Betegtájékoztató a gyógyszer orvosi használatára GRATEZIANO

Átírás

1 Betegtájékoztató a gyógyszer orvosi használatára GRATEZIANO JÓVÁHAGYOTT Ukrajna Egészségvédelmi Minisztérium án kelt, No 753. Rendelete alapján Forgalmazási engedély száma No UA/14761/01/01 Összetétele: a készítmény hatóanyaga: a sofosbuvir 1 filmtabletta 400 mg sofosbuvir tartalmaz egyéb összetevők: mannit (E 421), mikrokristályos cellulóz, kroszkarmellóz-nátrium, vízmentes kolloid szilícium-dioxid, magnézium-sztearát bevonata: sárga opadry 85F A gyógyszer formája. Filmtabletta. Alapvető fizikai és kémiai tulajdonságai: domború felületű hosszúkás világossárga vagy sárga filmtabletta. Gyógyszer csoport Közvetlen hatású vírusellenes gyógyszerkészítmény. Kód ATX J05A X15. Farmakológiai tulajdonságok Farmakodinamika A a hepatitis C vírus NS5B RNS-polimeráz panhenotip inhibitora, ami fontos a vírus replikaciójában. A nukleotid depo-forma, amely a sejten belül történt anyagcsere után farmakológiailag aktív uridin-trifoszfát analógot alakít (GS ), melyet a hepatitis C vírus NS5B RNS-polimerázba lehet bevezetni, és amely úgy hat, mint egy ügynök, aki megszakítja a láncot. A biokémiai vizsgálatban a GS meggátolta az 1b, 2a, 3a és 4a genotípusú hepatitis C vírus NS5B rekombináns polimeráz aktivitását 50 %-os gátló koncentrációban (IC 50 ) 0,7 és 2,6 mkm között. A GS (a sofosbuvir aktív metabolitja) az emberi DNS- és RNS-polimeráz nem aktív inhibitora, valamint nem gátolja a mitokondriális RNS-polimerázt sem. Vírusellenes hatás A hepatitis C vírus (HCV) replikaciós próbákban a sofosbuvir effektív koncentrációja (EC 50 ) az 1b, 2a, 3a és 4a genotípusok teljes hosszúságú replikonok ellen elérte a 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 és 0,04 mkm mennyiséget. A sofosbuvir EC 50 értéke az 1b hibrid replikonok ellen, melyek kódolják a NS5B a 2b, 5a vagy 6a genotípusokban, elérte a 0,014-0,015 mkm. A sofosbuvir EC 50 ± SD a hibrid replikonok ellen, melyek kódolják a NS5B sorozatát a klinikai törzsekben elérte a következő eredményeket: az 1a (n=67) genotípusnál 0,068±0,024 mkm, az 1b (n=29) genotípusnál 0,11±0,029 mkm, a 2 (n=15) genotípusnál 0,035±0,018 mkm, a 3a (n=106) genotípusnál 0,085±0,034 mkm. Ezekben a vizsgálatokban in vitro a sofosbuvir hatása a 4, 5 és 6 genotípusok ellen hasonló volt az 1, 2 és 3 genotípusoknál kifejtett hatással. Farmakokinetika A nukleotid depo-forma, amely aktívan részt vessz az anyagcserében. Aktív metabolit képződik a májsejtekben de a plazmában nem mutatkozik. A fő metabolit (>90%) nem aktív. Párhuzamos és szekventív utakon alakul, ami aktív metábolit kialakuláshoz vezet.

2 Felszívódása A és a fő keringő metabolit farmakokinetikai tulajdonsága értékelésre került az egészséges felnőtt pácienseknél valamint a krónikus hepatitis C betegeknél egyaránt. Az orális beadást követően a sofosbuvir gyorsan felszívódott, legnagyobb koncentrációja a plazmában, a dózistól függetlenül, ~0,5-2 óra múlva volt észlelhető. A legnagyobb koncentrációja a plazmában a dózis bevételétől számítva 2-4 óra múlva volt észlelhető. A populáció farmakokinetikai vizsgálata után a HCV 1-6 genotípusú infekciós betegeknél (n=986) az állandó sofosbuvir AUC 0-24 és a megfelelően 1010 ng*h/ml és 7200 ng*h/ml volt. Az egészséges pácienseknél (n=284) pedig az állandó sofosbuvir AUC 0-24 megfelelően 57% több és a 39% kevesebb volt, mint a HCV betegeknél. Az étel befolyásolása Egy sofosbuvir dózis bevétele szokásos magas zsírtartalmú étel mellet, lelassította a sofosbuvir felszívódási sebességét. Megfelelő diéta mellet a sofosbuvir felszívódási sebessége 1,8 szór nagyobb volt maximális koncentráció kevés expozíciója mellet. A hatása a magas zsírtartalmú étel fogyasztása mellet nem változott. Terjedése A sofosbuvir nem szubsztrátja a májra ható gyógyszertermékek felszívódási transzporterek számára, valamint azokra a polipeptidekre melyek a 1B1 és 1B3 szerves anionokat és 1 szerves kationokat szállítják. Aktív tubuláris szekrécióval kapcsolatosan, a nem szubsztrátja a vese transzporterek számára, valamint az 1 vagy 3 szerves anionok, 2 szerves kationok, MRP2, P-gp, BCRP vagy MATE1 transzporterek számára. A és a nem gátolják meg a P-pg, BCRP, MRP2, BSEP, 1B1 és 1B3 szerves anionokat és 1 szerves kationokat szállító gyógyszerkészítményeket. Valamint a nem gátolja az 1 szerves anionokat, 2 szerves kationokat és a MATE1. A körülbelül 85 % kötődik az emberi vérplazma fehérjéhez (ex vivo adatok alapján) és ez a kötődés a 1-20 mkg/ml hatótávolságon kívüli gyógyszer koncentrációtól független. A kötődése az emberi vérplazma fehérjéhez minimális volt. Egy dózis [ 14 C] 400 mg bevétele után az egészséges pácienseknél a vér 14 C radioaktivitás aránya a plazmával kapcsolatosan elérte a 0,7. Biológiai transzformáció A aktívan metabolizálódik a májban egy GS trifoszfát farmakológiailag aktív nukleozid analógot alkotva. A metabolikus aktiváció útjához tartózik a karbonsav-észter rész egymást követő hidrolízise, amely emberi A katepszinnal (CatA) vagy karboxil-észteráz 1 (CES1) katalizálódik és foszfor-amidat felosztásához vezet és összeköti a 1 trivalens histyn-nukleotidot (HINT1), mind ezt foszforiláció kísér pirimidin nukleotidok bioszintézise által. Kiválasztódás a szervezetből Egy [ 14 C]-sofosbuvir 400 mg dózis orális bevétele után az adag átlagos kiválasztódása 92%, melyből körülbelül 80 % a vizelettel, 14 % a széklettel és 2,5 % a kilélegzett levegővel választódik ki. A vizelet által kiválasztódott sofosbuvir dózis nagyobb részét a (78 %) képezi, ugyanakkor csak 3,5% sofosbuvir választódik ki tisztán. Ez az információ arra utal, a vese tisztító funkciója segítségével ez a fő kimeneti útvonala és legnagyobb aktív részei kiválasztódik. A és a GS átlagos felezési idője megfelelően 0,4 és 27 óra. Linearitás/nem linearitás A Sofosbovir és a legfőbb metabolitjának lineritását egészséges pácienseknél került megfontolásra, akik betartják a megfelelő diétát. A és AUC jelentése közel arányos a beszedett 200 és 400 mg közötti dózisokkal. A kor, nem és fajtípus jelentése A és a vizsgálata során nemi és fajtípus szerint klinikailag jelentős farmakokinetikai különbségek nem voltak észlelve. A és a farmakokinetikáját a gyermekeknél nem vizsgálták. HCV fertőzőt éves korosztály közötti pácienseknél végzett elemzés során a populációs farmakokinetikai vizsgálat kimutatta, hogy az életkornak nem volt klinikai hatása a sofosbuvir és GS re. A következő klinikai vizsgálatban 65 páciens vett részt, melyeknek életkora 65 év felett volt. A 65 év feletti pácienseknél megfigyelt reakció sebesség ugyan olyan volt, mint a fiatalabb korosztályú pácienseknél.

3 Vesekárosodás A hemodialízis hatékonyak kivezeti a fő keringő metabolitot (megtisztítás hányada 53%). Négy óráig tartó hemodialízis kezelési folyamat alatt eltávolításra került a bevett dózis körülbelül 18%. Az enyhe és közepes vesekárosodást szenvedő pácienseknél a dózis korrigálására nincs szükség. A sofosbuvir biztonságos felhasználása nem volt elemezve a súlyosan károsodott vesefunkciójú valamint a krónikus veseelégtelenségben szenvedő pácienseknél. Májelégtelenség Enyhe, közepes és kórós májfunkcióval szenvedő pácienseknél nem ajánlatos korrigálni a dózist (nézd az Alkalmazás és adagolás nevezetű fejezetet). Klinikai jellemzők. Alkalmazási javallatok A Gratezianot más gyógyszerekkel kombinálva alkalmazzák a krónikus hepatitis C vírusban (CHC) szenvedő felnőtt korú betegeknél (nézd az Alkalmazás és adagolás nevezetű fejezetet). A készítmény a hepatitis C vírus (HCV) genotípusokra okozó konkrét hatásának leírását nézd az Alkalmazás és adagolás nevezetű fejezetben, valamint a Különleges óvintézkedések nevezetű fejezetben. Ellenjavallatok Túlérzékenység a hatóanyagokhoz valamint a gyógyszerkészítmény egyéb összetevőihez. Különleges óvintézkedések Különleges figyelmeztetés A Grateziano nem ajánlott monoterápiaként, ezért más hepatitis C vírust kezelő gyógyszerekkel kombinálva kell felhasználni. Abban az esetben, ha a Grateziano gyógyszerrel kombinálva szedett egyéb gyógyszer szedése megszakad, úgy ebben az esetben a Grateziano szedését is abba kell hagyni (nézd az Alkalmazás és adagolás nevezetű fejezetet). Mielőtt elkezdené szedni a Grateziano gyógyszert, kérem tanulmányozza át azoknak a gyógyszereknek a listáját, amelyek kombinálhatóak vele. A HCV fertőzés 1, 4, 5 és 6 genotípusú páciensek, akik már átestek a kezelésen A sofosbuvir hatása nem került megvizsgálásra a HCV fertőzés 1, 4, 5 és 6 genotípusú pácienseknél, akik már átestek a kezelésen. Ezért a kezelés optimális időtartamát ebben a populációban nem lehet megállapítani. Nagyon odafigyelve kell kezelni az ilyen pácienseket és ha van rá lehetőség akkor 12 és 24 hétig tartó sofosbuvir, peginterferon alfa-2 és ribavirin kombinált kezelést. Ez különösen olyan alcsoportú pácienseket érint, akiknél egy vagy több tényező jelentkezett, amely történelmesen összefügg az alacsonyabb szintű eredményt hozó interferon-alapú terápiával (jelentős fibrózis/cirrhosis, a vírus magas kezdeti koncentrációja, a négereknél, IL28B, a CC genotípus kivételével). A HCV fertőzés 5 vagy 6 genotípusú páciensek, akik már átestek a kezelésen Nagyon kevés adat van a sofosbuvir hatásáról a HCV fertőzés 5 vagy 6 genotípusú pácienseknél, akik már átestek a kezelésen. A HCV fertőzés 1, 4, 5 és 6 genotípusú páciensek, akik interferon nélküli kezelésben részesültek A HCV fertőzés 1, 4, 5 és 6 genotípusú páciensek, akik interferon nélküli kezelésben részesültek de alkalmazták a Grateziano gyógyszert, nem kerültek kivizsgálásra. Nem volt számukra megállapítva a kezelés optimális módja és időtartama. Ilyen módszert csak azoknál a pácienseknél szükséges alkalmazni, akik sürgős kezelést igényelnek, de túlérzékenységük van az interferonhoz vagy akiknél nem alkalmazható az interferon terápia. Kombinált alkalmazás egyéb vírusellenes gyógyszerekkel, melyek közvetlen hatással vannak a HCV-re. A Grateziano gyógyszert kombinálva egyéb közvetlen hatású vírusellenes gyógyszerekkel csak abban az esetben lehet szedni, ha a rendelkezésre álló adatok alapján, hatékonyságuk nagyobb a kockázatokon. Nincs meglévő támogató adat a sofosbuvir és a Telaprevir vagy Boceprevir kombinált alkalmazásával kapcsolatosan. Ezért a kombinált alkalmazás nem ajánlatos (lásd még a Kölcsönhatás más gyógyszerekkel és egyéb kölcsönös hatások ).

4 Szimptomatikus bradycardia Amiodaron és más a HCV-re közvetlen hatású vírusellenes gyógyszerekkel való kombinált alkalmazás során A Sofosbovir és az Amiodaron együttes alkalmazása Daclatasvir és Simeprevir kombinálva, a pácienseknél szimptomatikus bradycardia jelentkezése került rögzítésre, valamint olyan esetek jelentkeztek, hogy kardió stimuláció használatát igényeltek. Az információ szerint, egy haláleset is volt, a páciensnek, akinek Amiodaront adtak sofosbuvir tartalmú készítménnyel együtt (ledipasvir/sofosbuvir), leállt a szívverése. Általában a bradycardia pár órát vagy pár napig tartott, de volt olyan eset is, hogy két hétig a HCV kezelés megkezdésétől számítva tartott. Azok a pácienseknél, akik többek közt beta-blokkoló készítményeket szednek, vagy olyan pácienseknél akiknél jelentős fennálló szívbetegsége van és/vagy progresszív májbetegségben szenvedő pácienseknél, fokozott tünetekkel jelentkezhet a szimptomatikus bradycardia a sofosbuvir az Amiodaron együttes alkalmazása mellet. A HCV kezelés befejezése után általában az bradycardia megszűnik. Ennek a hatásnak nincs mechanizmusa. Az Amiodaron és a Grateziano együttes alkalmazása egyéb a HCV-re közvetlen hatással rendelkező vírusellenes gyógyszerekkel kombinálva nem ajánlatos. Olyan pácienseknek akik Amiodaron szednek, és olyanok akiknek nincs más lényeges alternatív kezelési lehetősége és kénytelen alkalmazni a Grateziano gyógyszert kombinálva egyéb közvetlen hatású vírusellenes készítménnyel, javasoljuk: - konzultáljon orvosával a szimptomatikus bradycardia jelentkezésének kockázatáról; - a gyógyszerkészítmények együttes alkalmazása alatt legalább az első 48 órában a korházban kardiológiai monitorozást biztosítani a páciensnek, majd ha minden rendbe mindennapi kötelező ambuláns vizsgálatot végezni vagy legalább önálló pulzusszám ellenőrzés a kezelés első 2 héten keresztül. Olyan pácienseknél, akik már alkalmazzák a Grateziano egyéb a HCV-re közvetlen hatással rendelkező vírusellenes gyógyszerekkel kombinálva de szükségük van az Amiodaron alkalmazására is mivel nincs más lényeges alternatív kezelési lehetősége, szintén biztosítani kell a fentiek alapján a kardiológiai monitorozást. Mivel az Amiodaron hosszú felezési időszaka van, ezért azoknak a pácienseknek akik közvetlen az Amiodaron alkalmazása után megkezdték szedni a Grateziano egyéb a HCV-re közvetlen hatással rendelkező vírusellenes gyógyszerekkel kombinálva, szintén biztosítani kell a kardiológiai monitorozást a fentiek alapján. A pácienseknél akiknél bradycardia tünetek jelentkeznek vagy erre utaló jelek azonnal orvoshoz kell hogy forduljon. A tünetek a következő jellegűek: ájulás előtti állapot, eszméletvesztés, szédülés, szorongás, gyengeség, túlzott fáradtság, légzés nehézség, mellkasi fájdalom, tudatosság zavar, memóriazavar. Alkalmazása P-glikoprotein potenciális induktorokkal Olyan gyógyszerek melyek erős P-glikoprotein induktorok a bélrendszerben (például olyanok mint a Rifampicinum, a Hypericum perforatum, Karbamazepin, Fenitoin), jelentősen csökkentik a sofosbuvir koncentrációját a plazmában, ami csökkenti a Grateziano terápiás hatását. Ilyen gyógyszerkészítményeket nem ajánlatos a Grateziano együtt alkalmazni. (lásd a Kölcsönhatás más gyógyszerekkel és egyéb kölcsönös hatások nevezetű fejezetet). Veseelégtelenség Nem volt értékelve a sofosbuvir biztonságos alkalmazása akut vagy krónikus veseelégtelenségben szenvedő, valamint hemodialízist igénylő pácienseknél. A megfelelő adagolás sem volt megállapítva. A Grateziano alkalmazása kombinálva Ribavirin vagy peginterferon alfa-2/ Ribavirin együtt, szintén nézd a használati utasítást a Ribavirin kapcsolatosan azok a páciensek részére, akiknek a kreatininclearance (CrCl) < 50 ml/perc. HCV/HBV (hepatitis B vírus) együttes fertőzés esetében Nincs adat a Grateziano alkalmazásáról a HCV/HBV együttes fertőzés esetében. Alkalmazás gyerekeknél A Grateziano nem ajánlott gyermekeknél (18 korig) alkalmazni, mert hatása és biztonságos alkalmazása a gyermekeknél nem került megállapításra. Kölcsönhatás más gyógyszerekkel és egyéb kölcsönös hatások.

5 A sofosbuvir a nukleotid depó-formája. A Grateziano alkalmazása után a sofosbuvir gyorsan felszívódik, intenzív elsődleges metabolizmussal a gyomorban és a májban. A sofosbuvir - a P- glikoprotein szubsztrátja, szállítója a gyógyszereknek és az emlőrák rezisztencia fehérjének (BCRP), a nem ilyen szubsztrát. Azok a gyógyszerkészítmények, melyek a P-glikoprotein erős induktorai a gyomorban (például - a Rifampicinum, a Hypericum perforatum, Karbamazepin, Fenitoin), csökkenthetik a sofosbuvir koncentrációját a plazmában, ami csökkenti a Grateziano terápiás hatását ezért a Gratezianot szedni nem érdemes. Grateziano kombinált alkalmazása P- glikoprotein inhibitorokkal és/vagy BCRP-vel együtt, megnöveli a sofosbuvir koncentrációját a plazmában de nem növeli meg a koncentrációját, ezért a Grateziano alkalmazható a P- glikoprotein inhibitorokkal és/vagy BCRP-vel együtt. A és a nem gátolják P- glikoprotein inhibitorokat és/vagy a BCRP, ezért előreláthatóan ezek a készítmények hatása nem erősödik. Egyéb kölcsönös hatások A Grateziano kölcsönös hatása lehetséges egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel röviden az alábbi 1. Táblázat tartalmaz (ahol 90 % a (GLSM) legkisebb négyzetek által számított geometriai átlag együttható megbízhatósági intervalluma (CI), amely az előírt határértékeken belül: határértékeken belül volt, a határértéknél nagyobb volt, a határértéknél kevesebb volt). Ez a táblázat nem átható.

6 A Grateziano kölcsönhatása más gyógyszerkészítményekkel. Terápiás célú Hatása a gyógyszerre. Átlagos gyógyszerkészítmény aránya (90 % megbízhatósági a,b intervallum) az AUC, C max, C min ANALEPTIKUMOK Modafinil A kölcsönhatás nem került kivizsgálásra. Várható: Antiarrhythmiás szerek Amiodarone A sofosbuvir hatása az amiodaron, ledipasvir koncentrációjára ismeretlen. Görcsoldók Karbamazepin Phenytoin Phenobarbital Oxcarbazepinum A kölcsönhatás nem került kivizsgálásra. Várható: Tuberkulózis elleni szerek Rifabutin A kölcsönhatás nem került Rifampicin Rifapentine kivizsgálásra. Várható: 1. Táblázat Felhasználási javaslatok a Gratezianoval kombinálva Előreláthatóan várható hogy a Grateziano egyidejű alkalmazása a Modafinil gyógyszerrel együtt csökkenti a sofosbuvir koncentrációját, ami gyengíti a Grateziano terápiás hatását. Ilyen egyidejű alkalmazás nem ajánlatos. Az Amiodarone/Ledipasvir/ együttes kombináció alkalmazása szimptomatikus bradycardiahoz vezethet. Ezen hatás mechanizmusa nem ismert. Nem ajánlatos az Amiodarone/Ledipasvir/ együttes alkalmazása. Abban az esetben, ha az Amiodarone/Ledipasvir/ együttes alkalmazása mégis szükséges, kardiológiai monitorozás ajánlatos. Előreláthatóan várható hogy a Grateziano egyidejű alkalmazása a Karbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital vagy Oxcarbazepinum gyógyszerekkel együtt csökkenti a sofosbuvir koncentrációját, ami gyengíti a Grateziano terápiás hatását. Ilyen egyidejű alkalmazás nem ajánlatos. Szintén a Grateziano nem ajánlatos egyidejűleg alkalmazni a Karbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital vagy Oxcarbazepinum gyógyszerekkel, melyek erős P- glikoprotein induktorok a gyomorban. Előreláthatóan várható hogy a Grateziano egyidejű alkalmazása a Rifabutin vagy Rifapentine gyógyszerekkel együtt csökkenti a sofosbuvir koncentrációját, ami gyengíti a Grateziano terápiás hatását. Ilyen egyidejű alkalmazás nem

7 Gyógynövényi készítmények Lyukaslevelű A kölcsönhatás nem került orbáncfű (Hypericum perforatum) kivizsgálásra. Várható: HCV vírusellenes szerek: HCV proteáz inhibitorok Boceprevir (BOC) Telaprevir (TPV) Narkotizáló fájdalomcsillapító szerek Metadon f (fenntartó terápia metadonnal [napi mg]) Immunszupresszív szerek Ciclosporin e (600 mg egyszeri dózis) Tacrolimus e (5 mg egyszeri dózis) A kölcsönhatás nem került kivizsgálásra. Várható: (TPV) (BOC) (TPV vagy BOC) R-metadon C max 0,99 (0,85; 1,16) AUC 1,01 (0,85; 1,21) C min 0,94 (0,77; 1,14) S-metadon C max 0,95 (0,79; 1,13) AUC 0,95 (0,77; 1,17) C min 0,95 (0,74; 1,22) C max 0,95 c (0,68; 1,33) AUC 1,30 c (1,00; 1,69) C max 0,73 (0,65; 0,83) AUC 1,04 (0,89; 1,22) Ciclosporin C max 1,06 (0,94; 1,18) AUC 0,98 (0,85; 1,14) C max 2,54 (1,87; 3,45) AUC 4,53 (3,26; 6,30) C max 0,60 (0,53; 0,69) AUC 1,04 (0,90; 1,20) Tacrolimus C max 0,73 (0,59; 0,90) AUC 1,09 (0,84; 1,40) ajánlatos. Szintén a Grateziano nem ajánlatos egyidejűleg alkalmazni a Rifampicin gyógyszerrel, ami erős P-glikoprotein induktor a gyomorban. A Gratezianot nem szabad szedni egyidejűleg a Lyukaslevelű orbáncfűvel, ami nagyon erős P- glikoprotein induktor a gyomorban. A Grateziano kölcsönhatása a Boceprevir és a Telaprevir gyógyszerekkel még ismeretlen. t és a Metadon gyógyszerrel, nem szükséges korrigálni sem a dózisát, sem a Metadon dózisát. t és a Ciclosporin gyógyszerrel, nem szükséges korrigálni sem a dózisát, sem a Ciclosporin dózisát. t és a Tacrolimus gyógyszerrel, nem szükséges korrigálni sem a dózisát, sem a Tacrolimus dózisát.

8 C max 0,97 (0,65; 1,43) AUC 1,13 (0,81; 1,57) C max 0,97 (0,83; 1,14) AUC 1,00 (0,87; 1,13) HIV vírusellenes szerek: reverz transzkriptáz inhibitorok Efavirenz f (600 mg naponta egyszer) d Emtricitabine f (FTC) (200 mg naponta egyszer) d Efavirenz C max 0,95 (0,85; 1,06) AUC 0,96 (0,91; 1,03) C min 0,96 (0,93; 0,98) C max 0,81 (0,60; 1,10) AUC 0,94 (0,76; 1,16) C max 0,77 (0,70; 0,84) AUC 0,84 (0,76; 0,92) Emtricitabine C max 0,97 (0,88; 1,07) AUC 0,99 (0,94; 1,05) C min 1,04 (0,98; 1,11) C max 0,81 (0,60; 1,10) AUC 0,94 (0,76; 1,16) t és az Efavirenz gyógyszerrel, nem szükséges korrigálni sem a dózisát, sem az Efavirenz dózisát. t és az Emtricitabine gyógyszerrel, nem szükséges korrigálni sem a dózisát, sem az Emtricitabine dózisát. Tenofovir disoproxil fumarate f (300 mg naponta egyszer) d Rilpivirinum f (25 mg naponta egyszer) d C max 0,77 (0,70; 0,84) AUC 0,84 (0,76; 0,92) Tenofovir C max 1,25 (1,08; 1,45) AUC 0,98 (0,91; 1,05) C min 0,99 (0,91; 1,07) C max 0,81 (0,60; 1,10) AUC 0,94 (0,76; 1,16) C max 0,77 (0,70; 0,84) AUC 0,84 (0,76; 0,92) Rilpivirinum C max 1,05 (0,97; 1,15) AUC 1,06 (1,02; 1,09) C min 0,99 (0,94; 1,04) C max 1,21 (0,90; 1,62) AUC 1,09 (0,94; 1,27) t és a Tenofovir disoproxil fumarate gyógyszerrel, nem szükséges korrigálni sem a dózisát, sem a Tenofovir disoproxil fumarate dózisát. t és a Rilpivirinumot, nem szükséges korrigálni sem a dózisát, sem a Rilpivirinum dózisát.

9 C max 1,06 (0,99; 1,14) AUC 1,01 (0,97; 1,04) HIV vírusellenes szerek: HIV proteáz inhibitorok Darunavir (DRV) megerősített Ritonavir f (800/100 mg naponta egyszer) Darunavir C max 0,97 (0,94; 1,01) AUC 0,97 (0,94; 1,00) C min 0,86 (0,78; 0,96) C max 1,45 (1,10; 1,92) AUC 1,34 (1,12; 1,59) C max 0,97 (0,90; 1,05) AUC 1,24 (1,18; 1,30) HIV vírusellenes szerek: integráz inhibitorok Raltegravir f (400 mg naponta kétszer) Fogamzásgátló tabletták Norgestimate/ Ethinylestradiol Raltegravir C max 0,57 (0,44; 0,75) AUC 0,73 (0,59; 0,91) C min 0,95 (0,81; 1,12) C max 0,87 (0,71; 1,08) AUC 0,95 (0,82; 1,09) C max 1,09 (0,99; 1,20) AUC 1,03 (0,97; 1,08) Norgestromin C max 1,06 (0,93; 1,22) AUC 1,05 (0,92; 1,20) Norgestrel C max 1,18 (0,99; 1,41) AUC 1,19 (0,98; 1,44) Ethinylestradiol C max 1,14 (0,96; 1,36) AUC 1,08 (0,93; 1,25) t és a Ritonavirral megerősített Darunavirt, nem szükséges korrigálni sem a dózisát, sem a Darunavir dózisát. t és a Raltegravirt, nem szükséges korrigálni sem a dózisát, sem a Raltegravir dózisát. t és a Norgestimate/ Ethinylestradiolt, nem szükséges korrigálni sem a dózisát, sem a Norgestimate/ Ethinylestradiol dózisát. NA nem vonatkozik a A gyógyszer farmakó-kinetikai átlagos aránya (90 % megbízhatósági intervallum), amely a sofosbuvirral vagy nélküle kerül alkalmazásra és a sofosbuvir valamint a átlagos aránya a közösen alkalmazott gyógyszerkészítménnyel vagy nélküle. Semmilyen hatás = 1,00. b Minden gyógyszer kölcsönhatásának vizsgálata egészséges önkéntesek részvételével történt meg. c Az összehasonlítás történeti kontrollon alapul. d Alkalmazandó mind az Atripla e A biológiai egyenértékűség határai % f Az egyenértékűség határai %

10 Az olyan gyógyszerkészítmények, melyek erős P-glikoprotein induktor a gyomorban (például Rifampicin, Lyukaslevelű orbáncfű, Karbamazepin, Phenytoin) erősen csökkentik a sofosbuvir koncentrációját a plazmában, ami jelentősen csökkenti a terápiás hatást. Ezért a sofosbuvirt nem ajánlatos alkalmazni ismert P-glikoprotein induktor gyógyszerekkel együtt. A fogamzó képes korú nők/fogamzásgátlás férfiak és nők részére A Grateziano kombinált alkalmazása Ribavirin vagy alfa-2 peginterferon/ Ribavirin gyógyszerekkel együtt, a nőknek valamint a férfi páciens női partnereinek, külön figyelmet kell fordítaniuk a terhesség megelőzésére. A kezelés alatt, valamint a kezelés utáni időszak alatt, a fogamzó képes korú nők, valamint férfipartnereik effektív fogamzásgátló eszközöket kell hogy alkalmazzanak, a Ribavirin betegtájékoztató ajánlásai szerint. Egyéb kielégítő információt nézd a Ribavirin betegtájékoztató lapjában. Terhesség és szoptatás alatti időszakban való alkalmazás Nincs megfelelő adat a sofosbuvir alkalmazásáról terhes nőknél, vagy nagyon korlátozott mennyiségű adat van róla (kevesebb, mint 300 terhesség). Elővigyázatosságból javasolt a terhesség alatt nem alkalmazni a Gratezianot. Azonban ha a sofosbuvirral együtt Ribavirint alkalmaznak, követni kell a Ribavirin ellenjavallatait a terhességi időszak alatt (szintén nézd a Ribavirin betegtájékoztatóját). Szoptatás Nem ismert a tény, hogy a sofosbuvir és metabolitjai kiválasztódik az anyatejbe. Nem tudjuk kizárni a kockázatott a csecsemők részére. Ezért nem ajánlatos alkalmazni a Gratezianot szoptató nőknek. Reproduktív funkció Nincs elég adat a sofosbuvir hatásáról az ember reproduktív funkciójára. Az állatokon végzett vizsgálatok nem mutattak ki káros hatásokat a reproduktív funkcióra. A készítmény hatása a gépjárművezetéshez és egyéb gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Grateziano mérsékelt hatást gyakorol a gépjárművezetéshez és egyéb gépek kezeléséhez szükséges képességekre. Figyelmeztetni kell a pácienseket, hogy a sofosbuvir és az alfa-2 peginterferon/ Ribavirin gyógyszerekkel alkalmazott kombinált kezelés mellet fáradság és figyelemzavar, szédülés és homályos látás tünetek jelentkeztek (nézd a Mellékhatások fejezetet). Alkalmazás és adagolás A Grateziano készítmény alkalmazását orvosi felügyelet mellet ajánlatos megkezdeni, olyan orvos felügyelete mellet, akinek gyakorlata van a kórós Hepatitis C vírus (HCV) páciensek kezelésében. Felnőttek Ajánlott dózis 400 mg, tabletta formájában, melyet naponta egy alkalommal kell bevenni evés közben. A Grateziano készítményt egyéb gyógyszerkészítményekkel együtt kombinálva kell alkalmazni. Nem ajánlatos a Grateziano monoterápiaként alkalmazni. Nézd szintén a Grateziano készítménnyel kombináltan alkalmazott gyógyszerek betegtájékoztatóit. A Grateziano készítménnyel kombináltan alkalmazott gyógyszerek megnevezését, valamint a komplex terápia időtartamát nézd a 2. Táblázatban.

11 2. Táblázat. A Grateziano készítménnyel kombináltan alkalmazott gyógyszerek megnevezése, valamint a komplex terápia időtartama Pácienscsoport* Terápia A kezelés időtartama A CHC 1, 4, 5 vagy 6 genotípusú Grateziano+ Ribavirin+ 12 hét a,b páciensek alfa-2 peginterferon Grateziano+ Ribavirin 24 hét Csak olyan páciensek részére akik túlérzékenyek az alfa-2 peginterferon készítményhez A CHC 2 genotípusú páciensek Grateziano+ Ribavirin 12 hét b A CHC 3 genotípusú páciensek Grateziano+ Ribavirin+ alfa-2 peginterferon 12 hét b Grateziano+ Ribavirin 24 hét Májátültetésre váró CHC páciensek Grateziano+ Ribavirin A májátültetésig c * Beleértve a HIV társfertőzésben szenvedő pácienseket. a A HCV 1 genotípusú kezelt pácienseknél, nincs információ a kombinált sofosbuvir, Ribavirin és alfa-2 peginterferon alkalmazásáról b Figyelembe kell venni a kezelési időtartam növelésének célszerűséget 12 héttől 24 hétig. Ez különösén egy vagy több tényezős betegek alcsoportját érinti, történelmileg kapcsolódik olyan páciensekhez akinél az interferon-alapú terápia alacsonyabb mértékű hatással volt (például élénk fibrózis és cirrózis, a vírus magas kezdeti koncentrációja, a négereknél, IL28B, CC genotípuson kívül, nem reagált a korábbi Ribavirin és alfa-2 peginterferon készítményekkel való terápiára). c Nézd a Májátültetésre váró páciensek nevezetű fejezetett. A Ribovirin dózisát a Grateziano készítménnyel való kombinált kezelése alatt a páciens súlya alapján állapítják meg (<75 kg = 1000 mg és 75 kg = 1200 mg) két különböző dózisban evés közben alkalmazzák. Egyéb a HCV-re közvetlen hatású vírusellenes gyógyszerekkel való alkalmazás során nézd a Különleges figyelmeztetések fejezetet. A dózis korrigálása. Nem ajánlott a Grateziano dózisának csökkentése. Abban az esetben ha a sofosbuvirt kombinálva alkalmazzák az alfa-2 peginterferon készítménnyel és pácienseknél komoly mellékhatások jelentkeznek, melyek közvetlen a készítmény alkalmazásától jelentkeztek, az alfa-2 peginterferon dózisát csökkenteni kell vagy teljesen abbahagyni. További információt az alfa-2 peginterferon dózis csökkentéséről és/vagy teljes abbahagyásáról, nézd az alfa-2 peginterferon betegtájékoztató lapjában. Abban az esetben, ha a páciensnél komoly mellékhatások jelentkeznek, melyek közvetlen a Ribavirin dózis alkalmazásától jelentkeztek, a Ribaviriv dózisát csökkenteni kell vagy (szükség esetén) teljesen abbahagyni, míg a mellékhatások nem múlnak el vagy komolyságuk csökken. A 3. Táblázatban adagolás módosítási ajánlatokat lehet megtalálni, valamint a készítmény felfüggesztése a hemoglobin koncentrációja miatt és a páciens szívrendszer állapotától függően.

12 Ribavirin adagolás módosítási ajánlatok a Grateziano való kombinált alkalmazásban. Laborelemzési adatok Csökkentse a Ribavirin dózisát napi 600 mg-ig, abban az esetben ha: az esetben ha: Szívbetegségben nem szenvedő páciensek, melyeknek a hemoglobin szintje elérte Páciensek akiknek kórtörténetében folyamatos szívbetegség van és a hemoglobin szintjük elérte < 10 g/dl < 8,5 g/dl 4 hetes folyamatos kezelés alatt a hemoglobin szint csökkent 2 g/dl 3. Táblázat Teljesen függessze fel a Ribavirin alkalmazását, abban < 12 g/dl, függetlenül az adag 4 hetes időszakban való folyamatos csökkentésé mellet A laboratóriumi paraméterek eltérése miatt vagy a betegség klinikai tünetei miatt felfüggesztett Ribavirin újra alkalmazható kezdeti napi 600 mg adagolással melyet folyamatosan növelik napi 800 mg-ig. Viszont nem ajánlott a Ribavirin dózis növelését napi1000-től 1200 mg-ig. A dózis alkalmazásának felfüggesztése Abban az esetben a felfüggesztésre kerül a Gratezianoval kombinált gyógy készítmény alkalmazása, a Grateziano szedését is abba kell hagyni. Idős korú páciensek Nem szükséges korrigálni az adagolást idős korú páciensek részére. Veseműködési zavar Nem szükséges korrigálni a Grateziano adagolását az enyhe és közepesen súlyos veseműködési zavarban szenvedő pácienseknél. A Grateziano biztonságos alkalmazása valamint megfelelő adagolása a kórós vesekarosodásban szenvedő (a kiszámított glomeruláris filtrációs sebesség <30 ml/perc/1,73 m²) vagy hemodialízist igénylő pácienseknél nem került megállapításra. Májelégtelenség Nem szükséges korrigálni a Grateziano adagolását az enyhe, közepes és súlyos szintű (A, B vagy C osztályú klasszifikáció Child-Pugh-Turkot szerint) májelégtelenségben szenvedő pácienseknél. A Grateziano biztonságos és effektív alkalmazása dekompenzált cirrhosis szenvedő pácienseknél nem került megállapításra. Májátültetésre váró páciensek A Grateziano készítmény alkalmazása olyan pácienseknél aki májátültetésre várnak, potenciális effektív hatás értékelésétől és minden egyes páciens állapotától függően korrigálódik. Hogyan kell szedni a Grateziano készítményt A tabletta filmbevonatú, orális alkalmazású. A pácienseknek el kell mondani, hogy a filmtablettát egészbe kell lenyelni. Mivel a tabletta filmbevonatú nem lehet szétrágni vagy feldarabolni az aktív hatóanyag nagyon keserű íze miatt. A készítményt evés közben kell bevenni. A pácienst tájékoztatni kell arról, hogy ha 2 órán belül az adag bevétele után hányás jelentkezik, még egy tablettát kell bevenni. Ha a hányás több mint 2 óra múlva az adag bevétele után jelentkezik, újabb adag gyógyszer bevétele nem szükséges. Ezek a javallatok a sofosbuvir és a abszorpciós kinetikája alapján alapult, ami arra utal, hogy az adag nagyobb része 2 órán belül a bevétel után felszívódik. A pácienst tájékoztatni kell arról, hogy abban az esetben, ha kimaradt egy dózis és ez követően elmúlt 18 óra, a páciens haladéktalanul vegye be a kimaradt tablettát, majd a megfelelő időben vegye be a következő adagot. Ha több mint 18 óra múlt el, a megfelelő időben be kell venni a következő tablettát de nem duplázva. Gyerekek A Grateziano készítmény biztonságos és effektív alkalmazása gyerekeknél (< 18 éves) nem került megállapításra. Nincs róla adat.

13 Túladagolás A legmagasabb rögzített sofosbuvir dózis megfelel 1200 mg terápiafeletti dózisnak, melyet 59 egészséges pácienseknél alkalmaztak. Ilyen szintű adagolás mellet a vizsgálat során, káros hatások és mellékhatások nem jelentkeztek, melyeknek gyakorisága és súlyossága hasonló lehetett a placebo vagy a 400 mg sofosbuvir dózist alkalmazott terápiás kezelésben. Ismeretlen a következmény nagyobb dózis alkalmazása esetében. A Grateziano túladagolása esetében ellenszer nincs. Túladagolás esetén a páciensnél ellenőrizni kell a toxikus tünetek jelenlétét. A Grateziano készítménnyel való túladagolás esetében a kezelés általános szupportív intézkedésekből áll, beleértve az életfontosságú funkciók megfigyelését, valamint a páciens klinikai állapotának vizsgálata. A hemodialízis hatékonyan kivezeti a szervezetből a fő keringő metabolitot (megtisztítási arány 53%). Egy 4 órán keresztül tartó hemodialízis kezelés kivezeti a szervezetből a bevett adag 18 %-át. Mellékhatások A mellékhatásokat a 4. Táblázat tartalmazza, mely részletezi a mellékhatások gyakoriságát és jelentkezésüket az ember különböző szerveiben. Gyakorisági kategóriák: nagyon gyakran ( 1/10), gyakran ( 1/100 - <1/10), közepese gyakran ( 1/ <1/100), ritkán ( 1/ <1/1000), egyedi esetekben (<1/10 000). 4. Táblázat Mellékhatások a sofosbuvir és a Ribavirin vagy a Ribavirin és alfa-2 peginterferon kombinált kezelése során Tünetek gyakorisága SOF a + RBV b SOF + PEG c + RBV Fertőzések és parazitafertőzések gyakran rhino-pharyngitis A vérrendszerben és nyirokrendszerben jelentkező mellékhatások nagyon gyakran hemoglobin csökkenés vérszegénység, neutropenia, limfociták számának csökkenése, trombociták számának csökkenése gyakran vérszegénység A metabolizmus és táplálkozás részén jelentkező mellékhatások nagyon gyakran étvágycsökkenés gyakran súlycsökkenés Mentális zavarok részén jelentkező mellékhatások nagyon gyakran álmatlanság álmatlanság gyakran depresszió depresszió, izgatottság, izgalom Az idegrendszer részén jelentkező mellékhatások nagyon gyakran fejfájás szédülés, fejfájás gyakran figyelmetlenség migrén, memóriazavar, figyelmetlenség A látási rendszer részén jelentkező mellékhatások gyakran homályos látás A légzési rendszer, a mellkasi és mediastinum szervei részén jelentkező mellékhatások nagyon gyakran nehézlégzés, köhögés gyakran nehézlégzés, nehézlégzés fizikai nehézlégzés fizikai megterhelés megterhelés következtében, köhögés következtében A gyomor és bélrendszer részén jelentkező mellékhatások nagyon gyakran hányinger hasmenés, hányinger, hányás gyakran kellemetlen érzés a hasban, székrekedés, szájszárazság, gyomornyelőcső székrekedés, diszpepszia reflux A máj- és eperendszer részén jelentkező mellékhatások nagyon gyakran emelkedett bilirubin szint a vérben emelkedett bilirubin szint a vérben

14 A bőr és a bőralatti szöveteken jelentkező mellékhatások nagyon gyakran bőrkiütés, viszketés gyakran hajhullás, bőrszárazság, viszketés hajhullás, bőrszárazság Az izomzat és kötőszöveteken jelentkező mellékhatások nagyon gyakran ízületi fájdalom (arthralgia), izomfájás (mialgia) gyakran ízületi fájdalom (arthralgia), hátfájás, izomgörcsök, izomfájás (mialgia) hátfájás, izomgörcsök, Általános tünetek, mellékhatások nagyon gyakran fáradtság, ingerlékenység hidegrázás, fáradság, influenzaszerű megbetegedések, ingerlékenység, fájdalom, magas láz gyakran magas láz, gyengeség mellkasi fájdalom, gyengeség a SOF sofosbuvir, b RBV Ribavirin, c PEG - alfa-2 peginterferon. HIV/HCV együttes fertőzés A vizsgálatok kimutatták, hogy a és a Ribavirin együttes alkalmazásának biztonsága a HIV/HCV együttes fertőzésben szenvedő pácienseknél, hasonló a HCV monoinfection pácienseken végzett vizsgálatokkal. Májátültetésre váró páciensek A vizsgálatok kimutatták, hogy a és a Ribavirin együttes alkalmazásának biztonsága a HCV betegeknél akik májátültetésre várnak, hasonló a és Ribavirin kombinált kezelésben részesült pácienseknél szerzett eredményekkel. Szívelégtelenség Szimptomatikus bradycardia (Amiodaron és más a HCV-re közvetlen hatású vírusellenes gyógyszerekkel való kombinált alkalmazás során). Felhasználható: a gyártástól számított 2 évig. Tárolási feltételek. Legfeljebb 30 C-on tárolandó a készítmény eredeti csomagolásában. A készítmény gyermekektől elzárva tartandó. Csomagolás tartalma. 28 db filmtabletta műanyag tartályban, 1 műanyag tartály a karton dobozban. Forgalmazási kategória. Vény szerint kapható gyógyszer. Gyártó: EUROPEAN EGYPTIAN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES A gyártó székhelye: Amriya Km 25, Alex-Cairo Desert Road, Alexandria, Egypt. A betegtájékoztató engedélyezésének dátuma: