I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1

1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Vectibix 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A koncentrátum 20 mg panitumumabot tartalmaz milliliterenként. Az injekciós üveg tartalma: 100 mg panitumumab 5 ml, 200 mg 10 ml, vagy 400 mg 20 ml oldatban. A 6.6 pontban ismertetett útmutatásoknak megfelelően elkészített panitumumab oldat végső koncentrációja nem haladhatja meg a 10 mg/ml-t. A panitumumab egy humán monoklonális IgG2 antitest, melyet emlős (CHO, Chinese Hamster Ovary, kínai hörcsög ovárium) sejtvonalból állítanak elő rekombináns DNS-technológiával. Segédanyag: A koncentrátum 0,150 mmol, azaz 3,45 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz. Színtelen oldat, mely látható, amorf panitumumab részecskéket tartalmazhat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A Vectibix EGFR-t expresszáló áttétes colorectalis carcinomás betegek kezelésére javallt monoterápiaként fluoropirimidin-, oxaliplatin- és irinotekán-tartalmú kemoterápiás protokollok sikertelenségét követően, ha a daganat nem-mutáns (vad típusú, wild type ) KRAS-t tartalmaz. 4.2 Adagolás és alkalmazás A Vectibix-kezelést a daganatellenes terápiában jártas orvosnak kell felügyelnie. A nem-mutáns KRAS expresszió kimutatását gyakorlott laboratóriumban, validált vizsgálati módszerrel kell elvégezni. A Vectibix javasolt adagja 6 mg/ttkg, kéthetenként egyszer adva. Az infúzió beadása előtt a Vectibixet 0,9%-os nátrium-klorid oldattal kell hígítani, legfeljebb 10 mg/ml végkoncentrációig (az útmutatást az oldat elkészítéséhez lásd a 6.6 pontban). A Vectibix-et intravénás (iv.) infúzióban kell beadni, infúziós pumpával, alacsony fehérjekötésű, 0,2 vagy 0,22 µm-es soros szűrővel ellátott szerelékkel, perifériás vénán vagy tartós kanülön keresztül. Az infúzió ajánlott időtartama kb. 60 perc. Az 1000 mg-nál nagyobb adagokat kb. 90 perc alatt kell beadni (a készítmény kezelésével kapcsolatos útmutatást lásd a 6.6 pontban). Más gyógyszerekkel vagy intravénás oldatokkal való keveredésének elkerülése érdekében az infúziós szereléket a Vectibix beadása előtt, és az után is nátrium-klorid oldattal át kell mosni. 2

Nem szabad gyors intravénás injekcióban, vagy bóluszban beadni. Különleges betegcsoportok A Vectibix biztonságosságát és hatékonyságát károsodott vese- vagy májműködésű betegeken nem tanulmányozták. Idős korban nincs szükség dózismódosításra. A klinikai vizsgálatok során nem észlelték, hogy a kezelés biztonságossága és hatékonysága összességében különbözne a 65 éves vagy idősebb, illetve a fiatalabb betegek körében. Gyermekek esetében nincs tapasztalat, ezért a Vectibix nem adható 18 évesnél fiatalabb betegeknek. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Interstitialis pneumonitis-ben vagy tüdőfibrózisban szenvedő betegek (lásd 4.4 pont). 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Bőrreakciók Szinte minden Vectibix-szel kezelt betegen (a betegek kb. 90%-án) jelentkeznek bőrreakciók, az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) gátlók farmakológiai hatásaként (lásd 4.8 pont). Ezek többsége enyhe-közepes intenzitású. Ha a betegen (NCI-CTC/CTCAE szerint) 3-as fokozatú vagy súlyosabb, netán tolerálhatatlannak minősülő bőrreakciók jelentkeznek, akkor átmenetileg szüneteltetni kell a Vectibix adását, amíg bekövetkezik a reakciók enyhülése (2-es vagy alacsonyabb fokozatra). A bőrreakciók legfeljebb 2-es fokozatúra enyhülésekor újrakezdhető a Vectibix adása, az eredeti dózis 50%-ának megfelelő adagban. Ha a reakciók nem újulnak ki, akkor a Vectibix adagját fokozatosan, alkalmanként 25%-kal emelve, a javasolt adag eléréséig kell növelni. Ha nem szűnnek meg (vagy enyhülnek legfeljebb 2-es fokozatig) a reakciók a Vectibix egy-két adagjának kihagyása után, illetve ha az eredeti adag 50%-ával végzett kezelés során kiújulnak, illetve tolerálhatatlanná válnak a reakciók, akkor véglegesen abba kell hagyni a Vectibix adását. A klinikai vizsgálatok során, a súlyos bőrreakciók (beleértve a sztomatitiszt is) kialakulása után fertőzéses szövődményekről, többek között ritka esetekben halálhoz vezető szepszisről, továbbá feltárást és drenázst igénylő lokális tályogképződésről számoltak be. Azokat a betegeket, akiknél a Vectibix-kezelés során súlyos bőrreakciók lépnek fel, vagy a reakciók súlyosbodnak, monitorozni kell a gyulladásos vagy fertőzéses szövődmények kialakulására vonatkozóan, és haladéktalanul el kell kezdeni a megfelelő kezelést. A betegeknek ajánlatos fényvédő krémet használniuk és kalapot viselniük, illetve korlátozniuk a napfény-expozíciót, mialatt Vectibix-kezelésben részesülnek és eközben bőrkiütés/bőrtoxicitás jelentkezik, ugyanis a napfény súlyosbíthat minden esetlegesen fellépő bőrreakciót. Tüdőszövődmények Igazoltan fennálló, vagy a kórelőzményben szereplő interstitialis pneumonitis vagy tüdőfibrózis esetén a betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. Tekintve, hogy az EGFR gátlók alkalmazása során interstitialis tüdőbetegséget (ILD interstitial lung disease) észleltek, hevenyen kezdődő vagy súlyosbodó pulmonális tünetek esetén félbe kell szakítani a Vectibix-kezelést, és azonnal ki kell vizsgálni a tüneteket. Pneumonitis vagy tüdőbeszűrődés diagnózisa esetén abba kell hagyni a Vectibix adását, és a beteget megfelelő kezelésben kell részesíteni. Hypomagnesaemia 3

Időszakosan a Vectibix-kezelés ideje alatt kéthetenként és a kezelés befejezése után 8 héttel ellenőrizni kell a betegeknél, hogy kialakult-e hypomagnesaemia és azzal társuló hypocalcaemia (lásd 4.8 pont). Egyéb óvintézkedések A koncentrátum 0,150 mmol (3,45 mg) nátriumot tartalmaz milliliterenként; ezt a csökkentett nátrium tartalmú étrendet tartó betegeknek szem előtt kell tartaniuk. Vectibix és IFL kombinálása A Vectbibix és IFL protokoll (bóluszként adott 500 mg/m² 5-fluorouracil, 20 mg/m² leukovorin és 125 mg/m² irinotekán) kombinációjával kezelt betegeken rendkívül gyakran jelentkezett súlyos hasmenés (lásd 4.8 pont), ezért kerülendő a Vectibix és az IFL kombinált alkalmazása (lásd 4.5 pont). A Vectibix kombinálása bevacizumabbal és kemoterápiás protokollokkal Egy randomizált, nyílt, multicentrikus vizsgálat 1053 betegen értékelte a Vectibix-szel egyidejűleg, vagy Vectibix nélkül alkalmazott bevacizumab és oxaliplatin- vagy irinotekán tartalmú kemoterápiás protokollok hatékonyságát az áttétes colorectalis carcinoma első vonalbeli terápiájában. Egy 947 randomizált beteg adatait feldolgozó időközi elemzés szerint a Vectibix-et bevacizumabbal és kemoterápiával kombináltan kapó betegeknél a progressziómentes túlélés rövidülését, és a halálozás emelkedését figyelték meg. Nagyobb gyakorisággal észleltek még tüdőembóliát, (döntően bőr-) fertőzéseket, hasmenést és dehidrációt a Vectibix-et bevacizumabbal és kemoterápiával alkalmazó vizsgálati ágakban. Ennélfogva, a Vectibix és bevacizumabot tartalmazó kemoterápia kombinációs alkalmazása kerülendő (lásd 4.5 és 5.1 pont). 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A Vectibix együttes alkalmazása IFL-lel vagy bevacizumabbal és kemoterápiás kombinációkkal nem javasolt (lásd 4.4 és 4.8 pontok). A halálozás növekedését figyelték meg, amikor a panitumumabot bevacizumabbal és kemoterápiás kombinációkkal együttesen alkalmazták (lásd 4.4 pont). 4.6 Terhesség és szoptatás Terhesség Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a Vectibix tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. Az EGFR részt vesz a prenatális fejlődés szabályozásában, és nélkülözhetetlennek bizonyulhat a fejlődő embrióban zajló normális organogenezishez, proliferációhoz és differenciálódáshoz. Ennélfogva, a Vectibix magzatkárosodást okozhat, ha terhes nőkön alkalmazzák. Ismeretes, hogy a humán IgG átjut a placenta-barrieren, ezért a panitumumab bejuthat az anyai szervezetből a fejlődő magzatba. A fogamzóképes korú nőknek a Vectibix-kezelés ideje alatt és az utolsó dózis beadását követő 6 hónapban megfelelő fogamzásgátló eljárásokat kell alkalmazniuk. Ha a Vectibix adására a terhesség ideje alatt kerül sor, vagy a beteg a kezelés ideje alatt esik teherbe, akkor tájékoztatni kell a terhesség megszakadásának lehetséges kockázatáról, illetve a magzatot potenciálisan fenyegető veszélyről. Szoptatás Nem ismert, hogy a panitumumab emberben kiválasztódik-e az anyatejbe. Mivel a humán IgG kiválasztódik az anyatejbe, ez a panitumumab esetében is előfordulhat. Az, hogy lenyelve felszívódhat-e, és károsítja-e a csecsemőt, nem ismert. A Vectibix-kezelés ideje alatt és az utolsó dózist követő 3 hónapon keresztül nem ajánlatos szoptatni. Fogamzó-képesség 4

Majmokban végzett állatkísérletekben a menstruációs ciklusra kifejtett reverzíbilis hatást és a női fogamzó-képesség csökkenését figyelték meg (lásd 5.3 pont). A panitumumab hatással lehet a nők fogamzó-képességére. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Ha a kezelés során a látást és/vagy az összpontosító- és reakcióképességet befolyásoló tünetek jelentkeznek, akkor ezek megszűnéséig nem ajánlatos járművet vezetni vagy gépeket kezelni. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az összes, Vectibix monoterápiával kezelt beteg (n=920) adatainak elemzése alapján, a leggyakrabban előforduló mellékhatások a bőrreakciók, melyek a betegek kb. 90%-ánál jelentkeznek. Ezek a reakciók a Vectibix farmakológiai hatásaira vezethetők vissza, és többségük enyhe-közepes intenzitású és kb. 10%-uk súlyos (3-as vagy magasabb NCI-CTC fokozatú). Ha nincs külön jelezve, az adatok áttétes colorectalis carcinoma miatt panitumumab monoterápiával kezelt betegeken elvégzett klinikai vizsgálatok során jelentett mellékhatásokból származnak. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. MedDRA szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori ( 1/10) Bőrkiütés Bőrpír Bőrhámlás Viszketés Bőrszárazság Fissurák Körömágygyulladás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés Általános tünetek, az alkalmazás helyén Kimerültség fellépő reakciók Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Idegrendszeri betegségek és tünetek Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori ( 1/100 <1/10) Infúziós reakciók (láz, hidegrázás) Hypomagnesaemia Hypocalcaemia Hypokalaemia Kiszáradás Hányinger Hányás Nehézlégzés Köhögés Fejfájás Kötőhártya-gyulladás Szempilla-növekedés Könnycsorgás A szem vérbősége Szemszárazság Szemviszketés 5

MedDRA szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Szájnyálkahártya-gyulladás Nyálkahártya-gyulladás Körömleválás Fokozott szőrnövekedés Szőrhullás Orrnyálkahártya kiszáradása Szájszárazság A panitumumab biztonságossága vad típusú ( wild type ) KRAS-t expresszáló daganatban szenvedő betegeken (n=123) általában összhangban állt az előbbiekben ismertetett, áttétes colorectalis carcinoma miatt monoterápiában részesült populációban észlelttel. Az egyedüli különbség az volt, hogy hányingert, hányást, nehézlégzést és köhögést a vad típusú KRAS-pozitív ágban nagyon gyakori ( 1/10), míg a teljes, áttétes colorectalis carcinoma miatt monoterápiában részesült populációban gyakori ( 1/100 <1/10) mellékhatásokként jelentettek. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Amikor hasmenést jelentettek, az többnyire enyhe-középsúlyos volt. A vad típusú KRAS pozitív betegek 2%-ában lépett fel súlyosnak minősített hasmenés. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók A klinikai vizsgálatok során potenciálisan infúzió okozta (az első adag beadását követő 24 órán belül jelentkező) reakciókról (többek között a következő panaszokról/tünetekről: hidegrázás, láz, nehézlégzés) számoltak be a Vectibix-szel kezelt betegek kevesebb, mint 2%-ában, ezek <1%-a súlyos (3-as fokozatú) volt. Egyetlen betegen sem alakult ki életveszélyes (4-es fokozatú) vagy halálos (5-ös fokozatú) infúziós reakció Vectibix adása után. A potenciálisan infúziós reakciók tüneteinek zöme enyhe intenzitású volt, kezelés nélkül megszűnt, elszigetelt esetként fordult elő, és nem tette szükségessé a Vectibix adásának megváltoztatását vagy megszakítását. A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés leggyakrabban az arcon, a mellkas felső részén és a háton jelentkezett, azonban a végtagokra is terjedhetett. A súlyos bőr-, illetve szubkután reakciók kialakulását követően fertőzéses szövődményekről, többek között (ritkán halálhoz vezető) szepszisről, továbbá (feltárást és drenázst igénylő) lokális tályogképződésről számoltak be. A bőrreakció első tünetének kialakulásáig eltelt medián időtartam 10 nap volt. A Vectibix utolsó dózisának beadása után a bőrreakció megszűnéséig eltelt medián időtartam 28 nap volt. A körömágygyulladás a kéz- és a lábujjkörmök oldalsó körömredőinek duzzanatával járt. 4.9 Túladagolás A klinikai vizsgálatok során legfeljebb 9 mg/kg dózisokat teszteltek. A javasolt terápiás adag legfeljebb kb. kétszeresének megfelelő túladagolásról számoltak be. Mellékhatásként bőrtoxicitást, hasmenést, kiszáradást és kimerültséget figyeltek meg; ezek összhangban álltak a javasolt dózisra jellemző biztonságossági profillal. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, monoklonális antitestek; ATC kód: L01XC08 6

Hatásmechanizmus A panitumumab rekombináns, teljes mértékben humán, IgG2 monoklonális antitest, amely nagy affinitással és specificitással kötődik a humán EGFR-hez. Az EGFR egy transzmembrán glikoprotein, az I-es típusú tirozin-kinázok alcsoportjának tagja, amely az EGFR-t (HER1/c-ErbB-1), HER2-t, HER3-t, és HER4-t foglalja magában. Az EGFR elősegíti a sejtnövekedést az ép hámszövetekben (beleértve bőr és szőrtüsző), és számos különböző daganatsejten is expresszálódik. A panitumumab az EGFR ligandkötő doménjéhez kapcsolódva gátolja az összes ismert EGFR ligand által kiváltott receptor-autofoszforilációt. A panitumumab EGFR-hez kötődésének eredményeként a receptor a sejt belsejébe kerül (internalizáció), gátlódik a sejtnövekedés, apoptózis indukció lép fel, továbbá csökken az interleukin-8 és a vascularis endothel növekedési faktor termelése. A KRAS (Kirsten patkány szarkóma 2 virális onkogén homológ) gén egy kisméretű, a szignál-transzdukcióban közreműködő, GTP-kötő fehérjét kódol. Különböző többek között az EGFR-től származó ingerek aktiválják a KRAS-t, ami viszont más intracelluláris fehérjéket serkent a sejtszaporodás és -túlélés, valamint az ér-újdonképződés (angiogenezis) elősegítésére. A KRAS gént aktiváló, különféle humán daganatokban gyakran előforduló mutációknak mind a daganatképződésben, mind a daganat progressziójában szerepet tulajdonítanak. Farmakodinámiás hatások In vitro kísérletek és in vivo állatkísérletek kimutatták, hogy a panitumumab gátolja az EGFR-t expresszáló daganatsejtek szaporodását és túlélését. A panitumumab daganatellenes hatását EGFR expresszió nélküli humán daganat-xenograftokban nem észlelték. A sugárkezelést, a kemoterápiát és/vagy más célzott gyógyszerek adását panitumumabbal kiegészítve állatkísérletekben fokozódott a kezelés daganatellenes hatása a monoterápiában alkalmazott besugárzáséhoz, kemoterápiáéhoz vagy célzott gyógyszeres kezeléséhez képest. Immunogenitás A panitumumab elleni antitestek képződésére vonatkozó adatokat két különböző immunoassay-vel (nagy affinitású antitesteket kimutató ELISA-val, továbbá nagy és csekély affinitású antitesteket kimutató Biosensor Immunoassay-vel) értékelték. Az ezekből a vizsgálatokból származó eredmények azt mutatták, hogy a panitumumab adása után kialakuló panitumumab elleni antitest-válasz összes előfordulása alacsony volt. Panitumumab adása előtt 636 beteg közül 5 betegben (<1%) ELISA-val, 635 közül 16-ban (2,5%) Biosensor Immunoassay-vel mutattak ki antitesteket. A kezelés után 447 beteg közül 1-ben (0,2%), illetve 7-ben (1,6%) találtak neutralizáló antitesteket (ELISA-val, illetve Biosensor Immunoassay-vel). Összevetve azokkal a betegekkel, akikben nem alakultak ki antitestek, nem figyeltek meg összefüggést a panitumumab elleni antitestek jelenléte és a farmakokinetika, a kezelés hatékonysága, valamint biztonságossága között. Az antitestképződés kimutatása az alkalmazott módszer érzékenységétől és specificitásától függ. Az adott módszerrel kimutatott antitest-pozitivitás gyakoriságát több tényező befolyásolhatja, többek között a minta kezelése, az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek és az alapbetegség, emiatt félrevezető lehet más termékekkel összehasonlítani az antitestek gyakoriságát. Klinikai hatékonyság A Vectibix hatékonyságát a korábbi kemoterápia ideje alatt vagy azt követően progrediáló, áttétes colorectalis carcinomában szenvedő betegeken tanulmányozták randomizált, kontrollos vizsgálatban (463 betegen), továbbá nyílt, egykaros vizsgálatok keretében (384 betegen). A Vectibix biztonságosságát 920, legalább egy adag Vectibix-szel kezelt, áttétes colorectalis carcinomás betegen értékelték. További vizsgálatokat is végeztek monoterápiaként adott Vectibix-szel más, szolid tumorban szenvedő betegeken, Vectibix és bevacizumabot is tartalmazó/nem tartalmazó kemoterápia 7

kombinációjával áttétes colorectalis carcinomás, illetve Vectibix és kemoterápia kombinációjával nem kissejtes tüdőrákos betegeken. Egy nemzetközi, randomizált, kontrollos vizsgálatot 463, EGFR-t expresszáló, áttétes colorectalis carcinomás betegen végeztek, az oxaliplatin- és irinotekán-tartalmú protokollok bizonyított sikertelenségét követően. A betegeket 1:1 arányban sorolták random válogatással a kéthetenként 6 mg/kg dózisban adagolt Vectibix és az adható legjobb (kemoterápiát nem tartalmazó) szupportív kezelés (BSC) kombinációjával, illetve csupán BSC-vel kezelt csoportokba. A betegeket a betegség progressziójáig, illetve elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig kezelték. A betegség progressziójakor a csupán BSC-ben részesülő betegek átkerülhettek egy másik vizsgálatba, ahol kéthetente egyszer 6 mg/kg dózisban adott Vectibix-szel kezelték őket. A 463 beteg 63%-a férfi volt. A vizsgálati populáció életkorának középértéke 62 év (tartomány: 27-83 év), a résztvevők 99%-a kaukázusi volt. Háromszáz-kilencvenhat beteg (86%) kezelés előtti ECOG performance-státusz pontszáma 0 vagy 1 volt. A betegek 67%-a vastagbélrákban, 33%-a végbélrákban szenvedett. Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés (PFS) volt. Egy olyan analízisben, amelyet az előre nem tervezett értékelések által okozott lehetséges torzítások kiküszöbölésére végeztek, a betegség progressziójának, illetve a halálozásnak a gyakorisága a Vectibix-szel kezelt betegek esetében 40%-kal csökkent a BSC-t kapó betegekhez képest (relatív hazárd = 0,60; 95%-os CI: 0,49, 0,74), rétegezett lograng-próba p<0,0001). A progressziómentes túlélési idő mediánjában nem volt különbség, mivel a betegek több mint 50%-ánál progrediált a betegség az első tervezett vizit előtt mindkét vizsgálati ágon. A progressziómentes túlélési hányados az első tervezett vizitkor (a 8. héten) 45,5% volt a panitumumab + BSC karban, és 24,6% a csak BSC-t kapó karban, a különbség 20,9% [95% CI: 12,4, 29,4]. A teljes túlélésben nem volt különbség. Ez annak tulajdonítható, hogy a BSC karba randomizált betegek a progresszió után kaptak panitumumabot. A daganatos folyamatra kifejtett hatást a módosított RECIST kritériumok alapján, központi értékeléssel határozták meg. Összességében véve, a Vectibix + BSC kombinációjával kezelt betegek 9,5%-ában (95% CI: 6,1, 14,1), azonban a csupán BSC-vel kezeltek közül egyetlenegy betegen sem (0%, 95% CI: 0,0, 1,6) észleltek objektív terápiás hatást (részleges választ). A betegség stagnálását a betegek 26%-ában, illetve 10%-ában állapították meg. A betegség BSC monoterápia ideje alatt bekövetkezett progresszióját követően Vectibix-szel kezelt 176 beteg közül (a vizsgáló értékelése szerint) 11,4% (95% CI: 7,1, 17,0) reagált a kezelésre. 100% Progressziómentes túlélés Összes beteg Eseménymentes betegek részaránya Proportion Event-Free 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% Treatment Group Median Kezelés Események/N(%) Events / N in Medián Weeks időtartam (hét) Vectibix+BSC + 193193/231 / (84) ( 84 ) 8.08,0 BSC BSC Alone monoterápia 208208/232 / 232 (90) ( 90 ) 8.08,0 Relatív hazárd = 0,60 (95% Hazard CI: 0,49, ratio 074) = 0.60 (95% CI: 0.49, 0.74) Rétegezett Stratified lograng-próba, log-rank test p<0.0001 p<0,0001 0% 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 Subjects at risk: Weeks Hetek Érintett betegek száma: Vectibix+BSC Vectibix+BSC BSC monoterápia 231 228 221 216 212 85 84 65 64 41 40 40 40 22 19 19 19 8 8 8 7 2 2 1 1 0 BSC Alone 232 230 225 220 216 39 39 20 20 11 10 7 7 4 4 4 4 3 2 2 2 1 1 1 1 0 A tumor protokoll szerint előre nem tervezett értékelései átkerültek a protokoll szerint legközelebbi ütemezett időpontra. 8

Az archivált, paraffinba ágyazott tumorszövetben meghatározott KRAS mutáció-státusz és a klinikai végeredmény közötti összefüggést egy retrospektív elemzés során értékelték. A colorectalis carcinoma primer rezekciója alkalmával vett tumormintákban a KRAS gén 12-es és 13- as kodonjaiban leggyakrabban előforduló 7, aktiváló hatású mutáció (Gly12Asp, Gly12Ala, Gly12Val, Gly12Ser, Gly12Arg, Gly12Cys, és Gly13Asp) jelenlétét vizsgálták allél-specifikus polimeráz láncreakcióval. A KRAS státusz vizsgálatára 427 beteg (92%) volt megfelelő, közülük 184-ben találtak mutációt. Egy olyan analízisben, amelyet az előre nem tervezett értékelések által okozott lehetséges torzítások kiküszöbölésére végeztek, a PFS-re vonatkozó relatív hazárd a vad típusú KRAS-pozitív csoportban 0,49 volt (95% CI: 0,37-0,65), a mutáns KRAS-t hordozóban 1,07 (95% CI: 0,77-1,48) volt, a panitumumab javára. A progressziómentes túlélés értékek mediánjai közötti különbség 8 hét volt a KRAS vad típust hordozó csoportban. A progressziómentes túlélés aránya az első betervezett vizitkor (a 8. héten) a vad típusú KRAS-t hordozó csoportban 59,7% volt a Vectibix+BSC-t kapó karon, és 21,0% a csak BSC-t kapó karon, a különbség 38,7% [95% CI: 27,4, 50]. A mutáns KRAScsoportban a progressziómentes túlélés értékek mediánjai közötti különbség 0 hét volt. A progressziómentes túlélés aránya az első betervezett vizitkor (a 8. héten) a mutáns KRAS-t hordozó csoportban 21,4% volt a Vectibix+BSC-t kapó karon, és 28,0% a csak BSC-t kapó karon, a különbség -6,6% [95% CI: -19,0, 5,9]. Egyik csoportban sem volt különbség a teljes túlélések között. A vad típusú KRAS-t hordozó csoportban a betegek 17%-a reagált panitumumabra, BSC-re azonban egyikük sem (0%). A mutáns KRAS-pozitív csoportban egyik terápiás karon sem észleltek hatást. A vad típusú KRAS-csoportban panitumumabbal kezelt betegek 34%-ának és a BSC-vel kezeltek 12%-ának, illetve a mutáns KRAS hordozók közül a panitumumabbal kezeltek 12%-ának és a BSC-vel kezeltek 8%-ának betegsége stagnált. A BSC monoterápia során bekövetkezett progresszió miatt panitumumab karra keresztezett és a kezelésre reagáló betegek részaránya (a vizsgáló megítélése szerint) a vad típusú KRAS-pozitív daganatban szenvedők körében 22% (95% CI: 14,0, 31,9), a mutáns KRAS-t hordozó daganatban szenvedők körében 0% (95%CI: 0,0, 4,3) volt. Vad típusú KRAS Progressziómentes túlélés Mutáns, illetve vad típusú KRAS-t hordozó betegek Eseménymentes betegek Proportion részaránya Event-Free 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% Treatment Group Median Kezelés Events / Események/N(%) N in WeeksMedián időtartam (hét) Vectibix+BSC + BSC 115 / 124 ( 115/124 93 ) (93) 16.0 16,0 BSC Alone monoterápia 114 / 119 ( 114/119 96 ) (96) 8.0 8,0 Relatív Hazard hazárd ratio = 0,49 0.60 (95% Hazard CI: ratio 0,37, = 0,65) (95% CI: 0.49, 0.60 0.74) Rétegezett (95% CI: 0.49, 0.74) Stratified lograng-próba, log-rank test p<0.0001 p<0,0001 Stratified log-rank test p<0.0001 0% 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 Subjects at risk: Weeks Hetek Érintett betegek száma: Vectibix+BSC Vectibix+BSC 124 122 116 114 114 69 69 58 58 45 44 44 44 24 20 20 20 13 13 13 12 7 7 6 6 4 BSC monoterápia BSC Alone 119 118 116 116 114 19 19 15 15 11 11 9 9 6 6 6 6 5 4 3 3 2 2 2 2 1 A tumor protokoll szerint előre nem tervezett értékelései átkerültek a protokoll szerint legközelebbi ütemezett időpontra. Mutáns KRAS Kezelés Események/N(%) Medián időtartam (hét) Vectibix + BSC 76/84 (90) 8,0 BSC monoterápia 9 95/100 (95) 8,0

100% 90% 80% Treatment Group Median Events / N (%) in Weeks Vectibix+BSC 76 / 84 ( 90 ) 8.0 BSC Alone 95 / 100 ( 95 ) 8.0 Eseménymentes betegek Proportion részaránya Event-Free 70% 60% 50% 40% 30% Relatív hazárd = 1,07 (95% Hazard CI: 0,77, ratio 1,48) = 1.07 (95% CI: 0.77, 1.48) 20% 10% Veszélyeztetett Subjects at betegek: risk: Vectibix+BSC Vectibix+BSC BSC BSC monoterápia Alone 0% 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 Weeks Hetek 84 84 82 81 77 10 9 6 6 5 5 5 5 4 4 4 4 2 2 2 2 2 2 1 1 1 100 99 97 91 90 22 22 10 10 8 7 5 5 4 4 4 4 4 4 4 4 3 2 2 2 2 A tumor protokoll szerint előre nem tervezett értékelései átkerültek a protokoll szerint legközelebbi ütemezett időpontra. A PACCE-vizsgálat: ebben a randomizált, nyílt, kontrollos klinikai vizsgálatban kemoterápiát (oxaliplatint vagy irinotekánt) és bevacizumabot alkalmaztak panitumumabbal vagy anélkül első vonalbeli kezelésként, áttétes vastagbél-végbéldaganatban szenvedő betegeknél. A panitumumabkezelést elhagyták, mert egy időközi elemzés során a panitumumab-kezelést kapó betegeknél a progressziómentes túlélés statisztikailag szignifikáns csökkenését figyelték meg. A progressziómentes túlélésre vonatkozó relatív hazárd 1,44 volt (95% CI: 1,13, 1,85). A progressziómentes túlélés mediánértéke 8,8 hónap volt (95% CI: 8,3, 9,5) a panitumumab karon, és 10,5 hónap (95% CI: 9,4, 12,0) a panitumumabot nem kapó karon. A Vectibix karban a halálozás magasabb volt. A teljes túlélésre vonatkozó relatív hazárd 1,56 volt (95% CI: 1,11, 2,17). A teljes túlélési értékek mediánértéke 18,4 hónap volt (95% CI: 13,8, nem becsülhető) a panitumumab karon, és nem becsülhető a panitumumabot nem kapó karon. Ez a gyógyszer ún. ideiglenes forgalomba hozatali engedéllyel rendelkezik, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani mindenekelőtt adatok szükségesek a hatás igazolására vad típusú KRAS tumorban szenvedő betegeknél, amelyet jelenleg egy retrospektív analízis adatai támasztanak alá. Szintén szükséges a kemoterápiával kombinált panitumumab vad típusú KRAS-pozitív daganatban szenvedő betegek progressziómentes túlélésére kifejtett hatásának további igazolása. Az ezt a hatást értékelő vizsgálatok folyamatban vannak. Az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) évente felülvizsgálja a készítményre vonatkozó új információkat, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A monoterápiaként adott vagy kemoterápiával kombinált Vectibix nem lineáris famakokinetikát mutat. A panitumumab egyszeri adagját 1 óra alatt, infúzióban beadva a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) a dózis nagyságával arányosnál nagyobb mértékben nőtt, illetve a panitumumab clearance-e (CL) 30,6 ml/nap/kg-ról 4,6 ml/nap/kg-ra csökkent, ahogy a dózis 0,75 mg/kg-ról 9 mg/kg-ra nőtt. Mindazonáltal, 2 mg/kg-nál nagyobb dózisok esetében a panitumumab AUC-értékének növekedése hozzávetőleg arányos az alkalmazott dózissal. A javasolt adagolási séma (6 mg/kg kéthetenként egyszer, 1 órás infúzióban) alkalmazása után a panitumumab egyensúlyi koncentrációja a harmadik infúzió idejére alakult ki; a maximális, illetve a minimális koncentrációk átlaga (±SD) 213±59 µg/ml, illetve 39±14 µg/ml volt. Az AUC 0-τ és a CL 10

átlagértéke (±SD) 1306±374 µg nap/ml, illetve 4,9±1,4 ml/kg/nap volt. Az eliminációs felezési idő kb. 7,5 nap (tartomány: 3,6-10,9 nap) volt. Populáció-farmakokinetikai elemzést végeztek egyes kovariánsoknak a panitumumab farmakokinetikájára esetlegesen kifejtett hatásai felderítése céljából. Az eredmények amellett szólnak, hogy az életkor, a nem, a daganat típusa, a rassz, a máj- vagy a veseműködés, a kemoterápiás szerek és a daganatsejtek EGFR expressziója nem befolyásolják kimutathatóan a panitumumab farmakokinetikáját. Károsodott vese- vagy májműködésű betegeken nem végeztek klinikai vizsgálatokat a panitumumab farmakokinetikájának tanulmányozása céljából. A klinikai vizsgálatok 26-85 éves résztvevőin nem észleltek életkorfüggő különbségeket a panitumumab farmakokinetikájában. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A klinikai expozíciónak megfelelő dózisszintek alkalmazásakor állatokon megfigyelt és a klinikai alkalmazás szempontjából esetlegesen jelentős mellékhatások a következők: Egy legfeljebb 26 hetes, Cynomolgus majmokon végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálat során mindenekelőtt bőrkiütést és hasmenést figyeltek meg. Ezeket az eseményeket a javasolt humán dózissal kb. megegyező adagok alkalmazása után figyelték meg, a reakciók a panitumumab adagolásának abbahagyása után megszűntek. A majmokon megfigyelt bőrkiütést és hasmenést a panitumumab farmakológiai hatására vezetik vissza; ezek a reakciók összhangban állnak a többi anti- EGFR-gátló alkalmazása során megfigyelt toxikus hatásokkal. Nem végeztek a panitumumab esetleges mutagén, illetve rákkeltő hatását értékelő vizsgálatokat. Az embrionális ill. magzati fejlődésre vonatkozó állatkísérletek eredményei nem megalapozottak, mert nem vizsgálták a magzati panitumumab-expozíció mértékét. Az organogenezis időszakában, a javasolt humán dózissal kb. megegyező adagban adott panitumumab Cynomolgus majmokban magzati abortuszt és/vagy magzati halálozást idézett elő. A férfi nemzőképességet értékelő formális vizsgálatokat nem végeztek. Mindazonáltal, ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban a javasolt humán adag (mg/kg alapon számított) legfeljebb ötszörösének megfelelő dózisban adott panitumumabbal kezelt hím Cynomolgus majmok hím nemiszerveinek mikroszkópos vizsgálata nem mutatott ki különbségeket a kontroll hím állatokhoz képest. A nőstény Cynomolgus majmokon elvégzett termékenységi vizsgálatok kimutatták, hogy a panitumumab meghosszabbíthatja a menstruációs ciklust, és/vagy amenorrhoeát okozhat, és csökkentheti a terhességi rátát, amelyet valamennyi vizsgált dózisban megfigyeltek. Pre- és postnatális fejlődésre vonatkozó állatkísérleteket nem végeztek a panitumumabbal. A Vectibixkezelés elkezdése előtt minden beteget figyelmeztetni kell a panitumumab pre- és postnatális fejlődést potenciálisan veszélyeztető hatásáról. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-klorid, nátrium-acetát trihidrát, ecetsav (jégecet, ph-beállításhoz), injekcióhoz való víz. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 11

2 év. Az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása 25 C-on 24 órán keresztül bizonyított. A Vectibix nem tartalmaz semmilyen antimikrobás hatású konzerválószert vagy bakteriosztatikus szert. Mikrobiológiai szempontból, a készítményt hígítás után azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, akkor a felhasználást megelőző tárolási időért és körülményekért a felhasználó a felelős. Mindazonáltal a tárolási idő 2-8 C hőmérsékleten általában nem lehet hosszabb 24 óránál kivéve, ha a hígítást ellenőrzött és biztosan aszeptikus körülmények között végezték. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben tárolandó (2 C - 8 C). Nem fagyasztható. A külső csomagolásban fénytől védve tartandó. A hígított gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Egyszer használatos (I-es típusú üvegből készült) injekciós üveg elasztomer dugóval, alumínium fémzárral és lepattintható műanyag kupakkal. Az injekciós üveg tartalma: 100 mg panitumumab 5 ml, 200 mg panitumumab 10 ml, vagy 400 mg panitumumab 20 ml koncentrátumban oldatos infúzióhoz. 1 db 5 ml-es injekciós üveget tartalmazó csomagolás. 1 db 10 ml-es injekciós üveget tartalmazó csomagolás. 1 db 20 ml-es injekciós üveget tartalmazó csomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A Vectibix koncentrátumot egészségügyi szakembernek kell felhígítania 0,9%-os NaCl oldattal, aszeptikus körülmények között. Az injekciós üveg tartalmát nem szabad felrázni, vagy erőteljesen felkavarni. A Vectibix 6 mg/kg dózishoz szükséges mennyiségét fel kell szívni az injekciós üvegből, és 100 ml össztérfogatban fel kell hígítani. A végső koncentráció nem haladhatja meg a 10 mg/ml-t. Az 1000 mg-nál nagyobb adagokat 150 ml 0,9%-os NaCl oldattal kell hígítani (lásd 4.2 pont). A hígított oldat felkeveréséhez többször kíméletesen fel kell fordítani az injekciós üveget nem szabad felrázni. A polivinil-klorid vagy poliolefin infúziós zsákban lévő Vectibix és 0,9%-os nátrium-klorid oldatok között nem észleltek inkompatibilitást. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Amgen Europe B.V. Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Hollandia 12

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) internetes honlapján http://www.emea.europa.eu/ található. 13

II. MELLÉKLET A. A BIOLÓGIAI EREDETŰ HATÓANYAG GYÁRTÓJA ÉS A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJA B. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK C. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK SPECIÁLIS KÖTELEZETTSÉGEI 14

A. A BIOLÓGIAI EREDETŰ HATÓANYAG GYÁRTÓJA ÉS A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJA A biológiai eredetű hatóanyag gyártójának neve és címe Amgen Inc. 6701 Kaiser Drive Fremont CA 94555 Amerikai Egyesült Államok A gyártási tételek végfelszabadításáért felelős gyártó neve és címe Amgen Europe B.V. Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Hollandia B. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁRA NÉZVE KÖTELEZŐ FORGALMAZÁSI ÉS RENDELHETŐSÉGI FELTÉTELEK ILLETVE KORLÁTOZÁSOK Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (lásd I. Melléklet: Alkalmazási előírás, 4.2). FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK, TEKINTETTEL A GYÓGYSZER BIZTONSÁGOS ÉS HATÁSOS HASZNÁLATÁRA Nem értelmezhető. EGYÉB FELTÉTELEK Mellékhatás-figyelő rendszer A forgalomba hozatali engedély jogosultja köteles biztosítani, hogy a forgalomba hozatali engedély iránti kérelem 1.8.1. Moduljában bemutatott mellékhatás-figyelő rendszer 1. számú verziójának megfelelő mellékhatás-figyelő rendszer a készítmény forgalomba kerülése előtt és a forgalmazás során mindvégig rendelkezésre álljon és működjön. Kockázatkezelési Terv A forgalomba hozatali engedély jogosultja kötelezi magát a Farmakovigilancia Tervben részletezett vizsgálatok és további farmakovigilancia tevékenységek elvégzésére, a forgalomba hozatali engedély iránti kérelem 1.8.2. Moduljában bemutatott Kockázatkezelési Terv 3. számú verziójának és a Kockázatkezelési Terv CHMP által jóváhagyott bármilyen későbbi frissítéseinek megfelelően. A CHMP által kiadott, az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek kockázatkezelési rendszereiről szóló útmutató alapján a frissített Kockázatkezelési Tervet a következő Időszakos Gyógyszerbiztonsági Jelentéssel egyidőben kell benyújtani. Továbbá, az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) kérésére frissített Kockázatkezelési Tervet kell benyújtani 15

amikor új információ válik elérhetővé, mely hatással lehet a jelenlegi Biztonságossági Specifikációra, Farmakovigilancia Tervre vagy a kockázat csökkentését célzó tevékenységekre, a farmakovigilancia vagy a kockázatcsökkentés szempontjából fontos állomás elérését követően 60 napon belül, az EMEA kérésére. C. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK SPECIÁLIS KÖTELEZETTSÉGEI A forgalomba hozatali engedély jogosultja a megadott időkereten belül elvégzi a következő vizsgálati programot, amelyeknek az eredményei az előny-kockázat arány elemzés évenkénti újbóli értékelésének alapját fogják képezni. A KRAS teszt kit elérhetőségének biztosítása 2007. november 30-ig A 20050181 sz. és a 20050203 sz. vizsgálatok vad típusú KRAS alpopulációi elemzésének leírását tartalmazó Statisztikai Elemzési Terv benyújtása 2008. I. negyedévéig, amelyet a bevezetést megelőzően a CHMP-nek engedélyeznie kell A 20030167 sz. és a 20030250 sz. vizsgálatok klinikai vizsgálati jelentéseinek benyújtása 2008. I. negyedévéig, beleértve a KRAS-ra vonatkozó biztonságossági-hatásossági elemzést A PACCE-vizsgálat (akár időközi) klinikai vizsgálati jelentésének benyújtása 2008. I. negyedévéig, beleértve a KRAS-ra vonatkozó biztonságossági-hatásossági elemzést A 20050181 sz. vizsgálat klinikai vizsgálati összefoglaló jelentésének benyújtása 2008. IV. negyedévéig, azon hipotézis megerősítése céljából, hogy a vad típusú KRAS használható biomarkerként a kezelendő betegek kiválasztására A 20050181 sz. vizsgálatból az életminőségre vonatkozó adatok benyújtása 2008. IV. negyedévéig A STEPP-vizsgálat klinikai vizsgálati jelentésének benyújtása 2009. I. negyedévéig, beleértve a KRAS-ra vonatkozó biztonságossági-hatásossági elemzést A SPIRITT- és a PRECEPT-vizsgálatok klinikai vizsgálati összefoglaló jelentéseinek benyújtása 2009. II. negyedévéig, beleértve a KRAS-ra vonatkozó biztonságosságihatásossági elemzést A 20050203 sz. vizsgálat klinikai vizsgálati összefoglaló jelentésének benyújtása 2009. IV. negyedévéig, beleértve a KRAS-ra vonatkozó biztonságossági-hatásossági elemzést A 20050203 sz. vizsgálatból az életminőségre vonatkozó további adatok benyújtása 2009. IV. negyedévéig A 20050203 sz. vizsgálat végleges klinikai vizsgálati jelentésének benyújtása 2010. I. negyedévéig, beleértve a KRAS-ra vonatkozó biztonságossági-hatásossági elemzést A 20050203 sz. vizsgálatból az életminőségre vonatkozó további adatok benyújtása 2010. I. negyedévéig A 20050181 sz. vizsgálat végleges klinikai vizsgálati jelentésének benyújtása 2010. I. negyedévéig, beleértve a KRAS-ra vonatkozó biztonságossági-hatásossági elemzést A PACCE-vizsgálat végleges klinikai vizsgálati jelentésének benyújtása 2011. II. negyedévéig, beleértve a KRAS-ra vonatkozó biztonságossági-hatásossági elemzést 16

III. MELLÉKLET CÍMKESZÖVEG ÉS BETEGTÁJÉKOZTATÓ 17

A. CÍMKESZÖVEG 18

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK KARTON 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Vectibix 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz Panitumumab 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE 100 mg panitumumab injekciós üvegenként. 200 mg panitumumab injekciós üvegenként. 400 mg panitumumab injekciós üvegenként. 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Nátrium-klorid, nátrium-acetát trihidrát, ecetsav (jégecet), injekcióhoz való víz 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM 5 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz. 10 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz. 20 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz. 5. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) Intravénás alkalmazásra. Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES Nem szabad felrázni! 8. LEJÁRATI IDŐ EXP: 19

9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK Hűtőszekrényben tárolandó. Nem fagyasztható. A külső csomagolásban fénytől védve tartandó. 10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZŐ HULLADÁKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Amgen Europe B.V. Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Hollandia 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/0/00/000/000 13. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Lot: 14. A GYÓGYSZER ÁLTALÁNOS BESOROLÁSA RENDELHETŐSÉG SZEMPONTJÁBÓL Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. 15. AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 16. BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK A Vectibix-et kizárólag egészségügyi szakember alkalmazhatja, ezért a csomagolásán nem szükséges Braille-írásos információkat feltüntetni (az EC iránymutatás a csomagoláson és a betegtájékoztatóban Braille írással közlendő információkról című, módosított 2001/83/EC iránymutatás 56a cikkelye értelmében). 20

A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK INJEKCIÓS ÜVEG CÍMKE 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) Vectibix 20 mg/ml steril koncentrátum Panitumumab iv. 2. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK 3. LEJÁRATI IDŐ EXP: 4. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Lot: 5. A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGRE VONATKOZTATVA 5 ml 10 ml 20 ml 6. EGYÉB INFORMÁCIÓK 21

B. BETEGTÁJÉKOZTATÓ 22

BETEGTÁJÉKOZTATÓ: INFORMÁCIÓK A FELHASZNÁLÓ SZÁMÁRA Vectibix 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz panitumumab Mielőtt elkezdené alkalmazni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót. Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége lehet. További kérdéseivel forduljon orvosához. Ezt a gyógyszert az orvos Önnek írta fel. Ne adja át a készítményt másnak, mert számára ártalmas lehet még abban az esetben is, ha tünetei az Önéhez hasonlóak. Ha bármely mellékhatás súlyossá válik, vagy ha a betegtájékoztatóban felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb tünetet észlel, kérjük, értesítse orvosát. A betegtájékoztató tartalma: 1. Milyen típusú gyógyszer a Vectibix és milyen betegségek esetén alkalmazható? 2. Tudnivalók a Vectibix alkalmazása előtt 3. Hogyan kell alkalmazni a Vectibix-et? 4. Lehetséges mellékhatások 5. Hogyan kell a Vectibix-et tárolni? 6. További információk 1. MILYEN TÍPUSÚ GYÓGYSZER A VECTIBIX ÉS MILYEN BETEGSÉGEK ESETÉN ALKALMAZHATÓ? A Vectibix a vastag- és végbélrák (kolorektális karcinóma) kezelésére használatos a kemoterápia (rák elleni gyógyszeres kezelés) sikertelenségét követően. A Vectibix 18 éves vagy idősebb felnőtteknek adható. A Vectibix hatóanyaga a panitumumab, az ún. monoklonális antitestek csoportjába tartozó gyógyszer. A monoklonális antitestek fehérjék, melyek pontosan felismerik és megkötik a szervezet más, egyedi fehérjéit. A panitumumab pontosan felismeri és megköti az egyes ráksejtek felszínén található epidermális (bőr hámsejt eredetű) növekedési faktor receptor (EGFR) nevű fehérjét. Az EGFR-hez kapcsolódó növekedési faktorok (más testfehérjék) osztódásra és szaporodásra serkentik a ráksejtet. A panitumumab az EGFR receptorhoz kötődve megakadályozza, hogy a ráksejthez eljussanak az osztódáshoz és szaporodáshoz szükséges jelzések. 2. TUDNIVALÓK A VECTIBIX ALKALMAZÁSA ELŐTT Ne alkalmazza a Vectibix-et ha Ön allergiás (túlérzékeny) a panitumumabra vagy a Vectibix bármely más összetevőjére. A Vectibix fokozott elővigyázatossággal alkalmazható A Vectibix-kezelés elkezdése előtt tájékoztassa orvosát vagy az asszisztenst, ha: 23

korábban vagy jelenleg intersticiális pneumonitisz (köhögéssel és nehézlégzéssel járó tüdőduzzanat) vagy tüdőfibrózis (a tüdőkön belül zajló, légszomjjal járó hegesedés és a szövetek megvastagodása) tünetei jelentkeztek/jelentkeznek Önön; A Vectibix-kezelés során Toxikus bőrreakciók jelentkezhetnek; ha ezek súlyosbodnak, vagy elviselhetetlenekké válnak, kérjük, tájékoztassa erről azonnal orvosát vagy az asszisztenst. A Vectibix-kezelés ideje alatt ajánlatos korlátoznia a napozást; ha bőrreakció alakult ki, akkor azt a napfény súlyosbíthatja. Ha napsütötte helyen kell tartózkodnia, használjon fényvédő krémet és viseljen kalapot. Orvosa a kezelés ideje alatt kéthetes időközönként, illetve a kezelés befejezése után 8 héttel laboratóriumi vizsgálatokra rendeli vissza Önt, hogy ellenőrizze, nem csökkent-e túlságosan alacsony szintre vérének magnézium- és kalciumszintje (kialakult-e hipomagnezémia illetve hipokalcémia). A kezelés ideje alatt alkalmazott egyéb gyógyszerek Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett egyéb gyógyszereiről, beleértve a vény nélkül kapható készítményeket is. Terhesség és szoptatás A Vectibix-et nem vizsgálták terhes nőkön. Fontos tájékoztatnia orvosát arról, ha Ön terhes, netán ezt feltételezi, vagy ha gyermek vállalását tervezi. A Vectibix befolyásolhatja, hogy Ön képes-e kihordani a terhességét. Ha Ön fogamzóképes korú nő, akkor a Vectibix-kezelés ideje alatt és az utolsó adag alkalmazását követő 6 hónapon keresztül megfelelő fogamzásgátló eljárásokat kell alkalmaznia. A Vectibix-kezelés során és az utolsó adag alkalmazását követő 3 hónapban ne szoptassa csecsemőjét. Mielőtt bármilyen gyógyszert elkezdene szedni, beszélje meg kezelőorvosával vagy gyógyszerészével. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem végeztek a készítmény a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait tanulmányozó vizsgáltatokat. Járművezetés vagy gépkezelés előtt kérje orvosa tanácsát, mert egyes mellékhatások csökkenthetik ezen tevékenységek biztonságos elvégzéséhez szükséges képességeit. 3. HOGYAN KELL ALKALMAZNI A VECTIBIX-ET A Vectibix-et egészségügyi intézményben, a daganatellenes szerek alkalmazásában jártas orvos felügyelete alatt adják be. A Vectibix-et intravénásan (visszérbe) adják infúziós pumpával (injekciót lassan befecskendező készülékkel). A Vectibix javasolt adagja 6 mg/kg (milligramm testtömeg-kilogrammonként) kéthetenként egyszer. A gyógyszer beadása alkalmanként kb. 60 percet vesz igénybe. 4. LEHETSÉGES MELLÉKHATÁSOK 24

Mint minden gyógyszer, így a Vectibix is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Nagyon gyakori (10 Vectibix-szel kezelt beteg közül több mint 1 betegen észlelt) mellékhatások: viszketés; bőrpír; bőrkiütés; a bőr hámlása; a bőr kiszáradása és megrepedezése; körömágygyulladás; hasmenés; nagyfokú kimerültség; hányinger és hányás; köhögés, nehézlégzés (. Gyakori (100 Vectibix-szel kezelt beteg közül több mint egy, azonban kevesebb, mint 10 betegen észlelt) mellékhatások: infúziós reakciók (többek között hidegrázás és/vagy láz); alacsony magnézium szint a vérben; alacsony kalcium szint a vérben; alacsony kálium szint a vérben; kiszáradás; fejfájás; kötőhártya-gyulladás; szempillák növekedése és könnycsorgás; a szem kivörösödése; szemszárazság, szemviszketés; a szájnyálkahártya kifekélyesedése, herpeszes hólyagok megjelenése; nyálkahártya-gyulladás; szájszárazság; körömleválás; fokozott szőrnövekedés, vagy a szőrzet kihullása; az orrnyálkahártya kiszáradása. Ha bármely mellékhatás súlyossá válik, vagy ha a betegtájékoztatóban felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb tünetet észlel, kérjük, értesítse orvosát. Fontos információk a Vectibix egyes összetevőiről A gyógyszer koncentrátuma milliliterenként 0,150 mmol (=3,45 mg) nátriumot tartalmaz; ezt a csökkentett nátrium tartalmú étrendet tartó betegeknek szem előtt kell tartaniuk. 5. HOGYAN KELL A VECTIBIX-ET TÁROLNI? A Vectibix-et abban az egészségügyi intézményben kell tárolni, ahol alkalmazzák. A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó. Hűtőszekrényben tárolandó (2 C - 8 C). Nem fagyasztható. A külső csomagolásban fénytől védve tartandó. A címkén és a dobozon feltüntetett lejárati idő (EXP:) után ne alkalmazza a Vectibix-et. A lejárati idő a megadott hónap utolsó napjára vonatkozik. A gyógyszereket nem szabad a szennyvízzel vagy a háztartási hulladékkal együtt megsemmisíteni. Kérdezze meg gyógyszerészét, hogy szükségtelenné vált gyógyszereit miként semmisítse meg. Ezek az intézkedések elősegítik a környezet védelmét. 25

6. TOVÁBBI INFORMÁCIÓK Mit tartalmaz a Vectibix A készítmény hatóanyaga: 20 mg/ml panitumumab. Egyéb összetevők: nátrium-klorid, nátrium-acetát trihidrát, ecetsav (jégecet), és injekcióhoz való víz. Milyen a Vectibix külleme és mit tartalmaz a csomagolás A Vectibix színtelen folyadék, mely látható részecskéket tartalmazhat, és injekciós üvegben kerül forgalomba. A csomagolás tartalma 1 db 5 ml, 10 ml, vagy 20 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. A forgalomba hozatali engedély jogosultja és a gyártó Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Hollandia A készítményhez kapcsolódó további kérdéseivel forduljon a forgalomba hozatali engedély jogosultjának helyi képviseletéhez: België/Belgique/Belgien s.a. Amgen n.v. Tel/Tél: +32 (0)2 7752711 България Б.Браун Медикал ООД Тел: + 359(2) 8080711 Česká republika Amgen s.r.o Tel :+420 2 21 773 500 Danmark Amgen filial af Amgen AB, Sverige Tlf: +45 39617500 Deutschland AMGEN GmbH Tel: +49 (0)89 1490960 Eesti Amgen Switzerland AG Eesti filiaal Tel: + 372 5125 501 Ελλάδα Genesis Pharma S.A. Τηλ.: +30 210 8771500 Luxembourg/Luxemburg s.a. Amgen Belgique/Belgien Tel/Tél: +32 (0)2 7752711 Magyarország Amgen Kft. Tel. : +36 1 35 44 700 Malta Amgen B.V. The Netherlands Tel : 31 (0) 76 5732500 Nederland Amgen B.V. Tel: +31 (0) 76 5732500 Norge Amgen AB Tel:+47 23308000 Österreich Amgen GmbH Tel: +43 (0) 1 50 217 Polska Amgen Sp. z o.o. Tel.: +48 22 581 3000 26

España Amgen S.A. Tel: +34 93 600 19 00 France Amgen S.A.S Tél: +33 (0)1 40 88 27 00 Ireland Amgen Limited United Kingdom Tel: +44 (0)1223 420305 Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000 Italia Amgen S.p.A. Tel: +39 02 6241121 Kύπρος Genesis Pharma (Cyprus) Ltd Τηλ.: +357 22 76 99 46 Latvija Amgen Switzerland AG Rīgas filiāle Tel : + 371 29284 807 Portugal AMGEN Biofarmacêutica, Lda. Tel: +351 21 4220550 Suomi/Finland Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial i Finland Puh/Tel: +358 (0)9 54900500 Slovenská republika Amgen Switzerland AG, Slovakia Tel : +42 1 25939 6456 România Mediplus Exim SRL Tel.:+4021 301 74 74 Slovenija AMGEN zdravila d.o.o. Tel : +386 1 585 1767 Sverige Amgen AB Tel: +46 (0)8 6951100 United Kingdom Amgen Limited Tel: +44 (0)1223 420305 Lietuva Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tel. + 370 6983 6600 A betegtájékoztató engedélyezésének dátuma {ÉÉÉÉ/HH} A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) internetes honlapján (http://www.emea.europa.eu/) található. Ez a gyógyszer ún. ideiglenes forgalomba hozatali engedéllyel rendelkezik. Ez azt jelenti, hogy a gyógyszerről még további bizonyítékokat/adatokat kell benyújtani. Az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) évente felülvizsgálja a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén módosítja ezt a betegtájékoztatót. --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- ------- Az alábbi információk kizárólag orvosoknak vagy más egészségügyi szakembereknek szólnak: A Vectibix koncentrátumot egészségügyi szakembernek kell felhígítania 0,9%-os NaCl oldattal, aszeptikus körülmények között. Nem szabad felrázni, vagy erőteljesen felkavarni az injekciós üveg tartalmát. A Vectibix 6 mg/kg dózishoz szükséges mennyiségét 100 ml össztérfogatban kell hígítani. Az 1000 mg-nál nagyobb adagokat 150 ml 0,9%-os NaCl oldattal kell hígítani. A végső koncentráció nem haladhatja meg a 10 mg/ml-t. A hígított oldat felkeveréséhez többször kíméletesen fel kell fordítani az injekciós üveget nem szabad felrázni. 27