I. sz. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

Átírás

1 I. sz. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1

2 1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY MEGNEVEZÉSE Erbitux 2 mg/ml oldatos infúzió 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 2 mg cetuximab 1 ml oldatos infúzióban. 1 injekciós üveg 50 ml oldatot tartalmaz. A cetuximab emlős sejtvonalban (Sp2/0) rekombináns DNS-technológiával előállított, IgG 1 -típusú monoklonális kiméra antitest. A segédanyagok felsorolását lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos infúzió. Az Erbitux színtelen oldat, mely a gyártás során képződött fehéres, amorf, látható részecskéket tartalmazhat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Az Erbitux irinotekánnal kombinációban alkalmazva, epidermális növekedési faktor receptort (epidermal growth factor receptor, EGFR) expresszáló, metastasist adó colorectalis rák kezelésére szolgál abban az esetben, ha az előzetesen alkalmazott, irinotekánt is tartalmazó citotoxikus kezelés sikertelennek bizonyult. 4.2 Adagolás és az alkalmazás módja Az EGFR expresszió meghatározását megfelelő tapasztalattal rendelkező laboratóriumban, validált teszt módszerrel javasolt elvégezni (lásd az 5.1 pontban). Az Erbitux kizárólag a daganatellenes készítmények használatában jártas szakorvos felügyelete mellett alkalmazható. Az infúzió beadása közben, illetve a beadást követően még legalább 1 órán keresztül a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani. Az újraélesztéshez szükséges eszközök elérhetőségét biztosítani kell. Az első infúzió beadását megelőzően a betegeket antihisztamin-premedikációban kell részesíteni. Ezt a premedikációt minden további infúzió beadását megelőzően is javasolt alkalmazni. Az Erbitux alkalmazása heti 1 alkalommal történik. A kezdő dózis 400 mg cetuximab/testfelület-m 2, minden további infúzió heti dózisa 250 mg/testfelület-m 2. Az együttesen alkalmazott irinotekán adagolására vonatkozóan annak alkalmazási előírása az irányadó. Az irinotekán dózisa rendszerint megegyezik az előzetesen alkalmazott, irinotekánt is tartalmazó kezelés legutóbbi ciklusai során használt dózissal. Az irinotekán alkalmazási előírásában szereplő, dózismódosításokra vonatkozó ajánlásokat azonban be kell tartani. Az irinotekánt tilos a cetuximab infúzió befejezését követő 1 órán belül alkalmazni. A cetuximab-kezelést az alapbetegség progressziójáig javasolt folytatni. 2

3 Az Erbitux alkalmazása intravénásan, szűrővel ellátott szereléken keresztül történik: infúziós pumpával adagolva, cseppinfúzió formájában vagy injekciós pumpával adagolva (a felhasználási útmutatót lásd a 6.6 pontban). A kezdő adagnál a beadás javasolt időtartama 120 perc, az ezt követő heti dózisok beadásakor pedig 60 perc. Az infúzió sebessége nem haladhatja meg az 5 ml/perc értéket. Speciális betegcsoportok Eddig csak megfelelő vese- és májfunkcióval rendelkező betegeknél történtek vizsgálatok (lásd a 4.4 pontban). A cetuximabot nem vizsgálták haematológiai rendellenességben szenvedő betegeknél (lásd a 4.4 pontban). Idős betegek esetében nincs szükség dóziskorrekcióra, ugyanakkor korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre 75 éves-, illetve annál idősebb betegeknél. 4.3 Ellenjavallatok Az Erbitux alkalmazása ellenjavallt bármilyen, a cetuximabbal szemben fennálló ismert, súlyos (3. vagy 4. fokú) túlérzékenységi reakció esetén. Egyéb, az irinotekánra vonatkozó ellenjavallatok tekintetében annak alkalmazási előírása az irányadó. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Túlérzékenységi reakciók Amennyiben a betegnél enyhe vagy közepes (a US National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria, NCI-CTC szerint 1. vagy 2. fokú) túlérzékenységi reakció jelentkezik, az infúzió sebessége csökkenthető, és javasolt a további kezeléseknél is ezt a csökkentett sebességet alkalmazni. Cetuximabbal kezelt betegeknél súlyos (3. vagy 4. fokú) túlérzékenységi reakciók előfordulását közölték (lásd a 4.8 pontban). A tünetek rendszerint az első infúzió beadása közben, illetve annak befejezését követően 1 órán belül jelentkeztek, de megjelenhetnek annak befejezése után több órával is. Javasolt a betegeket figyelmeztetni az ilyen, későn megjelenő reakciók lehetőségéről, és tájékoztatni őket arról, hogy keressék fel kezelőorvosukat, ha a túlérzékenységi reakció tünetei jelentkeznek. Súlyos túlérzékenységi reakciók előfordulása esetén a cetuximab-kezelést azonnal és véglegesen le kell állítani. Ilyen esetekben sürgősségi beavatkozás is szükségessé válhat. Különös gondossággal javasolt eljárni rossz általános állapotú betegek, valamint cardio-pulmonalis betegségben szenvedők esetében. Dyspnoe A dyspnoe felléphet a túlérzékenységi reakció részeként a cetuximab infúzió beadásával szoros időbeli összefüggésben, de közölték előfordulását több héttel a terápia megkezdését követően is, itt valószínűleg az alapbetegséggel összefüggésben (lásd a 4.8 pontban). Az időskor, a rossz általános állapot, valamint a már fennálló pulmonalis betegség egyaránt fokozott rizikót jelenthetnek a dyspnoe kialakulásának szempontjából, mely súlyos és/vagy elhúzódó is lehet. Amennyiben a betegeknél dyspnoe alakul ki a cetuximab-kezelés során, szükség szerint javasolt őket kivizsgálni a progresszív tüdőbetegség tüneteinek irányában. Közöltek olyan egyedi eseteket, amikor a cetuximabbal ismeretlen oki összefüggésben interstitialis tüdőbetegség alakult ki. 3

4 Bőrreakciók Amennyiben a betegnél súlyos (az NCI-CTC szerint 3. fokú) bőrreakció lép fel, a cetuximab-kezelést meg kell szakítani. A kezelés csak abban az esetben indítható el újra, ha a bőrreakció 2. fokúra enyhült (lásd a 4.8 pontban). Amennyiben a súlyos bőrreakció első alkalommal jelentkezett, a kezelés dózismódosítás nélkül folytatható. Súlyos bőrreakciók második vagy harmadik alkalommal történő előfordulása esetén a cetuximabkezelést ismét meg kell szakítani. A kezelés kizárólag csökkentett dózissal (200 mg/testfelület-m 2 a második alkalom után, 150 mg/testfelület-m 2 a harmadik alkalom után), és csak abban az esetben indítható el újra, ha a bőrreakció 2. fokúra enyhült. Amennyiben súlyos bőrreakciók a negyedik alkalommal fordulnak elő, vagy a kezelés megszakításával nem enyhülnek 2. fokúra, a cetuximab-kezelést véglegesen le kell állítani. Speciális betegcsoportok Eddig csak megfelelő vese- és májfunkcióval rendelkező betegeknél történtek vizsgálatok (szérumkreatinin a normálérték felső határának másfélszerese, transzaminázok a normálérték felső határának ötszöröse és bilirubin a normálérték felső határának másfélszerese). A cetuximabot nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél a következő laboratóriumi eltérések közül egy vagy több fennállt: haemoglobin < 9 g/dl fehérvérsejtszám < 3000/mm³ abszolút neutrophilszám < 1500/mm³ thrombocytaszám < /mm³ A cetuximab biztonságosságát és hatékonyságát gyermekeknél még nem állapították meg. A cetuximab colorectalis rákban történő sugárterápiával kombinált alkalmazásáról kevés tapasztalat áll rendelkezésre. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a cetuximab és az irinotekán közül bármelyik befolyásolná a másik biztonságossági profilját. Egy hagyományos gyógyszerinterakciós vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a cetuximab farmakokinetikai jellemzői nem változtak az egyszeri dózisú irinotekán (350 mg/testfelület-m 2 ) egyidejű alkalmazását követően. Hasonlóképpen, az irinotekán farmakokinetikáját sem befolyásolta a cetuximabbal együtt történő alkalmazás. Egyéb hagyományos humán gyógyszerinterakciós vizsgálatot a cetuximabbal nem végeztek. 4.6 Terhesség és szoptatás Az EGFR szerepet játszik a magzati fejlődésben, más IgG 1 -típusú antitestekről pedig kimutatták, hogy átjutnak a placentán. Nem állnak rendelkezésre sem állatkísérletek, sem pedig megfelelő adatok a humán terhességre vagy szoptatásra vonatkozóan. Az Erbitux csak akkor adható terhességben, ha a kezelés várható haszna felülmúlja a magzatkárosodás lehetséges kockázatát. Javasolt, hogy az Erbitux-kezelés időtartama alatt, illetve az utolsó infúzió beadását követően még 1 hónapig az anya ne szoptasson, mert nem ismeretes, hogy a cetuximab kiválasztódik-e az anyatejbe, vagy sem. 4

5 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Amennyiben a beteg olyan, a kezeléssel összefüggő tüneteket tapasztal, melyek befolyásolják koncentrálóképességét és válaszkészségét, javasolt, hogy ne vezessen gépjárművet és ne üzemeltessen gépet addig, amíg e tünetek fennállnak. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az alábbiakban részletezett nemkívánatos hatások a cetuximabra vonatkoznak. Nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a cetuximab és az irinotekán közül bármelyik befolyásolná a másik biztonságossági profilját. Irinotekánnal kombinációban alkalmazva olyan egyéb nemkívánatos hatásokat közöltek, melyek az irinotekán adásával összefüggésben várhatók ( hasmenés 72%-ban, hányinger 55%-ban, hányás 41%-ban, mucositis pl. stomatitis 26%-ban, láz 33%-ban, leukopenia 25%-ban, alopecia pedig 22%-ban ). Ezekre vonatkozóan szintén az irinotekán alkalmazási előírását kell irányadónak tekinteni. Összességében nem észleltek klinikailag releváns különbséget férfiak és nők között. Immunrendszeri betegségek Gyakori (>1/100, <1/10) A cetuximab-kezelés során a betegek hozzávetőleg 5%-ánál fordulhatnak elő túlérzékenységi reakciók, melyek az esetek mintegy felében súlyosak. Az enyhe és közepesen súlyos (1. vagy 2. fokú) reakciók tünetei lehetnek: láz, hidegrázás, hányinger, bőrkiütés vagy dyspnoe. Súlyos (3. vagy 4. fokú) túlérzékenységi reakciók rendszerint az első cetuximab infúzió beadása közben, vagy azt követően az első órában fordulnak elő. Tünetei lehetnek: hirtelen fellépő légúti obstrukció (bronchospasmus, stridor, rekedtség, beszédzavar), urticaria, és/vagy hypotensio. A kezelési teendőket lásd a 4.4 pontban. Szembetegségek Gyakori (>1/100, <1/10) Conjunctivitis a betegek hozzávetőleg 5%-ánál jelentkezhet. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek Nagyon gyakori (>1/10) A végstádiumú colorectalis rákos betegek 25%-ánál közöltek dyspnoet. Időseknél, rossz általános állapotú betegek esetében, valamint tüdőbetegeknél a dyspnoe gyakoribb előfordulását észlelték, mely esetenként súlyosnak bizonyult (lásd a 4.4 pontban). 5

6 A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei Nagyon gyakori (>1/10) A betegek több, mint 80%-ánál kialakulhatnak bőrreakciók, melyek az esetek hozzávetőleg 15%-ában súlyosak és főként acne-szerű kiütés és/vagy -ritkábban- köröm-rendellenességek (pl. paronychia) formájában jelenkeznek. A bőrreakciók többsége a kezelés első hetében alakul ki, majd a kezelés befejezését követően rendszerint maradandó károsodás nélkül meggyógyul, amennyiben a dóziskorrekcióra vonatkozó ajánlást betartják (lásd a 4.4 pontban). Az NCI-CTC szerint a 2. fokú bőrreakció esetén a kiütések kiterjedése nem haladja meg a testfelület 50%-át, míg 3. fokú bőrreakció esetén azok kiterjedése eléri, vagy meghaladja a testfelület 50%-át. 4.9 Túladagolás Túladagolásról nem számoltak be. Ugyanakkor, eddig nincs tapasztalat 500 mg/testfelület-m 2 -nél nagyobb egyszeri dózis alkalmazásával. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, monoklonális antitestek, ATC kód: L01XC06. Hatásmechanizmus A cetuximab az epidermális növekedési faktor receptor (epidermal growth factor receptor, EGFR) működésének gátlására kifejlesztett IgG 1 -típusú monoklonális kiméra antitest. Az EGFR által közvetített jelátviteli mechanizmusok szerepet játszanak a sejt túlélésének irányításában, a sejtciklus progressziójában, az angiogenezisben, a sejtek migrációjában, a celluláris invázióban, illetve a metastasisok kialakulásában. A cetuximab az endogén ligandoknál 5-10-szer nagyobb affinitással kötődik az EGFR-hez. A cetuximab megakadályozza az endogén EGFR-ligandok kötődését, ami a receptor működésének gátlásához vezet. Elindítja továbbá az EGFR internalizációját is, melynek eredményeképpen megtörténhet az EGFR down-regulációja. A cetuximab a citotoxikus immun-effektor sejteken keresztül is hat az EGFR-t expresszáló daganatsejtekre (antitest-függő sejt-mediált citotoxicitás, ADCC). Farmakodinámiás hatások A cetuximab mind in vitro-, mind in vivo tesztekben gátolja a proliferációt, valamint apoptózist indukál EGFR-t expresszáló humán daganatsejtekben. A cetuximab in vitro gátolja a daganatsejtek angiogén faktorainak termelését, valamint akadályozza az endothel sejtek migrációját. A cetuximab in vivo gátolja a daganatsejtek angiogén faktorainak expresszióját, hatására mérséklődik a daganatos érújdonképződés, valamint az áttétek kialakulása. Immunogenitás A kiméra monoklonális antitestek osztály-specifikus hatása, hogy humán kiméra ellenes antitestek (HACA) termelődnek ellenük. A HACA termelődésére vonatkozóan jelenleg kevés adat áll rendelkezésre. Összességében a vizsgált betegek 3,7%-ánál találtak mérhető HACA-titereket, az adott indikációban elvégzett vizsgálatok során 0%-tól 8,5%-ig terjedő incidencia-intervallumban. Eddig nem állnak rendelkezésre meggyőző adatok a HACA cetuximabra kifejtett neutralizáló hatására vonatkozóan. A HACA megjelenése nem korrelál sem a túlérzékenységi reakciók, sem a cetuximab más, nemkívánatos hatásainak előforordulásával. 6

7 Klinikai hatásosság A daganat-minták EGFR-expressziójának immunhisztokémiai kimutatásához diagnosztikus tesztet (EGFR pharmdx) használtak. A daganatot abban az esetben tekintették EGFR-pozitívnak, ha találtak megfestődött sejtet. A klinikai vizsgálatok során a szűrésbe bevont, metastasist adó colorectalis rákban szenvedő betegeknél a daganatok hozzávetőleg 80%-a EGFR-pozítív volt, ezeket a betegeket így cetuximab-kezelésre alkalmasnak találták. A cetuximab hatásosságát és biztonságosságát EGFRnegatív daganatokban nem igazolták. A cetuximab-irinotekán kombinációval két klinikai vizsgálatot végeztek. Összesen 356 olyan beteg kapta ezt a kombinációt, akiknél az EGFR-t expresszáló, metastasist adó colorectalis rák kezelése - röviddel a bevonást megelőzően már valamilyen, irinotekánt is tartalmazó citotoxikus kezelésselsikertelennek bizonyult, és akiknek Karnofsky-indexe legalább 60 volt (a betegek többségének Karnofsky-indexe 80-, vagy annál magasabb volt). EMR : ez a randomizált vizsgálat a cetuximabbal és irinotekánnal végzett kombinációs kezelést (218 beteg) hasonlította össze a cetuximab-monoterápiával (111 beteg). A kombinációs ágon az irinotekánt a következőképpen alkalmazták: heti 125 mg/testfelület-m 2 4 hétig, ezt követően 2 hét kezelési szünettel, vagy 2 hetente 180 mg/testfelület-m 2, vagy 3 hetente 350 mg/tesfelület-m 2, vagy a dózist módosítva az irinotekán alkalmazási előírásában szereplő adagolási útmutatónak megfelelően. A betegek több, mint fele a kéthetente adott 180 mg/testfelület-m 2 irinotekán-dózist kapta. Azoknak a betegeknek, akiknél a cetuximab-monoterápia mellett a progresszió tünetei jelentkeztek, felajánlották a cetuximab-kezelés folytatását kombinációban azzal az irinotekán dozírozási sémával, amelyre előzőleg refrakteritást mutattak. IMCL CP : ebben az egy ágon végzett, nyílt vizsgálatban 138 betegnek adtak kombinációs kezelést. A betegek megközelítőleg 90%-a az irinotekánt heti 125 mg/testfelületm 2 adagban kapta 4 hétig, majd ezt 2 hét kezelési szünet követte. A cetuximabot mindkét vizsgálatban a 4.2 pontban leírt adagolási séma szerint alkalmazták. A két vizsgálat hatásossági eredményeit az alábbi táblázat foglalja össze: Vizsgálat N ORR DCR PFS (hónap) OS (hónap) Cetuximab + irinotekán n (%) 95%CI n (%) 95%CI medián 95%CI medián 95%CI EMR (22,9) 17,5; 29,1 121 (55,5) 48,6; 62,2 4,1 2,8; 4,3 8,6 7,6; 9,6 IMCL CP (15,2) 9,7; 22,3 84 (60,9) 52,2; 69,1 2,9 2,6; 4,1 8,4 7,2; 10,3 Cetuximab EMR (10,8) 5,7; 18,1 36 (32,4) 23,9; 42,0 1,5 1,4; 2,0 6,9 5,6; 9,1 CI (confidence interval) = konfidencia-intervallum; DCR (disease control rate) = betegség kontroll-arány: legalább 6 héten keresztül teljes remissziót-, részleges remissziót- vagy stabil betegséget mutató betegek; ORR (objective response rate) = objektív válaszarány: teljes- vagy részleges remissziót mutató betegek; OS (overall survival time) = teljes túlélési idő; PFS (progression-free survival) = progresszió-mentes túlélés A cetuximab irinotekánnal kombinálva hatásosabbnak bizonyult, mint monoterápiában alkalmazva, mind az objektív válaszarány (ORR), mind a betegség kontroll-arány (DCR), mind pedig a progresszió-mentes túlélés (PFS) tekintetében. A randomizált vizsgálatban nem mutattak ki eredményt a teljes túlélésre vonatkozóan (kockázati arány: 0,91; p = 0,48). 7

8 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A cetuximab farmakokinetikáját olyan klinikai vizsgálatokban tanulmányozták, ahol a cetuximabot vagy monoterápiában adták, vagy kemoterápiával illetve sugárkezeléssel kombinációban alkalmazták. Az intravénás infúzióban adott cetuximab dózisfüggő farmakokinetikát mutatott a heti mg/testfelület-m 2 dózistartományban. A cetuximab kezdő dózisának (400 mg/testfelület-m 2 ) alkalmazása során az átlagos megoszlási térfogat hozzávetőleg azonos volt a teljes vaszkuláris térfogattal (2,9 l/m 2 ; 1,5-6,2 l/m 2 tartományban). A C max átlagos értéke (± standard deviatio) 185±55 mikrogramm/ml, az átlagos clearance-érték pedig 0,022 l/h/testfelület-m 2 volt. A cetuximab eliminációs felezési ideje hosszú, a céldózist alkalmazva óra. A cetuximab szérum-koncentrációja - monoterápiában adva 3 hét kezelés után ért el tartós szintet. A cetuximab átlagos csúcskoncentrációja 155,8 mikrogramm/ml volt a 3. héten, 151,6 mikrogramm/ml volt a 8. héten, míg az ezeknek sorrendben megfelelő átlagos legalacsonyabb koncentrációk értéke 41,3 mikrogramm/ml, illetve 55,4 mikrogramm/ml volt. Egy olyan vizsgálatban, ahol a cetuximabot irinotekánnal kombinációban adták, a cetuximab legalacsonyabb szintjeinek átlaga a 12. héten 50,0 mikrogramm/ml-, míg a 36. héten 49,4 mikrogramm/ml volt. Eddig számos olyan anyagcsere-utat leírtak, mely szerepet játszhat az antitestek metabolizmusában. Ezek közül mindegyikben lezajlik az antitest biodegradációja kisebb molekulákká, pl. kisebb peptidekké vagy aminosavakká. Farmakokinetika speciális betegcsoportokban Egy, az összes klinikai vizsgálatot érintő integrált analízis kimutatta, hogy a cetuximab farmakokinetikai jellemzőire nem volt hatással sem a rassz, sem az életkor, sem a nemi hovatartozás, sem pedig a vese- vagy a májműködés. Eddig csak megfelelő vese- és májfunkcióval rendelkező betegeknél történtek vizsgálatok (szérumkreatinin a normálérték felső határának másfélszerese, transzamináz a normálérték felső határának ötszöröse, bilirubin a normálérték felső határának másfélszerese). 5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei Egy Cynomolgus majmokon végzett tartós, ismételt dózisú toxicitási vizsgálatban a dermatotoxicitás volt a legfőbb kiváltott hatás a klinikailag releváns gyógyszerszintek mellett. A cetuximab súlyos dermatotoxicitást és letális szövődményeket idézett elő azoknál a majmoknál, melyeknél a vérszintek hozzávetőleg 17-szer magasabbak voltak, mint a standard humán kezelés során elért szintek (lásd a 4.2 pontban). A genotoxicitásra és az előírt infúziós alkalmazástól eltérő módon történő véletlen beadás helyi tolerálhatóságára vonatkozóan a preklinikai vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. A cetuximabbal nem végeztek hagyományos állatkísérleteket sem a carcinogenitási potenciál megállapítására, sem a férfi- és női fertilitásra kifejtett hatásra, sem pedig a teratogenitási potenciálra vonatkozóan. Az irinotekán és a cetuximab együttes alkalmazásával kapcsolatban toxicitási vizsgálatokat nem végeztek. Eddig nem állnak rendelkezésre preklinikai adatok az anti-egfr antitestek sebgyógyulásra kifejtett hatásáról. Ugyanakkor, preklinikai sebgyógyulási modellben kimutatták, hogy az EGFR-szelektív tirozin-kináz inhibítorok késleltetik a sebgyógyulást. 8

9 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-dihidrogén-foszfát Dinátrium-foszfát Nátrium-klorid Injekcióhoz való víz 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a készítmény nem keverhető más gyógyszerkészítménnyel. A készítményt külön infúziós szerelékkel bekötve kell adni. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. A készítmény kémiai és fizikai funkcionális stabilitását 20 órán keresztül őrizte meg 25 C-on. Az Erbitux sem antimikróbás tartósítószert, sem bakteriosztatikus anyagot nem tartalmaz. Mikrobiológiai szempontból a készítményt felbontás után azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználó felelős a felhasználást megelőző tárolásért annak időtartamára és körülményeire nézve is, mely rendszerint nem haladhatja meg a 24 órát 2 C és 8 C közötti hőmérsékleten, kivéve, ha a felbontás kontrollált és validált aszeptikus körülmények között történt. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben tárolandó (2 C 8 C). Nem fagyasztható. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 50 ml oldat injekciós üvegben (I. típusú üveg), teflon-bevonatú brómbutil gumidugóval és alumínium biztosítógyűrűvel ellátva. 1 doboz kiszerelésenként. 6.6 A készítmény felhasználására, kezelésére vonatkozó útmutatások Az Erbitux cseppinfúzió formájában, illetve infúziós- vagy injekciós pumpával adagolva alkalmazható. Más infúzióktól elkülönítve, külön szerelékkel bekötve kell adni, majd az infúzió befejezésekor a szereléket steril, 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval át kell mosni. Az Erbitux színtelen oldat, mely a gyártás során képződött fehéres, amorf, látható részecskéket tartalmazhat. Ezek a részecskék nem befolyásolják a termék minőségét, mindazonáltal az oldatot a beadás közben 0,2-0,22 mikrométer névleges pórusátmérőjű infúziós szűrővel meg kell szűrni. Az Erbitux kompatibilis polietilén-, etil-vinilacetát- vagy PVC-zsákokkal, polietilén-, etil-vinilacetát-, PVC-, polibutadién- vagy poliuretán infúziós szettekkel, poliéter-szulfon-, poliamid- vagy poliszulfon infúziós szűrőkkel. Az infúzió elkészítése közben ügyelni kell az aszeptikus környezet biztosítására. 9

10 Az Erbitux-infúziót a következőképpen kell elkészíteni: Szűrővel ellátott szereléken keresztül, infúziós pumpával adagolva vagy cseppinfúzió formájában: vegyen elő egy megfelelő (minimum 50 ml-es) steril fecskendőt, csatlakoztasson rá egy megfelelő injekciós tűt, majd szívja fel vele az Erbitux kívánt mennyiségét az injekciós üvegből. Fecskendezze át az Erbitux-ot egy steril, üres tartályba vagy zsákba, és ismételje ezt addig, amíg a kiszámított mennyiséget el nem éri. Helyezzen egy megfelelő szűrőt az infúziós szerelékbe és töltse fel Erbitux-szal, mielőtt elindítja az infúziót. A készítményt cseppinfúzió formájában, vagy infúziós pumpával adagolva adja be. Állítsa be és ellenőrizze a sebességet a 4.2 pontban leírtaknak megfelelően. Szűrővel ellátott szereléken keresztül, injekciós pumpával adagolva: vegyen elő egy megfelelő (minimum 50 ml-es) steril fecskendőt, csatlakoztasson rá egy megfelelő injekciós tűt, majd szívja fel vele az Erbitux kívánt mennyiségét az injekciós üvegből. Távolítsa el a tűt és helyezze a fecskendőt az injekciós pumpába. Vegyen elő egy megfelelő szűrőt és csatlakoztassa az adagolószetthez. Csatlakoztassa az infúziós szereléket a fecskendőhöz, állítsa be és ellenőrizze a sebességet a 4.2 pontban leírtaknak megfelelően, majd indítsa el az infúziót, miután a szereléket feltöltötte Erbitux-szal. Ismételje ezt mindaddig, amíg a kiszámított teljes mennyiség beadásra nem került. A szűrők az infúzió beadása közben időnként eldugulhatnak. Amennyiben a szűrő eldugult, azt ki kell cserélni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Merck KGaA, Darmstadt, Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 10

11 II. sz. MELLÉKLET A. A HATÓANYAG ELŐÁLLÍTÓJA ÉS A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJA B. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK 11

12 A. A HATÓANYAG ELŐÁLLÍTÓJA ÉS A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJA A hatóanyag előállítójának neve és címe Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co KG Birkendorfer Str Biberach Németország A gyártási tételek végfelszabadításáért felelős gyártó neve és címe Merck KGaA Frankfurter Straße Darmstadt Németország B. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁRA KÖTELEZŐ FORGALMAZÁSI ÉS KIADHATÓSÁGI FELTÉTELEK ILLETVE KORLÁTOZÁSOK Korlátozott orvosi rendelvényre kiadható gyógyszerkészítmény (lásd I.sz. Melléklet: Alkalmazási előírás, 4.2). EGYÉB FELTÉTELEK A nevezett forgalomba hozatali engedély jogosultja köteles tájékoztatni az Európai Bizottságot az ezen határozat által engedélyezett gyógyszerkészítményt érintő forgalmazási terveiről. 12

13 III. sz. MELLÉKLET CÍMKESZÖVEG ÉS BETEGTÁJÉKOZTATÓ 13

14 A. CÍMKESZÖVEG 14

15 A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK 1. GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE Erbitux 2 mg/ml oldatos infúzió Cetuximab 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE 2 mg cetuximab/1ml. 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Nátrium-dihidrogén-foszfát, dinátrium-foszfát, nátrium-klorid, injekcióhoz való víz 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM Oldatos infúzió. Kiszerelési egységenként 1 injekciós üveg 50 ml oldatot tartalmaz. 5. ALKALMAZÁS MÓDJA Intravénás alkalmazásra. Szűrővel ellátott szerelékkel alkalmazható. Alkalmazás előtt olvassa el a mellékelt tájékoztatót. 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó. 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK Hűtőszekrényben tárolandó. Nem fagyasztható. 15

16 10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN 11. FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Merck KGaA, Darmstadt, Németország 12. FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/0/00/000/ GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: 14. KIADHATÓSÁG Orvosi rendelvényre kiadható gyógyszer. 15. ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 16

17 A KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK 1. GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE Erbitux 2 mg/ml oldatos infúzió Cetuximab 2. ALKALMAZÁS MÓDJA Intravénás alkalmazásra. Szűrővel ellátott szerelékkel alkalmazható. Alkalmazás előtt olvassa el a mellékelt tájékoztatót. 3. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 4. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: 5. A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGBEN MEGADVA 50 ml 6. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK Hűtőszekrényben tárolandó. Nem fagyasztható. 7. FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Merck KGaA, Darmstadt, Németország 17

18 B. BETEGTÁJÉKOZTATÓ 18

19 BETEGTÁJÉKOZTATÓ Mielőtt elkezdené alkalmazni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót. Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége lehet. További kérdéseivel forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez. Ezt a gyógyszert az orvos személyesen Önnek írta fel. A készítményt másoknak átadni nem szabad, mert számukra ártalmas lehet még abban az esetben is, ha tüneteik az Önéhez hasonlóak. A betegtájékoztató tartalma: 1. Milyen típusú gyógyszer az Erbitux és milyen betegségek esetén alkalmazható? 2. Tudnivalók az Erbitux alkalmazása előtt 3. Hogyan kell alkalmazni az Erbituxot 4. Lehetséges mellékhatások 5 A készítmény tárolása 6. További információk Erbitux 2 mg/ml oldatos infúzió Cetuximab - A készítmény hatóanyaga a cetuximab. Az oldatos infúzió milliliterenként 2 mg cetuximabot tartalmaz. - Egyéb összetevők: nátrium-dihidrogén-foszfát, dinátrium-foszfát, nátrium-klorid, injekcióhoz való víz. Az Erbitux gyártója és forgalomba hozatali engedélyének jogosultja: Merck KGaA, Darmstadt, Németország. 1. MILYEN TÍPUSÚ GYÓGYSZER AZ ERBITUX ÉS MILYEN BETEGSÉGEK ESETÉN ALKALMAZHATÓ? Az Erbitux 2 mg/ml oldatos infúzió 50 ml oldatot tartalmazó injekciós üvegben kerül forgalomba. Minden kiszerelési egység 1 injekciós üveget tartalmaz. A cetuximab a monoklonális antitestek gyógyszercsoportjába tartozik. A monoklonális antitestek fehérjék, melyek más, antigénnek nevezett speciális fehérjéket célzottan felismernek és azokhoz hozzákötődnek. A cetuximab az ún. epidermális növekedési faktor receptorhoz (epidermal growth factor receptor, EGFR) kötődik: egy antigénhez, mely bizonyos daganatsejtek felszínén megtalálható. E kötődés eredményeképpen a daganatsejt a továbbiakban nem tudja fogadni a növekedéséhez, fejlődéséhez és áttétképzéséhez szükséges üzeneteket. Az Erbitux olyan betegek kezelésére használható, akik áttétes vastagbéldaganatban szenvednek és daganatsejtjeik felszínén megtalálható az EGFR. Használata olyan betegek esetében elfogadott, akik előzetesen már részesültek egy irinotekán nevű gyógyszert is tartalmazó kemoterápiás kezelésben. Az Erbituxot ezzel, az irinotekánnak nevezett gyógyszerrel együtt alkalmazzák. 19

20 2. TUDNIVALÓK AZ ERBITUX ALKALMAZÁSA ELŐTT Ne alkalmazza az Erbituxot: Ne alkalmazza az Erbituxot, ha bármikor súlyos túlérzékenységi (allergiás) reakciója volt a cetuximabra. A kezelés előtt feltétlenül olvassa el az irinotekán betegtájékoztatóját is. Az Erbitux fokozott elővigyázatossággal alkalmazható: Az Erbitux allergiás mellékhatásokat okozhat. Annak érdekében, hogy ezeknek hatásoknak a korai jelei felismerésre kerüljenek, az Ön állapotát rendszeresen ellenőrizni kell minden infúzió beadása közben, és azt követően még legalább 1 órán keresztül. Esetenként ezt az időszakot követően is jelentkezhetnek allergiás mellékhatások. Feltétlenül értesítse orvosát, ha a következő tünetek bármelyikét tapasztalja: láz, hidegrázás, bőrkiütés vagy légzési nehézség. Abban az esetben is értesíteni kell orvosát, ha hirtelen asztma-szerű tünetek (pl. súlyos légzési nehézség, rekedtség, beszédzavar) vagy csalánkiütés lépnek fel Önnél, vagy ha elájult. Ezek a mellékhatások súlyos következményekkel járhatnak, és azonnali orvosi beavatkozást igényelhetnek. Az Erbitux-kezelést ilyenkor abba kell hagyni. Eddig az Erbituxot csak egészséges vese- és májműködésű betegeknél vizsgálták. Hasonlóképpen nem vizsgálták az Erbituxot vérkép-rendellenességben szenvedő betegeknél, és nem történtek vizsgálatok gyermekeknél sem. Terhesség: Amennyiben terhes, közölje azt orvosával, aki megbeszéli Önnel az Erbitux terhességben történő alkalmazásának kockázatait és előnyeit. Szoptatás: Az Erbitux-kezelés teljes időtartama alatt és az utolsó adag infúzió befejezését követően még 1 hónapig Ön nem szoptathat. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre: Nem vezethet gépjárművet és nem üzemeltethet gépet, ha olyan tüneteket észlel, melyek a kezeléssel összefüggnek és befolyásolják koncentráló- és reakcióképességét. Egyéb gyógyszerek alkalmazása: Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát a jelenleg vagy nemrégiben szedett egyéb gyógyszereiről, beleértve a vény nélkül kapható készítményeket is. 3. HOGYAN KELL ALKALMAZNI AZ ERBITUXOT A daganatellenes gyógyszerek használatában jártas szakorvos felügyeli az Önnél alkalmazott Erbituxkezelést. Az Erbituxot rendszerint vénás infúzióban adják, heti 1 alkalommal. A kezelés időtartama egyénenként változó lehet, ezért orvosa megbeszéli Önnel, hogy mennyi ideig kapja az Erbituxot. Az Erbitux infúzió elkészítésére vonatkozó részletes útmutatás -orvosa vagy ápolója részére- ennek a betegtájékoztatónak a végén található (lásd Felhasználási útmutató ). 20

21 Az Erbitux Önre vonatkozó megfelelő adagját -testfelületének nagyságától függően- orvosa számítja ki. A kezdő adag 400 mg/testfelület-négyzetméter, infúzióban adva hozzávetőleg 2 órán keresztül. Minden ezt követő infúzió adagja 250 mg/testfelület-négyzetméter, kb. 1 órán keresztül adva. Az Erbituxot legfeljebb 5 ml/perc sebességgel szabad adagolni. Az első adagot megelőzően Ön egy allergia-elleni gyógyszert (antihisztamint) kap azért, hogy az allergiás reakció előfordulási kockázata a lehető legkisebb legyen. Orvosa dönti el majd azt, hogy ez az előkezelés a további adagok alkalmazása előtt is szükséges lesz-e. Az Ön állapotát rendszeresen ellenőrizni fogják minden infúziós kezelés alatt, illetve annak befejezése után még legalább 1 órán keresztül annak érdekében, hogy a lehetséges allergiás reakciók korai tüneteit felismerhessék. Az irinotekán legkorábban az Erbitux-infúzió befejezését követően 1 órával alkalmazható. 4. LEHETSÉGES MELLÉKHATÁSOK Mint minden gyógyszernek, az Erbituxnak is lehetnek mellékhatásai. Az Önnél esetlegesen fellépő mellékhatások némelyike összefüggésben lehet az irinotekánnal folytatott kombinált kezeléssel. Ezek a mellékhatások a következők lehetnek: hasmenés, hányinger, hányás, a bél- és a szájnyálkahártya gyulladása, láz, a fehérvérsejtek számának csökkenése és hajhullás. A kezelés előtt ezért feltétlenül olvassa el az irinotekán betegtájékoztatóját is. Allergiás mellékhatások 100 kezelt beteg közül hozzávetőleg 5-nél előfordulhat valamilyen allergiás mellékhatás. Az enyhe vagy közepesen súlyos allergiás mellékhatások legjellemzőbb tünetei: láz, hidegrázás, hányinger, bőrkiütés és légzési nehézség. Feltétlenül értesítse orvosát, ha ezen tünetek közül bármelyik jelentkezik Önnél. Orvosa fontolóra veheti az Erbitux-infúzió sebességének csökkentésével kezelni ezeket a tüneteket. A hirtelen fellépő asztma-szerű tünetek (pl. súlyos légzési nehézség, rekedtség, beszédzavar) vagy csalánkiütés, valamint az ájulás súlyos allergiás mellékhatás jelei lehetnek. Haladéktalanul értesítse orvosát, ha ezek közül bármelyik tünetet tapasztalja, mert súlyos következményekkel járhatnak, és azonnali orvosi beavatkozást igényelhetnek. A kezelést ilyen esetekben le kell állítani. Tüdőbetegségek Általános légzési nehézséget 100 beteg közül 25-nél közöltek. Szembetegségek 100 kezelt beteg közül hozzávetőleg 5-nél előfordulhat kötőhártya-gyulladás. Bőrreakciók 100 kezelt beteg közül több, mint 80-nál előfordulhat valamilyen, a bőrt is érintő mellékhatás. 100 beteg közül mintegy 15-nél ezek a bőrreakciók súlyosak is lehetnek. A főbb tünetek akne-szerű elváltozások, illetve köröm-rendellenességek (pl. a körömágy gyulladása). Ezeknek a mellékhatásoknak a többsége a kezelés első hetében alakul ki és általában megszűnik az Erbituxkezelés befejezését követően, azonban szükség lehet az Erbitux adagjának- vagy az egyes infúziós kezelések között eltelt időnek a módosítására. Mindezek miatt feltétlenül értesítse orvosát, ha a bőrén kiterjedt területen kiütést észlel. Orvosa dönti majd el, hogy le kell-e állítani a kezelést, ha a bőrreakciók több adagcsökkentést követően is megjelennek. 21

22 5. A KÉSZÍTMÉNY TÁROLÁSA A gyógyszer gyermektől elzárva tartandó. Hűtőszekrényben tárolandó (2 C 8 C). Nem fagyasztható. Felbontás után az Erbituxot azonnal fel kell használni. Az Erbituxot kizárólag a címkén feltüntetett lejárati időn belül szabad felhasználni. 6. TOVÁBBI INFORMÁCIÓK A betegtájékoztató engedélyezésének dátuma {dátum} Az alábbi információk kizárólag orvosoknak vagy más egészségügyi szakembereknek szólnak: Felhasználási útmutató Az Erbitux cseppinfúzió formájában, illetve infúziós- vagy injekciós pumpával adagolva alkalmazható, és nem keverhető semmilyen egyéb intravénásan alkalmazott gyógyszerkészítménnyel. Más infúzióktól elkülönítve, külön szerelékkel bekötve kell adni, majd az infúzió befejezésekor a szereléket steril, 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval át kell mosni. Az Erbitux színtelen oldat, mely a gyártás során képződött fehéres, amorf, látható részecskéket tartalmazhat. Ezek a részecskék nem befolyásolják a termék minőségét, mindazonáltal az oldatot használat közben 0,2-0,22 mikrométer névleges pórusátmérőjű infúziós szűrővel meg kell szűrni. Az Erbitux kompatibilis polietilén-, etil-vinilacetát- vagy PVC-zsákokkal, polietilén-, etil-vinilacetát-, PVC-, polibutadién- vagy poliuretán infúziós szettekkel, poliéter-szulfon-, poliamid- vagy poliszulfon infúziós szűrőkkel. Az Erbitux kémiai és fizikai szempontból legfeljebb 20 órán keresztül marad stabil 25 C-on. Ugyanakkor, a készítményt azonnali felhasználásra szánják, mert sem antimikróbás tartósítószert, sem bakteriosztatikus anyagot nem tartalmaz. Az infúzió elkészítése közben ügyelni kell az aszeptikus környezet biztosítására. Az Erbitux-infúziót a következőképpen kell elkészíteni: Szűrővel ellátott szereléken keresztül, infúziós pumpával adagolva vagy cseppinfúzió formájában: vegyen elő egy megfelelő (minimum 50 ml-es) steril fecskendőt, csatlakoztasson rá egy megfelelő injekciós tűt, majd szívja fel vele az Erbitux kívánt mennyiségét az injekciós üvegből. Fecskendezze át az Erbitux-ot egy steril, üres tartályba vagy zsákba, és ismételje ezt addig, amíg a kiszámított mennyiséget el nem éri. Helyezzen egy megfelelő szűrőt az infúziós szerelékbe és töltse fel Erbitux-szal, mielőtt elindítja az infúziót. A készítményt cseppinfúzió formájában, vagy infúziós pumpával adagolva adja be. A kezdő dózis 400 mg cetuximab/testfelület-m 2, hozzávetőleg 2 órán keresztül infundálva. Minden további infúzió dózisa 250 mg/testfelület-m 2, hozzávetőleg 1 órán keresztül adva. Az Erbituxot nem szabad 5 ml/percet meghaladó sebességgel infundálni. 22

23 Szűrővel ellátott szereléken keresztül, injekciós pumpával adagolva: vegyen elő egy megfelelő (minimum 50 ml-es) steril fecskendőt, csatlakoztasson rá egy megfelelő injekciós tűt, majd szívja fel vele az Erbitux kívánt mennyiségét az injekciós üvegből. Távolítsa el a tűt és helyezze a fecskendőt az injekciós pumpába. Vegyen elő egy megfelelő szűrőt és csatlakoztassa az adagolószetthez. Csatlakoztassa az infúziós szereléket a fecskendőhöz, majd indítsa el az infúziót, miután a szereléket feltöltötte Erbitux-szal. Ismételje ezt mindaddig, amíg a kiszámított teljes mennyiség beadásra nem került. A kezdő dózis 400 mg cetuximab/testfelület-m 2, hozzávetőleg 2 órán keresztül infundálva. Minden további infúzió dózisa 250 mg/testfelület-m 2, hozzávetőleg 1 órán keresztül adva. Az Erbituxot nem szabad 5 ml/percet meghaladó sebességgel infundálni. A szűrők az infúzió beadása közben időnként eldugulhatnak. Amennyiben a szűrő eldugult, azt ki kell cserélni. 23