I. MELLÉKLET A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY MEGTAGADÁSÁNAK INDOKOLÁSA

I. MELLÉKLET A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY MEGTAGADÁSÁNAK INDOKOLÁSA 1

ELŐZMÉNYEK: A 2002. december 18-i C(2002) 5453 bizottsági határozat a kólsavat ritka betegségek elleni gyógyszernek (ún. árva gyógyszernek) minősítette a következő javallattal: az elsődleges epesavszintézis veleszületett rendellenességének kezelése; az Agence générale des équipements et produits de santé, Etablissement pharmaceutique des hôpitaux de Paris (AGEPS-EPHP) volt a szponzor. A minősítést később a Laboratoires CTRS-re (Cell Therapies Research & Services) (a továbbiakban: CTRS) ruházták át 1. A 2009. október 28-i C(2009) 8521 bizottsági határozat a kólsavat ritka betegségek elleni gyógyszernek (ún. árva gyógyszernek) minősítette a következő javallattal: az elsődleges epesavszintézis veleszületett rendellenességének kezelése; a Special Products Limited volt a szponzor. A minősítést később az FGK Representative Service GmbH-ra ruházták át 2. 2009. október 30-án a CTRS kérelmet nyújtott be az Orphacol forgalomba hozatalának a központosított eljárás szerinti engedélyezésére. Az Orphacol olyan gyógyszer, melynek hatóanyaga a kólsav. A CTRS a következő javallatokra kért forgalombahozatali engedélyt: csecsemőknél, gyermekeknél, illetve serdülőknél (1 hónapos és 18 éves közötti életkorban), valamint felnőtteknél az elsődleges epesavszintézis 3β-hidroxi-Δ 5 -C 27 -szteroid oxidoreduktáz hiánya vagy a Δ 4-3-oxoszteroid-5β-reduktáz hiánya miatt kialakult veleszületett rendellenességnek a kezelésére (a továbbiakban: tervezett javallatok). A CTRS a kérelmet a 2001/83/EK irányelv 10a. cikke alapján nyújtotta be. Ennek megfelelően a forgalombahozatali engedély iránti kérelem nem tartalmazott sem preklinikai, sem klinikai vizsgálatokat, és a hatásosság és biztonságosság igazolása a publikált szakirodalomra való hivatkozással történt. A kérelem ezenkívül a gyógyszerrel kezelni kívánt betegségek ritkasága alapján a 726/2004/EK rendelet 14. cikkének (8) bekezdésében említett kivételes körülmények fennállására hivatkozott. A kérelmező azzal érvelt, hogy azért nem tudott átfogó adatokat benyújtani a hatásosságról és biztonságosságról, mert a tervezett javallatok olyan ritkán fordulnak elő, hogy nem várható el ésszerűen átfogó adatok gyűjtése. Azzal is érvelt, hogy az ilyen természetű információk gyűjtése ellenkezne az orvosi etika általánosan elfogadott elveivel. Az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek bizottsága (a továbbiakban: CHMP) értékelő jelentése számos hiányosságot állapított meg a kérelemben, többek között: a szakirodalom kevés beteg adatain alapul, a publikációkban hivatkozott hatóanyagok nem mindig voltak pontosan ismertek, nem lehetett biztosan megállapítani, hogy a javasolt adagolási rendszer optimális volt-e, a beszámolókban szereplő betegeket nem felügyelték szisztematikusan, és a nemkívánatos eseményeket nem ismertették szisztematikusan. Az CHMP mindazonáltal 2010. december 16-i szakvéleményében a forgalombahozatali engedélynek a 726/2004/EK rendelet 14. cikkének (8) bekezdése szerinti, kivételes körülmények alapján történő megadását ajánlotta. A CHMP ajánlása azon alapult, hogy a szóban forgó betegségek ritka előfordulását figyelembe véve a beszámolókban szereplő betegek kis száma elegendően reprezentatívnak tekinthető az Unió betegpopulációjára nézve. A CHMP továbbá 1 2 A Bizottság 2007. július 24-i C(2007) 3642 határozata. A Bizottság 2011. december 9-i C(2011) 9424 határozata. 2

ugyan elismerte, hogy több vizsgálat hiányzik, de úgy vélte, hogy ilyen természetű információk gyűjtése ellenkezne az orvosi etika általánosan elfogadott elveivel. A kólsav a tervezett javallatokra az Unióban nem kapott forgalombahozatali engedélyt. A kólsav a 2001/83/EK irányelv 5. cikkével összhangban 2007 októbere óta alkalmazható Franciaországban 3. Más tagállamok nem számoltak be olyan esetről, amelyben a kólsavat a 2001/83/EK irányelv 5. cikkével összhangban a tervezett javallatokra használták fel. A JELEN HATÁROZAT INDOKOLÁSA A 726/2004/EK rendelet 6. cikke előírja, hogy az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek engedélye iránti minden kérelemnek kifejezetten és teljes körűen tartalmaznia kell a 2001/83/EK irányelv 8. cikke (3) bekezdésében, 10., 10a., 10b. vagy 11. cikkében és I. mellékletében említett adatokat és dokumentumokat. Az Unióban engedélyezett gyógyszerek minőségének, hatásosságának és biztonságosságának biztosításához elengedhetetlen, hogy a forgalombahozatali engedély iránti kérelem megfelelő adatokat tartalmazzon. Az adatszolgáltatás szokásos követelményeit a 2001/83/EK irányelv 8. cikkének (3) bekezdése és I. mellékeltének I. része határozza meg. Ezektől csak a jogszabályban kifejezetten meghatározott feltételek mellett lehet eltérni, és e feltételeket szigorúan kell értelmezni. 4 A. A ritka betegségek elleni gyógyszerek forgalombahozatali engedélyének megadására vonatkozó követelmények A ritka betegségek súlyos egészségügyi problémát jelentenek. A ritka betegségekkel kapcsolatos kutatások közegészségügyi szempontból rendkívül fontosak. A ritka betegségek gyógyszereiről szóló 141/2000/EK európai parlamenti és tanácsi rendelet a ritka betegségekkel kapcsolatos kutatások támogatása érdekében keretprogramot hozott létre, és ezzel olyan gyógyszerek forgalmazásához járul hozzá, amelyek esetében a szokásos ösztönzési keret nem bizonyult elégségesnek. A pénzügyi ösztönzők és a speciális támogatási rendszerek mellett a 141/2000/EK rendelet legjelentősebb, a ritka betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerek (ún. árva gyógyszerek) kifejlesztését ösztönző intézkedése tíz évre kizárólagos forgalmazási jogot biztosít a szponzor számára (amely bizonyos esetekben hat évre csökkenthető). Következésképpen a hatóságok addig nem fogadják el egy második kérelmező forgalombahozatali engedély iránti kérelmét, amíg az első forgalombahozatali kérelemhez járó kizárólagos forgalmazási jog le nem jár. 5 Bármennyire fontos is azonban a ritka betegségek elleni gyógyszerek kifejlesztésének előmozdítása, e gyógyszereknek ugyanolyan minőségűnek kell lenniük, mint a nem ritka betegségek elleni gyógyszereknek, illetve az ez utóbbiakra vonatkozó eljárásokkal összhangban kell vizsgálni őket. Éppen ezért lényeges, hogy a ritka betegségek elleni gyógyszerekre irányuló minden kérelmet a 2001/83/EK irányelv és a 726/2004/EK rendelet rendelkezései szerint kell benyújtani és elbírálni. A 141/2000/EK rendelet (2) és (7) preambulumbekezdése hangsúlyozza, hogy a ritka betegségekben szenvedő betegek ugyanolyan minőségű ellátásra jogosultak, mint a többi beteg. Ezért a Bizottság a ritka betegségek elleni gyógyszerek forgalombahozatali engedélyére irányuló kérelem elbírálásakor az Európai Gyógyszerügynökség szakértő bizottságai tudományos 3 4 5 Az első engedélyt az Agence francaise de sécurité sanitaire des produits de santé 2007. október 31-én három hónapra adta meg. C-440/93 sz., Scotia Pharmaceuticals Ltd. ügy, 1995, EBHT I-2851. o., 19 20. és 22. pont. A 141/2000/EK rendelet 8. cikke. 3

véleményének a figyelembevétele mellett köteles tiszteletben tartani a jogi keretet és különösen azt, hogy a benyújtott dokumentáció megfelel-e a 2001/83/EK irányelv előírásainak. B. A 2001/83/EK irányelv jól megalapozott gyógyászati alkalmazásra vonatkozó rendelkezésein alapuló kérelmek A gyógyszerek engedélyezésére vonatkozó uniós keret legsarkalatosabb elve, hogy forgalombahozatali engedély csak azzal a feltétellel adható meg, ha a kérelmező megfelelő preklinikai és klinikai vizsgálatokkal igazolja a gyógyszer hatásossági és biztonságossági profilját. Mivel a szakirodalmon alapuló kérelmekre ez az alapelv nem vonatkozik, az illetékes hatóságok nem enyhíthetnek ezen eljárás alkalmazásának feltételein. 6 A szakirodalmon alapuló kérelmek jogalapját a 2001/83/EK irányelv 10a. cikke képezi. A 8. cikk (3) bekezdésének i) pontjában a gyógyszerrel végzett preklinikai és klinikai vizsgálatok eredményeinek benyújtására előírt kötelezettségtől való eltérést ez a cikk akkor teszi lehetővé, ha igazolható a hatóanyag jól megalapozott, legalább tíz évnyi, elismert hatásosságú és elfogadható biztonságosságú gyógyászati alkalmazása az Unióban. A preklinikai és klinikai vizsgálatok ilyen esetben helyettesíthetők megfelelő szakirodalmi hivatkozással. Ebből következően két feltételnek kell teljesülnie ahhoz, hogy az irányelv 10a. cikke alapján a forgalomba hozatalt engedélyezni lehessen. Egyrészről igazolni kell a hatóanyag tíz évnyi jól megalapozott gyógyászati alkalmazását az Unióban, másrészről a kérelemben a hatásosság és biztonságosság igazolására alkalmas szakirodalomra kell hivatkozni. Az alábbiakban ismertetett okokból nem állapítható meg, hogy a CTRS által benyújtott kérelem megfelel-e mindezen feltételeknek. B.1 A jól megalapozott gyógyászati alkalmazás igazolása B.1.1. Általános elv A 2001/83/EK irányelv 10a. cikke értelmében a szakirodalmon alapuló kérelem benyújtása csak akkor lehetséges, ha a hatóanyag jól ismert hatásossági és biztonságossági profillal rendelkezik. E célból az irányelv előírja, hogy a hatóanyag legalább tíz éve jól megalapozott gyógyászati alkalmazással rendelkezzen az Unióban. A 10a. cikk tehát nem csupán tíz évnyi alkalmazást, hanem legalább tíz évnyi jól megalapozott gyógyászati alkalmazást ír elő. A 2001/83/EK irányelv I. melléklete II. része I. szakaszának a) pontja további magyarázatot nyújt a jól megalapozott gyógyászati alkalmazás fogalmáról, ami tulajdonképpen azt jelenti, hogy legalább tíz évnek kell eltelnie a hatóanyagnak az Unióban gyógyszerként való első szisztematikus és dokumentált használata óta. Az irányelv I. melléklete II. részének 1. szakasza nem tér ki konkrétan arra, hogy lehetne olyan hatóanyagokat használni a tíz évnyi jól megalapozott gyógyászati alkalmazás igazolásához, amelyeket nem engedélyeztek gyógyszerként az Unióban. A 10a. cikken alapuló kérelmeknél teljesítendő adatszolgáltatási előírásokkal kapcsolatban azonban az I. melléklet II. részében az I. szakasz b) és e) pontjában a forgalomba hozatal utáni vizsgálatokra való hivatkozás (lásd alább) jól mutatja, hogy a jól megalapozott gyógyászati alkalmazás fogalma általában nem olyan gyógyszerekre lett bevezetve, amelyekre az Unióban nincs forgalombahozatali engedély. 6 C-440/93 sz., Scotia Pharmaceuticals Ltd. ügy, 1995, EBHT I-2851. o., 22. pont. 4

A fentieket megerősíti az irányelv I. melléklete III. része 5. szakaszának szövege is. Ez a szakasz rendelkezik a ritka betegségek elleni gyógyszerek tekintetében engedélyezett kivételről a jól megalapozott gyógyászati alkalmazás igazolását tekintve. Ritka betegségek elleni gyógyszerre a jól megalapozott gyógyászati alkalmazásra vonatkozó rendelkezések alapján benyújtott forgalombahozatali engedély iránti kérelem esetében [az irányelv megfogalmazása szerint] a szóban forgó anyag rendszeres és dokumentált felhasználása az eddigiektől eltérve utalhat az anyagnak az irányelv 5. cikke rendelkezéseivel összhangban történő felhasználására; az 5. cikk ugyanis a kivételes használattal/saját felelősségre adott gyógyszerként való használattal foglalkozik. Az a pontosítás, hogy ritka betegségek elleni gyógyszerre vonatkozó kérelem esetében eltérésként van lehetőség az anyagnak az 5. cikk szerinti használatára hivatkozni, megerősíti, hogy azokban az esetekben, amikor nem ritka betegségek elleni gyógyszerekről van szó, a kivételes használatra/saját felelősségre adott gyógyszerként való használatra vonatkozó adatokra való hivatkozás nem elegendő a jól megalapozott gyógyászati alkalmazás igazolásához. Ez az értelmezés megegyezik a kérelmezőknek szóló tájékoztatóban szereplő értelmezéssel, amely szerint habár a hatóanyagnak a forgalombahozatali engedély nélküli használata például klinikai vizsgálatokban, valamint kivételes használata/saját felelősségre adott gyógyszerként való használata lényeges a gyógyászati alkalmazás igazolását tekintve, az ilyen alkalmazási formák azonban nem elegendőek ahhoz, hogy az irányadó irányelv 10a. cikke szerinti jól megalapozott gyógyászati alkalmazást igazolják. 7 B.1.2 A ritka betegségek elleni gyógyszerekre vonatkozó jól megalapozott gyógyászati alkalmazás igazolása A 2001/83/EK irányelv I. melléklete III. részének 5. szakaszával összhangban a jól megalapozott gyógyászati alkalmazás kivételes esetekben az irányelv 5. cikkével összhangban levő használatokra történő hivatkozással is igazolható. Mivel az Orphacolt ritka betegségek elleni gyógyszernek minősítették, a jól megalapozott gyógyászati alkalmazás igazolható lehetett volna az 5. cikk szerinti használatra való hivatkozással, ha e szer már tíz éve használatban lett volna. Ebben a tekintetben hangsúlyozni kell, hogy az irányelv I. melléklete III. részének 5. szakasza kvalitatívan pontosítja a jól megalapozott gyógyászati alkalmazás fogalmát, de nem rendelkezik az irányelv 10a. cikkében előírt 10 éves kvantitatív követelménytől való eltérésről. Megállapítást nyert, hogy a kólsav 2001/83/EK irányelv 5. cikke szerinti használata 2007 októberében kezdődött. Következésképpen az Orphacol forgalombahozatali engedélye iránti kérelem 2009 októberében történő benyújtása, illetve a kólsav 2001/83/EK irányelv 5. cikke szerinti, tervezett javallatokhoz történő első alkalmazása között mindössze két év telt el. Ennek megfelelően az Orphacol forgalombahozatali engedélye iránti kérelem a 2001/83/EK irányelv I. melléklete III. részének 5. szakaszával összhangban levő, ritka betegségek elleni gyógyszerekhez előírt jól megalapozott gyógyászati alkalmazásra vonatkozó jóval enyhébb előírásnak sem felelt meg. Az Orphacol forgalombahozatali engedélye iránti kérelem a kólsavra mint Franciaországban használt kórházi készítményre hivatkozott. A kórházi készítményként való felhasználás fogalma azonban nem szerepel a 2001/83/EK irányelvben. Mivel az irányelv nem tartalmaz idevágó rendelkezéseket, meg kell vizsgálni, hogy a kórházi készítményként való felhasználás megfeleltethető-e az 5. cikk szerinti alkalmazási területeknek. Ebben a tekintetben meg kell jegyezni, hogy: 7 A kérelmezőknek szóló tájékoztató 2A. kötete 1. fejezetének 5.4. szakasza. 5

i. A 2001/83/EK irányelv 5. cikkének (1) bekezdése bizonyos feltételek (kivételes használattal/saját felelősségre adott gyógyszerként való használat) teljesülése esetén lehetővé teszi a tagállamok számára egy adott gyógyszernek a saját területükön történő használatát forgalombahozatali engedély hiányában is. Az irányelv 5. cikkének (1) bekezdése pontosabban arról rendelkezik, hogy a tagállamok a hatályos jogszabályokkal összhangban, különleges szükségletek kielégítése céljából kizárhatják ezen irányelv hatálya alól azokat a gyógyszereket, amelyeket jóhiszeműen, előzetes engedély nélkül, egészségügyi tevékenység végzésére jogosult szakember előírásai alapján összeállítva szállítanak, és e személy közvetlen személyes felelősségére veszik igénybe betegei. Következésképpen az irányelv 5. cikke szerinti eltéréseket tekintve a gyógyszer alkalmazása csak akkor lehetséges, ha a hatóságok megvizsgálták, hogy a gyógyszer használata kimondottan milyen előnyökkel jár az adott beteg számára. A 2001/83/EK irányelv 5. cikke (1) bekezdésének tartalmát a francia egészségügyi törvény (Code de la Sante Publique) L5121-12 cikke ültette át francia jogba. A törvény L5121-12 cikkével összhangban a hatóságoknak engedélyezniük kell a használatot; az engedély korlátozott időtartamra szól, megújításához új kérelem benyújtása szükséges, amelyet a hatóságok az anyag használatával kapcsolatban időközben összegyűlt információk figyelembevételével bírálnak el. 8 A hatóságok ezenkívül információkat kérhetnek a gyógyszer hatásossági és biztonságossági profiljáról, illetve a gyártási folyamatról. 9 ii. Ezzel ellentétben a francia jogszabályok vizsgálatából azonban kiderül, hogy a kórházi készítményként való felhasználáshoz nincs szükség minden olyan esetben a hatóságok előzetes engedélyére, amikor a gyógyszert betegeken alkalmazzák. Ezenkívül semmiféle olyan hatósági ellenőrzési rendszerről nincs rendelkezés a gyógyszer kórházi készítményként való használatát illetően, amely összehasonlítható a francia egészségügyi törvény L5121-12 cikke szerinti használat vonatkozásában felállított rendszerrel. 10 Következésképpen a gyógyszer kórházi készítményként való alkalmazása nem feleltethető meg az irányelv 5. cikke szerinti alkalmazási területeknek. Ezenkívül a bizottság a vizsgálati megállapítások teljessége érdekében azt is megjegyzi, hogy a gyógyszer kórházi készítményként való alkalmazása a klinikai vizsgálati körülmények között történő alkalmazásnak sem feleltethető meg. Ennek oka, hogy a gyógyszerek klinikai vizsgálatban történő alkalmazásához szigorú feltételeknek kell teljesülniük, többek között engedélyezési eljárást kell lebonyolítani. 11 B.1.3 A jól megalapozott gyógyászati alkalmazás igazolásával kapcsolatban levont következtetés Az Orphacol forgalombahozatali engedélye iránti kérelemben a jól megalapozott gyógyászati alkalmazást a klinikai vizsgálati körülmények között történő használatokra (a Cincinnati Children's Hospital Medical Centerben [CCHMC] a kólsavnak a releváns betegségek kezelésére való használatára vonatkozó klinikai vizsgálati programról szóló publikációk) és a franciaországi kórházi használatról szóló publikációkra való hivatkozással igazolták. 8 9 10 11 A francia egészségügyi törvény R5121-74 cikke. A francia egészségügyi törvény R5121-71 cikke. A francia egészségügyi törvény L5121-1 cikke. Az Európai Parlament és a Tanács 2001/20/EK irányelve az emberi felhasználásra szánt gyógyszerekkel végzett klinikai vizsgálatok során alkalmazandó helyes klinikai gyakorlat bevezetésére vonatkozó tagállami törvényi, rendeleti és közigazgatási rendelkezések közelítéséről. 6

A B.1.1. szakaszban ismertetett elv szerint a gyógyszer klinikai vizsgálati körülmények között történő használata nem elegendő annak igazolására, hogy a 2001/83/EK irányelv 10a. cikkében előírt jól megalapozott gyógyászati alkalmazás feltétele teljesül. A B.1.2. szakaszban ismertetett okokból a francia jogszabályokban megállapított kórházi használat nem feleltethető meg a 2001/83/EK irányelv 5. cikkével összhangban történő alkalmazással. Ennek megfelelően, valamint tekintettel a 2001/83/EK irányelv I. melléklete III. része 5. szakaszának jóval enyhébb előírásaira, amelyek kifejezetten azon alapulnak, hogy a ritka betegségek kevés beteget érintenek, meg kell állapítani, hogy az Orphacol forgalombahozatali engedélye iránti kérelem nem tudta igazolni a tíz évnyi jól megalapozott gyógyászati alkalmazást. B.2 Az 10a. cikken alapuló kérelem alátámasztására benyújtandó adatok A jól megalapozott gyógyászati alkalmazáson alapuló kérelmeknél a hatásosság és biztonságosság igazolására benyújtandó adatokat tekintve az irányelv I. melléklete II. része I. szakaszának b) pontja leírja, hogy a dokumentációnak ki kell terjednie a biztonságossági, illetve hatásossági értékelés összes szempontjára, és tartalmaznia kell az összes releváns szakirodalmat, vagy hivatkoznia kell ezekre a szakirodalmakra, figyelembe véve a forgalomba hozatal előtti és utáni vizsgálatokat, valamint az epidemiológiai vizsgálatok és különösen az összehasonlító epidemiológiai vizsgálatok formájában publikált tapasztalatokat összefoglaló szakirodalmat. A klinikai vizsgálatoktól különböző forrásokra (például forgalomba hozatal utáni vizsgálatok, epidemiológia vizsgálatok stb.) való szakirodalmi hivatkozás akkor igazolja érvényesen a gyógyszer biztonságosságát és hatásosságát, ha a kérelem átfogóan ismerteti és megindokolja ezen információforrások használatát. Az ugyanazon összetevőket tartalmazó más gyógyszerekkel kapcsolatos forgalomba hozatal utáni tapasztalatok különösen fontosak. 12 Az I. melléklet II. része I. szakasza c) pontjának megfelelően a 10a. cikken alapuló kérelem értékelésekor különösen fontos, hogy figyelmet kapjanak a hiányzó információk. Noha néhány vizsgálat hiánya elfogadható lehet azzal a feltétellel, hogy a kérelmező kielégítő magyarázatot ad a biztonságosságról és a hatásosságról, de továbbra is fennáll az a kötelezettsége, hogy olyan dokumentációt nyújtson be, amely kiterjed a biztonságosság, illetve a hatásosság összes szempontjának értékelésére. Ebből következően a 10a. cikk szerinti forgalombahozatali engedély iránti kérelmet el kell utasítani olyan esetekben, amelyekben nem állnak rendelkezésre átfogó információk a gyógyszer hatásosságáról vagy biztonságosságáról. Ebben az esetben mind a CTRS, mind a CHMP elismerte, hogy a CTRS által benyújtott dokumentációban nincsenek átfogó adatok (a betegség ritkasága miatt). 13 A hatóságok saját hatáskörben nem adhatnak forgalombahozatali engedélyt a jól megalapozott gyógyászati alkalmazás alapján, ha a forgalombahozatali engedély iránti kérelemhez szükséges adatok a publikált szakirodalomban csak hiányosan vannak meg. 14 Emellett a Bíróság álláspontja szerint az illetékes hatóságok még akkor sem enyhíthetnek az előírásokon, ha azokat a 12 13 14 A 2001/83/EK irányelv I. melléklete II. része I. szakaszának e) pontja. A CHMP 2010. december 16-i értékelő jelentése. Scotia Pharmaceuticals Ltd. ügy, 24. pont. 7

kérelmezők gyakorlatilag nem tudják teljesíteni; a jogszabályokban foglalt igen szigorú előírások a jogszabályok alapvető célját szolgálják, azaz például a közegészség megóvását. 15 C. Kivételes körülményeken alapuló forgalombahozatali engedélyek A forgalombahozatali engedély iránti kérelemben feltüntetendő, hatásosságot és biztonságosságot igazoló átfogó adatok hiányosságára figyelemmel a kérelmező kivételes körülményeken alapuló forgalombahozatali engedély megadását kérelmezte. Az alábbiakban ismertetett okokból a szóban forgó esetben nincs lehetőség a 2001/83/EK irányelv 10a. cikkének, valamint a 726/2004/EK rendelet 14. cikke (8) bekezdésének együttes alkalmazására. Még ha ilyen engedély megadása megengedhető lenne is, az Orphacol forgalombahozatali engedélye iránti kérelemben nem lenne elegendő pótolni a 2001/83/EK irányelv 10a. cikkében szereplő előírásoknak való megfelelőség hiányát. C.1. A forgalombahozatali engedély iránti kérelem adatszolgáltatási előírásaitól való eltérések nem alkalmazhatók egymásnak ellentmondóan A 726/2004/EK rendelet 14. cikkének (8) bekezdése rendelkezik arról a lehetőségről, hogy a forgalombahozatali engedély megadható átfogó adatok hiányában is azzal a kikötéssel, hogy a kérelmező speciális eljárásokat vezet be, ha a 2001/83/EK irányelv I. melléklete II. részének 6. szakaszában meghatározott okok valamelyike miatt nem tud átfogó adatokat adni a hatásosságról és biztonságosságról. Az adatszolgáltatásra vonatkozó szokásos követelményektől való mindkét eltérés együttes alkalmazásának lehetőségével kapcsolatos kifejezett rendelkezés hiányában az általános követelményektől való eltéréseket szigorúan kell értelmezni. A jól megalapozott gyógyászati alkalmazásra vonatkozó rendelkezések és a kivételes körülményekre vonatkozó rendelkezések együttes alkalmazása a szóban forgó esetben következetlenségekhez vezetne. Ennek az az oka, hogy a CTRS által a kivételes körülmények alapján benyújtott kérelem arra alapult, hogy az átfogó adatokra vonatkozó rendelkezés nem tartható be a gyógyszerrel kezelni kívánt betegségek ritkasága miatt, és mert az átfogó információk gyűjtése ellenkezne az orvosi etika elveivel. A CTRS mindazonáltal úgy döntött, hogy a forgalombahozatali engedélyt nem a 8. cikk (3) bekezdése szerinti szokásos előírások alapján kéri, hanem a jól megalapozott gyógyászati alkalmazásra való hivatkozás útját választja, ami a kérelmező által előállítandó adatokat (ideértve az 1901/2006/EK rendelet szerinti kötelezettségeket is) tekintetve kevésbé megterhelő ez viszont csak akkor használható, ha igazolják az anyag jól megalapozott gyógyászati alkalmazását, és ha olyan átfogó irodalomjegyzéket nyújtanak be, amely az összes hatásossági és biztonságossági szempontra kitér. A jól megalapozott gyógyászati alkalmazásra vonatkozó rendelkezések és a kivételes körülményekre vonatkozó rendelkezések együttes alkalmazása ebben az esetben különösen egymásnak ellentmondó megállapításokhoz vezetne: i. egyfelől ahhoz, hogy a gyógyszer hatásossági és biztonságossági profilja elismert hatásossággal és elfogadható biztonságossággal jól megalapozott az Unióban, és hogy ezt szakirodalmi hivatkozásokon alapuló átfogó dokumentáció igazolja (ahogy ez elő van írva a 2001/83/EK irányelv 10a. cikke és I. mellékletének II. része alapján benyújtott kérelmekre); 15 C-127/95. sz., Norbrook Laboratories Ltd kontra Ministry of Agriculture, Fisheries and Food ügy, 1998, EBHT I-1531. o., 84. és 85. pont. 8

illetve ii. másfelől ahhoz, hogy a kérelmező nem tud átfogó dokumentációt összeállítani (mint ahogy ez ebben az esetben érvként szerepelt a kivételes körülményeken alapuló forgalombahozatali engedély indokolására). Ezenkívül azzal az állítással összefüggésben, hogy az átfogó információk összegyűjtése a betegség ritkasága miatt nem megvalósítható, és hogy az ellenkezne az orvosi etikai elvekkel, meg kell jegyezni, hogy a kólsavnak a releváns betegségek kezelésére való használatára vonatkozóan klinikai vizsgálati programot hajtottak végre a Cincinnati Children's Hospital Medical Centernél (CCHMC). Ebből a programból (amelynek egy harmadik fél volt a szponzora) származik az epesav-metabolika veleszületett rendellenességének kólsavval való kezeléséről szóló klinikai adatok zöme, és az e vizsgálatokkal kapcsolatos szakmai publikációkra való hivatkozások részei a CTRS forgalombahozatali engedély iránti kérelmének. Következésképpen a betegség ritka előfordulása ellenére egy harmadik fél végzett klinikai vizsgálatokat. Azt is figyelembe kell venni, hogy az Európai Gyógyszerügynökség felkért harmadik felet arra, hogy az 1901/2006/EK rendelet előírásait tekintetbe véve végezzen vizsgálatokat a kólsavnak a tervezett javallatokhoz való használatával kapcsolatban. 16 C.2 A 726/2004/EK rendelet 14. cikkének (8) bekezdése nem mentesít a jól megalapozott gyógyászati alkalmazás igazolásának kötelezettsége alól szakirodalmon alapuló kérelem benyújtása esetén Még ha lenne is lehetőség a kérelmező által javasolt mindkét eltérés együttes alkalmazására, a 726/2004/EK rendelet 14. cikke (8) bekezdésének alkalmazása nem lenne elegendő annak megállapításához, hogy teljesülnek-e a feltételek a 2001/83/EK irányelv 10a. cikke értelmében benyújtott, szakirodalmon alapuló kérelemmel kérvényezett forgalombahozatali engedély megadásához. Ebben a tekintetben meg kell jegyezni, hogy a rendelet 14. cikkének (8) bekezdése rendelkezik a hatásosságról és biztonságosságról szóló adatok biztosítására előírt kötelezettségtől való eltérésről. Ugyanakkor nem rendelkezik mentességről az alól az előfeltétel alól, miszerint a 2001/83/EK irányelv 10a. cikke alapján benyújtott forgalombahozatali engedély iránti kérelmek csak akkor érvényesek, ha igazolják az anyag jól megalapozott gyógyászati alkalmazását. Az az elv, hogy a 14. cikk (8) bekezdésében meghatározott eltérés a dokumentáció hatásosságra és biztonságosságra vonatkozó tartalmára korlátozódik, a 2001/83/EK irányelv I. mellékletének II. részében jelenik meg. Ezért a hatóságok csak a dokumentáció hatásosságra és biztonságosságra vonatkozó tartalmát tekintve térhetnek el a forgalombahozatali engedély megszerzéséhez szükséges előírásoktól, ebből következően saját hatáskörükben nem térhetnek el többek között attól a követelménytől, hogy a gyógyszer használatának jól megalapozottnak kell lennie az Unióban, 17 hogy a kérelmezőnek farmakovigilancia-rendszert kell létrehoznia, 18 emellett tiszteletben kell tartania a más gyártók termékeire vonatkozó adatjogosultsági 19, illetve kizárólagos forgalmazási jogot 20, 16 17 18 19 20 Az Európai Gyógyszerügynökség 2010. október 15-i határozata a kólsavra vonatkozó, az 1901/2006/EK rendelet szerinti jóváhagyott gyermekgyógyászati vizsgálati terv módosításának elfogadásáról. A 2001/83/EK irányelv 8. cikkének (2) bekezdése. A 2001/83/EK irányelv 8. cikkének (3) bekezdése. A 2001/83/EK irányelv 10. cikke. A 141/2000/EK rendelet 8. cikke. 9

valamint hogy a szakirodalmon alapuló kérelemhez jól megalapozott gyógyászati alkalmazást kell igazolni. D. A 2001/83/EK irányelv 10a. cikkét az 1901/2006/EK rendelet 21 célkitűzései alapján és az innováció védelmét szem előtt tartva kell értelmezni A fent ismertetett okokból a Bizottság azon a véleményen van, hogy a CTRS forgalombahozatali engedély iránti kérelme nem felel meg a 2001/83/EK irányelv 10a. cikkében foglalt feltételeknek. A Bizottság továbbá úgy véli, hogy a 2001/83/EK irányelv 10a. cikkét az 1901/2006/EK rendelet célkitűzései alapján és az innováció védelmét szem előtt tartva kell értelmezni, és hogy a forgalombahozatali engedély megadása mindkét célkitűzésre nézve hátrányos lenne. D.1. Az 1901/2006/EK rendelet Az 1901/2006/EK rendelet célja, hogy megkönnyítse a gyermekpopuláció körében történő felhasználásra szánt gyógyszerek fejlesztését és az ezekhez való hozzáférést, biztosítsa, hogy a gyermekpopuláció kezelésére használt gyógyszerek magas színvonalú, az etikai alapelveknek megfelelő kutatás tárgyát képezzék, és a gyermekpopuláció körében való felhasználásuk érdekében megfelelő engedélyeztetésen essenek át, valamint hogy javítsa a rendelkezésre álló, a gyógyszereknek a gyermekpopuláció körében való felhasználásáról szóló tájékoztatást. 22 E célkitűzések megvalósítása érdekében az 1901/2006/EK rendelet előírja, hogy az új gyógyszerek forgalombahozatali engedélye iránti kérelemnek tartalmaznia kell gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó vizsgálatokat. Eltérés a generikus gyógyszerekre, a hasonló biológiai gyógyszerekre és a jól megalapozott gyógyászati alkalmazás alapján engedélyezett gyógyszerekre engedhető meg. A rendelet céljait veszélyeztetné, ha az illetékes hatóságok a forgalombahozatali engedély iránti kérelmek elfogadását olyan módon könnyítenék meg, hogy enyhítik a kérelmezőknek a gyermekgyógyászati vizsgálatok elvégzésére irányuló kötelezettségek alóli mentesítésére vonatkozó előírásokat. Ezért a szóban forgó esetben az Orphacol forgalombahozatali engedélyének megadása nem csak a 2001/83/EK irányelv 10a. cikkének követelményeit sértené, de az 1901/2006/EK rendelet céljait is veszélyeztetné. A fentiekkel összefüggésben figyelembe kell venni, hogy a 141/2000/EK rendelet tíz évre kizárólagos forgalmazási jogot biztosít annak a vállalatnak, amely először szerez engedélyt az adott ritka betegség elleni gyógyszer forgalmazásához (bizonyos feltételek esetén ez az időtartam hat évre csökkenthető). Napjainkban két vállalat rendelkezik olyan minősítéssel, amely a kólsavat ritka betegségek elleni gyógyszerként jegyzi. 23 Fontos, hogy az első jóváhagyás megszerzéséért folytatott verseny tisztességes legyen, ezért biztosítani kell a jogszabályok rendelkezéseinek szigorú betartását. A kérelmező dönti el, hogy a forgalombahozatali engedély iránti kérelmet melyik jogalap alapján állítja össze. A jól megalapozott gyógyászati alkalmazás rendelkezései alapján benyújtott 21 22 23 Az Európai Parlament és a Tanács 1901/2006/EK rendelete (2006. december 12.) a gyermekgyógyászati felhasználásra szánt gyógyszerkészítményekről, valamint az 1768/92/EGK rendelet, a 2001/20/EK irányelv, a 2001/83/EK irányelv és a 726/2004/EK rendelet módosításáról, HL L 378., 2006.12.27., 1. o. Az 1901/2006/EK rendelet (4) preambulumbekezdése. A második szponzor eredetileg a Special Products Ltd. volt (lásd a C(2009) 8521 bizottsági határozatot); a minősítést később a FGK Representative Service GmbH-ra ruházták át (lásd a 2011. december 9-i C(2011) 9424 bizottsági határozatot). 10

kérelmek mentesülnek az 1901/2006/EK rendelet gyermekgyógyászati vizsgálatokra vonatkozó előírásai alól. A kérelmezők azonban csak akkor nyújthatják be a forgalombahozatali engedély iránti kérelmüket kivételes körülményekre hivatkozva, illetve a gyermekgyógyászati vizsgálatok elvégzése nélkül, ha teljesíteni tudják a jogalap által támasztott követelményeket, ami ebben az esetben a jól megalapozott gyógyászati alkalmazás igazolása, valamint a hatásosságról és biztonságosságról szóló átfogó adatok összegyűjtése. Ha azonban a jól megalapozott gyógyászati alkalmazás nem igazolható a 2001/83/EK irányelv 10a. cikke szerint, illetve nem áll rendelkezésre átfogó dokumentáció, akkor a kérelem az irányelv 10a. cikke szerint történő benyújtása túl korai, ezért a kérelmet az irányelv 8. cikkének (3) bekezdése szerint kell benyújtani, amiből automatikusan következik, hogy az 1901/2006/EK rendelet értelmében jóváhagyott gyermekgyógyászati vizsgálati tervet is be kell nyújtani. D.2. A 2001/83/EK irányelv 10a. cikke nem alkalmazandó olyan esetben, amely az irányelvnek a kutatás védelme érdekében előírt követelményeit veszélyeztetné A szakirodalmon alapuló kérelmekre vonatkozó eddigi rendelkezések vizsgálata rámutat arra, hogy a jogalkotó szándéka szerint a szakirodalmon alapuló kérelem benyújtásának lehetősége nem mehet a kutatási tevékenységnek, valamint a klinikai vizsgálatok eredményei közzétételének a rovására. Erről az 1999/83/EK irányelv (4) preambulumbekezdése rendelkezik, amely többek között a szakirodalmon alapuló kérelmekre vonatkozó előírásokat tartalmazza (beleértve a tízéves időszak bevezetését is): Mivel biztosítani kell, hogy a szakirodalmon alapuló kérelmek benyújtásának lehetősége ne tartsa vissza az innovatív vállalatokat attól, hogy kutatási eredményeiket a lehető leghamarabb nyilvánosságra hozzák. Következésképpen a szakirodalmon alapuló kérelmek elfogadására vonatkozó szigorú feltételeknek való megfelelés nemcsak a közegészségügy védelme, hanem a kutatás védelme szempontjából is fontos. Miközben a jogszabály lehetővé teszi, hogy a forgalombahozatali engedélyt szakirodalmon alapuló kérelem alapján adják meg, szigorúan be kell tartatni a jogszabályban előírt feltételeket annak érdekében, hogy a jogszabály ne tartsa vissza a vállalatokat a kutatási eredményeik közzétételétől, mivel ez az egész Uniót tekintve hátrányos lenne az innovációra nézve. 11

II. MELLÉKLET A CHMP SZAKVÉLEMÉNYE 12

EMA/CHMP/271630/2011 Emberi felhasználásra szánt gyógyszerek bizottsága EMEA/H/C/001250 A szakvélemény alapja A CTRS Laboratoires 2009. október 30-án kérelmet nyújtott be az EMEA-hoz a fent említett gyógyszer forgalombahozatali engedélyezése iránt, amely gyógyszer 2002. december 18-án EU/3/02/127 számon ritka betegségek elleni gyógyszernek ( árva gyógyszer) lett minősítve. Az eljárás 2009. november 18-án kezdődött. A kérelmező 2010. július 23-án kiegészítő információkat nyújtott be. A kérelmező 2010. október 18-án írásos nyilatkozatot nyújtott be. Az eljárás a 2004. március 31-i 726/2004/EK rendelet 6. cikke szerinti szakvélemény elfogadásával lezárult. Az Európai Bizottság 2011. március 15-én visszaküldte az Orphacolra vonatkozó CHMP-szakvéleményt a CHMP-hez további indokolást kérve. A 2011. április 14 17-i ülésen a CHMP módosított szakvéleményt és értékelő jelentést fogadott el. A 2010. december 16-i szakvélemény összes többi vonatkozása változatlan maradt. Szakvélemény 1. A CHMP, a 2004. március 31-i 726/2004/EK rendelet 7. cikke szerint mérlegelve a kérelmet, a csatolt értékelő jelentés szerint ajánlja a fenti gyógyszerre a forgalombahozatali engedély kivételes körülmények alapján való megadását a 2004. március 31-i 726/2004/EK rendelet 14. cikkének (8) bekezdése, valamint a módosított 2001/83/EK irányelv I. melléklete II. részének 6. szakasza alapján. A gyógyszer tervezett alkalmazási előírását az I. melléklet tartalmazza. 2. Hivatkozva a módosított 2001/83/EK irányelv I. melléklete II. részének 6. szakaszára, a CHMP úgy véli, hogy azok a javallatok, amelyekre a kérdéses gyógyszert szánják, olyan ritkán fordulnak elő, hogy a kérelmezőtől ésszerűen nem várható, hogy átfogó információkat/adatokat szolgáltasson a gyógyszer biztonságosságáról és hatásosságáról. A gyógyszer biztonságosságáról és hatásosságáról szóló átfogó információk továbbá azért sem szolgáltathatók, mert az ilyen természetű információk gyűjtése ellenkezne az orvosi etika általánosan elfogadott elveivel. 3. A CHMP izlandi és norvég tagja egyetért a CHMP fenti ajánlásával. 4. A II. melléklet tartalmazza a gyártási engedély jogosultját (aki a sorozatgyártásért felelős), a forgalombahozatali engedély feltételeit, köztük az ellátást és a használatot vagy a használat biztonságosságát és hatásosságát illető feltételeket és korlátozásokat, és az engedély birtokosa által teljesítendő, és az EMA által évente felülvizsgálandó minden más feltételt és konkrét kötelezettséget. 5. A III. melléklet tartalmazza a címkézés és a betegtájékoztató tervezett szövegét. 13

6. A 127a. melléklet tartalmazza a gyógyszer biztonságossága és hatásossága tekintetében a tagállamok által a módosított 2001/83/EK irányelv 127. cikkének a) pontja szerint alkalmazandó feltételeket és korlátozásokat. Ezt a szakvéleményt mellékleteivel és függelékével együtt az Európai Bizottság, a tagállamok, Izland és Norvégia, valamint a kérelmező kapta meg. London, 2011. április 14. A CHMP részéről Dr. Eric Abadie, elnök 14