Varga Margit, Záray Gyula ELTE, KKKK Gyógyszermaradványok a szennyvizekben és a felszíni vizekben

Átírás

1 Varga Margit, Záray Gyula ELTE, KKKK Gyógyszermaradványok a szennyvizekben és a felszíni vizekben Ki a Duna vizét issza?

2 A felszíni vizek tisztaságát veszélyeztető legfontosabb szennyező források Ipar (ipari szennyvizek) Mezőgazdaság (állattartás, állatgyógyászati készítmények, növényvédő szerek, műtrágyák) Kórházak (biológiai és kémiai szennyezők) Lakosság detergensek, fertőtlenítőszerek, gyógyszerek, PCP (personal care products) felhasználásának növekedése Csak tiszta forrásból

3 Mikor jelentkezik a gyógyszermaradvány probléma? Urbanizáció (a lakosság koncentrálódása egy körülhatárolt területen) Veszélyes anyagokat termelő vagy kibocsátó intézmények koncentrálódása A szennyvízkezelés nem teljes vagy nem kielégítő volta (kapacitási vagy egyéb problémák miatt) Az ivóvíz kinyerés ivóvíz kinyerés ugyanabból a forrásból történik ahová a kezelt szennyvizet vezetik (parti szűrés, talajvíz dúsítási és egyéb technológiák)

4 Szennyvíz kezelés Fizikai szűrés (vízben nem oldódó anyagok eltávolítása, ülepítés, lefölözés stb.) Biológiai kezelés (nitrifikáció, denitrifikáció, részleges, vagy teljes) Fizikaikémiai kezelés (fertőtlenítés, ultraszűrés /MF,NF/, fordított ozmózis /RO/ stb.)

5 Az ivóvíz kinyerési probléma A vízoldható anyagok (kék) beszivárognak a talajvízbe és a rétegvízbe. A szennyvizek többkevesebb részét tisztítatlanul vagy részleges tisztítással (az I., II. vagy III. fázis után) az élővizekbe juttatják, majd az élővizekből parti szűréssel, vagy a rétegvizekből mély fúrással nyernek ivóvizet.

6 Nemzetközi eredmények (Workshop: Priority, hazardous substances a emerging contaminants, Roma, 2004 Abstract of lectures: T. Heberer) hatástani csoport fájdalomcsill. gyulladásgátló talált komponensek száma szennyvíz, felszíni víz talajvíz ivóvíz antibiotikum 31 3 (+5) antiepileptikum zsíranyagcsere szabályzó béta blokkoló 7 1 kontraszt anyag citosztatikum (2) Valamit visz a víz fogamzásgátló egyéb 2 21 (1) 4 (1) összesen

7 Nemzetközi eredmények O. A. Jones at al.: Tres in Biotechnology (2005) 23, hatástani csoport gyógyszer név mért max. konc. ivóvízben (ng/l) ország benzafibrate 27 Németo. zsíranyagcsere szabályzók clofibrin sav ,3 Anglia Németo. Olaszo. gemfibrozil 70 Kanada antiepileptikumok carbamazepine Kanada USA diclofenac 6 Németo. fájdalomcsillapító, gyulladásgátló ibuprofen phenazon Németo. Németo. propyphenazon Németo. citosztatikum bleomycin 13 Anglia antipszichotikumok diazepam 10 Anglia antibiotikumok tylosin 1,7 Olaszo.

8 Gyógyszermaradványok sorsa a szennyvíz tisztítóban POSEIDON project eredményei (részlet) <150 < folyók folyók Kifolyó Befolyó carbamazepin folyók folyók Kifolyó Befolyó benzafibrat < folyók folyók <50 < Kifolyó Befolyó ibuprofen <1 < folyók folyók Kifolyó Befolyó diclofenac Finn Finn ország ország Svájc Svájc Francia Francia ország ország Spanyol Spanyol ország ország Lengye Lengye lország lország Ausztria Ausztria Német Német ország ország hely hely hatóanyag Adatok: ng/l, (Jelmagy: Befolyó: szennyvíz befolyó, Kifolyó: szennyvíz kifolyó, : nem detektálható, nincs adat)

9 Gyógyszerfelhasználás Magyarországon (Bp. környékére becsült értékek a 2004 évi forgalmazási adatok alapján, zárójelben a várható érték a szennyvíz befolyóban µg/l) Fájdalomcsillapítók és gyulladás gátlók (t/év) Novamidazofen 20,6 (82,4) Ibuprofen 2,1 (8,4) Naproxen 2,3 (9,0) Diclofenac 1,6 (6,4) Choroitinszulfát 2,0 (8,0) Antiepileptikumok (t/év) Carbamazepin 2,6 (10,4) Antibiotikumok (t/év) Penicillinek 6,4 (25,6) Szulfonamidok 1,2 (4,8) Cefalosporinok 1,3 (5,2) Fogamzásgátló szerek (kg/év) Progeszteron szárm. Etinilösztradiol 9,4 (38 ng/l) 0,9 (4 ng/l) (a befolyóban várható érték kiszámításához kb. 670 ezer m 3 /nap szennyvíz mennyiséget vettünk figyelembe)

10 Gyógyszermaradványok a szennyvíz befolyóban (összehasonlító adatok, ng/l) hatástani csoport gyógyszernév Németo. Finno. Magyaro.* gyulladás csökkentő diclofenac ibuprofen 3500 (28.000) 5000 (14.000) 350 (480) (19.600) zsíranyagcsere szabályzó benzafibrat 4900 (7500) 420 (970) 224 antiepileptikum carbamazepin 2200 (3000) 750 (2000) antibiotikum roxitromicin 830 (1000) 20 (35) 320 Jelmagyarázat: Magyaro* számítással becsült adatok; (Németo., Finno.: részlet a POSEIDON program eredményeiből; zárójelben az adott országban mért maximális érték)

11 A gyógyszer: biogén vagy ahhoz hasonló molekula 1) ami kapcsolatba tud lépni az ember /állat/ enzimreszerével a gyógyászati hatás érdekében, 2) ami nem toxikus (sem az anyavegyület, sem metabolitjai) gyorsan kiürülő, lehetőleg nem metabolizálódó vegyületek, 3) ami szelektiv csak a hatás helyén van biológiai aktivitása, ugyanis minél több helyen lép reakcióba, annál több a metabolit, xenofor csoportokkal ellátva 4) a tartós hatás érdekében a hatás helyén hosszabb ideig kötődjön lassabban metabolizálódjon, mint a megfelelő biogén vegyület még nem kellően figyelembe vett szempont: 5) Ne legyen környezeti toxicitása, ne legyen perzisztens

12 A kémiai szerkezet és a biodegradáció közötti kapcsolat xenofor csoportok: Cl, NO2, SO3H, Br, CN, CF3, F A fenti csoportok beépítése biogén molekulákba un. xenobiotikus vegyületeket eredményez, amelyek biológiai lebontása lassú két vagy több xenofor csoport beépítése növeli a perzisztenciát a xenofor csoport pozíciója a molekulában fontos (aromás gyűrűre meta helyzetben, alifás láncra α, β helyzetben bevitt xenofor szubsztituens lassítja a degradációt) gyűrűreszerek (minél több tagú és minél több ponton kapcsolódik a gyűrűreszer, annál lassúbb a lebontás) kvaterner Catomot tartalmazó molekula xenobiotikus A degradáció mértéke a nyíl irányában csökken R: alkil, aril, (fenoxi) csoport (M. Alexaer: Biodegradation a Bioremediation, Acad. Press, 1994)

13 Néhány xenobiotikus gyógyszer Carbamezepin héttagú gyűrű Gemfibrozil kvaterner Catom Ciprofloxacin F, ciklopentán Antibiotikumok: Gyulladás gátlók: Diclofenac két Cl szubsztituens Naproxen gyűrűreszer, metoxi csoport Tetracyclinek, gyűrűreszer Egyebek: Szulfametoxazol szulfonamid csoport, két metil csoport meta helyzetben

14 A perzisztencia biokémiai okai: 1) Az élőlények (köztük a mikroorganizmusok) enzimreszere a természetes úton kialakult kémiai vegyületekhez adaptálódott 2) Gyógyszerként xenobiotikus vegyületeket alkalmaznak (minél nagyobb a szerkezetbeli különbség a gyógyszer és a biogén anyagok között, ill. minél különlegesebb a gyógyszeren található szubsztituens, annál kisebb a biodegradáció valószínűsége) 3) Az általánosan elterjedt biogén anyagokon való legcsekélyebb módosítás is jelentősen csökkenti a biodegradációt

15 A perzisztencia mikrobiológiai okai: a) a lebontást végző mikroorganizmus kis számban van jelen b) mutációra van szükség c) a mikroorganizmus csak részleges lebontásra képes (a xenofor csoportot változatlan formában tartalmazó metabolit kerül a környezetbe) élővíz, szennyvíz xenobiotikus anyagok biogén anyagok metabolit biofilm mikroorganizmusok

16 Megoldások: (a kémiához kapcsolódó feladatkörök kiemelten láthatók) 1) A gyógyszermaradványok sorsának nyomon követése a szennyvíz befolyótól az élő és ivóvizekig (mintavétel és a minták analízise) 2) Környezetvédelmi szempontokat figyelembe vevő hatósági előírások a forgalmazott és forgalmazaó gyógyszerekre kötelező vizsgálatok előírása és a gyógyszerek csoportosítása (a xenobiotikus hatás, a várható forgalmazási adatok, biodegradációs elővizsgálatok stb. alapján) a felhasználás korlátozása (iokolt esetben forgalomból való kivonás) 3) Módszerek kidolgozása a szennyvíztisztítás hatékonyságának növelésére technológiai kémiai, fizikaikémai (UV, ózonizáció, H2O2, szorpciós stb.) mikrobiológiai (új mikroflóra kialakítása, megfelelő felületi tulajdonságú hordozó kidolgozása a biofilm létrehozásához stb.)

17 A kémiai analízis lépései I. Minta előkészítés 1. Szilárd fázisú extrakció (három különböző töltettel a mosás és a leoldás feltételeinek kidolgozása) a) Koicionálás (a töltet előkészítése) b) Extrakció c) Lemosás (a nem kötődött anyagok eltávolítása) d) Elúció (a megkötődött anyagok leoldása) 2. Bepárlás 3. Származék képzés (négy különböző származékképző szerrel a reakció hőmérsékletének és időtartamának optimalizálása) II. Mérés (GCMSMS) 1. A mérés paramétereinek optimalizálása 2. A vízminták vizsgálata

18 VARIAN 4000 GCMSMS

19 MUNKATÁRSAK: Perlné Dr. Molnár Ibolya Zsigrainé Dr. Vasanits Anikó Sebők Ágnes Ne várjuk meg! Köszönetnyilvánítás: Hankó Balázsnak, a SOTE, Egyetemi Gyógyszertár vezető gyógyszerészének hogy a gyógyszer forgalmazási adatokat, Roberto Areozzinak a Nápolyi Egyetem Vegyészmérnöki Kara professzorának és Ettore Zukkatonak a Milánói Farmakológiai Kutató Intézet professzorának Juvancz Zoltánnak a Vituki munkatársának, hogy kutatási eredményeiket reelkezésünkre bocsátották, A Fővárosi Csatornázási Művek RTnek, a Környezettudományi Kooperációs Kutató Központ által összefogott konzorcium tagjának, pedig a szakmai és anyagi támogatásért