Kockázatkezelési terv. SVI: Nyilvános összefoglaló. Szomatropin/Saizen click easy 8 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz

Átírás

1 Kockázatkezelési terv SVI: Nyilvános összefoglaló Szomatropin/Saizen click easy 8 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz Hatóanyagok: Farmakoterápiás csoport (ATC-kód): szomatropin H01A C01 Kérelmező: Merck KGaA Frankfurter Straße 250 D Darmstadt Telefon: Telefax: GlobalDrugSafety@merckserono.net A jelen RMP07 esetében az adatbázis lezárásának időpontja: Verziószám: Dokumentum végső ellenjegyzésének a dátuma március lásd a dokumentum végén az elektronikusan ellenjegyzett dokumentum e-aláírásának az időpontját Korábbi verziók áttekintése: Legutóbbi engedélyezett RMP verziószáma: 5.0 Verziószám Értékelés alatt álló jelenlegi RMP verziók: 5.0 (teljes RMP a GVP szerint) RMP verziószám Beadás időpontja Az alábbi dokumentum keretében beadva 5.0, április július 25. M Object No. 0900babe8060ee06 Page 1

2 Tartalomjegyzék Tartalomjegyzék 2 Táblázatok jegyzéke 2 VI.2. A nyilvános összefoglaló elemei 3 VI.2.1 A betegség epidemiológiai áttekintése 3 VI.2.2 A kezelés előnyeinek összefoglalása 5 VI.2.3 A kezelés előnyeivel kapcsolatosan eddig fel nem tárt összefüggések 6 VI.2.4 A gyógyszerbiztonsági aggályok összefoglalása 7 VI.2.5 A gyógyszerbiztonsági aggályok miatt hozott további kockázatminimalizáló intézkedések összegzése 13 VI.2.6 A forgalomba hozatalt követő időszakra tervezett fejlesztési terv 13 VI.2.7 A kockázatkezelési tervben bekövetkező változások összegzése az idő függvényében 14 Táblázatok jegyzéke 1. táblázat A kockázatkezelési tervben bekövetkezett főbb változások az idő függvényében 14 Object No. 0900babe8060ee06 Page 2

3 VI.2. A nyilvános összefoglaló elemei VI.2.1 A betegség epidemiológiai áttekintése A Saizen hatóanyagként szomatropint, rekombináns humán növekedési hormont tartalmazó gyógyszerkészítmény. A hatóanyagot genetikailag módosított emlőssejtekkel (egér C127 sejtvonalban) termeltetik. A Saizen injekció alkalmazása a növekedés elmaradásának kezelésére javasolt a következő csoportokban: olyan gyermekeknél és serdülőknél, akiknél az endogén növekedési hormon szekréciójának csökkenése vagy hiánya áll fenn; gonad dysgenesisben (Turner szindrómában) szenvedő lányoknál; krónikus veseelégtelenségben szenvedő, serdülőkor előtti életkorú gyermekeknél; valamint a terhességi korukhoz képest kisebb mérettel világra jövő, növekedési zavarban szenvedő gyermekeknél. A Saizen oldatos injekció felnőttek számára a növekedés hormon kifejezett hiánya esetén javasolt. Növekedési hormon hiány A növekedési hormon hiánya (growth hormone deficiency -GHD) az agyalapi mirigy működési zavara következtében alakul ki, ilyenkor a szervezet nem termel elég növekedési hormont (growth hormone GH). A GHD érinthet újszülötteket, nagyobb csecsemőket és gyermekeket is. Felnőtteknél ritkán fordul elő a növekedési hormon hiánya. Egy, a dán lakosság körében végzett felmérés szerint gyermekkorban a növekedési hormon hiány kialakulásának gyakorisága (incidenciája) 100 ezer emberre vonatkoztatva a fiúk esetében 2,58 (95% megbízhatósági tartomány (CI): 2,30-2,88), a lányok esetében 1,70 (95% CI: 1,48-1,96). A növekedési hormon hiány incidenciája a felnőtteknél 100 ezer emberre vonatkoztatva férfiaknál 1,90 (95% CI: 1,77-2,04), nőknél 1,42 (95% CI: 1,31-1,54) (Stochholm és mtsai., 2006). Franciaországban a felnőtt korban fellépő növekedési hormon hiány esetében kissé alacsonyabb, 1,2 / 100 ezer lakos az incidencia (Sassolas és mtsai., 1999). ). A The Growth Hormone Research Society szakmai társaság becslése szerint 100 ezer lakosonként 1,0 a GHD kialakulásának gyakorisága. Egyes szerzők azt is kimutatták, hogy a GHD előfordulási gyakorisága (prevalenciája) 100 ezer lakosonként 4,6, ami nagymértékben eltér a betegség kialakulási gyakoriságától. Becslések szerint az Egyesült Államokban ezer gyermeknél marad el a növekedés GHD miatt. Felnőtteknél a GHD leggyakoribb oka az agyalapi mirigyet érintő adenoma és az emiatt végzett (műtéti, radioterápiás) kezelés. Az Egyesült Államokban több mint felnőttnél áll fenn növekedés hormon hiány; évente körülbelül új esetet jelentenek. Közéjük tartoznak azok a GHD gyermekek is, akik időközben felnőtté válnak. A GHD hátterében számos különböző betegség állhat; ezekben közös, hogy a GH-termelés hiányzik vagy csökken. A GHD önmagában vagy az agyalapi mirigyben termelt más hormonok hiányával együtt is fennállhat. Veleszületett is lehet, de kialakulhat trauma, infiltrációk, daganat vagy sugárkezelés miatt. Bár igen sok betegség okozhat GHD-t, a legtöbb gyermeknél nem ismert a GHD oka (azaz ők idiopátiás GHD-ben szenvednek). Több vizsgálat alapján a becslések szerint a súlyos GHD-hoz társuló alacsony növés gyakorisága - A diagnosztikus kritériumoktól függően - 1:4 000 és 1: gyermek között lehet (Abs és mtsai. 2006). Object No. 0900babe8060ee06 Page 3

4 Egy Dániában végzett vizsgálat során a GHD-betegeknél kifejezetten nagyobb halálozást észleltek (Stochholm és mtsai, 2007). Kiderült, hogy az életkorban és nemben illesztett kontroll csoporthoz képest az általános halálozási arány a gyermekkorban kezdődő (children onset - CO) és a felnőttkorban kezdődő (adult onset - AO) GHD betegeknél egyaránt nagyobb. A CO GHD betegek esetében nem volt különbség a férfiak és a nők között (p=0,83), míg az AO GHD esetében nőknél a kockázat szignifikánsan meghaladta a férfiaknál észleltet (p=0,001). A vizsgálat kezdete után az 50%- os túlélés AO férfiak esetében 15,8 (CI 14,8 18,4) év, a kontrollok esetében viszont 21,1 (CI 19,9 22,7) év volt. Hasonlóképpen, a vizsgálatba történő bevonás után az AO nők 50%-os túlélése 14,0 (CI 12,9 16,1) év, a kontrolloké 23,8 év volt. Ráadásul a gyermekkorban kezdődő GHD betegek halálozása a felnőttkorban kezdődő GHD betegekéhez képest is szignifikánsan nagyobb. Az emelkedett halálozás hátterében a gyermekkorban kezdődő GHD esetében a rosszindulatú daganatok, a felnőtteknél kezdődő GHD esetében pedig a keringési betegségek állnak. Turner szindróma A Turner (vagy Ullrich-Turner) szindrómát (TS) az egyik X kromoszóma részleges vagy teljes hiánya okozza (45,X kariotípus). Az X monoszómia mellett hasonló klinikai kép alakul ki az egyik X kromoszóma rövid karján található gének hiánya (46,XXiq kariotípus) esetén és egyes mozaikos kariotípusú személyeknél. A 45,X kariotípusú betegek mintegy kétharmadánál az apai X kromoszóma hiányzik. A Turner szindróma csak nőket érint. A TS élve született újszülött lányból egyet érint. A TS lányok 95%-ánál alacsony növés és alacsonyabb felnőttkori testmagasság észlelhető. Az egészséges és a TS nők felnőttkori testmagasságának középértéke között az átlagos különbség 20 cm (Park és mtsai. 1983; Ranke és mtsai., 1983; Ranke & Graver, 1994). Az átlagtól alacsonyabb végleges testmagasság annak következménye, hogy 5 vagy 6 éves kor után csökken a növekedési sebesség és a pubertás során normálisan bekövetkező GH-szekréció fokozódás elmaradása miatt nem kerül sor a serdülőkori gyorsult növekedésre sem (Brook és mtsai., 1974). A halálozás újszülöttkorban a hipopláziás bal szívfél és coarctatio aortae, felnőttkorban kardiovaszkuláris betegség, különösen az aorta dissectio miatt emelkedhet. A korai halálozásban a cukorbetegséggel és magas vérnyomással járó elhízás is szerepet játszhat. A korlátozott számban végzett epidemiológiai vizsgálatok szerint a várható élettartam körülbelül 10 évvel csökken. Gyakori a csontritkulás. A terhességi korhoz képest kis méretű újszülött A terhességi korhoz képest kis méretű újszülött (small for gestational age - SGA) kifejezést az olyan újszülöttek esetében használják, akik az adott terhességi hétnek megfelelőnél kisebb méretűek. Az SGA újszülöttek születési súlya általában az ugyanazon terhességi korban született újszülöttekre jellemző érték 10. percentilise alatt van. A 10. percentilis azt jelenti, hogy a többi, hasonló terhességi korban világrajött újszülött 90 százaléka nagyobb súllyal születik. Az alacsony születési súly incidenciája a fejlett országokban 8,1%, a fejlődő országokban 6 30%. Ezeknek a jelentős hányada az anya terhesség alatti egészségi állapotával függ össze. Az alacsony születési súllyal született gyermekek harmadánál egyben SGA is fennáll. Az anyai szérum (25-OH)-D-vitamin szint összefügg az SGA-val. Object No. 0900babe8060ee06 Page 4

5 Paajanen 2010-es metaanalízise szerint az SGA és az ismeretlen okú alacsonynövésben szenvedő (idiopathic short staure ISS) betegek esetében a bármely okból bekövetkező halálozás, valamint a kardiovaszkuláris halálozás fordítottan arányos a testmagassággal, azaz a legalacsonyabb személyeknél a legnagyobb a kockázat. Számos egyéb vizsgálat is beszámolt arról, hogy az ISS vagy SGA gyermekeknél sokkal nagyobb az esélye annak, hogy megjelennek náluk anyagcsere- és kardiovaszkuláris- betegségek rizikófaktorai (Paajanen 2010, Bechtold 2010, De Arriba 2010, Meas 2008). A Vállalat nem értékelte külön a krónikus veseelégtelenség miatt bekövetkező növekedési elmaradásban szenvedő betegek adatait. VI.2.2 A kezelés előnyeinek összefoglalása A GH hiányt a GH hormon szubkután módon történő adagolásával kezelik. A kutatások során ismételten kimutatták, hogy a GH egyik fő hatása az inzulinszerű növekedési faktor-i (insulin-like growth factor-i - IGF-I) elválasztásának a fokozása, ami endokrin és parakrin módon is hat. A GH növekedésre, testösszetételre és anyagcserére gyakorolt hatásait különböző mértékben a GH közvetlen, valamint közvetett, IGF-I-en keresztül kifejtett hatásai kombinációjának lehet tekinteni. GH-kezelés esetén a GH-hiányos gyermek néhány hónapon belül gyorsabban kezd nőni. Azoknál a gyermekeknél, akiknél a növekedési porc még nem záródott, a GH hormon pótlása általában kifejezetten fokozza a növekedés sebességét (a kezelés első éve alatt átlagosan cm). Egyéb előnyök is jelentkezhetnek, például javul az erőnlét, a mozgás jobban fejlődik és csökken a szervezet zsírtartalma. A GH hormonpótló kezelés számos kimutatható előnnyel jár a GH-hiányos felnőttek számára is; nő a csontsűrűség, az izomtömeg, csökken a zsírszövet tömege, gyorsul a haj- és körömnövekedés, erősebbé válik az immunrendszer, javul a keringés és normalizálódnak a vérzsír szintek. A súlyos GHhiány miatt adott GH-t általában napi injekcióban rendelik. A gyermekeknél alkalmazott heti adag mintegy 25%-át adják. Egy 2010-ben megjelent lektorált közlemény szerint a növekedési hormon (GH) pótlás egyértelműen kedvező hatású a növekedésre, a testösszetételre, a kardiovaszkuláris kockázati tényezőkre és az életminőségre. A GH tanulásra és memóriára gyakorolt hatásairól még nem áll rendelkezésre elegendő adat. A TS betegeknél a növekedési hormon adásával lehetséges, hogy elérjék az átlagos felnőttkori testmagasságot. Egy kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat kimutatta, hogy a növekedési hormon és az igen kis adagú ösztrogén együttes adása gyermekeknél segítheti a TS betegek növekedését (Ross és mtsai, 2011). Nem állapították még meg, hogy milyen életkorban ideális elkezdeni a kezelést. Minél hosszabb ideig tart a pubertás kezdete előtt a kezelés, annál nagyobb lesz a felnőttkori testmagasság. A GH-hiánynál használt adagokat 20%-kal meghaladó dózisok mellett gyorsul a növekedés. Több éves kezelés esetén ezzel a dózissal a felnőttkori testmagasság körülbelül átlagosan 5,1 7,6 cm-rel lesz nagyobb. A testmagasságban elért eredmény dózisfüggőnek tűnik. A terhességi korhoz képest kis méretű (SGA) gyermekeknél alkalmazott növekedési hormon kezelés fontos előrelépést jelent a gyermekkori alacsony növés kezelésében. A kis méretű koraszülött gyermekek növekedési hormonnal végzett kezelése hasonlóan hatékony és biztonságos lehet, mint a terhességi korhoz képest kis méretű gyermekek kezelése. Object No. 0900babe8060ee06 Page 5

6 A krónikus veseelégtelenség számos problémát, így növekedési elmaradást is okozhat. A transzplantáció előtt és után több éven át végzett GH kezelés megelőzheti a növekedés további lassulását, csökkentheti a végső testmagasság deficitet, habár még kezelés mellett is a felnőttkori testmagasság a normálistól körülbelül 10 cm-rel elmaradhat. VI.2.3 A kezelés előnyeivel kapcsolatosan eddig fel nem tárt összefüggések A GH hosszú távú halálozásra gyakorolt előnyeit felnőtteknél még nem mutatták ki (Alexopoulou és mtsai. 2010; Ahmad és mtsai. 2001; Savine és mtsai. 2000; Gotherstrom et al 2007.) A potenciális kedvező hatások ellenére a legtöbb GH-hiányos felnőttet jelenleg nem kezelik. Ennek hátterében több tényező áll, így egyes felnőttek nem kívánnak orvoshoz fordulni, nem tudják elfogadni az injekciós kezelést, nincs megfelelő egészségbiztosításuk, illetve a diagnózist is jelentősen kisebb arányban állítják fel a felnőtteknél, mint a gyermekeknél. A GH tanulásra és memóriára gyakorolt hatásai is kevésbé ismertek. A rekombináns humán növekedési hormon (recombinant humane growth hormone - r-hgh) készítményekkel hagyományos farmakokinetikai vizsgálat nem történt krónikus veseelégtelenségben vagy májelégtelenségben szenvedő betegeknél. Egy irodalmi áttekintés szerint a krónikus vese- vagy májbetegségben a GH farmakokinetikai /farmakodinamikai profilja csak minimálisan változik ezekben a betegekben, a GH metabolizmusának változása valószínűleg klinikailag nem releváns mértékű. Ezek az adatok azt jelentik, hogy krónikus vese- vagy májbetegség esetén nem kell a javasolt adagolási protokollt megváltoztatni. A Saizen injekció esetében várandós és szoptató nőknél nem történtek klinikai vizsgálatok. A Saizen injekció világszerte kapható liofilizált kiszerelésével kapcsolatos tapasztalatok alapján a készítmény összetevőinek a hatása a különböző etnikai csoportok esetében nem különbözik. Object No. 0900babe8060ee06 Page 6

7 VI.2.4 A gyógyszerbiztonsági aggályok összefoglalása Fontos azonosított kockázatok Kockázat Ismert adatok Megelőzés módja A szervezetben egyes sejtek csökkent mértékben reagálnak az inzulinra; ez azzal jár, hogy a vérben túl sok az inzulin ( úgynevezett (ún.) inzulin rezisztencia; ún. hiperinzulinémia) A hiperinzulinémiával járó inzulin rezisztencia, és az ennek eredményeként bekövetkező rendellenességek, mint az emelkedett vércukor- és zsírsavszint (ami 2-es típusú cukorbetegséggel jár), az izomzat csökkent cukorfelvétele és a májban a fokozott glükóz termelés stb. a legfontosabb és leggyakrabban jelentett kockázat a GHD miatt kezelt betegeknél (Johannsson & Jørgensen, 2001). Mindazonáltal a betegek túlnyomó többségénél a Saizen injekció hatására nem változik az anyagcsere-állapot, azaz a GHD kezelésére használt gyermekvagy felnőttkori élettani adagok mellett nem lehet kimutatni az 1-es vagy a 2-es típusú cukorbetegség nagyobb gyakoriságát. Úgy tűnik, hogy a Saizen injekció inzulin ellenes hatása a hosszú ideig végzett kezelés esetén eltűnik (Clayton & Cowell, 2000; Johannsson & Jørgensen, 2001). A GH inzulin hatását csökkentő hatásai miatt a Saizen injekcióval kezelt betegeknél a GH pótlás előtt és alatt meglévő vagy a családi anamnézisben szereplő cukorbetegség esetén ellenőrizni kell, nem áll-e fenn glükóz intolerancia. Bár a diabetes mellitus vagy a csökkent glükóz tolerancia nem ellenjavallata a GH-pótló kezelésnek, minden betegnél javasolt a cukoranyagcsere vizsgálata a GH kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt. GH-pótlásban részesült felnőtteknél a gondozás a megszokott irányelvek szerint történjen, azonban ezeknél a betegeknél az anyagcserekontroll intenzívebb ellenőrzése javasolt a GH-pótló kezelés kezdeti szakaszában (konszenzus közlemény 2001; Ho, 2007; Johannsson & Jørgensen, 2001). Az alkalmazási előírás 4.4 pontjában (Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések) szerepel ez az információ. Az ilyen nemkívánatos események általában enyhe közepes súlyosságúak, a dózis csökkentése vagy a kezelés abbahagyása esetén visszafordíthatók. Az SGA betegek esetében dóziscsökkentést vagy a kezelés abbahagyását és orális glükóz tolerancia vizsgálatot javasol a biztonságossági információs törzsdokumentum (Core Safety Information, - CSI) és az alkalmazási előírás 4.4 pontja (Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések). Az inzulin rezisztenciára, a hiperinzulinémiára és a hiperglikémiára vonatkozó tájékoztatást az alkalmazási előírás 4.8 pontja tartalmazza (Nemkívánatos hatások, mellékhatások). További óvintézkedés megtétele nem szükséges. Object No. 0900babe8060ee06 Page 7

8 Kockázat Ismert adatok Megelőzés módja A zsírszövet lokalizált elvesztése (ún. lipoatrófia - az injekció helyén) A lipoatrófia nem súlyos esemény: általában enyhe - közepes súlyosságú. A lokalizált lipoatrófia megelőzése érdekében az injekciók beadásának helyét váltogatni kell (injekciós helyek rotációja), különösen a Saizen injekciók hosszú távú szubkután alkalmazása esetén. Ezt az alkalmazási előírás 4.4. pontja (Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések) és a 4.8. pontja (Nemkívánatos hatások, mellékhatások) említi. További óvintézkedés megtétele nem szükséges. A csípőízületben a combcsont fejének a nyaktól való elcsúszása a (ún. epiphysiolysis) Ez lehet nem súlyos és súlyos is; következmények nélkül / következményekkel szűnik meg A csípőízület mozgása beszűkült. Gyakran elvész a csípőízület teljes mértékben való behajlításának, valamint a befelé történő rotációjának képessége. A csípőt érintő gyulladás miatt a végtag mozgatása fáj, akaratlan izomvédekezés és izomgörcs alakul ki. A kezelés műtéttel történik. A beavatkozás célja, hogy a növekedési lemez záródásáig megakadályozzák a combcsont fejének további elcsúszását. Ha a fej tovább csúszik, a csípő mozgása korlátozottá válhat. Korai artrózis alakulhat ki. Academy of Orthopaedic Surgeons; Aug 2007 A csontkort a szomatropin kezelés alatt rendszeres időközönként ellenőrizni kell, különösen olyan gyermekeknél, akik pubertáskorban vannak vagy akik egyidejűleg pajzsmirigyhormon kezelést is kapnak. Ilyen esetekben az epifízis érése gyors lehet (Blethen & Rundle, 1996; Clayton & Cowell, 2000; Konszenzus közlemény, 2001). Ezeknél a betegeknél röntgenfelvételeket kell készíteni a csípőről és laboratóriumi vizsgálatokat kell végeztetni (szérum kalcium, foszfor, alkalikus foszfatáz és parathormon értékeket kell meghatározni) a Saizen injekciós kezelés megkezdése előtt, majd a kezelés alatt ezeket rendszeresen ellenőrizni kell. Az orvosoknak és a szülőknek oda kell figyelni, nem jelentkezike sántítás vagy csípő- vagy térdfájdalom (mivel a térdfájdalom csípőproblémákra is utalhat) a Saizen injekcióval végzett kezelés során. Ezt az alkalmazási előírás 4.4. pontja (Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések) és a 4.8. pontja (Nemkívánatos hatások, mellékhatások) említi. További óvintézkedés megtétele nem szükséges. Object No. 0900babe8060ee06 Page 8

9 Kockázat Ismert adatok Megelőzés módja Rossz vérellátás a csont egyik területén, ami csontelhalást okoz (a combcsont fejének avascularis necrosisa; ún. osteonecrosis) A csípő osteonecrosisa mindig súlyos szövődmény. Ez akkor következik be, ha a a csípővápába illeszkedő combcsont (femur) fejét tápláló erekben a vérellátás fokozatosan megszűnik. Vér nélkül a combcsont feje elhal és összeesik. Emiatt fájdalmassá válik a csípő mozgatása, ízületi gyulladás alakulhat ki és a beteg sántítani kezd. A csípővápában a porc is elpusztulhat. Ez gyakran akkor következik be az adott csípőízületben, ha a másik oldali csípőben osteonecrosis van jelen ( Aug 2007). Az avascularis necrosis a combcsont fej elcsúszásának ismert szövődménye (Watkins, 1996) Az avascularis necrosis a combcsont fej elcsúszásának ismert szövődménye (Watkins, 1996). Ezeknél a betegeknél röntgenfelvételeket kell készíteni a csípőről és laboratóriumi vizsgálatokat kell végeztetni (szérum kalcium, foszfor, alkalikus foszfatáz és parathormon értékeket kell meghatározni) a Saizen injekciós kezelés megkezdése előtt, majd a kezelés alatt ezeket rendszeresen ellenőrizni kell. Mivel a röntgenfelvétel általában nem mutat eltérést a betegség korai szakaszában, a csontszcintigráfiás és magmágneses rezonanciás vizsgálat (MRI) a választandó diagnosztikus eljárások, mivel mindkettővel már a betegség korai stádiumában észlelni lehet a minimális eltéréseket. Az orvosoknak és a szülőknek oda kell figyelni, nem jelentkezik-e sántítás illetve csípővagy térdfájdalom (mivel a térdfájdalom csípőproblémákra is utalhat) a Saizen injekcióval végzett kezelés során. (Clayton & Cowell, 2000; Wilton, 2001). Ezt az alkalmazási előírás 4.4. pontja (Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések) és a 4.8. (Nemkívánatos hatások, mellékhatások) pontja említi. További óvintézkedés megtétele nem szükséges. Object No. 0900babe8060ee06 Page 9

10 Kockázat Ismert adatok Megelőzés módja Úgynevezett folyadékvisszatartás A folyadék-visszatartással járó esetek nem súlyosak, következmények nélkül elmúlnak, illetve a folyamat az adag csökkentése vagy a kezelés abbahagyása után visszafordítható. Az esetek általában enyhék vagy mérsékelten súlyosak, csak ritkán súlyos fokúak. A GH pótlás során a hidráltsági állapot ellenőrzésének része a beteg testsúlyának mérése, a beteg kikérdezése és klinikai vizsgálata. A folyadék visszatartásnak tulajdonítható, tartósan fennálló tünetek esetén mérlegelni kell a GH adagjának a csökkentését. A folyadék-visszatartással járó esetek folyamatos gyógyszerbiztonságossági figyelése javasolt. Az ilyen tünetekre és jelekre fokozott figyelmet kell fordítani a pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél (Konszenzus közlemény, 2001). Ezt az alkalmazási előírás 4.4. pontja (Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések) és a 4.8. pontja (Nemkívánatos hatások, mellékhatások) említi. További óvintézkedés megtétele nem szükséges. A koponyában az agyvíz nyomásának fokozódása (ún. benignus intracranialis hypertonia) Kórosan alacsony pajzsmirigyhormontermelés (ún. hypothyreosis) Az ismeretlen okú intracranialis hypertoniát súlyos eseményként jelentették. Ez általában következmények nélkül megszűnt és reverzibilis volt az adag csökkentése vagy a kezelés abbahagyása esetén. Az esetek általában enyhék vagy mérsékelten súlyosak, csak ritkán súlyos fokúak. A szemfenéktükrözést rutinszerűen el kell végezni a szomatropinkezelés megkezdése előtt, hogy a már fennálló papillaödémát kizárják. Bármilyen klinikai gyanú esetén meg kell ismételni ezt a vizsgálatot (Clayton & Cowell 2001; konszenzus közlemény, 2001). Ha a szemfenéktükrözés megerősíti a papillaödémát, a szomatropin-kezelést abba kell hagyni. A kezelés alacsonyabb dózissal újra elkezdhető, ha az ismeretlen okú intracranialis hypertonia a kezelés abbahagyása után gyorsan megszűnik. (Clayton & Cowell 2001). A hypothyreosisos eseteket súlyosként és nem súlyosként is jelenthetik. Ez általában enyhe vagy közepes mértékű, csak ritkán súlyos. Különösen javasolt a pajzsmirigyműködés vizsgálata a szomatropin-kezelés megkezdése után, majd a dózis módosításait követően. Ezt az alkalmazási előírás 4.4. pontja (Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések) és a 4.8. pontja( Nemkívánatos hatások, mellékhatások) említi. Ezt az alkalmazási előírás 4.4. pontja (Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések) és a 4.8. pontja (Nemkívánatos hatások, mellékhatások) említi. További óvintézkedés megtétele nem szükséges. Object No. 0900babe8060ee06 Page 10

11 Fontos lehetséges kockázatok Kockázat Tumor (ún. neoplazma) Az alábbiak szerint osztályozva: új neoplazma szekunder neoplazma gyermekkori malignus betegséget túlélő személyeknél neoplazma kiújulása / progressziója Ismert adatok (beleértve azt, hogy miért tekinthető lehetséges kockázatnak) A neoplazmás esetek súlyosak, potenciálisan életveszélyesek. Elméletileg fennáll a kockázata annak, hogy a GH-kezelés miatt rosszindulatú daganatok alakulnak ki. A növekedési hormon az építő anyagcserefolyamatokat és a sejtosztódást serkenti, az inzulinszerű növekedési faktor-i (IGF-I) pedig a sejtek életben maradását segíti. Mindkét hormon az egészséges és a malignus sejtek szaporodását is előidézheti (Clayton & Cowell, 2000). A fennálló (elméleti és valódi) kockázat az alapbetegségtől, a társbetegségektől és az alkalmazott kezelés(ek)től függően változik. A Vállalat gyógyszerbiztonságossági adatbázisában összesen 173 olyan, orvosilag megerősített esetről szóló jelentés (így klinikai vizsgálatokból származó jelentés, irodalmi eset és spontán jelentés) szerepel, amit a Vállalatnak az adatbázis fennállása óta, március 7-ig jelentettek. A jelenleg rendelkezésre álló bizonyítékok nem támasztják alá egységesen azt, hogy összességében nőne az újonnan kialakuló rosszindulatú daganatok kockázata olyan, GH-val kezelt gyermekeknél, akiknél nem áll fenn a rosszindulatú daganat kialakulására hajlamosító tényező vagy, hogy GH-kezelt volt daganatos betegekben emelkedne a betegség kiújulásának kockázata. A korlátozott számú adat alapján aggályok merültek fel a növekedési hormonnal kezelt betegeknél a szekunder malignus betegségek fokozott kockázatára vonatkozóan. Mindazonáltal a rosszindulatú daganatok kockázatát megfelelően elemző vizsgálatok adatai jelenleg nem állnak rendelkezésre. Bár arra nincs egyértelmű bizonyíték, hogy a szomatropin fokozná a neoplazma kockázatát, a neoplazma kialakulásának veszélyét mérlegelni kell a szomatropin kezelés potenciális előnyeivel szemben a szomatropint igénylő betegeknél. Az általános populáció esetében a rák megelőzésére és korai felismerésére adott aktuális ajánlásokat kell alkalmazni ezeknél a betegeknél. Azokat a betegeket, akiknél a (szekunder) neoplazmák kialakulásának fokozott veszélye áll fenn, például a korábban rosszindulatú betegségen átesett gyermekkorú betegeket a kezelés megkezdése előtt tájékoztatni kell a veszélyről, a kezelés alatt pedig szorosan ellenőrizni kell őket. A Saizen injekció kockázatkezelési tervét aktualizálták annak érdekében, hogy tükrözze a forgalomba hozatali engedély jelenlegi tartalmát. Az ebben foglaltakat az emberi felhasználásra szánt gyógyszerkészítmények bizottságának a december 15-i véleménye részletezi (EMA/CHMP/866388/2011, EMEA/H/A-107/1287). Minden szomatropin gyógyszerkészítmény esetében kérték a forgalomba hozatali engedélyek jogosultjait, hogy az egyes termékek kockázatkezelési tervét aktualizálják úgy, hogy azok a következő potenciális kockázatokat jelezzék: o Új neoplazma o Második neoplazma a gyermekkori malignus betegséget túlélő személyeknél o Intracranialis aneurizma és koponyaűri vérzés. A neoplazmák, különösen az agydaganatok és a leukémiák előfordulása folyamatos szoros monitorozás alatt áll (külön figyelemmel kísért folyamatos szignálellenőrzés). Object No. 0900babe8060ee06 Page 11

12 Kockázat Koponyán belüli vérzés, valamint az egyik agyi verőér vagy visszér falában kialakuló aneurizma (ún. intracranialis haemorrhagia; ún. intracranialis aneurysma) Ismert adatok (beleértve azt, hogy miért tekinthető lehetséges kockázatnak) Az intracranialis vérzéses eseteket súlyosként, potenciálisan életveszélyesként jelentik; akár súlyos esemény is lehet. A Vállalat gyógyszerbiztonságossági adatbázisában összesen 20 olyan, orvosilag megerősített súlyosként minősített esetről szóló jelentés (így klinikai vizsgálatokból származó jelentés, irodalmi eset és spontán jelentés) szerepel, amit a Vállalathoz az adatbázis fennállása óta, március 7-ig jelentettek. A Vállalatnak nem jelentettek egyetlen intracranialis aneurizmás esetet sem. A Saizen injekció kockázatkezelési tervét aktualizálták annak érdekében, hogy tükrözze a forgalomba hozatali engedély jelenlegi tartalmát. Az ebben foglaltakat az emberi felhasználásra szánt gyógyszerkészítmények bizottságának a december 15-i véleménye részletezi (EMA/CHMP/866388/2011, EMEA/H/A-107/1287). Minden szomatropin gyógyszerkészítmény esetében kérték a forgalomba hozatali engedélyek jogosultjait, hogy az egyes termékek kockázatkezelési tervét aktualizálják úgy, hogy a következő potenciális kockázatokat jelezzék: o Új neoplazma o Második neoplazma a gyermekkori malignus betegséget túlélő személyeknél o Intracranialis aneurizma és koponyaűri vérzés. Immunogenitás (anti-gh ellenanyagok kialakulása) (ún. neutralizáló antitest pozitivitás) A jelenleg rendelkezésre álló adatok áttekintése nem erősíti meg azt, hogy az intracranialis vérzés vagy az intracranialis aneurizma valóban azonosított kockázat lenne. Az Európai Gyógyszerügynökség (European Medicines Agency - EMA) szomatropintartalmú gyógyszerkészítményekre vonatkozó értékelése alapján a Vállalat a későbbiekben át fogja tekinteni ezt a biztonságosságot érintő lehetséges problémát. A neutralizáló ellenanyagoknak kifejezett hátrányos hatása lehet gyermekkorú betegeknél a növekedési válaszra. Az anti-gh ellenanyagok kialakulása az enyhétől súlyos mértékűig változhat. Egyes betegeknél a szomatropinnal szemben ellenanyagok képződhetnek; ezeknek az ellenanyagoknak a klinikai jelentősége nem ismert, az eddigi adatok szerint az ellenanyagok kötési képessége nagyon alacsony. Jelenlétük nem járt a növekedésre gyakorolt hatás gyengülésével, kivéve azokat a betegeket, akiknél génhiányok mutathatók ki. Nagyon ritkán, amikor az alacsony növés a növekedési hormont kódoló génkomplex hiánya következtében alakul ki, a növekedési hormonnal végzett kezelés a növekedést gátló ellenanyagok képződését válthatja ki. Két, az Egyesült Államokban Saizen injekcióval, gyermekeken végzett fázis III vizsgálat során a 96, összesen 485,4 évnek megfelelő GH-kezelésben részesült betegből csak egynél jelentkeztek GH ellenanyagok (Abs). Mivel a Saizen folyadék formában ugyanazt a hatóanyagot tartalmazza (r-hgh), mint a liofilizált Saizen, indokolt az a feltételezés, hogy a két készítmény GH immunogenitási profilja is hasonló. GHD-s, valamint Turner-szindrómás gyermekeknél a liofilizált Saizen készítménnyel végzett hosszú távú kezelés után tartósan fennálló ellenanyagokat 395-ből csak 2 betegnél figyeltek meg; mindkettőnek igazolt GH-1 gént érintő defektusa volt. A liofilizált Saizen készítménnyel a törzskönyvezett javallatokban végzett klinikai vizsgálatok során az ellenanyagok jelenléte nem befolyásolta hátrányosan a gyermekek növekedését és nem járt speciális mellékhatás-profillal. A klinikai adatok nem utalnak az immunológiai eltérések vonatkozásában biztonságossági problémára. Object No. 0900babe8060ee06 Page 12

13 Fontos hiányzó információ Kockázat Korlátozott tapasztalat egyes alcsoportok (várandós és szoptató nők, idős betegek) esetében Ismert adatok Az egyes időszakos gyógyszerbiztonsági jelentések (Periodic Update Safety Report PSUR) benyújtásának időpontjában ezeket át fogják tekinteni. Ezen túl az eseteket folyamatosan ellenőrizni fogják, hogy minden, sürgősebb beavatkozást igénylő biztonságossági jelzést azonosítani tudjanak. Ezen túl a Vállalat ellenőrizni fogja a kockázatok gyakoriságát és súlyosságát ezekben a betegcsoportokban a Saizen alkalmazása esetén. A Vállalat azt is ellenőrzi, hogy ezek a kockázatok milyen körülmények között fordulnak elő, hogy észlelni tudjon a kockázat-haszon arányt érintő bármilyen változást. VI.2.5 A gyógyszerbiztonsági aggályok miatt hozott további kockázatminimalizáló intézkedések összegzése A fent említett összes fontos lehetséges kockázat folyamatos ellenőrzés alatt áll. Eddig egyik esetben sem érte el a bizonyítékok szintje azt, ami további lépéseket indokolt volna. A fent bemutatott összes azonosított kockázatot a termék betegtájékoztatója megfelelően tartalmazza, ezért nem ítélnek szükségesnek további kockázatminimalizáló intézkedéseket. VI.2.6 A forgalomba hozatalt követő időszakra tervezett fejlesztési terv Az EMR vizsgálat egy fázis IIIb, nyílt, egykaros multicentrikus vizsgálat, aminek célja az r-hgh folyékony többadagos kiszerelés (a Saizen oldatos injekció) immunogenitásának megállapítása olyan esetekben, amikor igazoltan növekedési hormon hiányos (GHD) felnőtt férfiaknak és nőknek adják. Ezt a vizsgálatot idő előtt lezárták, miután megállapították, hogy a résztvevő betegek jelentős részénél adagolási és beadási hibák fordultak elő. Bár biztonságosságot érintő aggály nem merült fel, kérdéses volt, hogy az adatok megfelelően értékelhetők-e a Saizen immunogenitásának vonatkozásában. Ennek következtében, valamint az engedélyezést követően az ausztrál egészségügyi hatóságok felé a Saizen immunogenitására vonatkozó adatok biztosítására vállalt kötelezettség miatt egy új vizsgálatot készítenek elő. Az EMR vizsgálat egy fázis IV, nyílt, egykaros multicentrikus vizsgálat, aminek célja az r-hgh folyékony többadagos kiszerelés (a Saizen oldatos injekció) immunogenitásának megállapítása felnőtt korban kezdődő növekedési hormon hiányban (GHD) szenvedő felnőtteknél. Ezt a vizsgálatot a tervek szerint 2013 első negyedévében kezdik el. A kockázatkezelési terv az új információknak megfelelően aktualizálásra fog kerülni. A forgalomba hozatali eljárás részét képező vizsgálatok: Nem értelmezhető. Object No. 0900babe8060ee06 Page 13

14 VI.2.7 A kockázatkezelési tervben bekövetkező változások összegzése az idő függvényében 1. táblázat A kockázatkezelési tervben bekövetkezett főbb változások az idő függvényében Verziószám Dátum Megjegyzés április 1.1 pont átszerkesztése (a nem klinikai vizsgálati program a 3. függelékbe került) Az pont átszerkesztése (a vizsgálattal kapcsolatos expozícióra vonatkozó további táblázatok) A forgalombahozatalt követő időszakban szerzett további egy éves tapasztalatok alapján aktualizálás ( és pont) A fontos azonosított kockázatok közül az injekciós helyen fellépő reakciók törlése, mivel az injekciós helyen fellépő reakciók általában enyhék és nem számítanak fontos kockázatnak (1.5.2., 2.2., 2.3., 3., és 5. pontok) pont aktualizálása Vizsgálatok aktualizálása az immunogenitási vizsgálat hozzáadásával (2.3, 2.4. és 5. pont) 5.0 (jelen verzió) április 1.1 pont korrekciója. Az pontban a vizsgálati expozíciós adatok korrekciója A forgalombahozatalt követő időszakban szerzett további egy éves tapasztalatok alapján aktualizálás (1.2.1, 1.5.1,1. és 5.2. pont) Az A szomatropintartalmú termékek forgalombahozatali engedély jogosultjának egyetértésével a lehetséges kockázatként jelentkező neoplazmára vonatkozó információk harmonizálására tett szabályozás (korábban két külön lehetséges kockázatként jelezték a Benignus és malignus tumor, valamint a Leukémia címszó alatt; ezeket egy lehetséges kockázatként, Neoplazma címszó alatt aktualizálták (1.5.2., 2.2., 2.3., 3. és 5. pont) Új lehetséges kockázatként az Intracranialis vérzés és intracranialis aneurizma hozzáadása (1.5.2., 2.2., 2.3., 3. és 5. pont) Az 1.7 pont aktualizálása az újabb incidencia és prevalencia adatokkal A 2.1 pont korrekciója A vizsgálatra vonatkozó információ aktualizálása ( immunogenitás vizsgálat státusza, 2.3., 2.4 és 2.6. pont) Object No. 0900babe8060ee06 Page 14