IMMUNONKOLÓGIA: PARADIGMAVÁLTÁS - A BIOMARKEREK KIEMELT SZEREPE Dr. Farkas György Pharmakadémia Kft. Budapest, 2019. május 10.
A z e l ő a d á s a z M S D P h a r m a H u n g a r y K f t. f e l k é r é s é r e k é s z ü l t. A z e l ő a d á s b a n elhangzottak az előadó véleményét tükrözik, mely eltérhet az MSD Hungary álláspontjától. Az előadásban megjelenő gyógyszerek felhasználásában az A l k a l m a z á s i E l ő í r á s o k a z i r á n y a d ó a k.
TÜDŐRÁK EPIDEMIOLÓGIA Előfordulás, Halálozás
Standardizált, 100 000 lakosra vonatkozó előfordulási arány Tüdőrák előfordulási és halálozási ráták - HeLP3 110 vizsgálat 100 Hungary EJC 90 Montenegro Croatia Poland Serbia Macedonia 80 70 60 50 40 30 Sweden Cyprus Albania UK Iceland Finland Portugal Switzerland Russia Bulgaria Bosnia Netherland Italy Norway Hungary NHIF Ukraine Denmark Moldova Luxemburg Germany Malta Ireland Austria Belarus Belgium Latvia Romania Lithuania Greece Slovenia Spain Czech Estonia France Slovakia 20 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 Standardizált, 100 000 lakosra vonatkozó halálozási arány Age standardized incidence and mortality rate (per 100.000 person years) of males in European countries and Hungary based on NHIF survey in 2012 (using European standard population from 1976)
Tüdőkarcinoma előfordulási rátáinak változása 2011-2016 Inc. Series1 rate male 2011 Veszprém Budapest 160 Pest Inc Series2 rate male 2016 Inc Series3 rate female 2011 Komárom 140 120 Borsod Inc Series4 rate female 2016 Fejér 100 Heves 80 Vas Zala 60 40 20 0 Nógrád Hajdú Győr Szabolcs Somogy Szolnok Tolna Bács Baranya Békés Csongrád
IO AZ NSCLC-BEN Klinikai vizsgálati stratégiák
Immuno-onkológiai klinikai vizsgálati stratégiák Immunogén tumortípusok kiválasztása ( csoport-biomarker ) Tumor mutációs terheltség (TMB); MSI-H; MMR-D Biomarker alapú betegszelekció PD-L1; TMB; TIL státusz; inf-γ signature; A betegkör kiszélesítése, a hatékonyság növelése kombinációs kezelésekkel IO-kemo; IO-IO; IO-radio; IO-TKI; IO-vakcina; Evidenciák megteremtése egyre korábbi betegség-stádiumokban NSCLC 3A/B; Adjuváns, neo-adjuváns Evidenciák megteremtése egyre korábbi terápiás vonalakban 1L - metnsclc
Immunogén tumortípusok kiválasztása : tumortípusok mutációs arányai alapján - Pembrolizumab FDA indikációk MMRd; MSI-high Szomatikus mutációs gyakoriság 3083 tumor-kontroll pár exomjai alapján Lawrence MS, et al. Nature. 2013
Pembrolizumab - Mismatch Repair Deficien s daganatok Az eredmények alapján tumoragnosztikus FDA indikációbővítés született Le DT NEJM 2015
PD-L1 AZ NSCLC-BEN Klinikai vizsgálati eredmények
PD-L1 a cutoff értékek prospektív validációja 146 NSCLC beteg ROC analízis 1 PS=50% 71% KEYNOTE 001 vizsgálat 1+, 2+ & 3+ (Any pos.) 2+ & 3+ 3+ 21% 1. Garon EB et al. N Engl J Med 2015;372:2018-28.
Terápiás válasz (%) Terápiás válasz (%) Trápiás válasz ORR (%) A biomarkerek terápiás prediktív s z erep e : V á l a s z a d á s i a r á n y a P D - L1 e x p r e s s z i ó f ü g g v é n y é b e n Másod- és többedvonalas terápiák 100 80 60 40 ORR -CheckMate-057 vizsgálat Nivolumab Docetaxel 50 40 30 20 10 0 31 11 TC3 or IC3 ORR OAK vizsgálat Atezolizumab 22 13 TC2/3 or IC2/3 18 16 TC1/2/3 or IC1/2/3 Docetaxel 8 11 TC0 and IC0 14 13 ITT850 20 KEYNOTE-001 vizsgálat 0 9 15 31 12 37 13 41 7 n/n 10/108 15/101 38/123 15/123 32/86 10/79 27/66 3/46 <1% 1% 10% 50% PD-L1 expresszió CM057 Borghaei, et al. N Engl J Med 2015 Barlesi et al, Atezolizumab Phase III OAK Study. Garon EB et. N Engl J Med 2015;372:2018-28al PD-L1 expresszió
K E Y N O T E - 024 v i z s g á l a t : A 2 0 1 6 o k t ó b e r i N E J M k ö z l e m é n y
A KEYNOTE-024 vizsgálat frissített elemzése: Pembrolizumab versus Platina alapú kemoterápia előrehaladott NSCLC-ben PD-L1 TPS 50% Julie R. Brahmer, 1 Delvys Rodríguez-Abreu, 2 Andrew G. Robinson, 3 Rina Hui, 4 Tibor Csőszi, 5 Andrea Fülöp, 6 Maya Gottfried, 7 Nir Peled, 8 Ali Tafreshi, 9 Sinead Cuffe, 10 Mary O Brien, 11 Suman Rao, 12 Katsuyuki Hotta, 13 Antonio Riccio, 14 Jing Yang, 14 M. Catherine Pietanza, 14 Martin Reck 15 1 Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins, Baltimore, MD, USA; 2 Hospital Universitario Insular de Gran Canaria, Las Palmas, Spain; 3 Cancer Centre of Southeastern Ontario at Kingston General Hospital, Kingston, ON, Canada; 4 Westmead Hospital and the University of Sydney, Sydney, NSW, Australia; 5 Jász-Nagykun- Szolnok County Hospital, Szolnok, Hungary; 6 Országos Korányi TBC és Pulmonológiai Intézet, Budapest, Hungary; 7 Meir Medical Center, Kfar-Saba, Israel; 8 Davidoff Cancer Center, Tel Aviv University, Petah Tikva, Israel; 9 Southern Medical Day Care Centre, Wollongong, NSW, Australia; 10 St. James s Hospital and Cancer Trials Ireland (formerly ICORG All Ireland Cooperative Oncology Research Group), Dublin, Ireland; 11 The Royal Marsden Hospital, Sutton, Surrey, UK; 12 MedStar Franklin Square Hospital, Baltimore, MD, USA; 13 Okayama University Hospital, Okayama, Japan; 14 Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, USA; 15 Lung Clinic Grosshansdorf, Airway Research Center North (ARCN), member of the German Center for Lung Research (DZL), Grosshansdorf, Germany. Brahmer KN024 WCLC 2017
K E Y N O T E - 0 2 4 : a v i z s g á l a t e l r e n d e z é s e Fázis III. vizsgálat: Pembrolizumab monoterápia és platina-bázisú kombináció összevetése első vonalbeli terápiaként, erősen PD-L1 pozitív metasztatikus NSCLC esetén Beválasztási kritériumok Terápia-naiv IV stádiumú NSCLC PD-L1 TPS 50% ECOG PS 0 1 Nincs aktiváló EGFR mutáció vagy ALK transzlokáció Nincs aktív agyi metasztázis Nincs szisztémás terápiaigényű aktív autoimmun betegség R (1:1) N = 305 Pembrolizumab 200 mg IV 3 hetente (2 évig) Platinum-Doublet Kemoterápia a (4 6 ciklus) PD c Pembrolizumab 200 mg IV 3hetente (2 évig) Reck M, et al. N Engl J Med 2016; DOI: 10.1056/NEJMoa1606774 a Optional pemetrexed maintenance therapy for nonsquamous disease. b Permitted for nonsquamous disease only. c Prior to the DMC recommendation and amendment 6, which permitted those in the chemotherapy arm to be offered pembrolizumab (based on interim analysis 2 data), patients were eligible for crossover when PD was confirmed by blinded, independent central radiology review.
A vizsgálat végpontjai : Elsődleges: Kiemelt másodlagos: Másodlagos: Feltáró: Progressziómentes túlélés (PFS) Teljes túlélés (OS) Terápiás válaszadási arány (ORR), biztonság A terápiás válasz időtartama (DoR)
O S, % Teljes túlélés: KEYNOTE-024 1 0 0 9 0 8 0 7 0 6 0 70.3% 54.8% 51.5% 34.5% Események, n HR (95% CI) Pembrolizumab a 73 0.63 Kemoterápia 96 (0.47 0.86) P = 0.002 b 5 0 4 0 3 0 Medián (95% CI) 30.0 hó (18.3 hó NR) 14.2 hó (9.8 hó 19.0 hó) 2 0 1 0 1L met NSCLC; PD-L1 50% N o. a t ris k 0 0 3 6 9 1 2 1 5 1 8 2 1 2 4 2 7 3 0 3 3 T im e, m o n th s P e m b r o 1 5 4 1 3 6 1 2 1 1 1 2 1 0 6 9 6 8 9 8 3 5 2 2 2 5 0 C h e m o 1 5 1 1 2 3 1 0 7 8 8 8 0 7 0 6 1 5 5 3 1 1 6 5 0 Brahmer KN024 WCLC 2017 a Effective crossover rate from chemotherapy to anti-pd-l1 therapy, 62.3% (82 patients crossed over to pembrolizumab during the study and 12 received anti-pd-l1 therapy outside of crossover). b Nominal P value. NR, not reached. Vertical dotted line represents HR in the overall population Adatzárás: 2017.07.10.
PFS2, % A k é t t e r á p i á s v o n a l e g y ü t t e s p r o g r e s s z i ó m e n t e s t ú l é l é s i e r e d m é n y e a t e r á p i á s v o n a l a k s o r r e n d j é t ő l f ü g g ő e n 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 59.7% 38.5% 51.0% 24.6% 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Idő, hónap Kockázatnak kitettek száma: 154 134 112 96 90 71 40 16 3 151 121 99 64 56 36 18 6 1 Esemény, n HR (95% CI) Pembrolizumab 74 0.54 Kemoterápia 110 Medián (95% CI) 18.3 hó (12.7-NE) 8.4 hó (6.8-9.8) (0.40-0.72) P < 0.001 a a Nominal P value. Assessed per RECIST v1.1 by investigator review. Data cutoff: Jan 5, 2017.
KEMOTERÁPIÁS KOMBINÁCIÓS EREDMÉNYEK A betegkör kiterjesztése
O S, % Teljes túlélés KEYNOTE-189 1 0 0 9 0 8 0 7 0 69.2% 49.4% Események HR (95% CI) P Pembro/Pem/Plat 31.0% 0.49 <0.00001 Placebo/Pem/Plat 52.4% (0.38-0.64) 6 0 5 0 4 0 3 0 2 0 1 0 Medián (95% CI) NR (NE-NE) 11.3 hó (8.7-15.1) 0 0 3 6 9 1 2 1 5 1 8 2 1 N o. a t R is k M o n th s 4 1 0 3 7 7 3 4 7 2 7 8 1 6 3 71 18 0 2 0 6 1 8 3 1 4 9 1 0 4 59 25 8 0 1L n-sq met NSCLC kemo-kombo Gandhi KN189 AACR 2018 Data cutoff date: Nov 8, 2017
O S, % Teljes túlélés KEYNOTE-407 1 0 0 9 0 8 0 7 0 6 0 5 0 4 0 3 0 2 0 1 0 0 0 3 6 9 1 2 1 5 1 8 2 1 Események HR (95% CI) P Pembro + Kemo 30.6% 0.64 Placebo + Kemo 42.7% (0.49-0.85) Medián (95% CI) 15.9 hó (13.2-NE) 11.3 hó (9.5-14.8) 0.0008 M o n th s N o. a t R is k 2 7 8 2 5 6 1 8 8 1 2 4 62 17 2 8 1 2 4 6 1 7 5 93 45 16 2 4 0 0 1L sq met NSCLC kemo-kombo Paz Ares KN407 ASCO 2018 Adatzárás: 2018.04.03..
Mit bizonyítottunk eddig a NSCLC klinikai kutatásokkal? A Pembrolizumab első vonalas túlélési evidenciái túlszárnyalják a másodtöbbedvonalas eredményeket. Magas PD-L1 expresszió esetén a Pembrolizumab monoterápia terápiás standard, megduplázva a túlélési esélyeket A túlélési előny kiterjesztésre került a kombinációs kezeléssel PD-L1 szinttől függetlenül
Összefoglalás Pembrolizumab: 10 európai indikáció 13 amerikai (FDA) indikáció Több mint 1000 klinikai vizsgálat (új kombinációk, új biomarkerek azonosítása) Áttétes nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC): Klinikailag jelentős, kétszeres túlélési előny a Pembrolizumab monoterápiával PD-L1 50% TPS esetén Klinikailag jelentős túlélési előny Pembrolizumab kemoterápiás kombinációval bármely PD-L1 státusz esetén (adeno és laphám NSCLC) Rendkívül jelentős a PD-L1 tesztek minősége és gyorsasága, az első vonalas immunterápia lehetősége, és személyre szabása szempontjából Brahmer KN024 WCLC 2017
KÖSZÖNÖM A F IGYELMET!