I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1/33

1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Resolor 1 mg-os filmtabletta 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 mg prukaloprid filmtablettánként (prukaloprid-szukcinát formájában). Segédanyagok: 150 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta). Fehér vagy törtfehér, kerek, mindkét oldalán domború tabletta, egyik oldalán PRU 1 felirattal. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A Resolor krónikus székrekedés tüneti kezelésére javallt olyan nők számára, akiknél a hashajtók nem elegendőek a tünetek megfelelő enyhítésére. 4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek: naponta egyszer 2 mg. Idősek (65 évesnél idősebbek): A kezdőadag naponta egyszer 1 mg (lásd 5.2 pont); az adagot szükség esetén naponta egyszer 2 mg-ra lehet emelni. Gyermekek és serdülők: A Resolor további adatok elérhetővé válásáig gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők számára nem ajánlott. A jelenleg hozzáférhető adatokat az 5.2 pont ismerteti. Beszűkült veseműködésű betegek: A súlyosan beszűkült veseműködésben (GFR < 30 ml/perc/1,73 m 2 ) szenvedő betegek adagja naponta egyszer 1 mg (lásd 4.3 és 5.2 pont). Enyhe/közepes fokú beszűkült veseműködésben szenvedő betegeknél nincs szükség az adagolás módosítására. Beszűkült májműködésben szenvedő betegek: A súlyosan beszűkült májműködésben (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegek adagja naponta egyszer 1 mg (lásd 4.4 és 5.2 pont). Enyhe/közepes fokú beszűkült májműködésben szenvedő betegeknél nincs szükség az adagolás módosítására. A prukaloprid sajátos hatásmechanizmusa (a propulzív motilitás stimulációja) miatt a napi 2 mg-os adag túllépése várhatóan nem növeli a hatásosságot. Ha a prukaloprid naponta egyszeri szedése 4 hetes kezelés után nem jár eredménnyel, a beteget ismét meg kell vizsgálni, és a kezelés folytatásának jótékony hatását újra mérlegelni kell. A prukaloprid hatásosságát legfeljebb 3 hónapig tartó, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatokban igazolták. Hosszan tartó kezelés esetén annak jótékony hatását rendszeres időközönként felül kell vizsgálni. Az alkalmazás módja 2/33. oldal

A Resolor filmtabletta szájon át alkalmazandó, és étellel vagy anélkül, a nap bármely szakában bevehető. 4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Dialízist igénylő beszűkült veseműködés. - A bélfal szerkezeti vagy funkcionális elváltozásából fakadó bélperforáció vagy -elzáródás, obstrukciós ileus, a béltraktus súlyos gyulladásos állapotai, például Crohn--betegség és colitis ulcerosa, valamint toxikus megacolon/megarectum. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A prukaloprid eliminációjának fő útja a vesén keresztül történő kiválasztás (lásd 5.2 pont). Súlyosan beszűkült veseműködésben szenvedő betegeknél 1 mg-os adag javasolt (lásd 4.2 pont). Súlyos és klinikai szempontból instabil kísérőbetegségben (pl. máj-, cardiovascularis vagy tüdőbetegség, idegrendszeri vagy pszichiátriai kórképek, daganatos betegség vagy AIDS, illetve egyéb endokrin betegségek és tünetek) szenvedő betegeket nem vizsgáltak. Körültekintően kell eljárni, ha a Resolort ilyen betegségekben szenvedő betegeknek írják fel. A Resolort különös elővigyázatossággal kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében arrhythmia vagy ischaemiás szív- és érrendszeri betegség szerepel. Súlyos hasmenés esetén a szájon át alkalmazott fogamzásgátlók hatásossága csökkenhet, és kiegészítő fogamzásgátló módszert javasolt alkalmazni a szájon át alkalmazott fogamzásgátló lehetséges hatástalanságának megelőzésére (lásd a szájon át alkalmazott fogamzásgátló felírására vonatkozó információkat). Nem valószínű, hogy embereknél a beszűkült májműködés klinikailag számottevő mértékben befolyásolja a prukaloprid anyagcseréjét és expozícióját. Enyhe, közepes fokú vagy súlyosan beszűkült májműködésben szenvedő betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok, és ezért a súlyosan beszűkült májműködésben szenvedő betegek számára alacsonyabb adag ajánlott (lásd 4.2 pont). A tabletta laktóz-monohidrátot tartalmaz. A ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, Lapp laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek a készítményt nem szedhetik. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók In vitro adatok azt mutatják, hogy a prukaloprid alacsony interakciós potenciállal bír, és a prukaloprid terápiás koncentrációi az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek CYP-mediált metabolizmusát várhatóan nem érintik. Ugyan lehet, hogy a prukaloprid gyenge P-glikoprotein (P-gp) szubsztrát, ám a klinikai szempontból mérvadó koncentrációk mellett nem gátolja a P-gp-t. A CYP3A4 és a P-gp erős inhibitorai közé tartozó ketokonazol (naponta kétszer 200 mg adagban) körülbelül 40%-kal növelte a prukaloprid görbe alatti területet (AUC). Ez a hatás túl kicsi ahhoz, hogy klinikai szempontból jelentős legyen, és valószínűleg a P-gp által mediált vesetranszport gátlásának tulajdonítható. A ketokonazolnál megfigyelthez hasonló nagyságrendű kölcsönhatások a P-gp egyéb erős inhibitorai például a verapamil, a ciklosporin A és a kinidin esetén is előfordulhatnak. Valószínű, hogy a prukaloprid más vesetranszporter(ek) útján is kiválasztódik. A prukaloprid aktív kiválasztásában szerepet játszó összes transzporter (ezen belül a P-gp) gátlása elméletileg akár 75%-kal is növelheti az expozíciót. Egészséges önkéntesek részvételével végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a prukaloprid a warfarin, a digoxin, az alkohol és a paroxetin farmakokinetikájára nem gyakorol klinikailag jelentős hatásokat. Prukalopriddal végzett egyidejű kezelés mellett az eritromicin plazmakoncentrációjának 30%-os 3/33. oldal

emelkedését figyelték meg. Az említett interakció mechanizmusa nem teljesen ismert, de a rendelkezésre álló adatok azt támasztják alá, hogy ez az eritromicin kinetikájára sajátosan jellemző, belső variabilitás következménye, nem pedig a prukaloprid közvetlen hatása. A probenecid, a cimetidin, az eritromicin és a paroxetin terápiás adagjai nem befolyásolták a prukaloprid farmakokinetikáját. A Resolor körültekintően alkalmazandó azon betegek esetében, akiket egyidejűleg ismerten QTcmegnyúlást okozó gyógyszerekkel kezelnek. A hatásmechanizmus miatt az atropin-jellegű anyagok alkalmazása csökkentheti a prukaloprid 5-HT 4 receptor által mediált hatásait. Étellel kapcsolatos kölcsönhatásokat nem figyeltek meg. 4.6 Terhesség és szoptatás Terhesség A prukalopriddal terhesség során szerzett tapasztalatok korlátozottak. Klinikai vizsgálatokban spontán vetéléses eseteket figyeltek meg, ám ezek kapcsolata a prukalopriddal más kockázati tényezők megléte miatt nem ismert. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). A Resolor szedése terhesség alatt nem ajánlott. Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a prukalopriddal végzett kezelés alatt. Szoptatás A prukaloprid kiválasztódik az anyatejbe. A Resolor terápiás adagjai mellett azonban a szoptatott újszülöttre/csecsemőre nézve semmilyen hatás nem várható. Humán adatok hiányában a Resolor alkalmazása a szoptatás ideje alatt nem ajánlott. Fertilitás Az állatokon végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy Resolor a férfiak vagy nők fertilitására nincs hatással. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A prukalopridnak a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A Resolor alkalmazásához szédülés és fáradtság társult, különösen a kezelés első napján, ami hatással lehet a gépjárművezetésre és gépek kezelésére (lásd 4.8 pont). 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Kontrollált klinikai vizsgálatokban körülbelül 2700, krónikus székrekedésben szenvedő beteget kezeltek szájon át alkalmazott Resolorral. E betegek közül hozzávetőleg 1000 beteg kapta a Resolort a napi 2 mg-os ajánlott adagban, míg körülbelül 1300 beteget napi 4 mg prukalopriddal kezeltek. A klinikai fejlesztési terv keretében az összexpozíció meghaladta a 2600 betegévet. A Resolor-terápiával kapcsolatban leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás és gasztrointesztinális tünetek (hasi fájdalom, émelygés vagy hasmenés), amelyek mindegyike a betegek körülbelül 20%-ánál fordul elő. A mellékhatások túlnyomórészt a kezelés elején jelentkeznek, és a kezelés folytatása mellett rendszerint néhány napon belül elmúlnak. Más mellékhatásokról esetenként számoltak be. A mellékhatások zömének intenzitása az enyhétől a közepesig terjedt. Az ajánlott, 2 mg-os adag mellett, kontrollált klinikai vizsgálatokban az alábbi mellékhatásokat jelentették, a következő előfordulási gyakoriság szerinti besorolás alapján: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 < 1/10), nem gyakori (> 1/1000 < 1/100), ritka (> 1/10 000 < 1/1000) és nagyon 4/33. oldal

ritka ( 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakoriságokat a placebokontrollos klinikai vizsgálatokból származó adatok alapján számítják. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem gyakori: anorexia Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: fejfájás Gyakori: szédülés Nem gyakori: remegés Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: palpitáció Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: émelygés, hasmenés, hasi fájdalom Gyakori: hányás, dyspepsia, rektális vérzés, szélgörcs, rendellenes bélhangok Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori: pollakiuria Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: Nem gyakori: fáradtság láz, rosszullét A kezelés első napja után a leggyakoribb mellékhatásokról a Resolorral és a placebóval végzett kezelés során hasonló gyakoriságokkal számoltak be (a prukaloprid és a placebo között az előfordulásban kevesebb mint 1% volt a különbség), kivéve az émelygést és hasmenést, amely a Resolor-terápia során továbbra is gyakrabban, bár kevésbé erőteljesen fordult elő (a prukaloprid és a placebo között az előfordulásban 1% és 3% közötti volt a különbség). A placebóval kezelt betegek 0,7%-ánál számoltak be palpitációkról, míg az 1 mg prukalopriddal kezelt betegeknél ez az arány 1,0%, a 2 mg prukalopriddal kezelt betegeknél 0,7%, a 4 mg prukalopriddal kezelt betegeknél pedig 1,9% volt. A betegek többsége folytatta a prukaloprid szedését. A betegeknek mint minden új tünet esetében meg kell beszélniük orvosukkal az újonnan jelentkező palpitációt. 4.9 Túladagolás Egy egészséges önkéntesek részvételével végzett vizsgálatban a prukaloprid-kezelést jól tolerálták, amikor azt az adag fokozatos növelése mellett legfeljebb napi 20 mg adagban alkalmazták (ez az ajánlott terápiás adag 10-szerese). A túladagolás a gyógyszer ismert farmakodinámiás hatásainak felfokozódásából fakadó tünetekhez vezethet, ezek közé tartozik a fejfájás, az émelygés és a hasmenés. A Resolor túladagolása elleni kezelés nem áll rendelkezésre. Túladagolás esetén a beteget szükség szerint tüneti kezelésben kell részesíteni, és támogató intézkedéseket kell végezni. A hasmenés és hányás miatt kialakuló, jelentős folyadékveszteség az elektrolit-háztartás zavararainak korrigálását teheti szükségessé. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szerotonin-receptorokra ható gyógyszerek, ATC kód: A03AE04. Hatásmechanizmus 5/33. oldal

A prukaloprid egy enterokinetikus aktivitást mutató dihidro-benzofurán-karboxamid. A prukaloprid szeletív, nagy affinitású szerotonin- (5-HT 4 ) receptor agonista valószínűleg ez magyarázza enterokinetikus hatásait. In vitro körülmények között csak olyan koncentrációk esetén mutattak ki más receptorokkal szembeni affinitást, amelyek legalább 150-szer meghaladták az 5 HT 4 -receptor irányába mutatott affinitását. Patkányoknál a prukaloprid in vivo 5 mg/kg feletti (és a klinikai expozíciót 30 70-szer meghaladó) adagokban alkalmazva hyperprolaktinaemiát eredményezett, amit a D2-receptorra gyakorolt antagonista hatás váltott ki. Kutyáknál a prukaloprid a szerotonin- (5-HT 4 ) receptor stimulálásán keresztül megváltoztatja a vastagbél motilitását: stimulálja a vastagbél proximális szakaszának motilitását, fokozza a gasztroduodenális motilitást, és felgyorsítja az elhúzódó gyomorürülést. A prukaloprid ezenfelül erős, migráló összehúzódásokat vált ki. Ezek embereknél tömeges vastagbélmozgásnak felelnek meg, és biztosítják a székletürítéshez vezető, fő előrehajtó erőt. Kutyák esetében a gasztrointszetinális szakaszban megfigyelt hatások érzékenyek a szelektív 5 HT 4 -receptor antagonisták által kifejtett gátló hatásra, ami azt jelzi, hogy a megfigyelt hatások az 5 HT 4 -receptorokra kifejtett szelektív hatáson keresztül valósulnak meg. Klinikai tapasztalat A prukaloprid hatásosságát három, multicentrikus, randomizált, kettős-vak, 12 hetes, placebokontrollos, krónikus székrekedésben szenvedő betegek (prukalopriddal kezelt betegek: n = 1279, ebből 1124 nő, 155 férfi) részvételével végzett vizsgálatban állapították meg. A prukalopridnak az említett három vizsgálat mindegyikében tanulmányozott adagjai a 2 mg és 4 mg voltak, naponta egyszer alkalmazva. Az elsődleges hatásossági végpont azon betegek aránya (%) volt, akiknél a székletürítés normalizálódott, amit a 12 hetes kezelési időszakra vonatkoztatva, hetente átlagosan három vagy több, spontán teljes székletürítésben (spontaneous, complete bowel movements, SCBM) határoztak meg. Az elsődleges végpontban mindkét adag statisztikailag kimutathatóan (p<0,001) hatásosabb volt a placebónál, mindhárom vizsgálatban, és a 4 mg-os adag alkalmazása a 2 mg-os adaghoz képest ne járt további előnyökkel. A prukaloprid ajánlott, 2 mg-os adagjával kezelt betegek közül 27,8% (4. hét), illetve 23,6% (12. hét) volt azoknak az aránya, akiknél hetente átlagosan legalább 3 spontán, teljes székletürítés történt ( 3 SCBM), míg ez az arány placebo esetében 10,5% (4. hét), illetve 11,3% (12. hét) volt. A legfontosabb másodlagos hatásossági végpontot, azaz a heti legalább 1 spontán, teljes székletürítésnek ( 1 SCBM) megfelelő, klinikai szempontból jelentős javulást a 2 mg prukalopriddal kezelt betegek 48,1%-ánál (4. hét), illetve 43,1%-ánál (12. hét) érték el, szemben a placebóval kezelt betegeknél mért 23,4 (4. hét), illetve 24,6%-kal (12. hét). A prukalopriddal végzett kezelés továbbá mindhárom vizsgálatban szignifikáns javulást hozott a tüneteket hitelesített és betegségspecifikus módon mérő kérdőív (PAC SYM) eredményében, beleértve a hasi, a széklettel kapcsolatos és a rektális tüneteket is, a 4. és 12. heti meghatározás szerint. A 4. és 12. heti értékelési időpontokban szignifikáns jótékony hatást figyeltek meg több életminőségi paraméter tekintetében is, mint például a kezeléssel és a székletürítési szokásokkal kapcsolatos elégedettség, valamint a pszichoszociális panaszok és aggodalmak. A prukalopridról megállapították, hogy nem okoz rebound-hatást, illetve nem vált ki függőséget. Sor került egy alapos QT-vizsgálatra is, amelynek célja a prukaloprid QT-szakaszra gyakorolt hatásainak értékelése volt, terápiás (2 mg) adag, illetve a terápiás dózist meghaladó adag (10 mg) alkalmazása mellett, és ezeket a placebo és egy pozitív kontroll hatásaival hasonlították össze. Ez a vizsgálat a QT-mérések középértékei és a kiugró értékek elemzése alapján egyik adagnál sem jelzett szignifikáns különbséget a prukaloprid és a placebo között. Ez megerősítette két placebokontrollos QT-vizsgálat eredményeit. Kettős vak klinikai vizsgálatokban a QT-szakaszt érintő mellékhatások és a kamrai ritmuszavarok előfordulása alacsony és a placebónál megfigyelthez hasonló volt. Legfeljebb 2,6 évig tartó, nyílt vizsgálatok adatai némi bizonyítékkal szolgálnak a hosszú távú biztonságosság és hatásosság terén, azonban 12 hétnél hosszabb időtartamú kezelésekről nem állnak rendelkezésre kontrollált hatásossági adatok. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok 6/33. oldal

Felszívódás A prukaloprid gyorsan felszívódik; egyszeri, szájon át alkalmazott, 2 mg-os adag után a C max 2 3 órán belül alakult ki. Szájon át adva abszolút biológiai hasznosulása meghaladja a 90%-ot. Étel egyidejű fogyasztása nem befolyásolja a szájon át alkalmazott prukaloprid biológiai hasznosulását. Eloszlás A prukaloprid extenzíven oszlik el, és egyensúlyi koncentráció mellett 567 liter az eloszlási térfogata (Vd ss ). A prukaloprid körülbelül 30%-ban kötődik plazmafehérjékhez. Metabolizmus A prukaloprid fő eliminációs útja nem a metabolizmus. A májban in vitro igen lassú a metabolizmusa, és csak elenyésző mennyiségű metabolit mutatható ki. Radioaktív izotóppal jelölt, szájon át adott prukaloprid embereknél végzett vizsgálata során kis mennyiségben nyolc metabolitot találtak a vizeletben és a székletben. A fő metabolit (R107504, amely a kialakuló alkoholcsoport O-demetilálása és karboxilsavvá történő oxidálása útján keletkezik) az adagnak kevesebb mint 4%-át tette ki. A plazmában a teljes radioaktivitás hozzávetőleg 85%-áért a változatlan hatóanyag volt felelős, és a plazmában csupán az R107504 volt jelen kis mennyiségben metabolitként. Elimináció A hatóanyag nagy része változatlan formában ürül (a beadott adag körülbelül 60%-a a vizelettel, és legalább 6%-a a széklettel). A változatlan formájú prukaloprid vese útján történő kiválasztása mind passzív filtráció, mind pedig aktív szekréció útján megy végbe. A prukaloprid átlagos plazmaclearance-e 317 ml/perc. Végső felezési ideje körülbelül egy nap. Az egyensúlyi állapot háromnégy nap alatt alakul ki. A 2 mg prukalopriddal naponta egyszer végzett kezelés mellett az egyensúlyi plazmakoncentráció 2,5 ng/ml-es maradvány-, illetve 7 ng/ml csúcsérték között ingadozik. A naponta egyszeri adagolást követően az akkumulációs ráta 1,9 2,3 között változott. A prukaloprid farmakokinetikája a terápiás tartományon belül és azon túl is a dózissal arányos (20 mg-ig vizsgálták). A naponta egyszer adott prukalopridot hosszan tartó kezelés esetén időtől független kinetika jellemzi. Különleges betegpopulációk Populációs farmakokinetika Egy populációs farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy a prukaloprid mérhető teljes clearance-e a kreatinin-clearance-szel állt összefüggésben, de az életkor, a testtömeg, a nem vagy a rassz nem befolyásolta. Idősek 1 mg napi beadását követően a prukaloprid plazmában mért csúcskoncentrációja és görbe alatti területe idős betegeknél 26 28%-kal meghaladta a fiatal felnőtteknél megfigyelt értékeket. Ez a hatás az idősek csökkent vesefunkciójának tudható be. Beszűkült veseműködés A normál vesefunkciójú betegekhez viszonyítva az enyhe (Cl CR 50 79 ml/perc), illetve közepes fokú (Cl CR 25 49 ml/perc) beszűkült veseműködésben szenvedő betegek esetében a prukaloprid plazmakoncentrációja egyszeri, 2 mg-os adag beadását követően átlagosan 25, illetve 51%-kal volt magasabb. Súlyosan beszűkült veseműködésben (Cl CR 24 ml/perc) szenvedő betegeknél a plazmakoncentráció a 2,3-szorosa volt az egészséges vizsgálati alanyoknál mért szintnek (lásd 4.2 és 4.4 pont). Beszűkült májműködés A nem vesén keresztül megvalósuló elimináció a teljes elimináció hozzávetőleg 35%-át teszi ki, és nem valószínű, hogy a beszűkült májműködés klinikailag jelentős mértékben befolyásolja a prukaloprid farmakokinetikáját (lásd 4.2 és 4.4 pont). Gyermekpopuláció 4 és 12 éves kor közötti gyermekek esetében az egyszeri, 0,03 mg/kg-os, szájon át alkalmazott adag beadását követően a prukaloprid C max koncentrációja hasonló volt, mint a felnőtteknél, egyszeri, 2 7/33. oldal

mg-os adag után mért C max, míg a nem kötött AUC 30 40%-kal alacsonyabb volt a felnőtteknél, 2 mg-os adagot követően mértnél. A nem kötött expozíció a teljes életkortartományban (4 12 év) hasonlóan alakult. Gyermekeknél az átlagos végső felezési idő körülbelül 19 óra volt (11,6 26,8 óra) (lásd 4.2 pont 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukciós toxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. A szív- és érrendszeri paraméterekre külön hangsúlyt fektető farmakológiai biztonságossági vizsgálatok kiterjedt sorozata semmilyen jelentős változást nem jelzett a hemodinamikai és EKG-ból származtatott paraméterek (QTc) tekintetében, kivéve a szívfrekvencia és a vérnyomás mérsékelt emelkedését, amelyet altatott sertéseknél, intravénás alkalmazást követően figyeltek meg, illetve éber kutyáknál a vérnyomás intravénás bolust követő emelkedését, amelyet hasonló plazmaszintek elérése mellett sem altatott kutyák, sem pedig szájon át kezelt kutyák esetében nem tapasztaltak. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag Laktóz-monohidrát Mikrokristályos cellulóz Kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát Bevonat Hipromellóz Laktóz-monohidrát Triacetin Titán-dioxid (E171) Makrogol 3000 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. 6.4 Különleges tárolási előírások A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti buborékcsomagolásban tárolandó. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 7 tablettát tartalmazó, alumínium/alumínium perforált egységadagos buborékcsomagolás (naptári jelöléssel). Minden csomag 28 x 1 filmtablettát tartalmaz. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Nincsenek különleges előírások. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA 8/33. oldal

Movetis NV Veedijk 58 B-2300 Turnhout Belgium E-mail: info@movetis.com 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) internetes honlapján http://www.emea.europa.eu/ található. 9/33. oldal

1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Resolor 2 mg-os filmtabletta 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 2 mg prukaloprid filmtablettánként (prukaloprid-szukcinát formájában). Segédanyagok: 165 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta). Rózsaszín, kerek, mindkét oldalán domború tabletta, egyik oldalán PRU 2 felirattal. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A Resolor krónikus székrekedés tüneti kezelésére javallt olyan nők számára, akiknél a hashajtók nem elegendőek a tünetek megfelelő enyhítésére. 4.3 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek: naponta egyszer 2 mg. Idősek (65 évesnél idősebbek): A kezdőadag naponta egyszer 1 mg (lásd 5.2 pont); az adagot szükség esetén naponta egyszer 2 mg-ra lehet emelni. Gyermekek és serdülők: A Resolor további adatok elérhetővé válásáig gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők számára nem ajánlott. A jelenleg hozzáférhető adatokat az 5.2 pont ismerteti. Beszűkült veseműködésű betegek: A súlyosan beszűkült veseműködésben (GFR < 30 ml/perc/1,73 m 2 ) szenvedő betegek adagja naponta egyszer 1 mg (lásd 4.3 és 5.2 pont). Enyhe/közepes fokú beszűkült veseműködésben szenvedő betegeknél nincs szükség az adagolás módosítására. Beszűkült májműködésben szenvedő betegek: A súlyosan beszűkült májműködésben (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegek adagja naponta egyszer 1 mg (lásd 4.4 és 5.2 pont). Enyhe/közepes fokú beszűkült májműködésben szenvedő betegeknél nincs szükség az adagolás módosítására. A prukaloprid sajátos hatásmechanizmusa (a propulzív motilitás stimulációja) miatt a napi 2 mg-os adag túllépése várhatóan nem növeli a hatásosságot. Ha a prukaloprid naponta egyszeri szedése 4 hetes kezelés után nem jár eredménnyel, a beteget ismét meg kell vizsgálni, és a kezelés folytatásának jótékony hatását újra mérlegelni kell. A prukaloprid hatásosságát legfeljebb 3 hónapig tartó, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatokban igazolták. Hosszan tartó kezelés esetén annak jótékony hatását rendszeres időközönként felül kell vizsgálni. 10/33. oldal

Az alkalmazás módja A Resolor filmtabletta szájon át alkalmazandó, és étellel vagy anélkül, a nap bármely szakában bevehető. 4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Dialízist igénylő beszűkült veseműködés. - A bélfal szerkezeti vagy funkcionális elváltozásából fakadó bélperforáció vagy -elzáródás, obstrukciós ileus, a béltraktus súlyos gyulladásos állapotai, például Crohn--betegség és colitis ulcerosa, valamint toxikus megacolon/megarectum. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A prukaloprid eliminációjának fő útja a vesén keresztül történő kiválasztás (lásd 5.2 pont). Súlyosan beszűkült veseműködésben szenvedő betegeknél 1 mg-os adag javasolt (lásd 4.2 pont). Súlyos és klinikai szempontból instabil kísérőbetegségben (pl. máj-, cardiovascularis vagy tüdőbetegség, idegrendszeri vagy pszichiátriai kórképek, daganatos betegség vagy AIDS, illetve egyéb endokrin betegségek és tünetek) szenvedő betegeket nem vizsgáltak. Körültekintően kell eljárni, ha a Resolort ilyen betegségekben szenvedő betegeknek írják fel. A Resolort különös elővigyázatossággal kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében arrhythmia vagy ischaemiás szív- és érrendszeri betegség szerepel. Súlyos hasmenés esetén a szájon át alkalmazott fogamzásgátlók hatásossága csökkenhet, és kiegészítő fogamzásgátló módszert javasolt alkalmazni a szájon át alkalmazott fogamzásgátló lehetséges hatástalanságának megelőzésére (lásd a szájon át alkalmazott fogamzásgátló felírására vonatkozó információkat). Nem valószínű, hogy embereknél a beszűkült májműködés klinikailag számottevő mértékben befolyásolja a prukaloprid anyagcseréjét és expozícióját. Enyhe, közepes fokú vagy súlyosan beszűkült májműködésben szenvedő betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok, és ezért a súlyosan beszűkült májműködésben szenvedő betegek számára alacsonyabb adag ajánlott (lásd 4.2 pont). A tabletta laktóz-monohidrátot tartalmaz. A ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, Lapp laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek a készítményt nem szedhetik. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók In vitro adatok azt mutatják, hogy a prukaloprid alacsony interakciós potenciállal bír, és a prukaloprid terápiás koncentrációi az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek CYP-mediált metabolizmusát várhatóan nem érintik. Ugyan lehet, hogy a prukaloprid gyenge P-glikoprotein (P-gp) szubsztrát, ám a klinikai szempontból mérvadó koncentrációk mellett nem gátolja a P-gp-t. A CYP3A4 és a P-gp erős inhibitorai közé tartozó ketokonazol (naponta kétszer 200 mg adagban) körülbelül 40%-kal növelte a prukaloprid görbe alatti területet (AUC). Ez a hatás túl kicsi ahhoz, hogy klinikai szempontból jelentős legyen, és valószínűleg a P-gp által mediált vesetranszport gátlásának tulajdonítható. A ketokonazolnál megfigyelthez hasonló nagyságrendű kölcsönhatások a P-gp egyéb erős inhibitorai például a verapamil, a ciklosporin A és a kinidin esetén is előfordulhatnak. Valószínű, hogy a prukaloprid más vesetranszporter(ek) útján is kiválasztódik. A prukaloprid aktív kiválasztásában szerepet játszó összes transzporter (ezen belül a P-gp) gátlása elméletileg akár 75%-kal is növelheti az expozíciót. 11/33. oldal

Egészséges önkéntesek részvételével végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a prukaloprid a warfarin, a digoxin, az alkohol és a paroxetin farmakokinetikájára nem gyakorol klinikailag jelentős hatásokat. Prukalopriddal végzett egyidejű kezelés mellett az eritromicin plazmakoncentrációjának 30%-os emelkedését figyelték meg. Az említett interakció mechanizmusa nem teljesen ismert, de a rendelkezésre álló adatok azt támasztják alá, hogy ez az eritromicin kinetikájára sajátosan jellemző, belső variabilitás következménye, nem pedig a prukaloprid közvetlen hatása. A probenecid, a cimetidin, az eritromicin és a paroxetin terápiás adagjai nem befolyásolták a prukaloprid farmakokinetikáját. A Resolor körültekintően alkalmazandó azon betegek esetében, akiket egyidejűleg ismerten QTcmegnyúlást okozó gyógyszerekkel kezelnek. A hatásmechanizmus miatt az atropin-jellegű anyagok alkalmazása csökkentheti a prukaloprid 5-HT 4 receptor által mediált hatásait. Étellel kapcsolatos kölcsönhatásokat nem figyeltek meg. 4.6 Terhesség és szoptatás Terhesség A prukalopriddal terhesség során szerzett tapasztalatok korlátozottak. Klinikai vizsgálatokban spontán vetéléses eseteket figyeltek meg, ám ezek kapcsolata a prukalopriddal más kockázati tényezők megléte miatt nem ismert. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). A Resolor szedése terhesség alatt nem ajánlott. Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a prukalopriddal végzett kezelés alatt. Szoptatás A prukaloprid kiválasztódik az anyatejbe. A Resolor terápiás adagjai mellett azonban a szoptatott újszülöttre/csecsemőre nézve semmilyen hatás nem várható. Humán adatok hiányában a Resolor alkalmazása a szoptatás ideje alatt nem ajánlott. Fertilitás Az állatokon végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy Resolor a férfiak vagy nők fertilitására nincs hatással. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A prukalopridnak a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A Resolor alkalmazásához szédülés és fáradtság társult, különösen a kezelés első napján, ami hatással lehet a gépjárművezetésre és gépek kezelésére (lásd 4.8 pont). 4.9 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Kontrollált klinikai vizsgálatokban körülbelül 2700, krónikus székrekedésben szenvedő beteget kezeltek szájon át alkalmazott Resolorral. E betegek közül hozzávetőleg 1000 beteg kapta a Resolort a napi 2 mg-os ajánlott adagban, míg körülbelül 1300 beteget napi 4 mg prukalopriddal kezeltek. A klinikai fejlesztési terv keretében az összexpozíció meghaladta a 2600 betegévet. A Resolor-terápiával kapcsolatban leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás és gasztrointesztinális tünetek (hasi fájdalom, émelygés vagy hasmenés), amelyek mindegyike a betegek körülbelül 20%-ánál fordul elő. A mellékhatások túlnyomórészt a kezelés elején jelentkeznek, és a kezelés folytatása mellett rendszerint néhány napon belül elmúlnak. Más mellékhatásokról esetenként számoltak be. A mellékhatások zömének intenzitása az enyhétől a közepesig terjedt. 12/33. oldal

Az ajánlott, 2 mg-os adag mellett, kontrollált klinikai vizsgálatokban az alábbi mellékhatásokat jelentették, a következő előfordulási gyakoriság szerinti besorolás alapján: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 < 1/10), nem gyakori (> 1/1000 < 1/100), ritka (> 1/10 000 < 1/1000) és nagyon ritka ( 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakoriságokat a placebokontrollos klinikai vizsgálatokból származó adatok alapján számítják. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem gyakori: anorexia Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: fejfájás Gyakori: szédülés Nem gyakori: remegés Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: palpitáció Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: émelygés, hasmenés, hasi fájdalom Gyakori: hányás, dyspepsia, rektális vérzés, szélgörcs, rendellenes bélhangok Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori: pollakiuria Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: Nem gyakori: fáradtság láz, rosszullét A kezelés első napja után a leggyakoribb mellékhatásokról a Resolorral és a placebóval végzett kezelés során hasonló gyakoriságokkal számoltak be (a prukaloprid és a placebo között az előfordulásban kevesebb mint 1% volt a különbség), kivéve az émelygést és hasmenést, amely a Resolor-terápia során továbbra is gyakrabban, bár kevésbé erőteljesen fordult elő (a prukaloprid és a placebo között az előfordulásban 1% és 3% közötti volt a különbség). A placebóval kezelt betegek 0,7%-ánál számoltak be palpitációkról, míg az 1 mg prukalopriddal kezelt betegeknél ez az arány 1,0%, a 2 mg prukalopriddal kezelt betegeknél 0,7%, a 4 mg prukalopriddal kezelt betegeknél pedig 1,9% volt. A betegek többsége folytatta a prukaloprid szedését. A betegeknek mint minden új tünet esetében meg kell beszélniük orvosukkal az újonnan jelentkező palpitációt. 4.9 Túladagolás Egy egészséges önkéntesek részvételével végzett vizsgálatban a prukaloprid-kezelést jól tolerálták, amikor azt az adag fokozatos növelése mellett legfeljebb napi 20 mg adagban alkalmazták (ez az ajánlott terápiás adag 10-szerese). A túladagolás a gyógyszer ismert farmakodinámiás hatásainak felfokozódásából fakadó tünetekhez vezethet, ezek közé tartozik a fejfájás, az émelygés és a hasmenés. A Resolor túladagolása elleni kezelés nem áll rendelkezésre. Túladagolás esetén a beteget szükség szerint tüneti kezelésben kell részesíteni, és támogató intézkedéseket kell végezni. A hasmenés és hányás miatt kialakuló, jelentős folyadékveszteség az elektrolit-háztartás zavararainak korrigálását teheti szükségessé. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok 13/33. oldal

Farmakoterápiás csoport: Szerotonin-receptorokra ható gyógyszerek, ATC kód: A03AE04. Hatásmechanizmus A prukaloprid egy enterokinetikus aktivitást mutató dihidro-benzofurán-karboxamid. A prukaloprid szeletív, nagy affinitású szerotonin- (5-HT 4 ) receptor agonista valószínűleg ez magyarázza enterokinetikus hatásait. In vitro körülmények között csak olyan koncentrációk esetén mutattak ki más receptorokkal szembeni affinitást, amelyek legalább 150-szer meghaladták az 5 HT 4 -receptor irányába mutatott affinitását. Patkányoknál a prukaloprid in vivo 5 mg/kg feletti (és a klinikai expozíciót 30 70-szer meghaladó) adagokban alkalmazva hyperprolaktinaemiát eredményezett, amit a D2-receptorra gyakorolt antagonista hatás váltott ki. Kutyáknál a prukaloprid a szerotonin- (5-HT 4 ) receptor stimulálásán keresztül megváltoztatja a vastagbél motilitását: stimulálja a vastagbél proximális szakaszának motilitását, fokozza a gasztroduodenális motilitást, és felgyorsítja az elhúzódó gyomorürülést. A prukaloprid ezenfelül erős, migráló összehúzódásokat vált ki. Ezek embereknél tömeges vastagbélmozgásnak felelnek meg, és biztosítják a székletürítéshez vezető, fő előrehajtó erőt. Kutyák esetében a gasztrointszetinális szakaszban megfigyelt hatások érzékenyek a szelektív 5 HT 4 -receptor antagonisták által kifejtett gátló hatásra, ami azt jelzi, hogy a megfigyelt hatások az 5 HT 4 -receptorokra kifejtett szelektív hatáson keresztül valósulnak meg. Klinikai tapasztalat A prukaloprid hatásosságát három, multicentrikus, randomizált, kettős-vak, 12 hetes, placebokontrollos, krónikus székrekedésben szenvedő betegek (prukalopriddal kezelt betegek: n = 1279, ebből 1124 nő, 155 férfi) részvételével végzett vizsgálatban állapították meg. A prukalopridnak az említett három vizsgálat mindegyikében tanulmányozott adagjai a 2 mg és 4 mg voltak, naponta egyszer alkalmazva. Az elsődleges hatásossági végpont azon betegek aránya (%) volt, akiknél a székletürítés normalizálódott, amit a 12 hetes kezelési időszakra vonatkoztatva, hetente átlagosan három vagy több, spontán teljes székletürítésben (spontaneous, complete bowel movements, SCBM) határoztak meg. Az elsődleges végpontban mindkét adag statisztikailag kimutathatóan (p<0,001) hatásosabb volt a placebónál, mindhárom vizsgálatban, és a 4 mg-os adag alkalmazása a 2 mg-os adaghoz képest ne járt további előnyökkel. A prukaloprid ajánlott, 2 mg-os adagjával kezelt betegek közül 27,8% (4. hét), illetve 23,6% (12. hét) volt azoknak az aránya, akiknél hetente átlagosan legalább 3 spontán, teljes székletürítés történt ( 3 SCBM), míg ez az arány placebo esetében 10,5% (4. hét), illetve 11,3% (12. hét) volt. A legfontosabb másodlagos hatásossági végpontot, azaz a heti legalább 1 spontán, teljes székletürítésnek ( 1 SCBM) megfelelő, klinikai szempontból jelentős javulást a 2 mg prukalopriddal kezelt betegek 48,1%-ánál (4. hét), illetve 43,1%-ánál (12. hét) érték el, szemben a placebóval kezelt betegeknél mért 23,4 (4. hét), illetve 24,6%-kal (12. hét). A prukalopriddal végzett kezelés továbbá mindhárom vizsgálatban szignifikáns javulást hozott a tüneteket hitelesített és betegségspecifikus módon mérő kérdőív (PAC SYM) eredményében, beleértve a hasi, a széklettel kapcsolatos és a rektális tüneteket is, a 4. és 12. heti meghatározás szerint. A 4. és 12. heti értékelési időpontokban szignifikáns jótékony hatást figyeltek meg több életminőségi paraméter tekintetében is, mint például a kezeléssel és a székletürítési szokásokkal kapcsolatos elégedettség, valamint a pszichoszociális panaszok és aggodalmak. A prukalopridról megállapították, hogy nem okoz rebound-hatást, illetve nem vált ki függőséget. Sor került egy alapos QT-vizsgálatra is, amelynek célja a prukaloprid QT-szakaszra gyakorolt hatásainak értékelése volt, terápiás (2 mg) adag, illetve a terápiás dózist meghaladó adag (10 mg) alkalmazása mellett, és ezeket a placebo és egy pozitív kontroll hatásaival hasonlították össze. Ez a vizsgálat a QT-mérések középértékei és a kiugró értékek elemzése alapján egyik adagnál sem jelzett szignifikáns különbséget a prukaloprid és a placebo között. Ez megerősítette két placebokontrollos QT-vizsgálat eredményeit. Kettős vak klinikai vizsgálatokban a QT-szakaszt érintő mellékhatások és a kamrai ritmuszavarok előfordulása alacsony és a placebónál megfigyelthez hasonló volt. 14/33. oldal

Legfeljebb 2,6 évig tartó, nyílt vizsgálatok adatai némi bizonyítékkal szolgálnak a hosszú távú biztonságosság és hatásosság terén, azonban 12 hétnél hosszabb időtartamú kezelésekről nem állnak rendelkezésre kontrollált hatásossági adatok. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A prukaloprid gyorsan felszívódik; egyszeri, szájon át alkalmazott, 2 mg-os adag után a C max 2 3 órán belül alakult ki. Szájon át adva abszolút biológiai hasznosulása meghaladja a 90%-ot. Étel egyidejű fogyasztása nem befolyásolja a szájon át alkalmazott prukaloprid biológiai hasznosulását. Eloszlás A prukaloprid extenzíven oszlik el, és egyensúlyi koncentráció mellett 567 liter az eloszlási térfogata (Vd ss ). A prukaloprid körülbelül 30%-ban kötődik plazmafehérjékhez. Metabolizmus A prukaloprid fő eliminációs útja nem a metabolizmus. A májban in vitro igen lassú a metabolizmusa, és csak elenyésző mennyiségű metabolit mutatható ki. Radioaktív izotóppal jelölt, szájon át adott prukaloprid embereknél végzett vizsgálata során kis mennyiségben nyolc metabolitot találtak a vizeletben és a székletben. A fő metabolit (R107504, amely a kialakuló alkoholcsoport O-demetilálása és karboxilsavvá történő oxidálása útján keletkezik) az adagnak kevesebb mint 4%-át tette ki. A plazmában a teljes radioaktivitás hozzávetőleg 85%-áért a változatlan hatóanyag volt felelős, és a plazmában csupán az R107504 volt jelen kis mennyiségben metabolitként. Elimináció A hatóanyag nagy része változatlan formában ürül (a beadott adag körülbelül 60%-a a vizelettel, és legalább 6%-a a széklettel). A változatlan formájú prukaloprid vese útján történő kiválasztása mind passzív filtráció, mind pedig aktív szekréció útján megy végbe. A prukaloprid átlagos plazmaclearance-e 317 ml/perc. Végső felezési ideje körülbelül egy nap. Az egyensúlyi állapot háromnégy nap alatt alakul ki. A 2 mg prukalopriddal naponta egyszer végzett kezelés mellett az egyensúlyi plazmakoncentráció 2,5 ng/ml-es maradvány-, illetve 7 ng/ml csúcsérték között ingadozik. A naponta egyszeri adagolást követően az akkumulációs ráta 1,9 2,3 között változott. A prukaloprid farmakokinetikája a terápiás tartományon belül és azon túl is a dózissal arányos (20 mg-ig vizsgálták). A naponta egyszer adott prukalopridot hosszan tartó kezelés esetén időtől független kinetika jellemzi. Különleges betegpopulációk Populációs farmakokinetika Egy populációs farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy a prukaloprid mérhető teljes clearance-e a kreatinin-clearance-szel állt összefüggésben, de az életkor, a testtömeg, a nem vagy a rassz nem befolyásolta. Idősek 1 mg napi beadását követően a prukaloprid plazmában mért csúcskoncentrációja és görbe alatti területe idős betegeknél 26 28%-kal meghaladta a fiatal felnőtteknél megfigyelt értékeket. Ez a hatás az idősek csökkent vesefunkciójának tudható be. Beszűkült veseműködés A normál vesefunkciójú betegekhez viszonyítva az enyhe (Cl CR 50 79 ml/perc), illetve közepes fokú (Cl CR 25 49 ml/perc) beszűkült veseműködésben szenvedő betegek esetében a prukaloprid plazmakoncentrációja egyszeri, 2 mg-os adag beadását követően átlagosan 25, illetve 51%-kal volt magasabb. Súlyosan beszűkült veseműködésben (Cl CR 24 ml/perc) szenvedő betegeknél a plazmakoncentráció a 2,3-szorosa volt az egészséges vizsgálati alanyoknál mért szintnek (lásd 4.2 és 4.4 pont). Beszűkült májműködés 15/33. oldal

A nem vesén keresztül megvalósuló elimináció a teljes elimináció hozzávetőleg 35%-át teszi ki, és nem valószínű, hogy a beszűkült májműködés klinikailag jelentős mértékben befolyásolja a prukaloprid farmakokinetikáját (lásd 4.2 és 4.4 pont). Gyermekpopuláció 4 és 12 éves kor közötti gyermekek esetében az egyszeri, 0,03 mg/kg-os, szájon át alkalmazott adag beadását követően a prukaloprid C max koncentrációja hasonló volt, mint a felnőtteknél, egyszeri, 2 mg-os adag után mért C max, míg a nem kötött AUC 30 40%-kal alacsonyabb volt a felnőtteknél, 2 mg-os adagot követően mértnél. A nem kötött expozíció a teljes életkortartományban (4 12 év) hasonlóan alakult. Gyermekeknél az átlagos végső felezési idő körülbelül 19 óra volt (11,6 26,8 óra) (lásd 4.2 pont 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukciós toxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. A szív- és érrendszeri paraméterekre külön hangsúlyt fektető farmakológiai biztonságossági vizsgálatok kiterjedt sorozata semmilyen jelentős változást nem jelzett a hemodinamikai és EKG-ból származtatott paraméterek (QTc) tekintetében, kivéve a szívfrekvencia és a vérnyomás mérsékelt emelkedését, amelyet altatott sertéseknél, intravénás alkalmazást követően figyeltek meg, illetve éber kutyáknál a vérnyomás intravénás bolust követő emelkedését, amelyet hasonló plazmaszintek elérése mellett sem altatott kutyák, sem pedig szájon át kezelt kutyák esetében nem tapasztaltak. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.2 Segédanyagok felsorolása Tablettamag Laktóz-monohidrát Mikrokristályos cellulóz Kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát Bevonat Hipromellóz Laktóz-monohidrát Triacetin Titán-dioxid (E171) Makrogol Vörös vas-oxid (E172) Sárga vas-oxid (E172) Indigókármin alumínium lakk (E132) 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. 6.4 Különleges tárolási előírások A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti buborékcsomagolásban tárolandó. 6.6 Csomagolás típusa és kiszerelése 16/33. oldal

7 tablettát tartalmazó, alumínium/alumínium perforált egységadagos buborékcsomagolás (naptári jelöléssel). Minden csomag 28 x 1 filmtablettát tartalmaz. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Nincsenek különleges előírások. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Movetis NV Veedijk 58 B-2300 Turnhout Belgium E-mail: info@movetis.com 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) internetes honlapján http://www.emea.europa.eu/ található. 17/33. oldal

II. MELLÉKLET A. A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJA B. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK 18/33. oldal

A. A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJA A gyártási tételek végfelszabadításáért felelős gyártó neve és címe Sanico N.V. Veedijk 59 B-2300 Turnhout Belgium B. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁRA NÉZVE KÖTELEZŐ FORGALMAZÁSI ÉS RENDELHETŐSÉGI FELTÉTELEK, ILLETVE KORLÁTOZÁSOK Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK, TEKINTETTEL A GYÓGYSZER BIZTONSÁGOS ÉS HATÁSOS HASZNÁLATÁRA Nem értelmezhető EGYÉB FELTÉTELEK A biztonságos gyógyszeralkalmazás (farmakovigilancia) rendszere A forgalomba hozatali engedély jogosultjának kötelessége biztosítani, hogy a farmakovigilancia rendszere, melynek meg kell felelnie a forgalomba hozatali engedély iránti kérelem Modul 1.8.1-3.0 verziójában foglaltaknak, hozzáférhető és érvényes legyen a készítmény forgalomba hozatala előtt, és mindaddig, amíg forgalomban van. Kockázatkezelési terv A forgalomba hozatali engedély jogosultja kötelezi magát, hogy a farmakovigilanciai tervben részletezett vizsgálatokat elvégzi, és további a biztonságos gyógyszeralkalmazásra irányuló lépéseket tesz, melyek összhangban vannak a forgalomba hozatali engedély iránti kérelem kockázatkezelési terv (RMP) Modul 1.8.2.-3.0.verziójában foglaltakkal, és bármely ezt követő, kockázatkezelési tervet érintő, a CHMP egyetértésével történő adatfrissítéssel. A CHMP-nek az emberi alkalmazásra szánt gyógyszerekkel kapcsolatos kockázatkezelési rendszerekről szóló iránymutatása alapján a naprakész kockázatkezelési tervet az időszakos gyógyszerbiztonsági jelentések (PSUR) leadásával egy időben kell benyújtani. Az adatok tekintetében frissített kockázatkezelési tervet kell benyújtani a következő esetekben is: Olyan új információ esetén, amely hatással lehet az aktuálisan elfogadott biztonságossági előírásra, a farmakovigilanciai tervre vagy a kockázatminimalizálási tevékenységre (A biztonságos gyógyszeralkalmazásra vagy a kockázatminimalizálásra irányuló) újabb meghatározó eredmények merülnek fel; ezen eredményeknek 60 napon belül elérhetőeknek kell lenniük Ha az EMEA ezt indítványozza. 19/33. oldal

III. MELLÉKLET CÍMKESZÖVEG ÉS BETEGTÁJÉKOZTATÓ 20/33. oldal

A. CÍMKESZÖVEG 21/33. oldal

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK Karton 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Resolor 1 mg-os filmtabletta Prukaloprid 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE Minden filmtabletta 1 mg prukalopridot tartalmaz (prukaloprid-szukcinát formájában). 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Laktóz-monohidrátot tartalmaz. További információkért lásd a betegtájékoztatót. 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM 28 x 1 db filmtabletta 5. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) Szájon át történő alkalmazásra. Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, AMELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti buborékcsomagolásban tárolandó. 22/33. oldal

10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Movetis NV Veedijk 58 (1004) B-2300 Turnhout, Belgium info@movetis.com 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/0/00/000/000 13. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: 14. A GYÓGYSZER ÁLTALÁNOS BESOROLÁSA RENDELHETŐSÉG SZEMPONTJÁBÓL Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. 15. AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 16. BRAILLE-ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK Resolor 1 mg 23/33. oldal

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK Karton 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Resolor 2 mg-os filmtabletta Prukaloprid 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE Minden filmtabletta 2 mg prukalopridot tartalmaz (prukaloprid-szukcinát formájában). 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Laktóz-monohidrátot tartalmaz. További információkért lásd a betegtájékoztatót. 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM 28 x 1 db filmtabletta 5. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) Szájon át történő alkalmazásra. Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, AMELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti buborékcsomagolásban tárolandó. 24/33. oldal

10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Movetis NV Veedijk 58 (1004) B-2300 Turnhout, Belgium info@movetis.com 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/0/00/000/000 13. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: 14. A GYÓGYSZER ÁLTALÁNOS BESOROLÁSA RENDELHETŐSÉG SZEMPONTJÁBÓL Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. 15. AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 16. BRAILLE-ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK Resolor 2 mg 25/33. oldal

A BUBORÉKFÓLIÁN VAGY A SZALAGFÓLIÁN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK Buborékfólia 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Resolor 1 mg-os tabletta Prukaloprid 2. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE Movetis 3. LEJÁRATI IDŐ Felh.: 4. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: 5. EGYÉB INFORMÁCIÓK H, K, Sze, Cs, P, Szo, V 26/33. oldal

A BUBORÉKFÓLIÁN VAGY A SZALAGFÓLIÁN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK Buborékfólia 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Resolor 2 mg-os tabletta Prukaloprid 2. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE Movetis 3. LEJÁRATI IDŐ Felh.: 4. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: 5. EGYÉB INFORMÁCIÓK H, K, Sze, Cs, P, Szo, V 27/33. oldal