Törzskönyvezett megnevezés

Átírás

1 I. melléklet Felsorolás: megnevezés, gyógyszerforma(k), gyógyszerkészítménydózis(ok), alkalmazási mód(ok), forgalomba hozatali engedély jogosultja(i) a tagállamokban 1

2 Tagállam (EGT) Forgalomba hozatali engedély jogosultja Törzskönyvezett megnevezés Dózis Gyógyszerforma Alkalmazás mód Belgium Franciaország Hollandia Nagy-Britannia Amdipharm Ltd Temple Chambers 3 Burlington Road Dublin 4 Ireland Amdipharm Ltd Temple Chambers 3 Burlington Road Dublin 4 Ireland Amdipharm Ltd Temple Chambers 3 Burlington Road Dublin 4 Ireland Alliance Pharmaceuticals Ltd Avonbridge House 2 Bath Road, Chippenham Wiltshire, SN15 2BB United Kingdom Deseril 1 mg Filmtabletta Szájon át történő alkalmazás DESERNIL 1,65 mg Tabletta Szájon át történő alkalmazás Deseril 1 mg Tabletta Szájon át történő alkalmazás Deseril Tablets 1mg 1 mg Tabletta Szájon át történő alkalmazás 2

3 II. melléklet Tudományos következtetések és a forgalomba hozatali engedélyek feltételeit érintő módosítás indoklása 3

4 Tudományos következtetések A metiszergid tartalmú gyógyszerek tudományos értékelésének (lásd I. melléklet) általános összefoglalása A metiszergid egy ergot alkaloida, amelyet először 1959-ben írtak le a klinikai gyakorlatban. A metiszergid változó affinitással kötődik számos szerotoninerg receptorhoz (5-HT receptorokhoz). Különösen az 5HT 2B receptorhoz kötődik, és annak antagonistája. A metiszergid számos farmakológiai úton hatékony lehet a migrén megelőzésében, például néhány adat az 5-HT 2B receptor antagonizmus szerepét támasztja alá a migrén profilaxisában. A metiszergid jelenleg a migrénes fejfájás és a klaszter (cluster) fejfájás profilaxisára, valamint a karcinoid szindróma által kiváltott hasmenés kezelésére javallott (a javallatok pontos szövegezése az egyes készítmények esetén eltérhet). A metiszergid tartalmú készítményeket jelenleg a következő uniós országokban engedélyezettek: Belgium, Franciaország, Hollandia és az Egyesült Királyság ben egy francia nemzeti farmakovigilanciai felülvizsgálat billentyűelváltozás, pulmonális, pleurális és retroperitoneális fibrózis súlyos eseteiről számolt be a metiszergid tartalmú készítményekkel összefüggésben. Ez alapján Franciaország úgy vélte, hogy felül kell vizsgálni a metiszergid tartalmú készítmények előny-kockázat profilját, és a bizottság elé utalást kezdeményezett a 2001/83/EK irányelv 31. cikke alapján. Hatásosság A CHMP megvizsgálta az összes rendelkezésre álló adatot a metiszergid biztonságosságával és hatékonyságával kapcsolatosan. A migrén profilaxisa javallat vonatkozásában randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálatokból származó adatokat nyújtottak be 1,2,3,4. Ezeknek a vizsgálatoknak az eredményei placebóval összehasonlítva a metiszergid hatékonyságára utaltak a migrén profilaxisában. Továbbá bemutattak egyéb vizsgálatokat is, amelyekben a metiszergidet placebóval vagy komparátorral hasonlították össze, ezek közül néhány ebben a javallatban a metiszergid hatékonyságát igazolta a placebóhoz képest 5,6,7. A CHMP hangsúlyozta, hogy ezeket az eredményeket óvatosan kell kezelni, mivel ezek a vizsgálatok régiek, és általában nem a jelenlegi, korszerű módszertannal végezték azokat 8. A CHMP azt is megállapította, hogy a metiszergid szerepel a migrén preventív kezelésére vonatkozóan a European Federation of Neurological Societies legújabb ajánlásaiban (EFNS; 2009) 9 mint harmadik vonalbeli gyógyszer a migrén profilaxisában, kizárólag rövid távú alkalmazásra, valamint a legújabb, évi francia ajánlásokban, B vagy C fokozatúként (valószínűleg hatékony) a migrén profilaxisában Lance JW et al. An evaluation of methysergide in the prevention of migraine and other vascular headaches. Med J Aust 1963: Pedersen E, Møller CE. Methysergide in migraine prophylaxis. Clin Pharmacol Ther 19667(4): Ryan RE. Double-blind crossover comparison of BC-105, methysergide, and placebo in the prophylaxis of migraine headache. Headache 19688(3): Shekelle RB, Ostfeld AM. Methysergide in the migraine syndrome. Clin Pharmacol Ther 19645: Curran DA, Lance JW. Clinical trial of methysergide and other preparations in the management of migraine. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1964; 27: Southwell N, Williams J, Mackenzie I. Methysergide In The Prophylaxis Of Migraine. Lancet 1964 Jul 3; Whewell J. Methysergide in prophylaxis of migraine: a clinical trial in general practice. Br Med J 1966; 2(5510): Guideline on clinical investigation of medicinal products for the treatment of migraine. CPMP/EWP/788/01 Rev. 1 (2007) 9 Evers S, Afra J, Frese A et al. EFNS guideline on the drug treatment of migraine revised report of an EFNS task force. Eur J Neurol Sep;16(9): Lanteri-Minet M et al. Prise en charge diagnostique et thérapeutique de la migraine chez l adulte et chez l enfant. Rev Neurol (Paris) Jan;169(1): doi: /j.neurol Epub 2012 Dec 13. 4

5 A rendelkezésre álló adatok összességét tekintve a CHMP azon a véleményen van, hogy néhány bizonyíték alátámasztja a metiszergid klinikailag szignifikáns hatékonyságát a súlyos és korlátozó migrén profilaktikus kezelésében. Ami a klaszter fejfájás javallatát illeti, a kérelmező hivatkozott egy felülvizsgálatra 11, amely a metiszergid profilaktikus hatékonyságára utalt, különösen a klaszter fejfájás epizodikus formájánál, valamint egy olyan vizsgálatra 12, amelyben a klaszter fejfájásban szenvedő betegek 69%-a jó vagy kiváló eredményekről számolt be. Két vizsgálatban, egy megfigyeléses és egy prospektív vizsgálatban kevésbé meggyőző eredményekről tettek jelentést 13, ezekben a betegek körülbelül 26%-a kielégítő, jó vagy kiváló kimenetelt mutatott. Egy még frisebb vizsgálatban 14 a metiszergidre és a verapamilra a klaszter fejfájás epizodikus formájának leghasznosabb kezelési módjaként utaltak. A CHMP úgy vélte, hogy a klaszter fejfájás profilaktikus kezelésében a metiszergid hatékonyságára vonatkozó klinikai vizsgálati bizonyítékok kevésbé szilárdak a migrén profilaxisára vonatkozó bizonyítékokkal összehasonlítva, és hogy a vizsgálatok többsége számos korláttal rendelkezett. A CHMP megállapította továbbá, hogy a metiszergid második vonalbeli kezelésként szerepel a klaszter fejfájás preventív kezelésére vonatkozóan az EFNS által kiadott legújabb ajánlásokban (2006) 15, és része a klaszter fejfájás preventív kezelését felsoroló, újabban publikált útmutatásoknak 16,17,18 is. Ezenfelül a CHMP megállapította, hogy a szakértők mentő kezelésként ajánlják a metiszergidet, azon betegek részére fenntartva azt, akiknél az egyéb kezelések sikertelenek. Nem nyújtottak be adatokat a metiszergid hatékonyságának alátámasztására a karcinoid szindróma által kiváltott hasmenés kezelésében, és ezért úgy vélték, hogy a hatékonyság ebben a javallatban nem nyert bizonyítást. E tekintetben a CHMP figyelembe vette azt a tényt, hogy az ebben a javallatban engedélyezett készítmények forgalomba hozatali engedélyeinek egyik jogosultja arról a szándékáról tájékoztatta a CHMP-t, hogy önként visszavonja a karcinoid szindróma által kiváltott hasmenés javallatát. A CHMP tudomásul vette a tudományos tanácsadó csoport tanácsát, amelyet 2013 szeptemberében hívtak össze, amikor is a szakértők a klinikai tapasztalataik alapján megvitatták, hogy meg lehet-e határozni egy olyan csoportot, amely esetében terápiás szükség van a szájon át adható metiszergid tartalmú készítményekre, ha az ilyen javallatokra adott standard kezelés sikertelen lenne. A fejfájás szakértők klinikai tapasztalatai alapján a tudományos tanácsadó csoport úgy vélte, hogy a migrénben és klaszter fejfájásban szenvedő populációk kis része számára látszólag előnyös lehet a metiszergid kezelés, ha a korábbi kezelések sikertelennek bizonyultak. A CHMP továbbá figyelembe vette a harmadik fél általi beavatkozást, amelyet a betegektől és egészségügyi szakemberektől kapott az értékelés folyamán, akik e készítmény elérhetősége fenntartásának fontosságát hangsúlyozták egy olyan populáció számára, amely bár kicsi, azonban kevés vagy semmilyen más alternatívával nem rendelkezik egy korlátozó állapot kapcsán. 11 Kudrow L. Cluster Headache Mechanisms and management. 1 ed. Oxford: Oxford University Press; Lovshin LL. Use of methysergide in the treatment of extracranial vascular headache. The Journal of Head and Face Pain 1963;3(3): Krabbe A. Limited efficacy of methysergide in cluster headache. A clinical experience. Cephalalgia 1989;9 (SUPPL. 10): Pradalier A, Baudesson G, Vincent D, Imberty-Campinos C. Treatment of the cluster headache. Rev Med Interne 2001;22(2): May A, Leone M, Afra J et al. EFNS guidelines on the treatment of cluster headache and other trigeminal-autonomic cephalalgias. Eur J Neurol Oct;13(10): MacGregor EA, Steiner TJ, Davies PTG. Guidelines for All Healthcare Professionals in the Diagnosis and Management of Migraine, Tension-Type, Cluster and Medication-Overuse Headache. British Association for the Study of Headache 2010(3rd edition (1st revision)). 17 Sarchielli P. XI Congress of the International headache society. Expert Opin Pharmacother 2004;5(4): Bendtsen L, Birk S, Kasch H et al. Reference programme: Diagnosis and treatment of headache disorders and facial pain. Danish Headache Society. J Headache Pain 2012;13(Suppl 1):S1- S29. 5

6 Biztonságosság A metiszergid biztonságosságának értékelése érdekében a CHMP megvizsgálta a szakirodalomból és a biztonságossági adatbázisból származó adatokat, köztük a spontán és szakirodalmi beszámolókat is. A billentyű- és pulmonális fibrózis gyakorisága a metiszergiddel kezelt betegeknél hasonlónak bizonyult az általános populációban észlelhetőhöz 19,20,21,22. Ugyanakkor ezeket az eredményeket óvatosan kell értelmezni, mivel ezekben a vizsgálatokban a fibrózis felismerésére használt módszerek nem kellően érzékenyek, különösen a billentyű fibrózist illetően. A valós előfordulási gyakoriságot alulbecsülhették, és a fibrózis kockázata feltehetően magasabb. A retroperitoneális fibrózis kockázata vonatkozásában a bizonyítékok fokozott kockázatra utalnak a metiszergiddel kezelt betegeknél (200 illetve 1,3/ beteg) 23,24. Úgy tűnik, hogy a meglévő adatok azt igazolták, hogy a fibrózis kialakulása nincs összefüggésben a beteg életkorával. Továbbá a fibrózis kialakulása látszólag korrelál a kezelés időtartamával, mivel a betegek többségénél a fibrotikus elváltozások hosszú távú (legalább egy éves) kezelést követően alakultak ki. Beszámoltak ugyanakkor olyan esetekről, ahol a kezelés nem haladta meg a hat hónapot, ezért a fibrózis előfordulása nem zárható ki rövid távú kezelés esetén sem. A betegek többsége (92,4%), akiknél fibrózis alakult ki, a jelenleg javasoltnak ( 6 mg/nap) megfelelő napi adagban kapta a metiszergidet. Figyelembe véve a jelentett fibrózisos esetek számát és a feltételezhetően elégtelen jelentést, nem zárhatók ki a metiszergiddel kapcsolatos fibrotikus reakciók. A CHMP úgy vélte, hogy a fibrózis életveszélyes szövődmény lehet, és a jelentett retroperitoneális fibrotikus reakciók közül néhány nagyon súlyos (húgyvezeték fibrózis, kétoldali húgyvezeték sztentelés, kétoldali nefrosztómia stb.) A CHMP úgy vélte, hogy a fibrózis mechanisztikus alapja láthatóan jól megalapozott, és beleillik a metiszergid alkalmazása és a fibrózis közötti, ismert összefüggésbe, amelyről a 1960-as éve közepe óta számoltak be a szívbillentyű-betegségek vonatkozásában. Mivel úgy hiszik, hogy a fibrotikus reakciók összefüggnek az 5-HT 2B receptor tartós agonista aktivációjával, a hosszú távú metiszergid kezelés a szöveti fibrózis veszélyének teszi ki a betegeket, amelyet az elsődleges aktív metabolitja, a metilergometrin mediál. Ezért a fibrotikus reakciók és a metiszergid között nem zárható ki a potenciális okozati kapcsolat. A CHMP megvizsgálta a tudományos tanácsadó csoport álláspontját, amely néhány intézkedést javasolt a fibrotikus reakciók kockázatának csökkentésére a metiszergid felírása esetén. Ezek közé tartozott a kezelés korlátozott időtartama, az optimális terápiás dózis, a szakorvosi felügyelet és a tájékoztatás a felíró orvosok és a betegszervezetek részére. A tudományos tanácsadó csoport továbbá úgy vélte, hogy a betegeket a kezelés megkezdésekor és közben hathavonta ellenőrizni kell (szív ultrahang, hasi mágneses rezonancia vizsgálat [MRI], légzésfunkciós vizsgálat) annak érdekében, hogy azonosítsanak minden fibrózist, mielőtt súlyos és potenciálisan irreverzibilis reakciók alakulnának ki. Összességében a CHMP úgy vélte, hogy a metiszergid előnyös lehet a migrénben és klaszter fejfájásban szenvedő betegek kis csoportjánál. Ugyanakkor a fibrózis igazolt kockázatára tekintettel megfelelő kockázat-minimalizáló intézkedéseket kell tenni. A javallatot azokra a funkcionálisan korlátozott betegekre kell korlátozni, akiknél az egyéb kezelések sikertelenek voltak. A CHMP azt is javasolta, hogy 19 Bana DS, MacNeal PS, LeCompte PM. Cardiac murmurs and endocardial fibrosis associated with methysergide therapy. Am Heart J 1974;88(5): Steffensen C, Maegbaek ML, Laurberg P, Andersen M, Kistorp CMN, Norrelund H, et al. Heart valve disease among patients with hyperprolactinemia: A nationwide population-based cohort study. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2012;97(5): Silberstein SD. Methysergide. Cephalalgia 1998;18(7): Raghu G, Weycker D, Edelsberg J, Bradford WZ, Oster G. Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2006;174(7): Graham JR, Suby HI, LeCompte PR, Sadowsky NL. Fibrotic disorders associated with methysergide therapy for headache. N Engl J Med 1966;274(7): van Bommel EFH, Jansen I, Hendriksz TR, Aarnoudse ALHJ. Idiopathic retroperitoneal fibrosis: Prospective evaluation of incidence and clinicoradiologic presentation. Medicine (GBR) 2009;88(4):

7 a metiszergid kezelést a migrén és a klaszter fejfájás kezelésében jártas szakorvosnak kell elkezdenie és ellenőriznie. A terméktájékoztatót ki kell egészíteni a fibrózis kockázatára vonatkozó figyelmeztetésekkel, valamint a fibrózis kialakulása irányában a betegek ellenőrzését célzó intézkedésekkel, és ezekről oktató anyagok útján kell tájékoztatni a felíró orvosokat és a betegeket. Előny-kockázat profil A forgalomba hozatali engedély jogosultja által írásban benyújtott, átfogó adatok vizsgálatát követően a CHMP arra a következtetésre jutott, hogy a metiszergid előny-kockázat profilja kedvező: a funkcionális korlátozottsággal járó, súlyos, kezelhetetlen migrén (aurával vagy anélkül) profilaktikus kezelésében felnőtteknél. A metiszergid kizárólag az egyéb standard gyógyszerosztályokkal megfelelő kezelési időtartamban (legalább 4 hónapig), a maximális tolerálható dózisban végzett kezelés sikertelenségét követően alkalmazható. Az elsődleges vonalbeli gyógyszerrel szembeni súlyos intolerancia vagy ellenjavallat sikertelen kezelésnek tekintendő. A metiszergid nem hatékony a már fennálló migrénes roham kezelésében. az epizodikus és krónikus klaszter fejfájás profilaktikus kezelésében felnőtteknél. Legalább két gyógyszerosztály sikertelensége szükséges a metiszergid terápia megkezdése előtt. A sikertelenség megállapításához a kezelés minimális időtartama 2 hónap. Ez a megállapodás szerinti figyelmeztetések, a terméktájékoztató egyéb módosításai és a kiegészítő kockázatkezelési intézkedések függvénye. A karcinoid szindróma által kiváltott hasmenés kezelése javallat vonatkozásában a CHMP arra a következtetésre jutott, hogy az előny-kockázat profil negatív, mivel világosan igazolt a fibrózis kockázata, azonban nem bizonyított az előny. 7

8 A forgalomba hozatali engedélyek feltételeit érintő módosítások indoklása Mivel: A CHMP megvizsgálta a metiszergid tartalmú gyógyszerekre vonatkozóan a 2001/83/EK irányelv 31. cikke szerint indított eljárást. A bizottság áttekintette a metiszergid tartalmú gyógyszerek hatékonyságára és biztonságosságára vonatkozó összes rendelkezésre álló adatot, különösen a fibrotikus reakciók kapcsán. A bizottság úgy vélte, hogy a rendelkezésre álló adatok alapján (főként a retroperitoneális fibrózissal kapcsolatosan) valószínű az okozati kapcsolat a metiszergid és a fibrotikus reakciók között. Ezek a mellékhatások súlyosak, és néhány esetben irreverzibilisek és potenciálisan halálosak lehetnek. A bizottság megállapította, hogy nem bizonyított a metiszergid hatékonysága a karcinoid szindróma által kiváltott hasmenés kezelésében, és ezért ebben a javallatban az azonosított kockázat felülmúlja a potenciális előnyöket. A bizottság úgy vélte, hogy néhány bizonyíték a metiszergid klinikailag szignifikáns hatékonyságát támasztja alá a súlyos, korlátozó migrén és klaszter fejfájás profilaktikus kezelésében, ahol a terápiás alternatívák korlátozottak. Továbbá kockázat-minimalizáló intézkedéseket lehet bevezetni a fibrózis kockázatának minimalizálására. Ezért a bizottság azon a véleményen volt, hogy a metiszergid tartalmú termékek előny-kockázat profilja: Kedvező a funkcionális korlátozottsággal járó, súlyos, kezelhetetlen migrén (aurával vagy anélkül) profilaktikus kezelésében felnőtteknél. A metiszergid kizárólag az egyéb standard gyógyszerosztályokkal megfelelő kezelési időtartamban (legalább 4 hónapig), a maximális tolerálható dózisban végzett kezelés sikertelenségét követően alkalmazható. Az elsődleges vonalbeli gyógyszerrel szembeni súlyos intolerancia vagy ellenjavallat sikertelen kezelésnek tekintendő. A metiszergid nem hatékony a már fennálló migrénes roham kezelésében. Ennek feltétele a javasolt kockázat-minimalizáló intézkedések megvalósítása; Kedvező az epizodikus és krónikus klaszter fejfájás profilaktikus kezelésében felnőtteknél. Legalább két gyógyszerosztály sikertelensége szükséges a metiszergid terápia megkezdése előtt. A sikertelenség megállapításához a kezelés minimális időtartama 2 hónap. Ennek feltétele a javasolt kockázat-minimalizáló intézkedések megvalósítása; Nem kedvező a karcinoid szindróma által kiváltott hasmenés kezelésében. Ezért a 2001/83/EK irányelv 116. cikkével összhangban a CHMP javasolja a forgalomba hozatali engedélyek feltételeinek módosítását az I. mellékletben felsorolt, metiszergid tartalmú gyógyszerek esetében. 8

9 III. melléklet Az alkalmazási előírás és a betegtájékoztató vonatkozó pontjainak módosításai Megjegyzés: Ez az alkalmazási előírás és betegtájékoztató a beterjesztési eljárás eredménye. A kísérőiratokat a Tagállamok illetékes hatóságai a Referencia tagállammal együttműködve ezt követően szükség szerint aktualizálhatják a 2001/83/EK irányelv, I. címének, 4. fejezetében foglalt eljárásoknak megfelelően. A meglévő kísérőiratok az alább ismertetésre kerülő, elfogadott új szövegezésnek megfelelően egészítendők ki (a megfelelő szöveg beszúrásával, cseréjével vagy törlésével). 9

10 I. Alkalmazási előírás 4.1 pont Terápiás javallatok [Ennek a pontnak a szövege a következő] Funkcionális rendellenességgel járó, súlyos, nem múló migrén (aurával vagy anélkül) profilaktikus kezelése felnőtteknél. A [Fantázia név] kizárólag azt követően alkalmazható, hogy a más szokásos gyógyszercsoportokkal (lásd 4.4 pont), a maximális tolerálható adag alkalmazásával elegendő ideig (legalább 4 hónapig) végzett kezelés sikertelen. Az elsővonalbeli gyógyszerrel szembeni súlyos intolerancia vagy ellenjavallat sikertelen kezelésnek tekintendő. A [Fantázia név] már kialakult migrénes roham kezelésére nem hatásos. Epizodikus és krónikus cluster fejfájás profilaktikus kezelése felnőtteknél. A metizergid kezelés megkezdésének feltétele, hogy a betegeknél előzőleg legalább 2 gyógyszercsoportnak hatástalannak kellett lennie (lásd 4.4 pont). A kezelés sikertelensége minimum 2 hónapos alkalmazás után állapítható meg. 4.2 pont Adagolás és alkalmazás [Ezt a pontot az alábbi szöveggel kell kiegészíteni] A metizergid kezelést a migrén és a cluster fejfájás kezelésében jártas szakorvos kezdheti meg és felügyelheti. (a szakorvosi ellenőrzés szükségességére vonatkozó követelményeket lásd a 4.4 pontban) A kezelés nem kezdhető meg addig, amíg a betegnél ki nem vizsgálták, hogy nem áll fenn fibrotikus állapot. A kezelés megkezdése után a betegnél 6 havonta kell megvizsgálni a fibrózis kialakulását. E vizsgálat keretében újra kell értékelni az előny-kockázat arányt az adott beteg esetében. Adagolás Felnőttek Migrén-profilaxis A kezdő adag naponta egy tabletta (1-1,65 mg) étkezés közben. Az adag az optimális dózis eléréséig osztott napi adagban fokozatosan emelhető. A maximális adag nem haladhatja meg a napi 6 mg-ot. A készítmény folyamatos alkalmazása nem haladhatja meg a 6 hónapot. A kúrák között legalább 4 hét kezelésmentes időszakot kell tartani. Cluster fejfájások Epizodikus cluster fejfájás esetén a kezelés hosszát az epizód szokásos időtartamához kell igazítani, ami rendszerint nem hosszabb mint 2 vagy 3 hónap. A maximális adag nem haladhatja meg a napi 6 mg-ot. Krónikus cluster fejfájás esetén a terápiás adag rendszerint 6 mg, de esetenként nagyobb adagok lehetnek szükségesek. A készítmény folyamatos alkalmazása nem haladhatja meg a hat hónapot. A kúrák között legalább 4 hét kezelésmentes időszakot kell tartani. Gyermekek A [Fantázia név] gyermekeknél nem alkalmazható. 10

11 4.4 pont Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések [Ezt a pontot az alábbi szöveggel kell kiegészíteni] A potenciálisan súlyos biztonságossági aggályok (különösen a fibrotikus reakciók) miatt a metizergid kizárólag abban az esetben alkalmazható, ha más kezelések sikertelenek voltak. - A súlyos, nem múló migrén profilaktikus kezelésére több egyéb gyógyszercsoport alkalmazása mérlegelhető (pl. béta-blokkolók, görcsgátlók, kalciumcsatorna-blokkolók vagy triciklusos antidepresszánsok). - Az epizodikus és krónikus cluster fejfájás profilaktikus kezelésére legalább két másik gyógyszercsoport alkalmazását kell mérlegelni elsőként (pl, verapamil, topiramát vagy lítium). A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a metizergid terápia mellett fennáll a fibrózis kockázata, és el kell fogadniuk, hogy az alább ismertetésre kerülő rendszeres kivizsgálás szükséges. A kezelést le kell állítani azoknál a betegeknél, akik az első 2-3 hónapban nem reagálnak megfelelően. A metizergid terápia megkezdése előtt egy kiindulási szűrővizsgálatot kell végezni azoknak a betegeknek a kizárására, akiknél eleve fibrózis áll fenn, vagy bármely más olyan kórállapot van jelen, amely miatt fokozott a fibrózis kialakulásának kockázata. A metizergid kezelés megkezdése előtt és a terápia kezdete után 6 havonta a következő vizsgálatokat kell elvégezni: szívultrahang, légzésfunkciós vizsgálatok, hasi MRI. A betegeknél rendszeresen vizsgálni kell az alábbiak jelenlétét: perifériás oedema, a láb elszíneződése, dobverőujjak, gyenge/szabálytalan pulzus, tachycardia, szívzörej, ér fölött hallható zörej, emelkedett nyaki vénás nyomás, crepitatio basalisan a tüdő felett, pleuralis/pericardialis súrlódási hangok, kóros rezisztencia/nyomásérzékenység a hasban/lágyéktájon. A beteg klinikai értékelése során különös figyelmet kell szentelni az alábbi panaszoknak: hasi, lágyéki vagy mellkasi fájdalom, palpitatio, dyspnoe, száraz köhögés, hányinger, rossz közérzet, fáradtság, anorexia/testtömegcsökkenés, húgyúti tünetek, a végtagokban jelentkező fájdalom/hidegség/zsibbadás. Fibrózisra utaló tünetek előfordulása esetén a metizergid alkalmazását le kell állítani kivéve, ha megerősítést nyer, hogy az állapotot más okozta. A fibrózis kockázata miatt a folyamatos alkalmazás időtartama nem haladhatja meg a hat hónapot (lásd 4.8 pont). A kúrák között legalább 4 hét kezelésmentes időszakot kell tartani. Újra kell értékelni, hogy szükséges-e a kezelés folytatása, és a beteggel meg kell beszélni az újraindítás optimális időzítését. A rebound fejfájás megelőzése érdekében az adagot javasolt fokozatosan, a kezelés utolsó két-három hete alatt lecsökkenteni. <A [Fantázia név] laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp-laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő beteg ezt a gyógyszert nem szedhetik.> <vagy> <A [Fantázia név] laktózt és szacharózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz vagy fruktóz intoleranciában, Lapp-laktáz-hiányban, illetve glükóz-galaktóz felszívódási zavarban vagy szacharázizomaltáz enzimhiányban szenvedő betegek ezt a gyógyszert nem szedhetik.> 11

12 4.8 pont Nemkívánatos hatások, mellékhatások [Ezt a pontot az alábbi szöveggel kell kiegészíteni] Idegrendszeri betegségek és tünetek Insomnia, kábaság, szédülés, átmeneti, enyhe pszichés változások (idegesség, nyugtalanság, depresszió és ritka esetekben zavartság). Szív- és érrendszeri betegségek és tünetek Elszigetelt esetekben myocardialis infarctus előfordulásáról számoltak be különösen olyan betegeknél, akik nem figyeltek oda a szívkoszorúér-betegséggel vagy az érszűkítő gyógyszerek alkalmazásával kapcsolatos ellenjavallatokra. Billentyűfibrózis (lásd Általános tünetek). Oedema és a nagy és kis artériák összehúzódása alakulhat ki. Az érintett ér helyétől függően ez a szövődmény a következő formában jelentkezhet: szívtáji (anginás) vagy hasi fájdalom, a végtagok hidegsége, elnehezülése és fájdalma, zsibbadással vagy anélkül, a pulzus lassulása vagy hiánya, és elméletileg artériás hypertonia. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Mellhártya- és tüdőfibrózis (lásd Általános tünetek), dyspnoe, pleuritis, pleuralis folyadékgyülem. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger és hányás előfordulhat, de ezek a nemkívánatos hatások általában kevésbé súlyosak, ha a [Fantázia név]-t étkezés közben veszik be. Retroperitonealis fibrózis (lásd Általános tünetek. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrreakciók (pl. kiütés, urticaria) Általános tünetek Fibrotikus reakciókról számoltak be, különösen a pleura és a retroperitoneum érintettségével, de előfordult a pericardium és a szívbillentyűk esetében is. Ezek a reakciók potenciálisan súlyosak és esetenként életveszélyesek. Retroperitonealis fibrózis alakulhat ki. Noha a tünetek bizonyos esetekben néha javulnak a terápia abbahagyása után, a fibrotikus reakció tartós is lehet. A mellhártya- és tüdőfibrózis szívtáji fájdalom, dyspnoe, pleuralis súrlódási hang, a tüdő feletti basalis crepitatio vagy pleuralis folyadékgyülem, dobverőujjak, száraz köhögés, anorexia és testtömegcsökkenés formájában jelentkezik. A retroperitonealis fibrózis akut húgyúti elzáródást okozhat, amelynek tünetei az általános gyengeség, hátfájás, derékfájás, dysuria, oliguria, emelkedett vér nitrogénszint, hányinger, anorexia, valamint keringési elégtelenség, gyenge pulzus és az alsó végtagok bőrének elszíneződése. A billentyűfibrózis a szívműködés elváltozásait okozhatja. Ez szívzörej vagy az erek fölött hallható zörej, tachycardia, perifériás oedema, emelkedett nyaki vénás nyomás vagy palpitatiók formájában jelentkezhet. A fenti tünetek és jelek bármelyikének megállapítása esetén a gyógyszer alkalmazását azonnal le kell állítani. 12

13 Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül*. 13

14 II. Betegtájékoztató 1. Milyen típusú gyógyszer a [Fantázia név] és milyen betegségek esetén alkalmazható? [Ennek a pontnak a szövege a következő] A [Fantázia név] a migrén elleni szereknek nevezett gyógyszercsoportba tartozik. A [Fantázia név] olyan betegek kezelésére szolgál, akiknek aurával járó vagy anélküli, súlyos migrénjeik vannak, amely akadályozza mindennapi életüket. A gyógyszert rendszeresen, megelőzésképpen kell szedni a migrénes rohamok gyakoriságának csökkentése érdekében, de csak akkor, ha más szokásos kezelések sikertelennek bizonyultak. A [Fantázia név] megkezdése előtt ezeket a kezeléseket a maximális adagban legalább 4 hónapon át kell alkalmazni úgy, hogy az nem vezet eredményre. A [Fantázia név] nem alkalmazható a már kialakult fejfájás megszüntetésére. A [Fantázia név] olyan betegek kezelésére is alkalmazható, akiknek alkalmanként vagy rendszeresen jelentkező rohamszerű (ún. cluster) fejfájásai vannak. A gyógyszert rendszeresen, megelőzésképpen kell szedni a fejfájások gyakoriságának csökkentése érdekében, de csak azt követően, hogy legalább kétféle, ilyen típusú fejfájások csillapítására alkalmazott más típusú gyógyszert minimum 2 hónapig alkalmaztak, és azok nem szüntették meg a cluster fejfájást. 2. Tudnivalók a [Fantázia név] szedése előtt A [Fantázia név] fokozott elővigyázatossággal alkalmazható [Ezt a pontot az alábbi szöveggel kell kiegészíteni] A [Fantázia név] szedése előtt tájékoztassa kezelőorvosát: Ha kéz- és lábujjainak zsibbadását vagy tűszúrásszerű érzését észleli. A kezelés megkezdése előtt, majd a kezelés kezdetétől számítva 6 havonta kezelőorvosa bizonyos vizsgálatokat fog elvégezni, hogy ellenőrizze, nem áll-e fenn, illetve nem alakult-e ki Önnél fibrózis (hegszövet képződése a szervekben). A vizsgálatok a következők lesznek: szívultrahang, a tüdők működésének vizsgálata és hasi képalkotó vizsgálat, például MRI. Ha az alábbi tünetek bármelyikét észleli, azonnal tájékoztassa kezelőorvosát: mellkasi vagy hasi fájdalom, szívdobogásérzés, nehézlégzés, száraz köhögés, hányinger, általános gyengeség, fáradtság, étvágytalanság/testtömegcsökkenés, húgyúti tünetek, a végtagok fájdalma/hidegsége/zsibbadása. Kezelőorvosa megvizsgálja Önt és eldönti, hogy abba kell-e hagynia a gyógyszer szedését. A kezelést le kell állítani azoknál a betegeknél, akik az első 2-3 hónapban nem reagálnak megfelelően. A metizergidet hat hónapnál hosszabb ideig nem szedheti folyamatosan (megszakítás nélkül). Ilyen esetben tájékoztassa kezelőorvosát. A kúrák között legalább 4 hét kezelésmentes időszakot kell tartani. A megvonási (rebound) fejfájás megelőzése érdekében az adagot javasolt fokozatosan, a kezelés utolsó két-három hete alatt lecsökkenteni. <Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp-laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek a [Fantázia név]-t nem szedhetik.> <vagy> 14

15 <Ritkán előforduló, örökletes galaktóz vagy fruktóz intoleranciában, Lapp-laktáz-hiányban, illetve glükóz-galaktóz felszívódási zavarban vagy szacharáz-izomaltáz enzimhiányban szenvedő betegek a [Fantázia név]-t nem szedhetik.> 3. Hogyan kell szedni a [Fantázia név]-t? [Ezt a pontot az alábbi szöveggel kell kiegészíteni] Gyógyszerét a migrén és a cluster fejfájás kezelésére szakosodott orvos (neurológus) kezdeményezésére és annak felügyelete alatt kaphatja. A [Fantázia név]-t mindig a kezelőorvosa által elmondottaknak megfelelően szedje. Amennyiben nem biztos az adagolást illetően, kérdezze meg kezelőorvosát vagy gyógyszerészét. A kezelés megkezdésekor naponta egy tablettát kell bevennie. Ezután kezelőorvosa utasításainak megfelelően, fokozatosan növelje az adagot. Migrén A kezelés időtartama nem haladhatja meg a 6 hónapot. Cluster fejfájás Alkalmanként jelentkező cluster fejfájások esetén a kezelés hosszát az epizód szokásos időtartamához fogják igazítani, de ez rendszerint nem hosszabb mint 2 vagy 3 hónap. Krónikus cluster fejfájások esetén, a kezelés időtartama nem haladhatja meg a 6 hónapot. Két kezelés között 3-4 hétnek el kell telnie ahhoz, hogy kezelőorvosa ellenőrizhesse, hogy Önnek szüksége van-e még a [Fantázia név] alkalmazására. A kezelést fokozatosan (2 vagy 3 hét alatt) kell leállítani. A kezelés hirtelen befejezése fibrotikus reakció esetén szükséges. A [Fantázia név] gyermekeknél nem alkalmazható. Az alkalmazás módja A tablettákat étkezés közben, kevés folyadékkal kell bevenni. 4. Lehetséges mellékhatások [Ezt a pontot az alábbi szöveggel kell kiegészíteni] Mint minden gyógyszer, így a [Fantázia név] is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Idegrendszeri betegségek és tünetek Álmatlanság, aluszékonyság, szédülés, átmeneti, enyhe pszichés változások (idegesség, nyugtalanság, depresszió és ritka esetekben zavartság). Szív- és érrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka esetekben szívinfarktus előfordulásáról számoltak be különösen olyan betegeknél, akik nem figyeltek oda a szívkoszorúér-betegséggel vagy az érszűkítő gyógyszerek alkalmazásával kapcsolatos ellenjavallatokra. Billentyűfibrózis (lásd Általános tünetek). 15

16 Ödéma és a nagy és kis artériák összehúzódása alakulhat ki. Az érintett ér helyétől függően ez a szövődmény a következő formában jelentkezhet: mellkasi vagy hasi fájdalom, a végtagok hidegsége, elnehezülése és fájdalma, zsibbadással vagy anélkül, a pulzus lassulása vagy hiánya, és elméletileg artériás magas vérnyomás. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Mellhártya- és tüdőfibrózis (lásd Általános tünetek), nehézlégzés, mellhártyagyulladás, folyadék felhalmozódása a mellhártyánál. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger és hányás különösen, ha a [Fantázia név]-t nem étkezés közben veszik be. A hashártya mögötti részen kialakult (retroperitoneális) fibrózis (lásd Általános tünetek). A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrreakciók (pl. kiütés, csalánkiütés). Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Ha a [Fantázia név]-t hosszú ideig megszakítás nélkül szedik, fibrózis (hegszövet kialakulása a szervekben) előfordulása figyelhető meg a mellhártyánál (a tüdőket borító hártya), a hashártyánál (a hasüreget és a hasi szerveket borító hártya) és a szívbillentyűknél. A mellhártya fibrotikus tünetei a mellkasi fájdalom és a légszomj, a száraz köhögés és a testtömegcsökkenés. A hashártya mögötti rész fibrózisa a következő tüneteket okozhatja: általános rossz közérzet, hátfájás, derék- vagy bordafájdalom, fájdalmas vizeletürítés, csökkent vizelettermelődés, étvágytalanság és a lábak bőrének elszíneződése. A szívbillentyű-fibrózis pulzusnövekedést és a kezek és a lábak duzzanatát okozhatja, és klinikai kivizsgálással állapítható meg. A fenti tünetek és jelek bármelyikének megállapítása esetén a gyógyszer alkalmazását azonnal le kell állítani. Mellékhatások bejelentése Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa <kezelőorvosát><,><vagy><gyógyszerészét><vagy a gondozását végző egészségügyi szakembert>. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármely lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. A mellékhatásokat közvetlenül a hatóság részére is bejelentheti az V. függelékben található elérhetőségeken keresztül*. A mellékhatások bejelentésével Ön is hozzájárulhat ahhoz, hogy minél több információ álljon rendelkezésre a gyógyszer biztonságos alkalmazásával kapcsolatban. 16