I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1

1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE VIBATIV 250 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 250 mg telavancin injekciós üvegenként (hidroklorid formájában). Feloldás után mililiterenként 15 mg telavancint tartalmaz. Segédanyagok: A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz. Fehér vagy halvány rózsaszín egész vagy töredezett préselt por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A VIBATIV bizonyítottan vagy feltehetően meticillin rezisztens Staphylococcus aureus (MRSA) okozta nosocomialis pneumoniában (NP) (ideértve a lélegeztetéshez társuló tüdőgyulladást) szenvedő felnőttek kezelésére javallt. A VIBATIV használata elsősorban azokban az esetekben javallt, amikor az egyéb kezelések bizonyítottan vagy feltételezhetően nem alkalmazhatók (lásd 4.3, 4.4, 4.8 és 5.1 pont). Az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos ajánlásokat figyelembe kell venni. 4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek Az ajánlott dózis 24 óránként egyszer 10 mg/kg, 7-21 napon keresztül. Különleges betegpopulációk Gyermekpopuláció A VIBATIV biztonságosságát és hatásosságát 18 alatti gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Adagolás vesekárosodásban szenvedő betegeknél Károsodott veseműködésű betegeknek a számított vagy mért kreatinin-clearance-en alapuló kezdő adagot kell adni, amely a következő táblázat segítségével számítható ki. Amennyiben a kezelés alatt a veseműködésben klinikailag jelentős változás történik, adagmódosítást kell végezni a következő táblázat segítségével a számított vagy mért kreatinin-clearance alapján. Kreatinin-clearance* (ml/perc) Adagolási rend > 50 10 mg/kg, 24 óránként egyszer 30-50 7,5 mg/kg 24 óránként egyszer 2

* A Cockcroft-Gault képlettel számítva Alkalmazása ellenjavallt akut veseelégtelenségben szenvedőknél és olyan betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e (CrCl) <30 ml/perc, beleértve a haemodyalizált betegeket is (lásd 4.3 pont). Adagolás májkárosodásban szenvedő betegeknek Az enyhe, illetve közepesen súlyos májkárosodás (Child-Pugh B stádium) (lásd 5.2 pont) nem eredményezett lényeges változásokat a telavancin farmakokinetikájában. Ezért nincs szükség dózismódosításra, ha a telavancint enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek adják. Nem állnak rendelkezésre adatok súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegek körében. Ezért a súlyos májkárosodásban szenvedő betegek telavancinnal történő kezelése során óvatosan kell eljárni. Túlsúlyos betegek Túlsúlyos betegeknél a telavancin adagját a testtömeg és a veseműködés alapján kell meghatározni (lásd 4.3 és 5.2 pont). Idős betegek Idős betegeknél a telavancin adagját a testtömeg és a veseműködés alapján kell meghatározni (lásd 4.3 és 5.2 pont). Alkalmazás A VIBATIV-ot feloldás és további hígítás után intravénás infúzió formájában egy külön szereléken vagy egy Y-összekötőn keresztül, 60 perces időtartam alatt kell beadni. Tilos bolus injekciót alkalmazni. A gyógyszer alkalmazása előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos vesekárosodásban szenvedőknél, akiknél a kreatinin-clearance (CrCl) <30 ml/perc, beleértve a haemodyalizált betegeket is (lásd 4.4 pont). Akut veseelégtelenség (lásd 4.4 pont). Terhesség (lásd 4.6 pont). 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Vesekárosodás Klinikai vizsgálatok igazolták, hogy előzetesen akut vesekárosodásban szenvedő betegek televancin kezelésének fokozott volt halálozási kockázata. Az összmortalitás 32/73 (44%) volt a televancin-csoportban és 16/64 (25%) volt a vankomicin-csoportban, míg azon betegek esetében, akik a kezelés kezdetekor akut vesekárosodásban nem szenvedtek, sorrendben 118/678 (17%), illetve 124/688 (18%) volt. Ezért a televancin adása előzetesen akut veseelégtelenségben szenvedő, valamint súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Vesét érintő mellékhatások Az összesített klinikai vizsgálatok (NP és szövődményes bőr- és lágyrészfertőzés (cssti)), azt mutatták, hogy VIBATIV-kezelésben részesülő betegeknél összehasonlítva a vankomicin kezelésben részesülőkkel, gyakrabban fordultak elő a vesét érintő mellékhatások (3,8%, illetve 2,2%). Minden VIBATIV-kezelést kapó beteg vesefunkcióját (szérumkeratinin és oliguria/anuria esetén a napi vizeletmennyiség) a kezelés első 3-5 napján naponta ellenőrizni kell, majd azt követően minden 48, 72 órában. A kezdő dózist, valamint a kezelés során a dózis beállítást a számított vagy a mért kreatinin-clearance alapján és a 4.2 pontban megadott adagolási rend figyelembevételével kell végezni. Ha a kezelés alatt a vesefunkció jelentősen csökken, a VIBATIV folytatásának előnyét mérlegelni kell. 3

További tényezők, melyek megnövelik a vesetoxicitás kockázatát A VIBATIV elrendelésekor körültekintően kell eljárni, olyan betegek esetében, akik egyidejűleg más vesekárosító gyógyszert is kapnak, akiknél megelőzőleg vesebetegség lépett fel vagy olyan más betegségben szenvednek, mely a veseműködés zavarát eredményezheti (pl. cukorbetegség, pangásos szívelégtelenség, magas vérnyomás). Infúzió adásával összefüggő reakciók Kapcsolatot figyeltek meg a glikopeptid típusú antimikrobiális szerek gyors intravénás infúziója és a red man szindrómaszerű reakciók (köztük a felsőtestre kiterjedő bőrpír, csalánkiütés, viszketés és bőrkiütés) előfordulása között (lásd a 4.8 pont). Az infúzió adásának leállítása vagy sebességének csökkentése e reakciók megszűnéséhez vezethet. Az infúziós reakciókat enyhíteni lehet, ha a napi dózist 1 órányi időtartam alatt infundálják. QTc-megnyúlás Egy klinikai QTc vizsgálatban a telavancin 7,5 és 15 mg/kg dózisát a vivőanyaggal és egy aktív komparátorral (400 mg moxifloxacin) hasonlították össze, a 3 napig napi egyszeri adagolásnál a vivőanyagra korrigált QTcF középérték sorrendben 4,1, illetve 4,5 msec-mal nőtt, míg az összehasonlító készítménynél 9,2 msec-os emelkedést figyeltek meg. A telavancin felírásánál különös figyelmet kell fordítani az olyan betegekre, akik olyan gyógyszert szednek, amelyek ismerten megnövelik a QT intervallumot. Veleszületett hosszú QT-szindrómával, ismert QT-megnyúlással, dekompenzált szívelégtelenséggel vagy súlyos balkamrai hypertrophiával rendelkező betegeket nem választottak be telavancinnal végzett klinikai vizsgálatokba. Ototoxicitás Más glikopeptidekhez hasonlóan az ototoxicitást (süketséget és tinnitust) jelentettek a telavancinnal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Azokat a betegeket, akiknél a halláskárosodás vagy a belsőfül megbetegedéseinek tünetei jelentkeznek a telavancin-kezelés során fokozott figyelemmel kell vizsgálni és ellenőrizni (lásd 4.8 pont). Az ismerten ototoxikus hatással rendelkező gyógyszerekkel egyidejűleg vagy azt követően alkalmazott telavancint kapó betegeket gondosan ellenőrizni kell, és ha a hallás romlik, a televancin előnyét ki kell értékelni. Felülfertőződés Az antibiotikumok alkalmazása elősegítheti a nem érzékeny mikroorganizmusok túlzott szaporodását. Ha a kezelés alatt felülfertőződés fordul elő, megfelelő intézkedéseket kell tenni. Antibiotikum-kezeléssel összefüggő colitis és pseudomembranosus colitis Szinte az összes antibakteriális szerrel, köztük a televancinnal kapcsolatosan is (lásd 4.8 pont) beszámoltak az antibiotikum-kezeléssel összefüggő colitisről és pseudomembranosus colitisről, amelynek súlyossága az enyhétől az életveszélyesig terjedhet. Ezért fontos ennek a diagnózisnak a mérlegelése minden olyan betegnél, aki a kezelés során vagy röviddel azt követően hasmenéses tüneteket mutat. Kiegészítő antibiotikus kezelés A telavancin csak Gram-pozitív baktériumok ellen hatékony (az antimikrobiális spektrumra vonatkozó információt lásd az 5.1 pontban). Kevert fertőzésekben ahol Gram-negatív és/vagy bizonyos típusú anaerob baktériumok előfordulása feltételezhető, a VIBATIV-ot más, megfelelő antibakteriális szerrel/szerekkel együtt kell alkalmazni. Speciális betegcsoportok Az NP vizsgálatokban nem vehettek részt az ismert vagy gyanított tüdőbetegségben, így granulomatosusos betegségben, tüdőrákban, továbbá más, olyan malignus daganatban szenvedők, amely tüdőáttét képezhet; a cysticus fibrosisban és aktív tuberculosisban szenvedők; Legionella pneumophilia okozta tüdőgyulladásban; meningitisben, endocarditisben, osteomyelitisben szenvedők, a refrakter shockos betegek, akiknek a systoles vérnyomása hanyattfekvő helyzetben, 4

több mint 2 órán keresztül nagyon alacsony < 90 Hgmm, amelyet bizonyítottan hypoperfusio okozott vagy nagy dózisú sympathomimeticus anyag alkalmazását tette szükségessé. Továbbá kizárták a beválasztáskor a > 500 ms-os kiindulási QTc-intervaullummal rendelkezőket, a veleszületetten megnyúlt QT-szindrómás betegeket, a dekompenzált szívbetegségben szenvedőket, és azokat, akiknek rendellenes a kálium- és magnézium vérszintje nem korrigálható, továbbá a súlyos fokú neutropeniás betegeket (abszolút neutrofil granulocitaszám < 500/mm 3 ) és azokat, akiknél várhatóan súlyos neutropenia alakult ki egy korábbi vagy tervezett kemoterápiás kezelés következtében, vagy azokat a HIV pozitív betegek, akiknél a CD4 szám az elmúlt 6 hónapban <100/mm 3. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Egészséges személyek körében végzett vizsgálatokban a telavancin farmakokinetikáját nem befolyásolta lényegesen az aztreonám, illetve a piperacillin-tazobaktám egyidejű adása. Hasonlóképpen, az aztreonam, illetve a piperacillin-tazobactam farmakokinetikáját a telavancin nem módosította. A farmakokinetikai tulajdonságaik alapján nem várható interakció egyéb betalaktám, clindamicin, metronidazol vagy fluoroquinolon antibiotikumokkal. Inravénás midazolámmal végzett klinikai vizsgálatokban igazolták, hogy a telavancin többszöri alkalmazása nem gyakorolt hatást a midazolám (egy CYP3A4-érzékeny-szubsztrát) farmakokinetikájára. In vitro kisérletek arra utalnak, hogy a telavancin nem befolyásolja az 1A2, 2C9, 2C19 és 2D6 CYP-izoenzimek által metabolizált gyógyszerek clearance-ét. Mivel a telavancin elsősorban változatlanul a vesén keresztül eliminálódik, és számos CYP enzim is képes metabolizálni, ezért nem várható jelentős gyógyszerkölcsönhatás a CYP450 gátló-, vagy serkentőszereivel. A telavancin nem okoz koagulációs zavart, ugyanakkor befolyásolta a véralvadás ellenőrzésére használt egyes laboratóriumi vizsgálatokat (lásd alább), amikor a teszteket a 0-18. órában levett, televancinnal 24 óránként egyszer kezelt betegek mintájából végezték. Véralvadási vizsgálatokhoz a következő telavancin adag beadása előtt a lehető legközelebb kell vért venni vagy olyan teszt használatát kell mérlegelni, melyre a VIBATIV nincs hatással. Telavancin által befolyásolt koagulációs vizsgálatok Nemzetközi normalizált arány Aktivált parciális tromboplasztin idő Aktivált alvadási idő Xa koagulációs faktor vizsgálatok Telavancin által nem befolyásolt koagulációs vizsgálatok A teljes vér alvadási ideje (Lee-White idő) Ex vivo vérlemezke aggregáció Kromogenikus Xa-faktor módszer Funkcionális (kromogenikus) X-faktor módszer Vérzési idő D-dimer Fibrin degradációs termékek A telavancinnal végzett klinikai vizsgálatokban megnövekedett vérzési kockázatot nem figyeltek meg. A telavancin a vérlemezke aggregációt nem befolyásolja. Továbbá, nincs bizonyíték hypercoagulabilitásra, ugyanis a telavancint kapó egészséges alanyoknál normál D-dimer és fibrin degradációs termék szinteket mértek. A telavancin hatással van a kvalitatív vizelet tesztcsík fehérjevizsgálat és a kvantitatív festékanyagos (pl. pirogallol vörös molibdát) módszerek eredményére. A nephelometria (zavarosság) mérésén alapuló immunoassay módszert alkalmazó mikroalbumin-vizsgálatokat nem befolyásolja, így ez a módszer használható a vizelettel történő fehérjeürítés ellenőrzésére a telavancin-kezelés során. A vesefunkciók rutinszerű ellenőrzésére szérum kreatinin-koncentráció mérése, illetve kreatinin-clearance becslés ajánlott. 4.6 Terhesség és szoptatás 5

Terhesség A VIBATIV alkalmazása a terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Nem áll rendelkezésre humán klinikai adat VIBATIV terhes nőkben való alkalmazásával kapcsolatban. Állatokon végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Fogamzóképes nők esetén a VIBATIV terápia megkezdése előtt a lehetséges terhességről meg kell győződni. Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a telavancin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A telavancin tejbe történő kiválasztódását állatokon nem vizsgálták. A szoptatás folytatását/abbahagyását és a telavancinkezelés folytatását/abbahagyását illető döntés meghozatalánál figyelembe kell venni a szoptatás előnyeit a gyermek számára és a telavancin-kezelés előnyeit a nő számára. Termékenység A telavancinról kimutatták, hogy befolyásolja a hím patkányok spermájának minőségét és mennyiségét (lásd 5.3 pont), bár a termékenységre, párosodásra, korai embriogenezisre való hatást nem jelentettek. Emberben potenciális veszély nem ismert. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Szédülés, álmosság, zavartság, valamint homályos látás előfordulhat, és befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont). 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Mellékhatásról napi 10 mg/ttkg telavancint kapó, összesen 1680 beteg (751, nosocomiális pneumóniában (NP), illetve 929, cssti-ben szenvedő beteg) bevonásával végzett fázis III klinikai vizsgálatokban a betegek 47,3%-ánál számoltak be. A telavancin kezelésben részesülő betegek 5%- ánál függesztették fel a kezelést mellékhatások miatt. A leggyakrabban (a betegek > 1%-ánál) előforduló kezeléssel összefüggő mellékhatások: gombás fertőzés, álmatlanság, ízérzés zavara, fejfájás, szédülés, hányinger, székrekedés, hasmenés, hányás, emelkedett alanin aminotranszferázszint, emelkedett aszpartát aminotranszferázszint, pruritusz, kiütés, akut veseelégtelenség, emelkedett kreatininszint a vérben, rendellenes vizelet (habos vizelet), fáradtság és hidegrázás. A gyakorisági kategóriák a következők szerint kerülnek megadásra: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 < 1/10), nem gyakori ( 1/1000 < 1/100), ritka ( 1/10 000 < 1/1000), nagyon ritka ( 1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori: gombás fertőzések Nem gyakori: Clostridium okozta kolitis, húgyúti fertőzés Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: anaemia, leukopenia, trombocythaemia, trombocytopenia, eozinofil-, neutrofilszám emelkedés Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: túlérzékenység 6

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem gyakori: étvágycsökkenés, hyperglikaemia, hyperkalaemia hypoglykaemia, hypokalaemia, hypomagnesaemia Pszichiátriai kórképek Gyakori: Nem gyakori: álmatlanság nyugtalanság, szorongás, zavartság, depresszió Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: ízérzés zavara Gyakori: fejfájás, szédülés Nem gyakori: ageuzia, migrén, paraesthesia, parosmia, aluszékonyság, remegés Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori: szemirritáció, homályos látás A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori: tinnitus Ritka: süketség Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: angina pectoris, pitvarfibrilláció, bradycardia, pangásos szívelégtelenség, az elektrokardiogrammon korrigált QT-megnyúlás, palpitatio, sinus tachycardia, supraventricularis extrasystolék, kamrai extrasystolék Érbetegségek Nem gyakori: kipirulás, magas-, alacsony vérnyomás, phlebitis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori: dyspnoe, csuklás, orrdugulás, garat-gége fájdalom Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: hányinger Gyakori: székrekedés, hasmenés, hányás Nem gyakori: hasi fájdalom, szájszárazság, dyspepsia, flatulencia, érzéscsökkenés a szájüregben Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori: emelkedett alanin aminotranszferáz szint, emelkedett aszpartát aminotranszferáz szint Nem gyakori: hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: viszketés, bőrkiütés Nem gyakori: erythema, arcoedema, hyperhidrosis, csalánkiütés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori: ízületi fájdalom, hátfájás, izomgörcs, izomfájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori: akut veseelégtelenség, emelkedett keratininszint a vérben, habzó vizelet (legalacsonyabb szintű kifejezésként) Nem gyakori: emelkedett karbamidszint a vérben, dysuria, haematuria, mikroalbuminuria, oliguria, pollakiuria, vesekárosodás, kellemetlen szagú vizelet 7

Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: fáradtság, hidegrázás Nem gyakori: asthenia, infúzió beadás helyén fellépő reakció, nem szív eredetű mellkasi fájdalom, perifériás ödéma, fájdalom, láz, red man szindróma Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem gyakori: emelkedett INR (nemzetközi normalizált arány) 4.9 Túladagolás A 15 mg/ttkg dózist kapó egészséges önkéntesekben a telavancinra jellemző mellékhatások magasabb előfordulási gyakoriságáról számoltak be: ízérzés zavara, émelygés, hányás, injekció helyén fellépő bőrvörösség, fejfájás, macularis kiütés és red man szindróma. Túladagolás esetén abba kell hagyni a telavancin adagolását és szupportív kezelés ajánlott a glomeruláris filtráció fenntartása, illetve a vesefunkció gondos ellenőrzése mellett. A 7,5 mg telavancin egyszeri adagolását követően végstádiumú vesebetegeknél 4 órás haemodialysist követően a dializátumból a beadott dózis körülbelül 5,9%-át nyerték vissza. Ugyanakkor, nincs információ a haemodialysis túladagolás kezelésére való alkalmazhatóságáról. A telavancin vérből történő eltávolítását folyamatos veno-venosus hemofiltrációval (CVVH) in vitro vizsgálatban igazolták. A telavancint CVVH-val eltávolították és a telavancin-clearence az ultra-filtráció növekedésével emelkedett. Ugyanakkor a telavancinnak a vérből CVVH-val történő eltávolítását klinikai vizsgálatban nem értékelték, így ezen eredmények klinikai jelentősége és a CVVH túladagolás esetén történő alkalmazása nem ismert. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: szisztémásan alkalmazott antibiotikumok, glikopeptid antibiotikumok, ATC-kód: J01XA03 Hatásmechanizmus A telavancin koncentrációfüggő, baktericid hatást fejt ki az érzékeny Gram-pozitív baktériumok ellen. A telavancin a sejtfal bioszintézisét a late-stage peptidoglikán-prekurzorokhoz (köztük a lipid II-hez) való kapcsolódás révén gátolja, amely megakadályozza mind a prekurzor peptidoglikánná való polimerizációját, mind azt követően a keresztkötések képződését. A telavancin a bakteriális membránokhoz is kötődik és a membránpotenciál depolarizációját okozza, valamint növeli a membránok permeabilitását, amely a fehérje-, RNS- és lipidszintézis gátlását eredményezi. Rezisztenciamechanizmus A glikopeptid antibiotikumokkal szemben nagyfokú rezisztenciát mutató S. aureus (GRSA) nem érzékeny a telavancinra. Keresztrezisztencia más csoportba tartozó antibiotikumokkal nincs. Határértékek A minimális gátló koncentráció (MIC) határértékei a következők: KÓROKOZÓ S. aureus (köztük a meticillin rezisztens törzsek is) MIC (µg/ml) 1 8

Mikrobiológiai érzékenység Bizonyos fajok szerzett rezisztenciájának prevalenciája földrajzi területenként és időben változhat, ezért ajánlatos helyi rezisztencia-adatokat kikérni, főleg súlyos fertőzések kezelésekor. Szükség szerint ki kell kérni a szakértők véleményét, ha a helyi rezisztencia prevalenciája olyan mértékű, mely miatt a kezelés hasznossága (legalábbis bizonyos típusú fertőzések esetén) kérdéses. Klinikai hatásosság és biztonságosság A telavancin hatásosnak bizonyult két randomizált és kontrollos vizsgálatban a meticillin érzékeny és meticillin rezisztens Staphylococcus aureussal (MSSA és MRSA) szemben 751, nosocomialis tüdőgyulladásban (ideértve a lélegeztető géppel összefüggő tüdőgyulladást) szenvedő beteg esetében. Az in vitro érzékenység ellenére nem áll rendelkezésre megfelelő klinikai adat ahhoz, hogy a telavancin hatásossága a glikopeptiddel szemben mérséklet szintű heterorezisztenciát mutató Staphylococcus aureus (hgisa/gisa) fertőzésekben megállapítható legyen. Gyermekpopuláció Az Európai Gyógyszerügynökség halasztást engedélyez a VIBATIV vizsgálati eredményei benyújtási kötelezettségének tekintetében gyermekpopulációk egy vagy több alcsoportjában nosocomialis pneumonia indikációban A gyermekpopulációra vonatkozó információkért lásd 4.2 pont. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A telavancin egészséges önkénteseken végzett vizsgálatokban napi egyszeri 60 perces, intravénás infúzióban 7 napon át beadott, 15 mg/kg-ig terjedő dózisokban lineáris farmakokinetikát mutatott. A maximális telavancin koncentráció (C max ) középértéke (SD) dinamikus egyensúlyi állapotban napi egyszeri 1 órás (t max ) infúzióban adott 10 mg/ml dózisnál 108 (26) µg/ml, mely később 8,55 (2,84) µg/ml (C 24h ) értékre süllyed. Az AUC 0-24 középértéke (SD) 780 (125) µg h/ml. A telavancin kis megoszlási térfogattal rendelkezik. Többszöri, 10 mg/kg-os dózis V ss középértéke 133 (SD 24) ml/kg ami egy 75 kg-os embernél 10 liternek felel meg. Ezen adatok alapján a telavancin nem mutat széles körű megoszlást. A telavancin alacsony clearance-ű gyógyszer, normál vesefunkciójú egyéneknél a CL középértéke (SD) 13,1 (2,0) ml/óra/kg, mely alapján egy 75 kg-os egyénben a teljes CL megközelítőleg 1 l/h. Az alacsony V ss- értékkel együtt ez körülbelül 8 órás t 1/2 -t eredményez. Megoszlás A telavancin látszólagos megoszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban, egészséges felnőtteknél kb. 133 ml/kg volt. A humán plazmafehérje-kötődés (elsősorban a szérum albuminhoz) kb. 90%-os mértékű. Egészséges önkénteseknél, akiknél bronchoalveolaris mosást végeztek, három egymást követő napon át adott 10 mg/kg dózisnál a pulmonális epithelsejtekben a telavancin folyadék/plazma koncentráció-aránya az infúzió kezdetét követő 4 24 óra között 0,050 0,121 közötti tartományban mozgott. Magasabb koncentrációkat figyeltek meg az alveolaris makrofágokban, ahol ez az arány 0,360 (a 4. órában) és 6,67 (a 24. órában) között változott. In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a telavancin pulmonális surfactant jelenlétében is megtartotta teljes aktivitását. Biotranszformáció In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a CYP1A1, 1A2, 2B6, 2C18, 2C19, 2D6, 2E1, 2J2, 3A4, 3A5 és 4F12 izoenzimek képesek metabolizálni a telavancint, amelynek során a 2-(decilamino)- etil-oldallánc 7., 8. és 9. pozíciójában hidroxileződés történik. 9

Egy a férfiakon radioaktívan jelölt telavancinnal végzett tömegegyensúlyvizsgálat során, a fő bomlástermék (THRX-65154) mellett három hidroxilált metabolitot azonosítottak, mely a vizelet radioaktivitásának <10%-át, míg a plazma radioaktivitásának <2%-át tette ki. Egészséges fiatal felnőtteknél három hidroxilált metabolitot mutattak ki a telavancin infúziója után. A legnagyobb mennyiségben keletkező metabolit AUC-értéke a telavancin AUC kb. 2 3%-át teszi ki. Elimináció A vesén át történő kiürülés emberben a telavancin eliminációjának fő útja. Egészséges, fiatal felnőtteknél a radioaktívan jelzett telavancin beadását követően a teljes radioaktivitáshoz viszonyítva a beadott dózis kb. 76%-át mérték a vizeletben, míg kevesebb, mint 1%-át a székletben (9 napon át gyűjtve). A telavancin főleg változatlan formában ürül, amely a vizeletben 48 órán át mért összmennyiség kb. 82%-át tette ki. Az eliminációs felezési idő normál vesefunkciójú személyeknél kb. 8 óra. Mivel a vesén át történő kiürülés az elimináció fő útja, dózismódosítás szükséges azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance-e 30-50 ml/perc (lásd 4.2 pont). Speciális betegcsoportok Idősek Az egészséges idős és egészséges fiatal személyek között nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket a telavancin farmakokinetikájában. Ezen felül a betegpopulációs farmakokinetikai adatok elemzése sem mutatott lényeges életkori hatást a farmakokinetikára. Ezért idős betegeknél nincs szükség a dózis módosítására, kivéve azokat, akiknél a kreatinin-clearance 30-50 ml/perc (lásd 4.2 és 4.3 pontokat). Gyermekpopuláció A telavancin farmakokinetikáját 18 év alatti betegeknél nem vizsgálták (lásd 4.2 pont). Nem Nem figyeltek meg klinikailag jelentős nemi különbségeket a telavancin farmakokinetikájában. Ezért a nemi hovatartozás alapján nincs szükség dózismódosításra. Veseelégtelenség Egyszeri 7,5 mg/kg telavancin dózis különböző vesefunkciójú önkénteseknek történt beadását követően az alábbi táblázatban bemutatott farmakokinetikai paramétereket (átlag [SD]) mérték: A vesekárosodás mértéke Normális Enyhe Közepesen súlyos CrCl 93,8 64,1 40,3 (ml/perc) b (10,8) (9,7) (7,0) C max (µg/ml) 70,6 65,9 65,8 (11,2) (2,7) (12,1) AUC inf 560 633 721 (µg h/ml) (93) (101) (200) t 1/2 (h) 6,90 9,6 10,6 (0,60) (2,9) (2,4) CL (ml/h/kg) 13,7 12,1 11,1 (2,1) (1,9) (3,3) a ESRD = Végstádiumú vesebetegség, haemodialyzált betegek b Súlyos 21,0 (6,3) 71,8 (7,1) 1220 (120) 14,5 (1,3) 6,18 (0,63) Beadás előtti átlagos kreatinin-clearance, a Cockcroft-Gault képlet alapján. ESRD a Nem értelmezhető 52,1 (10,1) 1010 (341) 11,8 (2,8) 8,18 (2,65) 10

A vesekárosodás telavancin farmakokinetikájára gyakorolt hatását két klinikai farmakológiai vizsgálatban tanulmányozták normális vesefunkciójú egészséges vizsgálati alanyoknál, valamint közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő egyének bevonásával. Mindkét vizsgálat egyértelműen azt mutatta, hogy a telavancin görbe alatti területe (AUC) a romló vesefunkcióval párhuzamosan növekszik, azonban a maximális plazmakoncentráció (C max ) nem. Az AUC-értékben bekövetkező változás csak közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő beteg esetében válik klinikailag jelentőssé. Ennek megfelelően ugyanaz a 10 mg/kg/24 óra dózis alkalmazható normál vesefunkcióval rendelkező, valamint enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek esetében. Hasonló expozíció biztosítása érdekében a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a dózist 7,5 mg/kg/24 órára kell csökkenteni. A dózismódosításra vonatkozó ajánlások a 4.2 pontban találhatók. Májkárosodás Egyszeri 10 mg/kg telavancin dózis beadását követően a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh B stádiumú) betegeknél a telavancin farmakokinetikája hasonló volt ahhoz, mint amit normális májfunkciójú személyeknél figyeltek meg. Nem szükséges dózismódosítás enyhe, illetve közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 4.2 pont). A telavancin farmakokinetikáját súlyos májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh C stádiumú) betegeknél nem értékelték. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A telavancin-tartalmú gyógyszer, amely hidroxipropilbetadexet (HP-β-CD) tartalmaz segédanyagként, olyan mellékhatásokat okozott, amelyek az állatkísérletek során a humán klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szinteknél jelentkeztek, és amelyek lehetséges, hogy klinikai jelentőséggel bírnak. Állatokban a máj, a vesék, a herék és a makrofágok a cél szervek, ahol a toxicitás megfigyelhető. Patkányoknál és kutyáknál egy 13 hetes vagy hosszabb kezelési időszak a májsejtekben reverzibilis degenerációt/nekrózist okozott, amelyet a szérum AST és ALT-szintjének emelkedése kísért. A vesére kifejtett hatások minimum 4 hetes alkalmazás után jelentkeztek, a vesetubulusok károsodását és a tubularis epithel vakuolizációját jelentették. A tubularis károsodást a proximális tubularis sejtek degenerációja/nekrózisa jellemezte, és a karbamid (BUN), valamint a kreatininszint emelkedésével társultak, mely a legmagasabb dózisnál a kontroll érték maximum kétszeresét érte el. A tubularis sérülések visszafordíthatóak voltak, de nem minden állat épült fel teljesen 4 héttel a kezelés befejezése után. A telavancin-tartalmú gyógyszerrel, illetve a vivőanyaggal (HP-β-CD) történő kezelést követően állatoknáál jellemző volt a tubularis epithel vakuolizációja. Magasabb dózis, illetve hosszabb időtartamú kezelést követően az húgyhólyag urothel sejtjeiben is előfordult vakuolizáció. A vakuolizáció nem volt összefüggésben a vesefunkció csökkenésével, mindazonáltal 4 hetes gyógyulási időszakot követően nem volt visszafordítható. A vakuolizáció feltehetően egy citoprotektív folyamatot jelent, amely várhatóan visszafordítható a proximalis tubularis sejtek megújulási idejével megegyező felezési idő alatt. A formulában 1:10 aránybn jelen lévő hidroxipropilbetadex csökkenti a telavancin okozta változások gyakoriságát és súlyosságát, valamint mérsékli a telavancin glikopeptid jellegéből származó toxicitást. Szisztémás makrofág hipertrófia és hiperplázia jelei voltak megfigyelhetőek patkányokon és kutyákon minden olyan szervrendszerben, amely eredetileg tartalmaz makrofágokat. A makrofágok telavancint és HP-β-CD-t is tartalmaztak. A genotoxicitást egy standard in vitro és in vivo kísérletsorozatban vizsgálták. A vizsgálatok nem mutatták ki a telavancin semmilyen genotoxikus hatását. 11

Tizenháromhetes kezelés után patkányokon a herecsatornák reverzíbilis degenerációját figyelték meg. Hím patkányokon végzett fertilitási vizsgálatokban a spermiumok motilitásának és az epididymális spermiumszámnak a csökkenését, valamint a rendellenes spermiumok gyakoriságának emelkedését igazolták a telavancin 10 hétig tartó intravénás adagolását követően. A hímek termékenysége nem változott. A második vizsgálatban 6 hetes adagolást követően a mellékherékben leváló testicularis őssejteket figyeltek meg, amely herekárosodásra utal, és a sperma minőségére és mennyiségére is hatással volt. E hatások 8 hetes gyógyulási időszakot követően reverzibilisnek bizonyultak. Emberben a potenciális veszély nem ismert (lásd 4.6 pont). A mellékhere-csatorna epithelialis sejtjeinek rezerzibilitást nem mutató vakuolizációját figyelték meg patkányokban és kutyákban 4 hetes felépülési időszakot követően. A vakuolizáció feltehetően egy citoprotektív folyamatot jelez, ami nem járt funkcionális károsodással. Az embrionális/magzati fejlődést értékelő vizsgálatokban az ujj- és a végtagfejlődési rendellenességet figyeltek meg patkányoknál, nyulaknál és törpemalacoknál. A patkányokon végzett embrionális/magzati fejlődési vizsgálatban a nagy dózissal kezelt csoportban a laterális agykamrák tágulatát figyelték meg. A pre- és posztnatális fejlődést vizsgáló tanulmányokban a halvaszületett kölykök számának emelkedését igazolták (lásd 4.3 pont). 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Hidroxipropilbetadex; a televancin és a hidroxipropilbetadex aránya 1:10 (m/m). Mannit (E421) Nátrium-hidroxid (a ph beállítására) (E524) Sósav (a ph beállítására) (E507) 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel, kivéve a 6.6 pontban felsoroltakat. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Bontatlan injekciós üveg: 4 év. Hígított oldat: A feloldott koncentrátumot elkészítés után azonnal hígítani kell. Hígított oldat: A feloldott és hígított, infúziós zsákban tárolt oldatok kémiai és fizikai stabilitása hűtőszekrényben (2 C 8 C) tárolva bizonyítottan 24 óra. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználó felelős az elkészített oldat felhasználás előtti tárolásának időtartamáért és annak körülményeiért, ami 2 C és 8 C között tárolva nem haladhatja meg a 24 órát. 6.4 Különleges tárolási előírások A kereskedelmi csomagolásban lévő por Hűtőszekrényben (2 C 8 C) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveg az eredeti csomagolásban tárolandó. A feloldott és hígított gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 12

I. típusú, átlátszó injekciós üveg, gumidugóval és alumínium/műanyag lepattintható kupakkal. Kiszerelések: 1 db 30 ml-es injekciós üveg 250 mg telavancinnal 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A por feloldása és az így készült koncentrátum tovább hígítása kizárólag közvetlenül a felhasználás előtt végezhető el. Kizárólag egyszeri alkalmazásra. A hígított koncentrátum elkészítése (VIBATIV 250 mg-os injekciós üveg) A 250 mg telavancint tartalmazó injekciós üveg tartalmát 15 ml 50 mg/ml-es (5%) glükóz oldatos injekcióban, injekcióhoz való vízben vagy 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióban kell feloldani, hogy kb. 15 mg/ml koncentrációjú oldatot kapjunk (a teljes térfogat kb. 17 ml). A következő képlet a kívánt adaghoz szükséges feloldott VIBATIV koncentrátum térfogatának kiszámításához: Telavancin dózis (mg) = 10 mg/kg (vagy 7,5 mg/kg) beteg súlya (kg-ban). A feloldott koncentrátum térfogata (ml) = Telavancin dózis (mg)/15 (mg/ml) Ki kell dobni az injekciós üveget, ha a vákuum nem szívja fel az oldószert az injekciós üvegbe. A VIBATIV feloldása során aszeptikus technikát kell alkalmazni. Az 50 mg/ml (5%) glükóz oldatos injekció, az injekcióhoz való víz vagy a 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekció hozzáadása után az injekciós üveg tartalmát a feloldódás elősegítése céljából óvatos körkörös mozgatással kell keverni. Az előkészítés időtartama általában kevesebb, mint 5 perc a 250 mg telavancint tartalmazó injekciós üveg esetében A kevergetést addig kell folytatni, amíg az injekciós üveg tartalma teljesen fel nem oldódik és nincsenek benne szemmel látható szilárd részecskék. A hígított koncentrátum megjelenése A feloldott VIBATIV koncentrátum tiszta, színtelen vagy halványrózsaszín oldat. Az előkészítés során habzás fordulhat elő, amely állást követően megszűnik. A végleges hígított oldatos infúzió elkészítése A feloldott koncentrátumot beadás előtt tovább kell hígítani. A 150-800 mg-os adaghoz a feloldott koncentrátumot tovább kell hígítani 100-250 ml-ben. A 150 mg-nál alacsonyabb illetve 800 mg-nál nagyobb dózishoz az előkészített oldatot a végső 0,6 8 mg/ml-es koncentrációig tovább kell hígítani. Az infúziós oldat hígítására alkalmas: 50 mg/ml (5%) glükóz oldatos injekció, 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekció vagy Ringer laktát oldatos injekció. A hígítást aszeptikus körülmények közt kell végezni. Beadás előtt az oldatott meg kell nézni, hogy nincsenek-e benne látható részecskék vagy nem színeződött-e el. Az oldatot csak abban az esetben szabad felhasználni, ha az színtelen és részecskéktől mentes. Megsemmisítés A fel nem használt oldatot ki kell dobni. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. 13

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Astellas Pharma Europe B.V. Elisabethhof 19 NL-2353 EW Leiderdorp Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található. 14

1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE VIBATIV 750 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 750 mg telavancin injekciós üvegenként (hidroklorid formájában). Feloldás után mililiterenként 15 mg telavancint tartalmaz. Segédanyagok: A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz. Fehér vagy halvány rózsaszín egész vagy töredezett préselt por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A VIBATIV bizonyítottan vagy feltehetően meticillin rezisztens Staphylococcus aureus (MRSA) okozta nosocomialis pneumoniában (NP) (ideértve a lélegeztetéshez társuló tüdőgyulladást) szenvedő felnőttek kezelésére javallt. A VIBATIV használata elsősorban azokban az esetekben javallt, amikor az egyéb kezelések bizonyítottan vagy feltételezhetően nem alkalmazhatók (lásd 4.3, 4.4, 4.8 és 5.1 pont). Az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos ajánlásokat figyelembe kell venni. 4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek Az ajánlott dózis 24 óránként egyszer 10 mg/kg, 7-21 napon keresztül. Különleges betegpopulációk Gyermekpopuláció A VIBATIV biztonságosságát és hatásosságát 18 alatti gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Adagolás vesekárosodásban szenvedő betegeknél Károsodott veseműködésű betegeknek a számított vagy mért kreatinin-clearance-en alapuló kezdő adagot kell adni, amely a következő táblázat segítségével számítható ki. Amennyiben a kezelés alatt a veseműködésben klinikailag jelentős változás történik, adagmódosítást kell végezni a következő táblázat segítségével a számított vagy mért kreatinin-clearance alapján. Kreatinin-clearance* (ml/perc) Adagolási rend 15

> 50 10 mg/kg, 24 óránként egyszer 30-50 7,5 mg/kg 24 óránként egyszer * A Cockcroft-Gault képlettel számítva Alkalmazása ellenjavallt akut veseelégtelenségben szenvedőknél és olyan betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e (CrCl) <30 ml/perc, beleértve a haemodyalizált betegeket is (lásd 4.3 pont). Adagolás májkárosodásban szenvedő betegeknek Az enyhe, illetve közepesen súlyos májkárosodás (Child-Pugh B stádium) (lásd 5.2 pont) nem eredményezett lényeges változásokat a telavancin farmakokinetikájában. Ezért nincs szükség dózismódosításra, ha a telavancint enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek adják. Nem állnak rendelkezésre adatok súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegek körében. Ezért a súlyos májkárosodásban szenvedő betegek telavancinnal történő kezelése során óvatosan kell eljárni. Túlsúlyos betegek Túlsúlyos betegeknél a telavancin adagját a testtömeg és a veseműködés alapján kell meghatározni (lásd 4.3 és 5.2 pont). Idős betegek Idős betegeknél a telavancin adagját a testtömeg és a veseműködés alapján kell meghatározni (lásd 4.3 és 5.2 pont). Alkalmazás A VIBATIV-ot feloldás és további hígítás után intravénás infúzió formájában egy külön szereléken vagy egy Y-összekötőn keresztül, 60 perces időtartam alatt kell beadni. Tilos bolus injekciót alkalmazni. A gyógyszer alkalmazása előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos vesekárosodásban szenvedőknél, akiknél a kreatinin-clearance (CrCl) <30 ml/perc, beleértve a haemodyalizált betegeket is (lásd 4.4 pont). Akut veseelégtelenség (lásd 4.4 pont). Terhesség (lásd 4.6 pont). 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Vesekárosodás Klinikai vizsgálatok igazolták, hogy előzetesen akut vesekárosodásban szenvedő betegek televancin kezelésének fokozott volt halálozási kockázata. Az összmortalitás 32/73 (44%) volt a televancin-csoportban és 16/64 (25%) volt a vankomicin-csoportban, míg azon betegek esetében, akik a kezelés kezdetekor akut vesekárosodásban nem szenvedtek, sorrendben 118/678 (17%), illetve 124/688 (18%) volt. Ezért a televancin adása előzetesen akut veseelégtelenségben szenvedő, valamint súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Vesét érintő mellékhatások Az összesített klinikai vizsgálatok (NP és szövődményes bőr- és lágyrészfertőzés (cssti)), azt mutatták, hogy VIBATIV-kezelésben részesülő betegeknél összehasonlítva a vankomicin kezelésben részesülőkkel, gyakrabban fordultak elő a vesét érintő mellékhatások (3,8%, illetve 2,2%). Minden VIBATIV-kezelést kapó beteg vesefunkcióját (szérumkeratinin és oliguria/anuria esetén a napi vizeletmennyiség) a kezelés első 3-5 napján naponta ellenőrizni kell, majd azt követően minden 48, 72 órában. A kezdő dózist, valamint a kezelés során a dózis beállítást a számított vagy a mért kreatinin-clearance alapján és a 4.2 pontban megadott adagolási rend 16

figyelembevételével kell végezni. Ha a kezelés alatt a vesefunkció jelentősen csökken, a VIBATIV folytatásának előnyét mérlegelni kell. További tényezők, melyek megnövelik a vesetoxicitás kockázatát A VIBATIV elrendelésekor körültekintően kell eljárni, olyan betegek esetében, akik egyidejűleg más vesekárosító gyógyszert is kapnak, akiknél megelőzőleg vesebetegség lépett fel vagy olyan más betegségben szenvednek, mely a veseműködés zavarát eredményezheti (pl. cukorbetegség, pangásos szívelégtelenség, magas vérnyomás). Infúzió adásával összefüggő reakciók Kapcsolatot figyeltek meg a glikopeptid típusú antimikrobiális szerek gyors intravénás infúziója és a red man szindrómaszerű reakciók (köztük a felsőtestre kiterjedő bőrpír, csalánkiütés, viszketés és bőrkiütés) előfordulása között (lásd a 4.8 pont). Az infúzió adásának leállítása vagy sebességének csökkentése e reakciók megszűnéséhez vezethet. Az infúziós reakciókat enyhíteni lehet, ha a napi dózist 1 órányi időtartam alatt infundálják. QTc-megnyúlás Egy klinikai QTc vizsgálatban a telavancin 7,5 és 15 mg/kg dózisát a vivőanyaggal és egy aktív komparátorral (400 mg moxifloxacin) hasonlították össze, a 3 napig napi egyszeri adagolásnál a vivőanyagra korrigált QTcF középérték sorrendben 4,1, illetve 4,5 msec-mal nőtt, míg az összehasonlító készítménynél 9,2 msec-os emelkedést figyeltek meg. A telavancin felírásánál különös figyelmet kell fordítani az olyan betegekre, akik olyan gyógyszert szednek, amelyek ismerten megnövelik a QT intervallumot. Veleszületett hosszú QT-szindrómával, ismert QT-megnyúlással, dekompenzált szívelégtelenséggel vagy súlyos balkamrai hypertrophiával rendelkező betegeket nem választottak be telavancinnal végzett klinikai vizsgálatokba. Ototoxicitás Más glikopeptidekhez hasonlóan az ototoxicitást (süketséget és tinnitust) jelentettek a telavancinnal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Azokat a betegeket, akiknél a halláskárosodás vagy a belsőfül megbetegedéseinek tünetei jelentkeznek a telavancin-kezelés során fokozott figyelemmel kell vizsgálni és ellenőrizni (lásd 4.8 pont). Az ismerten ototoxikus hatással rendelkező gyógyszerekkel egyidejűleg vagy azt követően alkalmazott telavancint kapó betegeket gondosan ellenőrizni kell, és ha a hallás romlik, a televancin előnyét ki kell értékelni. Felülfertőződés Az antibiotikumok alkalmazása elősegítheti a nem érzékeny mikroorganizmusok túlzott szaporodását. Ha a kezelés alatt felülfertőződés fordul elő, megfelelő intézkedéseket kell tenni. Antibiotikum-kezeléssel összefüggő colitis és pseudomembranosus colitis Szinte az összes antibakteriális szerrel, köztük a televancinnal kapcsolatosan is (lásd 4.8 pont) beszámoltak az antibiotikum-kezeléssel összefüggő colitisről és pseudomembranosus colitisről, amelynek súlyossága az enyhétől az életveszélyesig terjedhet. Ezért fontos ennek a diagnózisnak a mérlegelése minden olyan betegnél, aki a kezelés során vagy röviddel azt követően hasmenéses tüneteket mutat. Kiegészítő antibiotikus kezelés A telavancin csak Gram-pozitív baktériumok ellen hatékony (az antimikrobiális spektrumra vonatkozó információt lásd az 5.1 pontban). Kevert fertőzésekben ahol Gram-negatív és/vagy bizonyos típusú anaerob baktériumok előfordulása feltételezhető, a VIBATIV-ot más, megfelelő antibakteriális szerrel/szerekkel együtt kell alkalmazni. Speciális betegcsoportok Az NP vizsgálatokban nem vehettek részt az ismert vagy gyanított tüdőbetegségben, így granulomatosusos betegségben, tüdőrákban, továbbá más, olyan malignus daganatban szenvedők, amely tüdőáttét képezhet; a cysticus fibrosisban és aktív tuberculosisban szenvedők; Legionella 17

pneumophilia okozta tüdőgyulladásban; meningitisben, endocarditisben, osteomyelitisben szenvedők, a refrakter shockos betegek, akiknek a systoles vérnyomása hanyattfekvő helyzetben, több mint 2 órán keresztül nagyon alacsony < 90 Hgmm, amelyet bizonyítottan hypoperfusio okozott vagy nagy dózisú sympathomimeticus anyag alkalmazását tette szükségessé. Továbbá kizárták a beválasztáskor a > 500 ms-os kiindulási QTc-intervaullummal rendelkezőket, a veleszületetten megnyúlt QT-szindrómás betegeket, a dekompenzált szívbetegségben szenvedőket, és azokat, akiknek rendellenes a kálium- és magnézium vérszintje nem korrigálható, továbbá a súlyos fokú neutropeniás betegeket (abszolút neutrofil granulocitaszám < 500/mm 3 ) és azokat, akiknél várhatóan súlyos neutropenia alakult ki egy korábbi vagy tervezett kemoterápiás kezelés következtében, vagy azokat a HIV pozitív betegek, akiknél a CD4 szám az elmúlt 6 hónapban <100/mm 3. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Egészséges személyek körében végzett vizsgálatokban a telavancin farmakokinetikáját nem befolyásolta lényegesen az aztreonám, illetve a piperacillin-tazobaktám egyidejű adása. Hasonlóképpen, az aztreonam, illetve a piperacillin-tazobactam farmakokinetikáját a telavancin nem módosította. A farmakokinetikai tulajdonságaik alapján nem várható interakció egyéb betalaktám, clindamicin, metronidazol vagy fluoroquinolon antibiotikumokkal. Inravénás midazolámmal végzett klinikai vizsgálatokban igazolták, hogy a telavancin többszöri alkalmazása nem gyakorolt hatást a midazolám (egy CYP3A4-érzékeny-szubsztrát) farmakokinetikájára. In vitro kisérletek arra utalnak, hogy a telavancin nem befolyásolja az 1A2, 2C9, 2C19 és 2D6 CYP-izoenzimek által metabolizált gyógyszerek clearance-ét. Mivel a telavancin elsősorban változatlanul a vesén keresztül eliminálódik, és számos CYP enzim is képes metabolizálni, ezért nem várható jelentős gyógyszerkölcsönhatás a CYP450 gátló-, vagy serkentőszereivel. A telavancin nem okoz koagulációs zavart, ugyanakkor befolyásolta a véralvadás ellenőrzésére használt egyes laboratóriumi vizsgálatokat (lásd alább), amikor a teszteket a 0-18. órában levett, televancinnal 24 óránként egyszer kezelt betegek mintájából végezték. Véralvadási vizsgálatokhoz a következő telavancin adag beadása előtt a lehető legközelebb kell vért venni vagy olyan teszt használatát kell mérlegelni, melyre a VIBATIV nincs hatással. Telavancin által befolyásolt koagulációs vizsgálatok Nemzetközi normalizált arány Aktivált parciális tromboplasztin idő Aktivált alvadási idő Xa koagulációs faktor vizsgálatok Telavancin által nem befolyásolt koagulációs vizsgálatok A teljes vér alvadási ideje (Lee-White idő) Ex vivo vérlemezke aggregáció Kromogenikus Xa-faktor módszer Funkcionális (kromogenikus) X-faktor módszer Vérzési idő D-dimer Fibrin degradációs termékek A telavancinnal végzett klinikai vizsgálatokban megnövekedett vérzési kockázatot nem figyeltek meg. A telavancin a vérlemezke aggregációt nem befolyásolja. Továbbá, nincs bizonyíték hypercoagulabilitásra, ugyanis a telavancint kapó egészséges alanyoknál normál D-dimer és fibrin degradációs termék szinteket mértek. A telavancin hatással van a kvalitatív vizelet tesztcsík fehérjevizsgálat és a kvantitatív festékanyagos (pl. pirogallol vörös molibdát) módszerek eredményére. A nephelometria (zavarosság) mérésén alapuló immunoassay módszert alkalmazó mikroalbumin-vizsgálatokat nem befolyásolja, így ez a módszer használható a vizelettel történő fehérjeürítés ellenőrzésére a telavancin-kezelés során. A vesefunkciók rutinszerű ellenőrzésére szérum kreatinin-koncentráció mérése, illetve kreatinin-clearance becslés ajánlott. 18

4.6 Terhesség és szoptatás Terhesség A VIBATIV alkalmazása a terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Nem áll rendelkezésre humán klinikai adat VIBATIV terhes nőkben való alkalmazásával kapcsolatban. Állatokon végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Fogamzóképes nők esetén a VIBATIV terápia megkezdése előtt a lehetséges terhességről meg kell győződni. Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a telavancin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A telavancin tejbe történő kiválasztódását állatokon nem vizsgálták. A szoptatás folytatását/abbahagyását és a telavancinkezelés folytatását/abbahagyását illető döntés meghozatalánál figyelembe kell venni a szoptatás előnyeit a gyermek számára és a telavancin-kezelés előnyeit a nő számára. Termékenység A telavancinról kimutatták, hogy befolyásolja a hím patkányok spermájának minőségét és mennyiségét (lásd 5.3 pont), bár a termékenységre, párosodásra, korai embriogenezisre való hatást nem jelentettek. Emberben potenciális veszély nem ismert. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Szédülés, álmosság, zavartság, valamint homályos látás előfordulhat, és befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont). 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Mellékhatásról napi 10 mg/ttkg telavancint kapó, összesen 1680 beteg (751, nosocomiális pneumóniában (NP), illetve 929, cssti-ben szenvedő beteg) bevonásával végzett fázis III klinikai vizsgálatokban a betegek 47,3%-ánál számoltak be. A telavancin kezelésben részesülő betegek 5%- ánál függesztették fel a kezelést mellékhatások miatt. A leggyakrabban (a betegek > 1%-ánál) előforduló kezeléssel összefüggő mellékhatások: gombás fertőzés, álmatlanság, ízérzés zavara, fejfájás, szédülés, hányinger, székrekedés, hasmenés, hányás, emelkedett alanin aminotranszferázszint, emelkedett aszpartát aminotranszferázszint, pruritusz, kiütés, akut veseelégtelenség, emelkedett kreatininszint a vérben, rendellenes vizelet (habos vizelet), fáradtság és hidegrázás. A gyakorisági kategóriák a következők szerint kerülnek megadásra: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 < 1/10), nem gyakori ( 1/1000 < 1/100), ritka ( 1/10 000 < 1/1000), nagyon ritka ( 1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori: gombás fertőzések Nem gyakori: Clostridium okozta kolitis, húgyúti fertőzés Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: anaemia, leukopenia, trombocythaemia, trombocytopenia, eozinofil-, neutrofilszám emelkedés 19

Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: túlérzékenység Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem gyakori: étvágycsökkenés, hyperglikaemia, hyperkalaemia hypoglykaemia, hypokalaemia, hypomagnesaemia Pszichiátriai kórképek Gyakori: Nem gyakori: álmatlanság nyugtalanság, szorongás, zavartság, depresszió Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: ízérzés zavara Gyakori: fejfájás, szédülés Nem gyakori: ageuzia, migrén, paraesthesia, parosmia, aluszékonyság, remegés Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori: szemirritáció, homályos látás A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori: tinnitus Ritka: süketség Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: angina pectoris, pitvarfibrilláció, bradycardia, pangásos szívelégtelenség, az elektrokardiogrammon korrigált QT-megnyúlás, palpitatio, sinus tachycardia, supraventricularis extrasystolék, kamrai extrasystolék Érbetegségek Nem gyakori: kipirulás, magas-, alacsony vérnyomás, phlebitis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori: dyspnoe, csuklás, orrdugulás, garat-gége fájdalom Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: hányinger Gyakori: székrekedés, hasmenés, hányás Nem gyakori: hasi fájdalom, szájszárazság, dyspepsia, flatulencia, érzéscsökkenés a szájüregben Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori: emelkedett alanin aminotranszferáz szint, emelkedett aszpartát aminotranszferáz szint Nem gyakori: hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: viszketés, bőrkiütés Nem gyakori: erythema, arcoedema, hyperhidrosis, csalánkiütés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori: ízületi fájdalom, hátfájás, izomgörcs, izomfájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori: akut veseelégtelenség, emelkedett keratininszint a vérben, habzó vizelet (legalacsonyabb szintű kifejezésként) 20