Szénhidrát kutatások Magyarországon

Átírás

1 Szénhidrát kutatások Magyarországon Előterjesztés * az MTA VII. Kémiai Tudományok Osztálya számára A glikomika területén az alap- és alkalmazott tudományok új szakaszba léptek. A glikánok, mint harmadik biológiai nyelv jelentősége általánosan elfogadottá vált, alapvető felismerések és felfedezések kövezik ki az utat új termékek és innovatív alkalmazások felé. Erősödő versenyt láthatunk a vezető nemzetközi kutatóintézetek között, és növekszik a finanszírozás, valamint a politikai támogatás. Meghökkentő sokféleségben jelennek meg a különböző piacokat várhatóan erősen befolyásoló és nagy társadalmi hasznot hozó új technológiák és prototípusok. A komplex szénhidrátok tudománya stratégiai értékké fejlődött, amely képes befolyásolni és formálni a jövő gazdaságának fontos szektorait. Mindezek megváltoztatják az egészségügyről, a mezőgazdaságról, az energiaiparról és az intelligens anyagokról ma alkotott képet. Idézet a 2013-ban Berlinben rendezendő 7 th Glycan Forum ( beköszöntőjéből. A szénhidráttudomány és -technológia nemzetközi trendjei A szénhidráttudomány helyzetének áttekintésére és összehangolt fejlesztésére az Egyesült Államokban a National Research Council (NRC) szakértői bizottságot hozott létre. A bizottság konkrét kihívásokat, áttörési pontokat azonosított, és útvonaltervet [Glycoscience-Report- Brief] dolgozott ki az elérendő célok megvalósítására. Hasonló törekvés Európában egy nemzetközi finanszírozású és részvételű, virtuális European Glycoscience Institute létrehozása. Az NRC bizottság ajánlásai [Transforming Glycoscience] átfogják a szénhidráttudomány egészséggel, energiával és anyagokkal kapcsolatos kutatási céljait és alkalmazási lehetőségeit a glikánok biológiai szerepének megismerése és ezzel összefüggésben szintézisük és analízisük, a glikoenzimek tanulmányozása és felhasználása, a vonatkozó informatikai eszközök és adatbázisok, valamint az oktatás területén. A fejlett országokban szénhidrát kutatásokkal foglalkozó hálózatok jönnek létre, a versenyszféra minden szintjén jelentős vállalkozások foglalkoznak a diszciplína eredményeinek hasznosításával. A szénhidrát kutatások és alkalmazásuk hazai helyzete Magyarországon a komoly hagyományú szénhidrátkémia mellett nem épült ki hasonló jellegű glikobiológiai, glikomikai kutatás. A szénhidrátok és a szénhidrátokkal kapcsolatos kutatások jelentősége és jövőbeni hatásai mind a közvéleményben, mind tudományos berkekben viszonylagosan alulértékeltek és/vagy kevéssé ismertek. A hazai szénhidrátkémiai kutatások támogatásukat és személyi feltételeiket illetően stagnálnak, vagy leépülőben vannak a korábbi helyzettel vagy a hasonló méretű/népességű országokkal összehasonlítva. Ma még a kutatócsoportok a nemzetközi mezőny ismert résztvevői, megvannak a folytonosság és az erre alapuló fejlesztés lehetőségei, amelyek azonban a szénhidrátkémikusok körében meglévő generációs szakadék, egy kutatói korosztály hiánya miatt rövid időn belül elveszhetnek. Ipari szénhidrátkutatás hazánkban a magyar alapítású Cyclolab ( és a nemzetközi Glycom ( kereteiben folyik. A hazai szénhidrát kutatócsoportok az utóbbi évtizedben 320, túlnyomórészt nemzetközi publikációt és szabadalmat tettek közzé (IF: ~630, független idézet: ~1950); a területen PhD fokozatot szerzettek, a jelenlegi PhD hallgatók és doktorjelöltek száma 52 (ebből 39 lezárult fokozatszerzés). Magyar képviselet van a legjelentősebb nemzetközi és európai szénhidrát szervezetekben. * A szöveg hipertext formátumban készült, az aláhúzott szavakra való kattintással a téma részletes kifejtése jelenik meg, illetve további háttérinformáció, folyóiratcikk bukkan elő. Ez utóbbiak az elektronikus mellékletben találhatók, az ottani fájlnévre vonatkozó [adataik] a szövegben szögletes zárójelben vannak megadva. 1

2 Szénhidrátkémiai/tudományi képzés a magyar felsőoktatásban A szénhidráttudományok relatív elszigeteltségének egyik, igen fontos oka, hogy a szénhidrátokkal kapcsolatos korszerű ismeretek oktatása gyakorlatilag teljesen kívül marad a középiskolai, egyetemi, és legtöbbször a PhD képzés tananyagán is. Ez nem csak hazai jelenség, nemzetközi szinten is elég általános. Szükséges lenne a modern glikotudományok integrációja a megfelelő tantárgyakba a képzési rendszer minden szintjén, és oktatásuk a kémia/vegyészmérnöki szakokon túl a biológiai/biomérnöki, orvosi, anyagtudományi területeken is, hogy ezáltal mind a nagyközönség, mind a kutatók részéről meggyorsulhasson a szénhidrátokkal kapcsolatos kutatási eredmények befogadása és hasznosítása. Debrecen/Budapest, november Antus Sándor s. k. Borbás Anikó s. k. egyetemi tanár tszv. egyetemi docens az MTA r. tagja Dr. habil. Fügedi Péter s. k. Kuszmann János s. k. kut. osztályvezető a kém. tud. doktora a kém. tud. kandidátusa Pintér István s. k. Somsák László s. k. Szente Lajos s. k. a kém. tud. doktora egyetemi tanár ügyvezető igazgató az MTA doktora az MTA doktora Mellékletek A szénhidráttudomány (glycoscience) nemzetközi helyzete és a benne rejlő potenciál (3. o.) Kis/közepes országok részesedése a szénhidrát kutatásokból (6. o.) Ipari szénhidrátkutatások (7. o.) A szénhidráttudomány hazai helyzete (10. o.) Szénhidrát kutatások Magyarországon egykor és napjainkban (11. o.) A magyar szénhidrátkémia családfája (16. o.) Szénhidrátkémia/tudomány a magyar felsőoktatásban (17. o.) Szénhidrát területen doktoráltak 2002 óta (összesítés 19. o., részletezés 21. o.) Magyar (részvételű) szénhidrátos közlemények (tudománymetriai mutatókkal) 2002 óta (összesítés 20. o., részletezés 27. o.) A magyar szénhidráttudomány nemzetközi kapcsolatai és jelenléte 2002 óta (67. o.) cikkgyűjtemény a szénhidrát kutatások nemzetközi helyzetének megítéléséhez (csak elektronikus formában) 2

3 A szénhidráttudomány (glycoscience) nemzetközi helyzete és a benne rejlő potenciál A szénhidrátok (glikánok) a Földön legnagyobb mennyiségben előforduló szerves vegyületek, a biomassza mintegy 75 %-át teszik ki. A szénhidrátok a fotoszintézis azon elsődleges termékei, amelyeket az élőlények energiaforrásként már hasznosítani tudnak. Egyedül a fotoszintézis eredményeként évente mintegy tonna szénhidrát képződik a Földön [Sharon, N. Complex Carbohydrates, their Chemistry, Biosynthesis and Function, Addison-Wesley Publishing, Reading, MA, USA, 1975], melynek jelenleg csak néhány százalékát hasznosítja az emberiség. A klasszikus, előbb-utóbb kimerülő energiahordozókkal szemben a szénhidrátok jelentik az egyetlen ténylegesen megújuló energiaforrást, így ilyen irányú alkalmazásuk elkerülhetetlennek látszik. Bár kezdeti lépések történtek a szénhidrátok e téren történő hasznosítására (bioetanol), ez korántsem tekinthető kielégítőnek. Egyrészt mert alapanyagként a táplálkozásra, takarmányozásra is alkalmas keményítőt használják, másrészt mert a végtermék ára jelenleg nem versenyképes. Megjegyzendő, hogy a fotoszintézis eredményeként legnagyobb mennyiségben a növényi sejtfalakat, vázat felépítő szénhidrátok szintetizálódnak, melyek emberi táplálkozásra alkalmatlanok, és megfelelő technológiák kidolgozása esetén sokkal alkalmasabb kiindulási anyagot jelenthetnének folyékony üzemanyag gyártására. A szénhidrátok nemcsak a legnagyobb mennyiségben előforduló szerves anyagok, hanem a legszélesebb körben elterjedtek is. Nincs olyan élő sejt, amely ne tartalmazna funkcionálisan fontos szénhidrátokat, szénhidrátok nélkül nincs élet. Minden élő sejt sejtmembránját glikánok borítják, illetve a sejt glikán polimereket tartalmaz sejtfalának részeként. A szénhidrátok így jellemzően a sejtek legkülső felületén helyezkednek el, és ezért elsődleges szerepük van a sejteknek a külvilággal történő kölcsönhatásában, kommunikációjában. Az élettanilag fontos sejt-sejt, sejt-extracelluláris mátrix kölcsönhatások kezdeti lépései tipikusan szénhidrátokhoz kötöttek. A szénhidrátoknak, mint specifikus információhordozó molekuláknak a biológiai fontossága csak 1975-ben fogalmazódott meg [Sharon, N. Complex Carbohydrates, their Chemistry, Biosynthesis and Function, Addison- Wesley Publishing, Reading, MA, USA, 1975] ( We know now, that the specificity of many natural polymers is written in terms of sugar residues, not of amino acids or nucleotides ), mára azonban teljes mértékben beigazolódott, és egyre szélesebb körben válik elfogadottá. Míg az élő sejteket alkotó másik három esszenciális vegyületcsoport (nukleinsavak, fehérjék, lipidek) funkcióit, működését ma már relatíve jól ismerjük, a szénhidrátok biológiai szerepének átértékelődése [Science ] csak az utóbbi néhány évtizedben kezdődött el, és napjainkban is újabb és újabb fiziológiai és patológiai jelenségekről derül ki, hogy a szénhidrátok kulcsszerepet játszanak bennük. (Megjegyzendő, hogy a fenti három esszenciális vegyületcsoport eleve nem független a szénhidrátoktól: a nukleinsavak szénhidrát építőegységet tartalmaznak, a természetes fehérjék túlnyomó része, a lipidek jelentős része szénhidráttartalmú vegyület, glikoprotein illetve glikolipid formájában fordul elő). A szénhidrátok közvetlenül részt vesznek a legfontosabb betegségek patofiziológiájában, így pl. 3

4 a halálozási statisztikák élén szereplő szív és keringési betegségekben, a rákban, a diabeteszben, a bakteriális és vírusos fertőzésekben, az Alzheimer-kórban, stb.). A szénhidrátok fokozott előtérbe kerülése a biológiai folyamatok megértésében azzal a következménnyel is jár, hogy a jövőben növekvő szerephez jutnak új diagnosztikumok és gyógyszerek kifejlesztésében. A szénhidrátok így egyedülállóak abban a tekintetben, hogy kutatásuk egyformán hatással lehet olyan egymástól távol álló területekre, mint az energiaipar és az egészségügy, valamint a gyógyszeripar. A szénhidrátok biológiai szerepének felismerése az utóbbi időben új tudományterületek, pl. glikobiológia, glikomika kialakulásához vezetett. A korábban elhanyagolt kutatási területtel kapcsolatos trend változását jól jelzi, hogy nagymértékben növekszik a szénhidrátokkal kapcsolatos tudományos publikációk száma, vagy pédául, hogy a legjelentősebb nemzetközi folyóiratok külön számot szentelnek e területnek [Nature, 2007, 446, No. 7139, Chemical Reviews, 2000, 100, No. 12, Részben a biológiai eredmények hatására a szénhidrátkémia területén is jelentős élénkülés tapasztalható, ami mind a publikációk számának növekedésében, mind a publikációk helyének változásában megnyilvánul. Míg az 1970-es 80-as években a szénhidrátkémiai közlemények szinte kizárólag szakfolyóiratokban jelentek meg, mivel a vezető folyóiratok túl periférikusnak tartották a területet, ma a legjelentősebb folyóiratok (Nature Chemistry, Angewandte Chemie, Journal of American Chemical Society) nagy számban publikálnak szénhidrátokkal kapcsolatos közleményeket. A szénhidráttudományi folyóiratok impakt faktora is emelkedik. Míg 2000-ben a glycomics keresőszóra nem volt találat, addig 2010-ben ez már ~10000-re emelkedett, és azóta is folyamatosan növekszik. A szénhidrátok a természetes vegyületek más csoportjaihoz képest lényegesen bonyolultabb szerkezetűek. Bár az első kémiai Nobel-díjak egyikét szénhidrátkémikus kapta (Emil Fischer), a terület bonyolultsága és specifikus problémái miatt mégis nagyrészt specialisták kezében maradt. A szénhidrátkémia a más területeken elért eredményeket rendkívül gyorsan átvette és alkalmazta, ugyanakkor a visszahatás mérsékelt volt. A szénhidrátok szerepéről vallott felfogás fokozatos átértékelődésével a helyzet mára jelentősen változott. Így például a szénhidrátkémia hirtelen bekerült a szerves kémiai kutatások fő áramlatába. Az USA-ban az 1990-es években a legjelentősebb szerves kémikusok (pl. K. C. Nicolaou, S. J. Danishefsky, G. Stork, G. Whitesides) kezdtek el szénhidrátkémiai kutatásokat folytatni. A main stream organic chemistry és a szénhidrátkémia integrációja azóta is folyamatos, ugyanakkor ma még messze nem éri el a kívánatos mértéket. Ezt jól jelzi az a megállapítás [Transforming Glycoscience: A Roadmap for the Future, National Academies Press, Washington, USA, [Transforming Glycoscience], mely szerint a kiemelt költségvetésű és fontosságú Human Genome Project eredményeinek jó része nem hasznosítható a glikotudományokkal való integráció nélkül. A szénhidráttudomány támogatása a fejlett országokban nemcsak a kutatás finanszírozásának általában is nagyobb volumenén keresztül valósul meg, hanem számos 4

5 célzott program és támogató szervezet is létezik (USA: Consortium for Functional Glycomics, NIH speciális programjai; Japán: Consortium for Glycobiology and Glycotechnology, Mizutani Foundation; Ausztrália: Institute for Glycomics, Griffith University; Hollandia: Carbohydrate Competence Center; Kanada: Canadian Glycoscience Network). A legnagyobb nemzetközi szervezetek (International Carbohydrate Organization, European Carbohydrate Organization, International Glycoconjugate Organization) közül az első kettőben Magyarország is képviselettel rendelkezik. A szénhidráttudomány amerikai és nemzetközi helyzetének áttekintésére és összehangolt fejlesztésére az Egyesült Államokban a legjelentősebb állami intézmények, így a National Institute of Health (NIH), a Food and Drug Administration (FDA), a U.S. Department of Energy (DOE) és a National Science Foundation (NSF) együttes felkérésére a National Research Council (NRC) szakértői bizottságot hozott létre. A bizottság egyik fő feladata az volt, hogy megállapítsa azokat a konkrét kihívásokat, áttörési pontokat, amelyek a terület gyors fejlődéséhez és hasznosításához vezetnek, és egyúttal konkrét útvonaltervet dolgozzanak ki az elérendő célok megvalósítására. A bizottság a közelmúltban tette közzé a jelentését, amely az interneten is hozzáférhető [Transforming Glycoscience: A Roadmap for the Future, National Academies Press, Washington, USA, illetve ezen összeállítás elektronikus mellékletei között is megtalálható [Transforming Glycoscience]. Az NRC bizottság főbb javaslatai a részletes beszámolón kívül rövid formában is [Glycoscience-Report-Brief] elérhetők [ és a kitűzött célokat kiemelten fontosként ajánlják az NIH, FDA, DOE, NSF és más hasonló szervezetek számára. Hasonló törekvések Európában is vannak. A European Science Foundation (ESF) segítségével megalakult EuroGlycoScienceForum (EGSF, honlap: melyben Magyarországnak képviselete van, egy nemzetközi finanszírozású és részvételű virtuális European Glycoscience Institute létrehozását tűzte ki középtávú célul. A szénhidrátok jövőbeni hasznosítását illetően a jövőben több területen várható és kívánatos áttörés. Ezeket a területeket az NRC bizottság az alábbiakban azonosítja: 1. Egészségügy/egészségtudományok 2. Energia 3. Anyagtudományok Az egyes területek tudományos hátterének részletes kifejtése és a várható áttörési pontok indoklása megtalálható az idézett dokumentumban [Transforming Glycoscience: A Roadmap for the Future, National Academies Press, Washington, USA, [Transforming Glycoscience], ezért attól itt eltekintünk. 5

6 Kis/közepes országok részesedése a szénhidrát kutatásokból A search of the Web of Science (WOS) Citation Index Expanded Database was conducted on May 15, 2012, using the following parameters: Topic: glycoscience* OR glycan* OR carbohydrate* OR *cellulos* OR glycobiolog* OR *saccharide*; years: ; publication type: articles, meeting abstracts, and proceedings. The search produced 127,602 results. [pp in Transforming Glycoscience: A Roadmap for the Future, National Academies Press, Washington, USA, [Transforming Glycoscience] A fenti keresést megismételve szeptember 29-én 151,609 találatok kaptunk. Ezek között a Magyarországgal összemérhető nagyságú/népességű országokra az alábbiak adódtak: Találatok alfabetikusan Találatok csökkenő sorrendben Ausztria 1817 Hollandia 3834 Belgium 2098 Svédország 3690 Bulgária 245 Svájc 2370 Csehország 1039 Belgium 2098 Dánia 2011 Dánia 2011 Finnország 1855 Finnország 1855 Görögország 955 Ausztria 1817 Hollandia 3834 Portugália 1604 Horvátország 276 Csehország 1039 Magyarország 769 Görögország 955 Portugália 1604 Magyarország 769 Románia 722 Románia 722 Svájc 2370 Szlovákia 621 Svédország 3690 Szlovénia 422 Szerbia 295 Szerbia 295 Szlovákia 621 Horvátország 276 Szlovénia 422 Bulgária 245 6

7 Ipari szénhidrátkutatások (a nemzetközi ipari vonatkozású szénhidrátkutatás fontosabb műhelyei és tevékenységük ) A szénhidrátok az élet csaknem minden jelenségében fontos szerepet töltenek be: a petesejt megtermékenyítésétől a véralvadáson, a sejtfelszíni felismerési folyamatokon át a növényi fotoszintézisig. Szokták mondani, amíg a nap süt, e szakterület és művelői a petrolkémiától függetlenül kimeríthetelen forrásokból dolgozhatnak. Néhány évtizeddel ezelőtt a tudományba forradalmi újdonságként bevonuló proteomika és genomika után korunk aktuális irányzata kétségtelenül a glikomika. A glikomikai kutatások mai, egyre növekvő jelentőségű szerepét és térnyerését nemzetközi kutatási trendek, ipari és akadémiai csoportok együttműködései, és nem utolsósorban vállalati- és magántőke-eredetű jelentős pénzügyi befektetések is igazolják. Ma már általánosan megfigyelhető, hogy a glikomikai jellegű vállalkozásokba irányuló kezdeti tőkebefektetési kedv sokkal nagyobb, mint a proteomikai, vagy genomikai jellegű cégekbe áramló tőke. A glikomikai kutatások jelentőségének illusztrálására hivatkozunk két korábbi közleményre: We envisage that the collective enterprise of glycomics over the next decade will begin the process of decoding the glycome, thereby yielding many new insights into its myriad functions and producing diverse advances in the biomedical arena. Nature Chemical Biology (2007) 3; [NatureChemBiol ] The knowledge gained from glycomics will be as important as a basis for the pharmaceutical industry as that discovered in the field of genomics and proteomics during the last 30 years. Chem. Eur. J. (2005) 11; [ChemEurJ ] A fejlett nyugati országokban (USA, Anglia, Németország, Franciaország, Hollandia), valamint Ausztráliában és Új-Zélandon kiemelkedő jelentőségű ipari alkalmazásokat célzó szénhidrátkutatások folynak, általában egyetemi, akadémiai kutatói háttér bevonásával. Ezen ipari szénhidrátkutatások közül néhány figyelemre méltó példát mutatunk be: Hollandiában az AVEBE cég és a Groningeni Egyetem együttműködésén alapuló, a kémiailag- és enzimesen módosított poliszacharidok ipari alkalmazására vonatkozó kutatások folynak, és főként élelmiszeripari alkalmazásaik, termékfejlesztéseik folyamatosan meg is valósulnak. Pl. különféle amilózok- és amilóz-származékok, keményítőaldehidek és egyéb kémiai derivátumok. Az USA-ban az Eastman Chemicals és a North Carolina Egyetem között ez év szeptemberében újrahosszabbított, többéves multidiszciplináris szerződés keretében a cellulóz- és keményítő származékok kutatásával az anyagtudomány terén kívánnak újszerű, biológiailag lebomló, kontrollált hatóanyag-leadású szilárd hordozókat fejleszteni. Az Eastman sajtóközleménye szerint a következő 6 évben 10 millió USD-t költ ezen termékfejlesztések támogatására. Igen jelentős az a többéves, a Scripps Research Institute-ban folyó szénhidrát-kémiai kutatás, melyet komoly kormány- és magánbefektetői finanszírozás mellett folytat James Paulson csoportja. Idén nyáron a Nature-ben közölt eredményeik a sejtfelszíni 7

8 molekulafelismerés és az immunfolyamatok terén forradalmian új terápiás lehetőségeket sejtetnek a krónikus gyulladások, autoimmun betegségek és a daganat áttét megakadályozása terén. Tudományos felismeréseik már szabadalmak formájában több biotechnológiai cég felé értékesültek. Németországban a Deutsche Südzucker a Hamburgi Műszaki Egyetemmel szoros együttműködésben fejleszt léptéknövelhető ipari eljárást lignocellulóz-alapú biogáz előállítására és a környezetben lebomló, poliszaharid-alapú ragasztóanyagok fejlesztésére. A cég jelentős enzimológiai kutatásokat folytatott az izomaltulóz (6-O-α- D-glükopiranozil-D-fruktóz, vagy kereskedelmi nevén palatinóz édesítőszer) költséghatékony ipari előállítására, s ennek eredményeként a Deutsche Südzucker ma szabadalommal védett eljárásával a világ vezető palatinóz gyártója. Franciaországban a Roquette Freres cég és a Lille-i, valamit a Montpellier-i egyetem kutatási-fejlesztési együttműködése (évi 2,5 millió Euro K+F támogató költségszinten) a keményítőből származtatható lineáris- és elágazó szerkezetű oligoszaharidok szintézise és ipari alkamazhatósága terén már sikeres piacra vitt két terméket is eredményezett. A Roquette évi 10 millió tonna keményítőt és származékot mint kommoditást állít elő és értékesít, de innovatív, folyamatosan bővített terméklistáján a biológiailag lebomló, szabályozott hatóanyag-leadású rendszerek is szerepelnek. Ezek a cukorszármazékok kis mennyiségben, de magas áron ún. nagy hozzáadott értékű, különleges élelmiszeripari, kozmetikai és gyógyszeripari termékekben jelennek meg. Japánban az ipari szénhidrátkutatások több jelentős keményítő- és tengeri poliszaharidokat gyártó cég (Nihon Shokuin Kako-NSK, Mitsubishi Chemicals, Ensuiko Sugar Refining Co., Teijin stb.) köré csoportosulnak. Ezen cégek csak viszonylag ritkán építenek ki egyetemi, akadémiai kutatócsoportokkal együttműködést, többnyire maguk kutatnak és fejlesztenek (pl. az NSK éves szinten kb. 1 millió USD értékben költ saját K+F tevékenységre). Kutatásaik fő iránya a kémiailag és enzimesen módosított poliszaharidok élelmiszeripari és gyógyszertechnológiai célú alkalmazása, és a szérummentes biotechnológiai táp- és reakcióközegek fejlesztése. A problémás, állati eredetű szérum albumin alapú lipidszolubilizáló szereket növényi keményítő és alginsav alapú adalékokkal váltják fel, így biztonságosabb, kevesebb tisztítási igényű oltóanyagokat és gyógyszereket állítanak elő. A nemzetközi szinten megfigyelhető trendek szerint az ipari szénhidrátkutatások célja a gyógyszeripar, a biotechnológia és kisebb mértékben az élelmiszer ipar kiszolgálása. A gyógyszeripar kifejezetten szénhidrátkutatási vonatkozású témái: Neurodegenerativ betegségek elleni újszerű terápiák (pl. Parkinson, Alzheimer, tau fehérje rendellenességek, Roche, Genetech, Sandoz, Amgen K+F témák) Sejt jelátvitellel összefüggő sejtburjánzásos betegségek, angiogenezis újszerű hatóanyagai (BMS) 8

9 Új elven alapuló terápiák vírusbetegségek (Viral Shield Co, Johns Hopkins Egyetem, Johnson and Johnson, AIDS, Herpes, Hepatitis ellen, már klinikai fázisban) Oltóanyagok fejlesztése és gyártása (Sanofi-Aventis-Pasteur termékei klinika fázisban és piacon a Daptacel TM ) Biotechnológia: szervátültetések korszerű gyógyszerei, humán szövet- és őssejttermelő eljárások szénhidrátkutatási eredmények alapján (Genentech, Merck,BMS, Roche, Novartis) Heparin típusú véralvadásgátlók (GlaxoSmithCline, Sanofi-Aventis) Forgalomban lévő szénhidrát alapú gyógyszerek [NatRevDrugDiscov ] pl. Relenza, Tamiflu, Zavesca, Topamax, Glustat, Glyset, Glucobay, Arixtra és vakcinák [NatRevDrugDiscov ] pl. Hiberix, Comvax, Menactra, Prevnar. Egyetemi Kutatóhelyekből kialakuló spinoff vállalkozások: Az egyetemi spinoff cégek növekvő számú megalakulása is arra utal, hogy napjaink gyógyszerkutatása bizony rászorul a szénhidrátkémiai alapkutatások eredményeire. A 2000-ben a Griffith Egyetem Gold Coast Campus által alapított ausztráliai Institute of Glycomics ma 135 fővel dolgozik. Fő tevékenységként szénhidrát alapú újszerű oltóanyagokat, és azok adjuvánsait, fertőző- és daganatos betegségek elleni szereket fejlesztenek a gyógyszeripar számára üzleti alapon. Jelentős ered-ményeket értek el trópusi fertőző betegségek elleni szénhidrát alapú szerek fejlesz-tésével (Dengue láz, Ross River láz, Melioidosis). A cég ún. Glycopharmaceuticals programja cukoralapú gyógyszerhatóanyagok tervezését és fejlesztését is végzi úgy, hogy azokat saját iparjogi védelem után csomagban értékesíti. A hamburgi Glycon Biochemicals GmbH 1992 ben a hamburgi Egyetemből indult, és ma is Prof. Paulsen szakmai tanácsai alapján működő finomvegyszergyártó és szolgáltató vállalkozás. A cég különféle cukorszintézis-termékekkel, glikokonjugátumokkal, gyógyszerhatóanyagokkal és biotechnológiai segédanyagokkal látja el a piacot. Emellett rendelésre szintézismódszereket dolgoz ki és validál 1-10 kg-os batch méretekig. A marylandi GlycoTech Ltd óta a biológiai és terápiás vonatkozású glikokonjugátumok szintézisével és azok iparjogi védelmével foglalkozik. A cég emellett a világ legnagyobb szintetikus cukorszármazék-könyvtárát, és a vonatkozó technológiákat kínálja. A GlycoTech az elmúlt 6 évben a Novartis gyógyszergyárral stratégiai partneri kapcsolatban fejleszt hatóanyagokat a szervátültetéssel kapcsolatos ismert gondok kezelésére. Ez a partnerség megintcsak arra utal, hogy a hagyományos, kismolekulájú heterociklusos gyógyszerhatóanyag fejlesztés elmúlt 5 év során mutatott sikerrátája a cukoralapú molekulák vizsgálatba vételét is indokolttá teszi. A cég cukoralapú tumormarkerek szintézisével és forgalmazásával, a Chiron Corporation céggel együttműködve, az elmúlt néhány évben jelentős üzleti sikereket ért el. 9

10 A szénhidráttudomány hazai helyzete Magyarországon a szénhidrátkémiai kutatások jelentős tradícióval rendelkeznek. Ezt részletesen bemutatjuk a Szénhidrát kutatások Magyarországon egykor és napjainkban című összeállításban. A hazai szénhidrátkémia színvonala nemzetközi viszonylatban is jelentős volt, és még napjainkban is az. Ugyanakkor a hazai szénhidráttudományi kutatások nem követték a nemzetközi trendeket, a ma is létező szénhidrátkémia mellett nem épült ki hasonló színvonalú glikobiológiai, glikomikai kutatás. Emiatt a hazai kutatási helyzet meglehetősen féloldalas, a szintetikus eredmények biológiai hasznosítása hiányos, vagy nagyrészt külföldön történik, másrészt a szintetikus kémiát nem érik közvetlen hatások, igények a közeli biológus, orvos stb. kutatók részéről. A szénhidráttudományokból kiindulva, illetve azokkal szinergisztikusan együttműködve nemzetközileg az egészségügy/egészségtudományok, az energiaipar és az anyagtudomány területén várhatók/szükségesek áttörések. Ezekhez kutatási szinten elengedhetetlen a szénhidrátkémiai, analitikai, biológiai és molekuláris biológiai metodikák eszköztárának olyan szintre fejlesztése, melyeket az egyéb biomolekuláris területek (nukleinsavak, fehérjék kutatása) már korábban elértek. Az e területeken történő alapkutatás támogatása olyan kulcstechnológiák kifejlesztését eredményezné, amelyek elengedhetetlenek a fenti gyakorlati alkalmazások kidolgozásához. Példaként megemlíthető, hogy míg a peptidek és oligonukleotidok szintézisét ma már kereskedelemben beszerezhető anyagokból automatizált módszerekkel rutinszerűen szinte bármely laboratóriumban meg lehet valósítani, addig a szénhidrátok területén ilyen módszerek [ACIE ] még nagyon korlátozottan állnak rendelkezésre. Mivel szerkezetileg jól definiált, homogén oligoszacharidok a rendkívül heterogén természetes glikánok lebontásával általában nem izolálhatók, e kulcsvegyületek szűk hozzáférhetősége a biológiai vizsgálatok egyik fő akadálya, szűk keresztmetszete. Nemzetközi szinten többek között kiemelt célként jelölik meg [Transforming Glycoscience: A Roadmap for the Future, National Academies Press, Washington, USA, [Transforming Glycoscience] olyan szintézismódszerek kifejlesztését, melyekkel a természetben előforduló glikánok oligoszacharid egységei előállíthatók, valamint olyan metodikák kidolgozását, melyekkel tetszőleges glikoenzimek inhibitorai elkészíthetők. Ezeken a területeken a meglévő kutatócsoportokban a szakértelem rendelkezésre áll. Bár a hazai szénhidrátkémiai kutatások támogatásukat és személyi feltételeiket illetően stagnálnak, vagy leépülőben vannak, a kutatás és a vezető kutatógárda ma még elég jelentős ahhoz, hogy rájuk építve a hazai szénhidráttudomány újra felfuthasson, és a várható nemzetközi fejlődéssel lépést tartva, a szükséges szakértelmet biztosítva lehetővé tegye az új eredmények hasznosítását. Ehhez a kémián túl az orvosi-biológiai szénhidrátkutatásokra is szükség lenne. A szénhidrátkémikusok körében meglévő generációs szakadék, egy kutatói korosztály hiánya miatt a hazai szénhidrátkutatások néhány éven belül igen komolyan visszaeshetnek, a meglevő szakértelem elenyészhet. 10

11 Szénhidrát kutatások Magyarországon egykor és napjainkban (2012. november) Rövid áttekintés azokról az intézményekről és csoportokról/kutatókról, ahol/akik korábban vagy jelenleg szénhidrátokkal kapcsolatos területeket műveltek/nek. A történeti vonatkozásokat és a magyar szénhidrátkémia családfáját részben az alábbi közlemény alapján állítottuk össze: LIPTÁK, A.; PINTÉR, I.; SOMSÁK, L. Szénhidrátkémiai kutatások Magyarországon Magy. Kém. Folyóirat, 2002, 108, [MKF ] A családfán azokat tüntettük fel, akik esetén kutatásaik jelentősebb hányada esik a szénhidrátos területre, másokat a szöveges áttekintésben sorolunk fel. Az aktív kutatócsoportok vezetői mellett az állandó vagy hosszabb távú alkalmazásban állók is láthatók. MTA, felsőoktatás MTA Természettudományi Kutatóközpont, Szerves Kémiai Intézet (MTA Központi Kémiai Kutatóintézet) Szintetikus Szénhidrátkémiai Osztály Messmer András (DSc) Pintér István (DSc) (ld. családfa) Zsoldosné Mády Virág (PhD) Kovács József (CSc) más területen dolgozik Mészáros Péter (PhD) Téma: biológiailag aktív mono- és diszacharid származékok szintézise. Bioorganikus Kémiai Osztály Ötvös László nyugdíjas (DSc) Gruber Lajos (CSc) Tüdős Ferencné (CSc) (családfán nem láthatók) Sági Gyula (CSc) Téma: nukleozidkémiai kutatások. A fenti osztályok megszűntek. Átszervezések után jelenleg: Szénhidrátkémiai Laboratórium Fügedi Péter (CSc) és munkatársai (ld. családfa). Téma: biológiailag aktív szénhidrátszármazékok előállítása, új módszerek kidolgozása oligoszacharidok és glikokonjugátumok szintézisére. Aktív, a korábbiakhoz képest jelentősen csökkent létszámmal. 11

12 Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem (Budapesti József Nádor Műegyetem) Szerves Kémiai Tanszék a családfán Deák Gyula (DSc) után következnek (nem láthatók): Tőke László nyugdíjas (MTA r. tag) Fenichel László nyugdíjas (CSc) Bakó Péter nyugdíjas (DSc) Téma: szénhidrát tartalmú koronaéterek előállítása, alkalmazásuk. Mezőgazdasági Kémiai Technológiai Tanszék nem a Zemplén-iskola tagjai (családfán nem láthatók) Holló János (MTA r. tag) László Elemér nyugdíjas (DSc) Hoschke Ágoston nyugdíjas (CSc) Téma: keményítővel kapcsolatos kémiai és enzimatikus vizsgálatok. A BME szénhidrátokkal kapcsolatos kutatásai napjainkban megszűnőben vannak. Eötvös Loránd Tudományegyetem (Pázmány Péter Tudományegyetem) Pacsu Jenő Mészáros Miomir Császár János Hollósi Miklós (MTA r. tagja) (családfán nem láthatók) Szerves Kémiai Tanszék, Szerkezeti Kémia és Biológia Laboratórium Perczel András (MTA lev.tag) Pintér István (DSc) Zsoldosné Mády Virág (PhD) (ld. családfa) Téma: glikoproteinek, szénhidrát tartalmú foldamerek. Debreceni Egyetem (Kossuth Lajos Tudományegyetem) Szerves Kémiai Tanszék a családfán Bognár Rezső után következnek (nem láthatók) Mádi Istvánné nyugdíjas (PhD) Maglóczkiné Menyhárt Márta nyugdíjas (PhD) Somsák László (DSc) és munkatársai (ld. családfa) Téma: glikoenzim inhibitorok tervezése és szintézise; ulozonsav származékok, C-glikozil vegyületek, telítetlen cukorszármazékok kémiája; anomer gyökök, karbanionok, karbének reaktivitása. Aktív, kisebb létszámmal. 12

13 MTA-KLTE Antibiotikum-kémiai Kutatócsoport a családfán Bognár Rezső és Sztaricskai Ferenc után következnek (nem láthatók): Pelyvás István nyugdíjas (CSc) Batta Gyula (DSc) A kutatócsoport megszűnt 2006-ban, tagjai a DE Gyógyszerészi Kémiai Tanszékén (Herczegh Pál) vagy Szerves Kémiai Tanszékén (Batta Gyula) dolgoznak, kutatási profiljuk részben kapcsolódik a szénhidrátokhoz. Biokémiai Tanszék a családfán Nánási Pál és Lipták András után következnek (nem láthatók) Kandra Lili nyugdíjas (DSc) Kiss László nyugdíjas (CSc) Jodál Ildikó nyugdíjas (PhD) Lenkey Béla nyugdíjas (CSc) Pozsgay Vince (Bethesda, USA, az MTA külső tagja) Harangi János (CSc, más területen aktív) Imre János (PhD, más területen aktív) Kerékgyártó János (CSc, jelenleg a DE TTK Növénytani Tanszékén) Szurmai Zoltán (CSc, jelenleg a DE TTK Ökológiai Tanszékén) Gyémánt Gyöngyi (dr. habil., jelenleg a DE TTK Szervetlen és Analitikai Kémiai Tanszékén) Barna Teréz (PhD, jelenleg a DE TTK Genetikai és Alkalmazott Mikrobiológiai Tanszékén) A tanszék megszűnt 2009-ben, tagjai a DE TTK különböző egységeiben kaptak állást, kutatási profiljuk részben kapcsolódik a szénhidrátokhoz. MTA-DE Szénhidrát Kutatócsoport Lipták András tanítványai (ld. családfán is), akik az utóbbi években Borbás Anikó és Antus Sándor irányításával dolgoztak. Borbás Anikó (dr. habil., jelenleg a DE GYTK Gyógyszerészi Kémiai Tanszékének vezetője, egyetemi docens) Csávás Magdolna (PhD, jelenleg tanársegéd a DE GYTK Gyógyszerészi Kémiai Tanszékén) Fekete Anikó (PhD, jelenleg GYED-en, további alkalmazása bizonytalan) Lázár László (PhD, további alkalmazása bizonytalan) Herczeg Mihály (PhD, jelenleg átmenetileg az MTA fiatal kutatói ösztöndíjasa, hosszabb távú alkalmazása bizonytalan) A kutatócsoport megszűnt dec. 31-én (a DE kutatóegyetemi projektje keretében okt. 31-ig tovább működött), tagjai álláslehetőségek hiányában részben elhagyják a területet, illetve egyesek a DE GYTK Gyógyszerészi Kémiai Tanszékén folytatják munkájukat. 13

14 Szegedi Tudományegyetem (József Attila Tudományegyetem), Orvosi Vegytani Intézet Kovács Lajos (diploma, PhD Farkas István) Téma: oligonukleotidok és konjugátumaik szintézise. Pécsi Tudományegyetem (Pécsi Orvostudományi Egyetem), Biokémiai és Orvosi Kémiai Intézet Agócs Attila (diploma, PhD Herczegh Pál) Nagy Veronika (diploma, PhD Somsák László) Téma: szénhidrát-karotinoid konjugátumok. Semmelweis Egyetem, Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet Buzás Edit (orvos, az MTA doktora, jelenleg a fenti intézet igazgatója) Téma: glikoimmunológia (egyebek mellett). Pannon Egyetem (Lendület program) Guttman András (vegyész, az MTA külső tagja) Téma: sejtfelszíni cukorszerkezetek analitikája. MTA TTK Szerves Kémiai Intézet, Tömegspektrometriai laboratórium Vékey Károly és munkatársai Téma: a glikoziláció analitikai jellemzése, mintázatának meghatározása, szerepe patofiziológiai folyamatokban, ezen alapuló tumor markerek kifejlesztése, orvosi alkalmazása. MTA SZBK Genetikai Intézet, Limfocita és Szignáltranszdukció Csoport Monostori Éva és munkatársai Téma: a galektin-1 fehérje immunszuppresszív hatásának vizsgálata. 14

15 Ipari szénhidrát kutatások Magyarországon Gyógyszerkutató Intézet Vargha László (MTA r. tag), Kuszmann János nyugdíjas (DSc) (ld. családfa) Mártonné Merész Magdolna nyugdíjas (CSc) Horváth Tibor (DSc) Medgyes Gábor (PhD) Hodosi György (PhD) Bozó Éva (PhD) Téma: biológiailag aktív cukor és cukoralkohol származékok szintézise. Az intézet megszűnt 2008-ban. Cyclolab Kft. Szejtli József (DSc), Szente Lajos (DSc) (ld. családfa) Glycom Hungary Kft. Bajza István (diploma Somsák László, PhD Lipták András, mintegy 10 évig az MTA-DE Szénhidrát Kutatócsoport tagja) Kovács Imre (diploma, CSc Herczegh Pál) 15

16 A magyar A magyar szénhidrátkémia családfája (2012. november) Somsák László 1954 Tóth Marietta Juhász László Czifrák Katalin Bokor Éva Illyés Tünde Szilágyi László 1941 Fügedi Péter 1952 Ágoston Károly Jakab Zsolt Csíki Zsuzsánna Jablonkai István Lipták András Borbás Anikó 1965 Csávás Magdolna Herczeg Mihály Lázár László (Fekete Anikó) Szente Lajos 1951 Jicsinszky László Fenyvesi Éva Puskás István Farkas István Sztaricskai Ferenc Kuszmann János 1933 Vargha László Nánási Pál 1923 Bakai-Bereczki Ilona Herczegh Pál 1947 Bognár Rezsõ Györgydeák Zoltán Messmer András Pintér István 1933 Zsoldosné Mády Virág Farkas Lóránt Antus Sándor 1944 Nógrádi Mihály 1933 Szejtli József Pallos László Somogyi László 1928 Gerecs Árpád Zemplén Géza Csûrös Zoltán Deák Gyula Budapest Debrecen aktív szenior születési év jelenlegi munkatársak Müller Sándor Emil Fischer Mester László A dec. 31-én megszûnt MTA-DE Szénhidrát Kutatócsoport tagjai 16

17 Szénhidrátkémia, szénhidráttudomány a magyar felsőoktatásban Debreceni Egyetem I. BSc és MSc képzésben I. 1. Kötelező tantárgy részeként elemi szénhidrátkémiai ismeretek mintegy 6-8 óra összidőtartamban: 1. Szerves kémia tárgyon belül kémia és biomérnök BSc hallgatóknak, 2013-tól vegyészmérnököknek is (Somsák László) és II. éves gyógyszerészeknek (Antus Sándor, Kurtán Tibor) 2. Szerves kémia laboratóriumi gyakorlaton belül kémia BSc hallgatóknak és II. éves gyógyszerészeknek 3. A biológia kémiai alapjai tárgy keretében biológia BSc szakosoknak (Szurmai Zoltán) 4. A Biokémia tárgy keretében biológia BSc szakosoknak (Kerékgyártó János, Gyémánt Gyöngyi) 5. A Kémiai biológia tárgy keretében biotechnológus MSc hallgatóknak (Herczegh Pál) I. 2. Választható tantárgyként vegyész MSc szakon: Szénhidrátkémia (Somsák László), egy szemeszter, óraszám/hét: 2, kreditszám: 3 II. Doktori képzés: Kémia Doktori Iskola, K5 Program: Szénhidrátok kémiája és kémiai biológiája A program kurzuskínálata (egy szemeszter, óraszám/hét: 2) Oktató Tárgy megnevezése Tárgy kód Batta Gyula Modern NMR módszerek elmélete T_PK5101 Gyémánt Gyöngyi Szénhidrátok és származékaik T_PK5103 tömegspektrometriája Borbás Anikó (2005-ig Oligoszacharidok szintézismódszerei T_PK5107 Lipták András) Lipták András (2005-ig) Oligoszacharid adatbank T_PK5202 Borbás Anikó (2005-ig Védőcsoportok kémiája T_PK5124 Lipták András) Kerékgyártó János Modern módszerek az oligoszacharidok és T_PK5114 glikopeptidek szintézisében Somsák László Bevezetés a szénhidrátkémiába T_PK5105 Somsák László Reakciómechanizmusokok a szerveskémiában I. T_PK5109 Somsák László Reakciómechanizmusok a szerves kémiában II. T_PK5115 (nem ionos reakciók) Somsák László Reaktív indermedierek szénhidrátok anomer centrumán T_PK5123 Gyógyszerésztudományi Doktori Iskola Oktató Tárgy megnevezése Tárgy kód Herczegh Pál Gyógyszerhatóanyagok kémai szintézise 17

18 ELTE TTK Kémiai Intézete 1. Biológiai Kémia, kötelező tantárgy egy alfejezete. 2. Szénhidrátkémia I., választható tantárgy, BSc 2. éves hallgatók számára egy félév; 2007/2008. tanév óta. 3. Szerveskémia laboratóriumi gyakorlat (Gyakorlatok a természetes szénvegyületek köréből) BSc 3. éves hallgatók számára: egy félév alatt 3x6 órában szénhidrátkémiával kapcsolatos kisérletek; 2008/2009. tanév óta I. félévben indul doktori kurzus Szénhidrátkémia címmel. Eddig az osztatlan képzés keretében 6 szakdolgozat ( ), majd óta a BSc program keretében 6 szakdolgozat készült szénhidrátkémia témakörben. Jelenleg 1 PhD dolgozat, 2 MSc és 1 BSc szakdolgozat készül szénhidrátkémia témakörben. BME Nincsen meghirdetett szénhidrátkémia tantárgy semelyik képzési fokozaton. Természetesen szerves kémiából alapvető cukorkémiai ismereteket tanítanak, más tantárgyban is előfordulnak hasonlók, legjellemzőbb a Természetes anyagok kémiája nevű választható tantárgy, amelyben 6-8 óra cukorkémia hallgatható (régebben Kuszmann János mostanában Fügedi Péter adja elő). A Biokémia Tanszéken ipari etanol gyártásával kapcsolatban, Műanyag tanszéken a keményítő származékainak polimerizációja kapcsán, Szerves vegyipari techn. tárgyban a cellulózról hallanak a hallgatók bizonyos alapfogalmakat. A BME-én nem folyik szénhidrátkémiai kutatómunka. Határterületek kutatása érintheti, pl. Bakó Péter csoportja királis koronaéterek kutatása keretében szénhidrátkémiai átalakításokkal is foglalkozik. Szegedi Tudományegyetem 2012-től a Bioszerves kémia c. tárgyat (KMN201E) Wölfling János és Kovács Lajos közösen adja elő a Szegedi Tudományegyetem TTIK-hallgatóinak. Ezen tárgy keretén belül szénhidrát- és nukleinsavkémiát 12 órában Kovács Lajos ad elő, ebből kb. 6-7 óra szénhidrátkémia. Az előadások alapjául Kovács Lajos, Kupihár Zoltán, Tóth Gábor, Wölfling János: Természetes vegyületek kémiája c. könyve szolgál (JATEPress, Szeged, megjelenés alatt). Pécsi Tudományegyetem Nincsen meghirdetett szénhidrátkémia tantárgy semelyik képzési fokozaton. A Természetes anyagok kémiája tárgy keretében nagyon érintőlegesen van szó szénhidrátokról. ****** Az orvosképzésben nagyon alulreprezentáltak a szénhidrátokkal kapcsolatos témakörök (Buzás Edit tájékoztatása). 18

19 Szénhidrát területen doktori (PhD) fokozatot szereztek 2002-től napjainkig (jelenlegi PhD hallgatók és doktorjelöltek száma) (Összesítés) Kutatóhely Fokozatot kiadó intézmény Témavezető Fokozatot szerzett (fő) Fokozatszerzés előtt (fő) Összesen (fő) Debreceni Egyetem Lipták András Kandra Lili 2-2 Kiss László 2-2 Szurmai Zoltán Kerékgyártó János Gyémánt Gyöngyi Herczegh Pál Borbás Anikó Somsák László Vágvölgyiné Tóth Marietta Juhász László Szilágyi László Kövér Katalin Szegedi Tudományegyetem Kovács Lajos Budapesti Műszaki Egyetem Bakó Péter 2-2 MTA TTK Szénhidrátkémiai Laboratórium BME Fügedi Péter 3-3 ELTE Jablonkai István 1-1 Összesen Képviselet/tagság nemzetközi szénhidrát szervezetekeben (2012. november) Szervezet International Carbohydrate Organization European Carbohydrate Organization European Science Foundation, EuroGlycoForum Steering Committee Carbohydrate Research Editorial Board Képviselő/tag Szente Lajos Somsák László Somsák László Somsák László 19

20 Szénhidrát kutatócsoportok publikációi Összesítés november végén Kutatócsoport Publikációk száma Impakt faktor Független idézet MTA-DE Szénhidrátkémiai Kutatócsoport , (megszűnt dec. 31-én) Lipták András, Antus Sándor, Borbás Anikó és munkatársaik DE Szerves Kémiai Tanszék, , Kémiai Glikobiológiai Kutatócsoport Somsák László és munkatársai DE Szerves Kémiai Tanszék 27 49,94 75 Szilágyi László és munkatársai DE Biokémiai Tanszék (megszűnt 2009-ben) és utódai 44 78, Kandra Lili, Gyémánt Gyöngyi, Szurmai Zoltán, Kerékgyártó János és munkatársaik DE OEC Gyógyszerészi Kémia Tanszék 30 83, Herczegh Pál és munkatársai Cyclolab Kft 49 92, Szente Lajos és munkatársai Gyógyszerkutató Intézet megszűnt 2008-ban 8 12,11 39 Kuszmann János és munkatársai Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem 5 7,42 39 Bakó Péter és munkatársai MTA-ELTE Fehérjemodellező Kutatócsoport 5 8,72 38 Pintér István, Zsoldos Béláné dr. Mády Virág MTA TTK Szerves Kémiai Intézet Fügedi Péter és munkatársai 17 37, Jablonkai István és munkatársai 4 8,22 9 Ötvös László és munkatársai 2 1,59 4 Szegedi Tudományegyetem 5 7,64 29 Kovács Lajos és munkatársai Pécsi Tudományegyetem 7 17,24 52 Agócs Attila, Nagy Veronika Összesen ,