockázat-minimalizálásra irányuló újabb, meghatározó eredmények születnek, ezeket 60 napon belül be kell nyújtaniuk. Ha az Európai Gyógyszerügynökség ezt indítványozza. Időszakos gyógyszerbiztonsági jelentések (PSUR-ok) A PSUR benyújtás menetrendjének a referens gyógyszerkészítmény PSUR benyújtási menetrendjét kell követnie. FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY BIZTONSÁGOS ÉS HATÉKONY HASZNÁLATÁRA VONATKOZÓAN Nem értelmezhető. 20