1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE. Pegasys 135 mikrogramm oldatos injekció előretöltött tollban 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Átírás

1 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE 135 mikrogramm oldatos injekció előretöltött tollban 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Egy előretöltött toll tartalma: alfa-2a-peginterferon* mikrogramm Egy előretöltött toll 135 mikrogramm alfa-2a-peginterferon* hatóanyagot tartalmaz 0,5 ml oldatban. A hatáserősség az alfa-2a-peginterferon, alfa-2a interferon molekularzének mennyiségére utal a pegiláció figyelembe vétele nélkül. *A hatóanyag az alfa-2a-peginterferon, mely a rekombináns DNS technológiával Escherichia coliban előállított alfa-2a interferon bisz-monometoxi-polietilén-glikol-lal létrejött kovalens protein konjugátuma. A kzítmény hatása nem hasonlítandó össze az azonos terápiás csoportba tartozó más, pegilált vagy nem pegilált protein hatásával. További információért lásd az 5.1 pontot. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag: Benzil-alkohol (10 mg/1 ml) 3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció (injekció) előretöltött tollban. Tiszta, színtelen, ill. enyhén sárgás színű oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Krónikus hepatitis B: A -t olyan HBeAg-pozitív vagy HBeAg-negatív krónikus hepatitis B-ben szenvedő felnőtt betegek kezelére használják, akiknek kompenzált májbetegségük bizonyított vírus replikációjuk, emelkedett ALT szintjük hisztopatológiailag igazolt májgyulladásuk /vagy fibrózisuk van (lásd pont). Krónikus hepatitis C: A -t olyan krónikus C típusú hepatitisben szenvedő felnőtt betegek kezelére használják, akik szérum HCV-RNS pozitívak, beleértve azon betegeket is, akiknek kompenzált májcirrózisuk /vagy klinikailag stabil HIV-fertőzük is van (lásd 4.4 pont). A a krónikus C hepatitises betegek kezelében legelőnyösebben nel kombinálva alkalmazható. A nel kombinálva olyan betegek terápiájára javallt, akik még nem rzesültek kezelben vagy akiknél az előzőleg önmagában adott illetve nel kombinált alfa-interferon (pegilált vagy nem-pegilált) kezel sikertelen volt. Monoterápia főleg akkor indokolt, ha a betegek nem tolerálják a t, vagy a ellenjavallt számukra. 110

2 4.2 Adagolás alkalmazás A kezelt csak hepatitis B C kezelében jártas orvos végezheti. Ha a -t nel kombinálva adják, figyelembe kell venni a alkalmazási előírását is. Az adagolás módja a kezel időtartama Krónikus hepatitis B: A szokásos dózisa a kezel időtartama HBeAg-pozitív HBeAg-negatív krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegnek hetente egyszer ig, subcutan a has, vagy a comb bőre alá adva. Krónikus hepatitis C korábban nem kezelt betegek: A szokásos dózisa hetente egyszer a has, vagy a comb bőre alá adva, önmagában, vagy orális kzítménnyel kombinálva. A injekcióval kombinációban alkalmazandó dózisokat az 1. táblázat mutatja. A kzítményt étkez közben kell bevenni. A kezel időtartama A kzítménnyel végzett kombinációs terápia időtartama krónikus C típusú hepatitisben a vírus genotípusától függ. Az 1-es genotípusú HCV-vel fertőzött betegeket, akikben 4. héten HCV RNS kimutatható, függetlenül a kezel előtti vírusterheltől, ig kell kezelni. A 24 hetes kezel megfontolandó azoknál a betegeknél akik, - 1-es genotípussal fertőzöttek, vírusterhelük alapértéke kicsi (LVL) ( NE/ml) vagy - 4-es genotípussal fertőzöttek valamint a kezel 4. hetére HCV RNS negatívak lettek a 24. hétig változatlanul HCV RNS negatívak maradtak. Nagyobb lehet a visszaes veszélye a 24-hetes kezeli időtartam esetén, mint a 48-hetes kezelnél (lásd 5.1 pont). Ezeken a betegeken a kezel időtartamának meghatározásához a kombinációs terápia tolerabilitását egyéb további prognosztikus faktorokat, mint a fibrózis foka, is figyelembe kell venni. Nagyon körültekintően kell eljárni a kezel időtartamának lerövidítekor az olyan 1-es genotípusú betegek esetén, akiknek nagy a kezdeti vírusszámuk (HVL) (> NE/ml) akik a kezel 4. hetére HCV RNS negatívak lettek a 24. hétig változatlanul HCV RNS negatívak maradtak, mivel a rendelkezre álló korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy ez kifejezetten negatívan befolyásolhatja a tartós virológiai választ. A 2-es, ill. 3-as genotípusú HCV-vel fertőzött betegeket, akikben a 4. héten HCV RNS kimutatható, a kezel előtti vírusterheltől függetlenül, 24 hétig kell kezelni. A csak 16-hetes kezel megfontolható azoknál a betegeknél, akik 2-es, ill. 3-as genotípusú HCV-vel fertőzöttek, vírusterhelük a kiinduláskor kicsi (LVL) ( NE/ml), valamint a kezel 4. hetére HCV-negatívvá válnak 16. hétig HCV-negatívak maradnak. Összességében a visszaes veszélye nagyobb, a válasz esélye kisebb lehet 16-hetes kezeli időtartam esetén, mint 24-hetes kezelnél (lásd 5.1 pont). Ezeknél a betegeknél a 24-hetes standard kezeli időtartamtól való eltér mérlegelekor figyelembe kell venni a kombinációs kezel tolerabilitását valamint egyéb klinikai prognosztikus faktorokat, pl. a fibrózis fokát. Nagyobb körültekintsel kell eljárni a kezel időtartamának lerövidítekor olyan 2-es, ill. 3-as genotípusú HCV-vel fertőzött betegek esetén, akiknek nagy a kezdeti vírusszámuk (HVL) (> NE/ml), a kezel 4. hetére HCV-negatívvá válnak, mivel ez kifejezetten negatívan befolyásolhatja a tartós virológiai választ (lásd 1. táblázat). Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezre 5-ös vagy 6-os genotípussal fertőzött betegekben, ezért esetükben 48 hetes kombinációs kezel ajánlott 1000/1200 mg nel. 111

3 1. táblázat: Kombinációs terápia céljára ajánlott adagolás HCV-vel fertőzött betegek számára Genotípus adag Ribavirin adag Időtartam 1-es genotípus LVL RVR*-rel <75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg 24 hét vagy 1-es genotípus <75 kg = 1000 mg HVL RVR*-rel 75 kg = 1200 mg 4-es genotípus RVR*-rel <75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg 24 hét vagy 1-es vagy 4-es genotípus <75 kg = 1000 mg RVR* nélkül 75 kg = 1200 mg 2-es vagy 3-as genotípus 800 mg 24 hét RVR** nélkül 2-es vagy 3-as genotípus 800 mg (a) 16 hét (a) vagy 24 hét LVL RVR**-rel 2-es vagy 3-as genotípus 800 mg 24 hét HVL RVR**-rel *RVR = rapid vírus válasz (rapid viral response) (HCV-RNS nem mutatható ki) a 4. héten HCV-RNS nem mutatható ki a 24. héten; **RVR = rapid vírus válasz (HCV RNS negatív) a 4. héten LVL = NE/ml; HVL => NE/ml. (a) Jelenleg nem tisztázott, hogy a kezel 16 hétre történő lerövidíte esetén a magasabb adagja (pl. 1000/1200 mg/nap a testtömeg alapján) magasabb tartós virológiai választ (SVR) eredményez-e, mint a 800 mg/nap dózis. A 24-hetes kezel helyett 16 hétre lerövidített kezdeti kezel végső klinikai hatása nem ismert, a kezelre nem reagáló, illetve visszaeső betegek ismételt kezelének szükségességét meg kell fontolni. A monoterápia ajánlott időtartama. Krónikus hepatitis C korábban már kezelt betegek: A javasolt dózisa nel kombinálva hetente egyszer, subcutan adva. A <75 kg testtömegű betegnek naponta 1000 mg, 75 kg testtömegű betegeknek a genotípustól függetlenül naponta 1200 mg adandó. Azoknál a betegeknél, akiknél a 12. héten a vírus kimutatható, be kell fejezni a kezelt. A terápia javasolt teljes ideje. Amennyiben a PEG-INF kezelre nem reagáló, 1-es genotípussal fertőzött betegek kezele indokolt, a terápia javasolt teljes ideje 72 hét (lásd 5.1 pont). HIV-HCV társfertőz A javasolt dózisa hetente egyszer ig subcutan adva, önmagában, vagy nel kombinálva. 1-es genotípusú HCV-vel fertőzött, <75 kg testtömegű betegnek naponta 1000 mg, 75 kg testtömegű betegeknek naponta 1200 mg adandó. Olyan betegeknek, akik nem 1-es genotípusú HCV-vel fertőzöttek, naponta 800 mg adandó. A nél rövidebb időtartamú kezelt még nem vizsgálták megfelelően. A terápiás válasz a válasz elmaradásának prediktív értéke korábban nem kezelt betegek Korai virológiai válasznak tekintendő, ha a terápia 12. hetére a HCV-RNS szintje legalább 2 log értékkel, vagy mérhetetlenül alacsony szintre csökkent. Ha ez bekövetkezett, tartós válasz volt várható (lásd táblázat). 112

4 2. táblázat: A 12. hétre bekövetkező virológiai válasz prediktív értéke az ajánlott adagolási séma alkalmazása esetén, kombinációs terápia során Genotípus Negatív Pozitív Nincs válasz a 12. hétre Nincs tartós válasz Prediktív érték Válasz a 12. hétre Tartós válasz Prediktív érték 1-es genotípus % % (N = 569) 2-es 3-as genotípus (N = 96) (97/102) % (3/3) (271/467) % (81/93) A tartós válaszra vonatkozó negatív prediktív érték monoterápiával kezelt betegeknél 98% volt. Hasonló negatív prediktív értéket figyeltek meg HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeken, akiken monoterápiát, vagy nel kombinált terápiát alkalmaztak (100% (130/130), ill. 98% (83/85)). Kombinációs terápiában rzesülő 1-es genotípusú 2/3-as genotípusú, HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeken 45%-os (50/110) 70%-os (59/84) pozitív prediktív értéket figyeltek meg. A terápiás válasz a válasz elmaradásának valószínűsíte korábban kezelt betegek A kezelre nem reagáló betegeknél a 48- vagy 72-hetes ismételt kezel során a 12. heti vírusszuppresszió (nem kimutatható HCV RNS-szint <50 NE/ml) a tartós virológia válasz tekintetében prediktívnek bizonyult. A tartós virológiai válasz elmaradásának valószínűsége 96% (363/380) 48- hetes kezelsel 96% (324/339) 72-hetes kezelsel abban az esetben, ha a 12. hétre nem alakult ki vírus-szuppresszió. A tartós virológiai válasz valószínűsége 35% (20/57) 48-hetes kezelsel 57% (57/100) 72-hetes kezelsel abban az esetben, ha a 12. hétre kialakult a vírus-szuppresszió. Dózismódosítás mellékhatások miatt Általában Ha közepesen súlyos vagy súlyos mellékhatások (klinikai /vagy laboratóriumi) miatt dózismódosításra van szükség, a kezdeti dózis heti 135 mikrogrammra történő csökkente általában elegendő. Egyes esetekben azonban szükséges lehet 90 mikrogrammra, vagy 45 mikrogrammra csökkenteni a dózist. A dózis újbóli emele, akár az eredeti dózisra megfontolandó, ha a mellékhatások megszűntek (lásd pont). Haematológiai (lásd a 3. táblázatot is) Ajánlott a dózis csökkente, ha a neutrophil sejtek száma <750/mm 3. Azon betegek esetében, akiknél az abszolút neutrophilszám (ANC) <500/mm 3, a kezelt fel kell függeszteni, amíg az abszolút neutrophilszám a >1000/mm 3 értéket el nem éri. A terápiát először 90 mikrogramm -szal kell újra kezdeni a neutrophil sejtszám alakulását figyelemmel kell kísérni. A dózist akkor kell 90 mikrogrammra csökkenteni, ha a vérlemezkeszám <50 000/mm 3. A kezelt abba kell hagyni, ha a vérlemezkék száma <25 000/mm 3 szintre csökken. Sürgősséggel ellátandó anaemia kezelére ajánlott eljárás a következő: a dózist napi 600 mg-ra kell csökkenteni (200 mg reggel 400 mg este), ha az alábbi pontok közül bármelyik fennáll: (1) a beteg hemoglobin koncentrációja szignifikáns cardiovascularis betegség fennállása nélkül <10 g/dl 8,5 g/dl értékek közé csökken, vagy (2) stabil cardiovascularis betegség fennállásakor a beteg hemoglobin koncentrációja 2 g/dl-rel csökken a kezel bármely négy hete során. Az eredeti dózisra való visszatér nem javasolt. A kezelt abba kell hagyni, ha bármelyik a következő pontok közül fennáll: (1) a beteg hemoglobinszintje szignifikáns cardiovascularis betegség nélkül <8,5 g/dl alá csökken; (2) stabil cardiovascularis betegség fennállása esetén a hemoglobin érték <12 g/dl marad annak ellenére, hogy a beteg csökkentett dózist kapott 4 hétig. A kóros laboratóriumi paraméterek rendeződét követően a t újra lehet kezdeni napi 600 mg-mal, ami tovább növelhető napi 800 mg-ra a kezelőorvos dönte alapján. Az eredeti dózisra való visszatér nem javasolt. 113

5 3. táblázat: Dózismódosítás mellékhatások miatt (rzletek a fenti szövegben) Ribavirin csökkente 600 mg-ra Ribavirin adás megszüntete csökkente 135/90/45 adás megszüntete mikrogrammra <750/mm 3 <500/mm 3 A kombináció adásának megszüntete Abszolút neutrophilszám Vérlemezkeszám <50 000/mm 3 <25 000/mm 3 >25 000/mm 3 Hemoglobin - szívbetegség nincs Hemoglobin - stabil szívbetegség < 10 g/dl, 8,5 g/dl 2 g/dl-rel csökken bármely 4 hét alatt < 8,5 g/dl < 12 g/dl a 4 hetes csökkentett dózis ellenére Ribavirin intolerancia esetén a kezel monoterápiával folytatandó. Májfunkció Krónikus C típusú hepatitisben szenvedő betegekben gyakori a kóros májfunkciós tesztek fluktuációja. A hagyományos alfa-interferon kezel során megfigyeltekhez hasonlóan a injekcióval kezelt betegekben az ALT (alanin aminotranszferáz) aktivitás kiindulási érték fölé történő emelkedét zlelték, köztük olyan esetekben is, ahol létrejött a virológiai válasz. A krónikus hepatitis C-ben végzett klinikai vizsgálatokban, izolált esetekben ALT növekedt zleltek ( 10x referencia tartomány felső határ vagy 2x kiindulási értékek azoknál, akiknél a kiindulási ALT 10x referencia tartomány felső határ), amely dózismódosítás nélkül rendeződött 451 kombinációs terápiát kapó beteg közül 8 esetben. Ha az ALT emelked progresszív vagy tartósan fennáll, az adagot először 135 mikrogrammra kell csökkenteni. Ha az ALT aktivitás folyamatosan növekedik a dóziscsökkent ellenére, vagy azt emelkedett bilirubinszint kíséri, ill. a májműköd dekompenzációja bizonyítható, a terápiát abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). Krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegeken nem ritka az átmeneti ALT flare, mely néhány esetben meghaladja a normális felső határérték tízszeresét immunválaszra utalhat. A kezelt általában nem szabad elkezdeni, ha az ALT szint a normális felső határ > 10-szeresére emelkedik. A kezel folytatását meg kell fontolni a májfunkciót gyakraban kell ellenőrizni az ALT flare alatt. Ilyenkor ha a Pegays adagját csökkentik, vagy a kezelt abbabhagyják, az ALT flare megszűne után kezel újra indítható (lásd 4.4 pont). Speciális betegcsoportok Idősek Az ajánlott heti dózist nem szükséges megváltoztatni idős betegeknél (lásd 5.2 pont). Gyermekek serdülők Gyermekekre serdülőkre (6-18 éves) vonatkozóan csak korlátozott számú biztonságossági hatásossági adat áll rendelkezre (lásd 5.1 pont). A újszülöttek 3 év alatti gyermekek számára ellenjavallt a benzil-alkohol segédanyag miatt (lásd pont). Beszűkült vesefunkciójú betegek A vesebetegség végső fázisában lévő betegeknek 135 mikrogramm kezdő dózist kell adni (lásd 5.2 pont). Tekintet nélkül a kezdő dózisra vagy a vesekárosodás fokára, a betegeket megfigyel alatt kell tartani a dózist megfelelő mértékben csökkenteni kell, ha a terápia során mellékhatások jelentkeznek. 114

6 Beszűkült májfunkciójú betegek Kompenzált cirrózisos (pl. Child-Pugh A stádiumú) betegek esetében a hatásosnak biztonságosnak bizonyult. A -t nem vizsgálták dekompenzált májcirrózisban (pl. Child-Pugh B/C stádiumok, vagy vérző oesophagealis visszér-tágulatok) (lásd 4.3 pont). A Child-Pugh osztályozással a betegek A, B, C stádiumba, vagyis Enyhe, Közepesen súlyos, Súlyos stádiumokba sorolhatók, amik az 5-6, pontoknak felelnek meg. Módosított értékel Értékel Abnormalitás foka Pontszám Encephalopathia Nincs 1-2 fokozat 3-4 fokozat* Ascites Szérum bilirubin (mg/dl) Nincs Enyhe Közepes <2 2,0-3 > SI egység = μmol/l < >51 Szérum albumin (g/dl) >3,5 3,5-2,8 <2,8 INR <1,7 1,7-2,3 >2,3 *pontozás Trey, Burns Saunders (1996) szerint Ellenjavallatok A kzítmény hatóanyagával, az alfa-interferonokkal, vagy a kzítmény bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Autoimmun hepatitis. Súlyos májműködi zavar, vagy dekompenzált májcirrózis. Újszülöttek három éves kor alatti gyermekek, a benzil-alkohol segédanyag miatt (lásd 4.4 pont, benzil-alkohol). Súlyos szívbetegség az anamnézisben, beleértve az instabil vagy kezeletlen szívbetegséget az elmúlt hat hónapban (lásd 4.4 pont). A kezel megkezde ellenjavallt cirrózisos 6 Child-Pough pontszámos HIV-HCV fertőzött betegeken, kivéve, ha az gyógyszerek, például atazanivir indinavir okozta indirekt hyperbilirubinaemia következménye. együttadása telbivudinnel (lásd 4.5 pont). A ellenjavallatait, ha a injekciót nel kombinálva adják, lásd a alkalmazási előírásában. 115

7 4.4 Különleges figyelmeztetek az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedek Pszichiátriai központi idegrendszeri (KIR) zavarok: súlyos KIR hatások, különösen depresszió, öngyilkossági gondolatok öngyilkossági kísérlet fordult elő egyes betegeknél a -terápia során a kezel befejeze után is, főleg a 6 hónapos követi periódus alatt. Egyéb KIR hatásokat, pl. agresszív viselkedt (mely néha mások ellen irányult, mint gyilkossági gondolat), bipoláris zavarokat, mániát, zavartságot a mentális státus változását is megfigyelték alfa-interferon-kezel során. A betegeket szigorúan kell ellenőrizni, hogy nem jelentkezik-e náluk pszichiátriai zavarra utaló bármilyen jel vagy tünet. Ilyen tünetek fellépe esetén a gyógyszert rendelő orvosnak gondolnia kell arra, hogy a fellépő mellékhatások akár súlyosak is lehetnek, ezért szükség esetén azok megfelelő kezelét is fontolóra kell vennie. Ha a pszichiátriai tünetek tartósan fennállnak vagy rosszabbodnak, vagy öngyilkossági gondolatok fedezhetők fel, ajánlatos a -kezelt abbahagyni a beteget megfigyelni, adott esetben akár pszichátriai kezelben is rzesíteni. Súlyos pszichiátriai állapotban lévő betegek vagy olyan betegek akiknek a kórtörténetében súlyos pszichiátriai állapot szerepel: ha súlyos pszichiátriai állapotban lévő betegeknek vagy olyan betegeknek, akiknek a kórtörténetében súlyos pszichiátriai állapot szerepel, -kezelben kell rzesülniük, a kezelt csak akkor szabad elkezdeni, ha a pszichiátriai állapot megfelelő, egyedileg történő diagnosztizálása kezele biztosított. Ha a injekciót nel kombinálva adják, figyelembe kell venni a alkalmazási előírását is. A krónikus hepatitis C vizsgálatokban minden betegen májbiopsziát végeztek a vizsgálatba történő bevonás előtt, de bizonyos esetekben (pl. 2-es vagy 3-as genotípusú betegeken), szövettani igazolás nélkül is lehet kezelt végezni. Az érvényes kezeli ajánlásokat figyelembe véve kell eldönteni, hogy kell-e májbiopsziát végezni a kezel megkezde előtt. A normális ALT értékkel rendelkező betegekben az átlagot tekintve a fibrosis lassabban alakul ki, mint a magas ALT értékkel rendelkező betegekben. Ezért e mellett a következő faktorokat is figyelembe kell venni mikor a kezelről döntenek, ilyenek pl. HCV genotípus, a beteg kora, extrahepatikus manifesztációk, a betegség átadásának kockázata egyéb tényezők. Segédanyag: benzil-alkohol. A a benzil-alkohol segédanyag miatt újszülötteknél 3 éves kor alatti gyermekeknél ellenjavallt. Laboratóriumi vizsgálatok a kezel megkezde előtt alatt A kezel megkezde előtt minden beteg esetében ajánlott a szokásos haematológiai biokémiai labor vizsgálatok elvégze. A következő értékek esetén indítható kezel: - Vérlemezkeszám /mm 3 - Abszolút neutrophilszám 1500/mm 3 - Megfelelő pajzsmirigy funkció (TSH T4) A vérkép vizsgálatot a hét után újra meg kell ismételni, míg a biokémiai tesztek kontrollja a 4. héten esedékes. A laboratóriumi paramétereket rendszeresen ellenőrizni kell a kezel folyamán. A klinikai vizsgálatokban kezel során csökkent az összfehérvérsejt (WBC) az abszolút neutrophil sejtszám (ANC). A csökken rendszerint a kezel első 2 hetében következik be (lásd 4.8 pont). További csökken 8 hetes kezelt követően ritkán fordult elő. Az abszolút neutrophil sejtszám csökkene a dózis csökkentével, vagy a kezel megszakításával reverzibilis volt (lásd 4.2 pont), a betegek többségénél 8 hét alatt elérte a normál értéket, kb. 16 hét alatt az összes betegnél visszaállt a vizsgálat kezdetén mért szintre. A kezel hatására csökkent a vérlemezkék száma, ami a követi periódus alatt érte el újra a kezel előtti szintet (lásd 4.8 pont). Néhány esetben dózismódosításra lehet szükség (lásd 4.2 pont). 116

8 Anaemia (hemoglobin <10 g/dl) krónikus hepatitis C-ben szenvedő a betegek legfeljebb 15%-ában volt megfigyelhető a kombináció klinikai vizsgálata során. Az előfordulás gyakorisága a kezel időtartamától a dózisától függ (lásd 4.8 pont). Nő betegek esetében nagyobb az anémia kifejlődének veszélye. A többi interferonhoz hasonlóan a injekciót is óvatosan kell adagolni, ha egyéb, potenciálisan mieloszuppresszív hatású gyógyszert is kap a beteg. Ribavirin peginterferon azatioprinnel történő együttadását követően a 3. a 7. hét között pancytopeniat csontvelő szuppresszió előfordulását ismertették az irodalomban. Ez a myelotoxicitás 4-6 héten belül reverzíbilis volt a HCV antivirális terápia azatioprin együttadásának felfüggeszte után, nem jelentkezett egyik terápia önálló újraadásakor sem (lásd 4.5 pont). kombinációs terápia alkalmazását nem vizsgálták olyan, korábbi kezelre nem reagáló, krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegek esetében, akik az előző kezelüket hematológiai nemkívánatos esemény miatt szakították meg. Ha az orvos ezeknél a betegeknél a kezel mellett dönt, akkor az ismételt kezel előnyeinek kockázatainak gondos mérlegele szükséges. Endokrin rendszer Kóros pajzsmirigyműködt, vagy a már meglévő thyroid diszfunkció rosszabbodását figyelték meg alfa-interferonok, így -kezel során is. A terápia megkezde előtt a TSH-, T4-szintet ellenőrizni kell. A kezel elkezdhető vagy folytatható, ha gyógyszeres kezelsel a TSH-szint a normál tartományban tartható. A kezel során a TSH-szintet meg kell határozni, ha a betegen kóros pajzsmirigy-működre jellemző klinikai tünetek lépnek fel (lásd 4.8 pont). A többi interferonhoz hasonlóan a alkalmazása során is előfordulhat hypoglykaemia, hyperglykaemia diabetes mellitus (lásd 4.8 pont). Az ilyen tüneteket mutató betegek közül azok, akiknek állapota nem kezelhető gyógyszeresen, nem rzesülhetnek sem monoterápiában sem kombinációs kezelben. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezel során fejlődnek ki ezek a tünetek gyógyszeresen nem kontrollálhatók, a vagy - kombinációs kezelt fel kell függeszteni. Cardiovascularis rendszer Hypertensio, supraventricularis arrhythmia, pangásos szívelégtelenség, mellkasi fájdalom miokardiális infarktus is előfordulhat alfa-interferon kezel, így kezel során is. Ismert szívműködi zavar esetén javasolt EKG-t kzíteni a kezel megkezde előtt. Ha a cardiovascularis státusban bármilyen romlás következik be, a kezelt fel kell függeszteni vagy végleg abba kell hagyni. Cardiovascularis betegségben szenvedők dózisát csökkenteni kell, vagy abba kell hagyni a kezelt, ha anaemia lép fel (lásd 4.2 pont). Májfunkció Azon betegek esetében, akiknél a májműköd dekompenzációjának tünetei jelennek meg a kezel során, a adását abba kell hagyni. A többi alfa-interferonhoz hasonlóan a -kezel során is előfordult, hogy az ALT-szint a kiindulási érték fölé emelkedett, olyan betegekben is, akiknél virológiai válasz jött létre. Ha az ALT növeked progresszív klinikailag szignifikáns mértékű marad a dóziscsökkent ellenére, vagy a direkt bilirubin szint növekedével jár együtt, a terápiát abba kell hagyni (lásd pont). Eltérően a krónikus hepatitis C-től, hepatitis B-ben nem ritka a betegség súlyosbodása a terápia alatt, mely átmeneti potenciálisan szignifikáns szérum ALT szint emelkedsel jellemezhető. A HBV-ben végzett klinikai vizsgálataiban a kifejezett transzaminázszint emelkedt a májfunkció más jellemzőinek enyhe változása kísérte, a máj dekompenzáció jelei nélkül. Az esetek felében, ahol a felső normális határérték tízszeresét meghaladó emelked előfordult, a adagját csökkentették, vagy felfüggesztették az adagolást amíg az emelked meg nem szűnt, a többi esetben a kezelt változatlanul folytatták. A májfunkció gyakoribb ellenőrze minden esetben indokolt volt. 117

9 Túlérzékenység Veszélyes, akut túlérzékenységi reakciót (pl. urticariát, angioödémát, bronchusgörcsöt, anaphylaxiát) ritkán tapasztaltak alfa-interferon terápia során. Ha ez előfordul, a kezelt abba kell hagyni azonnal megfelelő gyógyszeres kezelt kell kezdeni. Átmenetileg jelentkező kiütek esetén nem szükséges a kezelt megszakítani. Autoimmun betegség Alfa-interferon kezel során auto-antitestek autoimmun betegségek fejlődhetnek ki. Autoimmun kórképekre hajlamos betegeken nagyobb a betegség kialakulásának veszélye. Az autoimmun betegségekre jellemző tüneteket mutató betegeket gondosan ki kell vizsgálni az interferon kezel folytatásának előnyeit kockázatait újra kell mérlegelni (lásd Endokrin rendszer pont). Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) -szindróma eseteket jelentettek interferonnal kezelt, krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegeknél. Ez a szindróma egy granulomatosus gyulladásos betegség, amely a szemeket, a hallórendszert, az agyhártyákat a bőrt érinti. Ha a VKH-szindróma gyanúja fennáll, az antivirális kezelt meg kell szakítani, a kortikoszteroid-kezelt kell mérlegelni (lásd 4.8 pont). Láz / fertőzek Bár a láz társulhat az interferon terápia során gyakran jelentkező influenzaszerű tünetekkel, a tartósan fennálló láz egyéb lehetséges okait különösen a komoly fertőzeket (bakteriális, vírusos, gombás) ki kell zárni, főleg a neutropeniás betegek esetében. Alfa-interferonnal történő kezel, így terápia során is jelentettek súlyos (bakteriális, vírusos, gombás) ferőzeket sepsist. Azonnal megfelelő antiinfekciós kezelt kell alkalmazni, a terápia felfüggesztét meg kell fontolni. Szemzeti megbetegedek Az egyéb interferonokhoz hasonlóan, a kezel során is ritkán előfordulhatnak retinopathiák, pl. retina bevérz, gyapottépes góc, papilloödéma, opticus neuropathia retina artéria vagy véna elzáródás, melyek látásvesztt okozhatnak. Minden betegen szemzeti vizsgálatot kell végezni a kezel megkezde előtt. Látásromlásról vagy látásvesztről panaszkodó betegeket azonnal teljeskörű szemzeti kivizsgálásra kell küldeni. Azokon a betegeken, akiknek már előzőleg is voltak szemzeti panaszai, (pl. diabeteses, vagy hypertoniás retinopathia) rendszeres szemzeti vizsgálatokat kell végezni a terápia során. A kezelt abba kell hagyni, ha a kezel alatt a szempanaszok romlanak, vagy új panaszok jelentkeznek. Tüdő elváltozások A többi interferonhoz hasonlóan a terápia során is előfordultak a tüdőt érintő elváltozások, pl. nehézlégz, pulmonaris infiltratio, pneumonia pneumonitis. Tartós, vagy megmagyarázhatatlan pulmonalis infiltratio vagy a tüdő funkciójának romlása esetén a kezelt abba kell hagyni. Bőrelváltozások Az alfa-interferonok alkalmazása együtt járhat a psoriasis a sarcoidosis fellángolásával vagy kialakulásával. A kezelt psoriasisos betegeken óvatosan kell alkalmazni ha a beteg állapota rosszabbodik, vagy ha psoriasis újonnan jelentkezik, a kezel abbahagyása megfontolandó. Transzplantáció A - -kezel hatásossága biztonságossága máj- egyéb szervtranszplantált betegeken nem bizonyított. Önmagába, illetve nel kombinációban adott -kezel alatt máj- vesegraft-kilökődt jelentettek. HCV-HIV társfertőz Kérjük, vegye figyelembe a HCV terápiával együtt alkalmazott antiretrovirális kzítmények alkalmazási előírását is, ezen kzítmények toxicitásának megismere annak kezele céljából. Ezek a toxikus hatások át is fedhetik a nel, vagy monoterápiában alkalmazott toxikus hatását. Az NR15961 vizsgálatban a betegek egyidejűleg kaptak stavudint interferon kezelt nel, vagy nélkül, ezeken a betegeken a pancreatitis /vagy tejsavacidózis előfordulása 3% (12/398) volt. 118

10 A HIV-vel is fertőzött betegekben, akik nagyon aktív anti-retrovirális terápiát (Highly Active Anti- Retroviral Therapy, HAART) kapnak, nagyobb a tejsav acidózis kialakulásának veszélye. A HAART terápia mellé ezért a kombinációt csak gondos mérlegel után javasolt adni (lásd alkalmazási előírás). Társfertőzben szenvedő, előrehaladott stádiumú cirrózisos betegekben, akik HAART kezelt kapnak, nagyobb a májműköd dekompenzációjának veszélye haláleset is előfordulhat, ha a t interferonnal, így kezelsel kombinálva adják. Társfertőzben szenvedő, cirrózisos betegeken a máj dekompenzáció az alapvető paraméterek következő változásaival járhat együtt: emelkedett szérum bilirubin, csökkent hemoglobin, emelkedett alkalikus foszfatáz, csökkent vérlemezkeszám, didanozin (ddi) kezel. Ribavirin zidovudin egyidejű alkalmazása nem javasolt az anaemia kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.5 pont). A társfertőzben szenvedő betegeknél a kezel alatt szigorúan monitorozni kell a dekompenzált májműködre utaló jeleket tüneteket (beleértve az ascitest, encephalopathiát, varix vérzt, a máj károsodott szintetizáló működét; pl: Child-Pugh pontszám 7 vagy annál nagyobb). A Child-Pugh pontszámot a kezelsel kapcsolatos körülmények (pl: indirekt hyperbilirubinaemia, csökkent albuminszint) is befolyásolhatják, az nem feltétlenül a májműköd dekompenzációjának tulajdonítható. A -kezelt azonnal abba kell hagyni dekompenzált májműködű betegek esetében. Olyan HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeknél, akik CD4 sejtszáma 200 sejt/µl alatt van, korlátozott mértékben állnak rendelkezre hatásossági biztonságossági adatok. Az alacsony CD4 számmal rendelkező betegeket ezért nagyon körültekintően kell kezelni. Dentalis periodontalis betegségek kombinációs kezelben rzesülő betegeknél dentalis periodontalis betegségek fordultak elő, melyek a fogak elvesztéhez vezethetnek. Ezen kívül tartós kombinációs kezelben rzesülő betegeknél a szájszárazságnak károsító hatása lehet a fogakra a szájnyálkahártyára. Ezért a betegeknek naponta kétszer alaposan fogat kell mosniuk rendszeresen fogászati vizsgálaton kell rztvenniük. Emellett néhány betegnél hányás is jelentkezhet. Amennyiben ez a tünet jelentkezik, a betegeknek alapos szájöblítt kell tanácsolni. Peginterferon alkalmazása hosszú távú, fenntartó monoterápiaként (nem engedélyezett alkalmazás) Egy randomizált, kontrollos amerikai vizsgálatban (HALT-C) a kezelre nem reagáló, különböző mértékű fibrózisban szenvedő HCV betegek 3,5 éven át tartó 90 mikrogramm/hét dózisú monoterápiáját vizsgálták, nem zlelték a fibrózis progresszió arányának vagy az ehhez kapcsolódó klinikai eseményeknek a jelentős csökkenét. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. A adása hetente egyszer, négy hétig, egzséges férfi önkéntesekben nem változtatta meg a mefenitoin, a dapszon, a debrizokin a tolbutamid farmakokinetikai profilját, ami arra utal, hogy a nem hat a citokróm P450 3A4, 2C9, 2C19 2D6 izoenzimek in vivo metabolikus aktivitására. Ugyanebben a vizsgálatban a teofillin AUC (a citokróm P450 1A2 aktivitás markere) 25%-os emelkedét figyelték meg, ami annak a jele, hogy a a citokróm P450 1A2 inhibitora. A teofillin kombinált kezelben rzesülő betegekben a teofillin szérumkoncentrációt ellenőrizni kell a teofillin dózisát szükség esetén módosítani kell. A teofillin a közötti kölcsönhatás valószínűleg négy hétnél hosszabb terápia után maximális. 119

11 HCV vagy HBV monoinfekcióban szenvedő betegek Egy farmakokinetikai vizsgálatban 24 HCV betegnek metadon fenntartó kezelt adtak (medián dózis: 95 mg, 30 mg-tól 150 mg-ig terjedő tartományban) négy hétig, hetente egyszer adott sc. kezel mellé. Az átlagos metadon-szint ezekben a betegekben a kiindulási értékhez képest 10-15%-kal magasabb volt. Ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége ismeretlen, mindazonáltal a betegeknél a metadon toxicitás jeleit tüneteit ellenőrizni kell. Különösen azoknál a betegeknél, akik nagy dózisú metadont kapnak, mérlegelni kell QTc-intervallum megnyúlásának kockázatát. A inozin-monofoszfát-dehidrogenázra gyakorolt inhibitor hatása gátolhatja az azatioprin metabolizmusát, amely a 6-metiltioinozin monofoszfát (6-MTIMP) lehetséges felhalmozódásához vezethet, ami az azatioprinnel kezelt betegeknél myelotoxicitással társult. Peginterferon alfa-2a azatioprinnel történő együttadása kerülendő. Olyan egyedi esetekben, amikor a azatioprin együttadásának előnye nagyobb a lehetséges kockázatnál, akkor az azatioprin egyidejű alkalmazása alatt a myelotoxicitás tüneteinek felismere érdekében szoros hematológiai monitorozás szükséges, ekkor az ezekkel a gyógyszerekkel végzett kezelt abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). Pivotális, III fázisú vizsgálatok farmakokinetikai alvizsgálatainak eredményei azt mutatták, hogy nincs farmakokinetikai kölcsönhatás HBV-vel fertőzött betegek esetében a lamivudin illetve HCV-vel fertőzött betegek esetében a a között. Egy klinikai vizsgálatban a HBV kezelére naponta 600 mg telbivudin hetente egyszer szubkután adott pegilált interferon alfa-2a kombinációjának vizsgálata azt mutatja, hogy a kombináció perifériás neuropathia kialakulásának fokozott kockázatával társul. Ezeknek az eseményeknek a mechanizmusa nem ismert; így a telbivudin más interferonok (pegilált vagy standard) együttadása szintén fokozott kockázattal járhat. Ráadásul a telbivudin az interferon alfa (pegilált vagy standard) kominációjának előnyét jelenleg még nem állapították meg. Emiatt a telbivudin kombináció ellenjavallt (lásd 4.3 pont). HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegek Nem figyeltek meg egyértelmű gyógyszerkölcsönhatást 47 HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegen, akiken egy 12 hetes farmakokinetikai alvizsgálatot végeztek a egyes nukleozid reverztranszkriptáz-gátlók (lamivudin, zidovudin, vagy sztavudin) intracelluláris foszforilációjára gyakorolt hatásának elemzére. A nagy variabilitás miatt a konfidencia intervallumok meglehetősen szélesek voltak. Úgy látszik, hogy a nukleozid reverztranszkriptáz-gátlók (NRTI-k) egyidejű adagolása a plazmaszintjét nem befolyásolja. Nem ajánlott a t didanozint együtt adni. A didanozin, vagy az aktív metabolit (dideoxiadenozin-5 -trifoszfát) vérszintje nő in vitro, ha a didanozint együtt adják nel. Halálos kimenetelű májelégtelenség perifériás neuropátia, pancreatitis szimptómás hyperlactaemia/tejsavacidózis fordult elő nel történő együttadás esetén. Ribavirin által kiváltott anaemia súlyosbodását jelentették, amikor HIV kezel rzeként zidovudint alkalmaztak, bár a pontos mechanizmus még nem ismert. Ribavirin zidovudin egyidejű alkalmazása nem javasolt az anaemia kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.4 pont). A már folyamatban lévő kombinációs ART-kezel esetén a zidovudin helyettesítét meg kell fontolni. Ez különösen fontos olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében zidovudin által kiváltott anaemia szerepel. 4.6 Termékenység, terhesség szoptatás Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat az alfa-2a-peginterferon tekintetében. Az állatokon alfa-2a-interferonnal végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha a várható előny nagyobb, mint a magzatra vonatkozó kockázat. Nem ismert, hogy a gyógyszer összetevői átjutnak-e az anyatejbe. A szoptatott csecsemőn fellépő nem kívánatos események kockázata miatt a kezel megkezde előtt a szoptatást abba kell hagyni. 120

12 Alkalmazás nel: A nek szignifikáns teratogén /vagy embriocid hatása van minden állatfajon. A terápia ellenjavallt terhes nőknek. Rendkívüli gondosággal kell eljárni a terhesség elkerüle érdekében a -szal kezelt nők, vagy -szal kezelt férfiak partnerei esetében, ha a -t nel kombinálva adják. A fogamzóképes korú nőknek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezel alatt még 4 hónapig a kezel befejeze után. A férfi betegek vagy nő partnereik hatásos fogamzásgátlást kell, hogy alkalmazzanak a kezel alatt még 7 hónapig a kezel befejeze után. Kérjük, vegye figyelembe a alkalmazási előírását is. 4.7 A kzítmény hatásai a gépjárművezethez gépek kezeléhez szükséges képességekre A kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezethez gépek kezeléhez szükséges képességeket. Azok a betegek, akiknél szédül, zavartság, aluszékonyság vagy fáradtság jelentkezik, ne vezessenek járművet ne kezeljenek gépeket. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Klinikai vizsgálatok tapasztalatai Krónikus hepatits C A alkalmazásakor legtöbbször tapasztalt mellékhatások gyakorisága súlyossága hasonló az alfa-2a-interferonnal tapasztalt mellékhatásokhoz (lásd 4. táblázat). A al kezelt betegek esetén zlelt leggyakoribb mellékhatások általában enyhe közepes súlyosságúak voltak, a dózis módosítása vagy a kezel abbahagyása nélkül rendezhetők voltak. Krónikus hepatitis B Klinikai vizsgálatokban, 48-hetes kezel 24-hetes megfigyeli időszak alapján a biztonságossági profilja krónikus hepatitis B-ben hasonló volt a krónikus hepatitis C-ben zlelthez. A láz kivételével a közölt mellékhatások nagy rzének gyakorisága jelentősen kisebb volt a monoterápiával kezelt krónikus hepatitisz B-ben mint a monoterápiával kezelt HCV betegeken (lásd 4. táblázat). A vizsgálatok alatt mellékhatásokat tapasztalt a -szal kezelt betegek 88%-a a lamivudinnal kezelt kontroll-csoport 53%-a, míg súlyos mellékhatásokat a -szal kezelt betegek 6%-a a lamivudinnal kezelt betegek 4%-a tapasztalt. Mellékhatások vagy laboratóriumi eltérek miatt a betegek 5%-ánál hagyták abba a -kezelt kevesebb mint 1%-ánál a lamivudin kezelét. A kezelt abbahagyó cirrózisos betegek százalékos aránya minden kezeli csoportban hasonló volt az összpopulációban zlelthez. Krónikus hepatitis C-ben szenvedő, korábbi kezelre nem reagáló betegek Összességében, a kombináció biztonságossági profilja a korábbi kezelre nem reagáló betegek esetében hasonló volt a korábban nem kezelt betegekéhez. Egy pegilált interferon alfa-2b/ kezelre nem reagáló betegeken végzett klinikai vizsgálatban, amelyben a betegek 48- vagy 72-hetes kezelt kaptak, a nemkívánatos hatások vagy laboratóriumi eltérek miatti - -kezel megszakításának gyakorisága a 48-hetes karok esetében 6% 7%, a 72- hetes karok esetében 12% 13% volt. Ehhez hasonlóan a cirrózisos vagy kialakulóban lévő cirrózisos betegek esetében a - -kezel megszakításának gyakorisága a 72-hetes karokon nagyobb volt (13% 15%), mint a 48-hetes karokon (6% 6%). Ebből a vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akik az előző pegilált interferon alfa-2b/ terápiát hematológiai toxicitás miatt szakították meg. Egy másik klinikai vizsgálatban a kezelre nem reagáló, előrehaladott fibrózisban vagy cirrózisban (Ishak féle pontszám 3-tól 6-ig) szenvedő alacsony, /mm 3 kiindulási vérlemezke számú beteget ig kezelték. A vizsgálat első 20 hetében zlelt hematológiai laboratóriumi eltérek között szerepelt anaemia (a betegek 26%-ánál tapasztaltak <10 g/dl-es hemoglobinszintet), 121

13 neutropenia (30%-nál tapasztaltak <750/mm 3 ANC-t) thrombocytopenia (13%-nál tapasztaltak <50 000/mm 3 vérlemezkeszámot) (lásd 4.4 pont). Krónikus hepatitis C HIV társfertőz: A HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeken a csak -szal vagy a kombinációjával kezelt betegeken zlelt mellékhatás profil hasonló volt a csak HCV-fertőzben szenvedő betegeken zlelthez. kombinációs terápiát kapó HIV-HCV betegeken más nemkívánatos hatásokat is jelentettek a betegek 1% - 2%-án: hyperlactacidaemia/lactacidosis, influenza, pneumonia, érzelmi labilitás, apátia, tinnitus, pharyngolaryngeális fájdalom, cheilitis, szerzett lipodystrophia chromaturia. kezel hatására az abszolút CD4+ sejtszám az első 4 héten belül csökkent anélkül, hogy a CD4+ sejt százalékos aránya csökkent volna. A CD4+ sejtszám csökkene reverzibilis volt az adag csökkentekor, vagy a terápia abbahagyásakor. A alkalmazásának nem volt negatív hatása a HIV virémia csökkenére a terápia, vagy a követ során. Csak kev adat áll rendelkezre olyan társfertőzben szenvedő betegeken akik CD4+sejtszáma < 200/µl. A 4. táblázat összefoglalja a nemkívánatos hatásokat illetve melléhatásokat, melyeket monoterápia során HBV-vel HCV-vel fertőzött betegek esetén vagy HCV-vel fertőzött betegek nel végzett kombinációs terápiája során jelentettek. 4. táblázat: Klinikai vizsgálatokban a forgalomba hozatalt követően jelentett nemkívánatos hatások monoterápia során HBV-vel vagy HCV-vel vagy HCV-vel fertőzött betegek nel végzett kombinációs terápiája során Szervrendszer Fertőző betegségek parazitafertőz ek Jó- rosszindulatú daganatok Vérképzőszervi nyirokrendszeri betegségek tünetek Immunrendszer i betegségek tünetek Endokrin betegségek tünetek Anyagcsere-, táplálkozási betegségek tünetek Nagyon gyakori 1/10 anorexia Gyakori 1/100 - <1/10 felsőlégúti fertőz, bronchitis, oralis candidiasis, herpes simplex, gomba-, vírus- bakteriális fertőzek thrombocytopenia, anaemia, lymphadenopathia hypothyreoidismus, hyperthyreoidismus Nem gyakori 1/ <1/100 pneumonia, bőrfertőz májdaganat sarcoidosis, thyroiditis diabetes dehidráció Ritka 1/ <1/1000 Endocarditis, otitis externa pancytopenia anafilaxia, szisztémás lupus erythematosus,rhe umatoid arthritis diabeteses ketoacidosis Nagyon ritka <1/ aplasztikus anemia idiopathiás vagy thrombotikus thrombocytopeniás purpura Gyakorisága nem ismert Sepsis vörösvértest aplasia Máj- vesegraft kilökőd, Vogt- Koyanagi- Harada szindróma 122

14 Szervrendszer Pszichiátriai kórképek Idegrendszeri betegségek tünetek Szembetegsége k szemzeti tünetek A fül az egyensúly-érzé kelő szerv betegségei tünetei Szívbetegségek a szívvel kapcsolatos tünetek Érbetegségek tünetek Légzőrendszeri, mellkasi mediastinális betegségek tünetek Nagyon gyakori 1/10 depresszió*, szorongás, álmatlanság* fejfájás, szédül*, koncentráció -zavar dyspnoe, köhög Gyakori 1/100 - <1/10 emocionális zavarok, hangulatváltozások, agresszió, idegesség, libidó csökken memóriazavar, ájulás, gyengeség, migrén, hypoaesthesia, hyperaesthesia, paraesthesia, tremor, ízleli zavar, nyomasztó rémálmok, aluszékonyság homályos látás, szemfájdalom, szemgyulladás, xerophthalmia vertigo, fülfájás tachycardia, palpitáció, perifériás ödéma Nem gyakori 1/ <1/100 öngyilkossági gondolatok, hallucinációk perifériás neuropathia retinavérz hallás veszt Ritka 1/ <1/1000 öngyilkosság, pszichotikus zavarok, kóma, görcsök,, facialis bénulás opticus neuropathia, papillaödéma, retina vascularis zavar, retinopathia, cornea-fekély szívizom infarktus, pangásos szívelégtelenség, angina, supraventricularis tachycardia, arrhythmia, pitvar-fibrilláció, pericarditis cardiomyopathia kipirulás hipertenzió agyvérz, vasculitis terheli dyspnoe, nehézlégz interstitialis orrvérz, pneumonia, nasopharyngitis, beleértve a melléküregnyálkahártya halálos kimenetelű vérbőség, eseteket is, orrnyálkahártya tüdőembólia vérbőség, rhinitis, torokfájás Nagyon ritka <1/ látásveszt Gyakorisága nem ismert mánia, bipoláris zavarok, gyilkossági gondolatok Cerebralis ischemia Savós retina leválás Perifériás ischemia 123

15 Szervrendszer Emztőrendsze ri betegségek tünetek Máj-, epebetegségek illetve tünetek A bőr a bőralatti szövet betegségei tünetei A csontizomrendszer a kötőszövet betegségei tünetei Vese- húgyúti betegségek tünetek A nemi szervekkel az emlőkkel kapcsolatos betegségek tünetek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Sérül Nagyon gyakori 1/10 hasmen*, émelyg*, hasi fájdalom* alopecia, dermatitis, pruritus, bőrszárazság izomfájdalo m, ízületi fájdalom láz, hidegrázás*, fájdalom*, gyengeség, fáradtság, reakció az injekció beadásának a helyén*, érzékenység * Gyakori 1/100 - <1/10 hányás, dyspepsia, dysphagia, szájfekélyesed, fogínyvérz, glossitis, stomatitis, flatulencia, szájszárazság kiüt, fokozott izzadás, psoriasis, urticaria, ekcéma, bőrelváltozások, fény-érzékenység, éjszakai izzadás Hátfájás, arthritis, izomgyengeség, csontfájdalom, nyakfájás, mozgásszervi eredetű fájdalom, izomgörcsök impotencia mellkasi fájdalom, influenzaszerű betegség, fáradtság, letargia, hőhullámok, szomjúság súlycsökken Nem gyakori 1/ <1/100 Gastrointestinalis vérz májelégtelenség Ritka 1/ <1/1000 peptikus fekély, pancreatitis májműködi zavar, cholangitis, zsírmáj myositis vese-elégtelenség gyógyszer túladagolás Nagyon ritka <1/ toxikus epidermalis necrolysis, Stevens- Johnson szindróma, angioödéma, erythema multiforme mérgez *A monoterápiával kezelt krónikus hepatitis B-s betegeken ezek a mellékhatások nem voltak gyakoriak ( 1/100 < 1/10). Gyakorisága nem ismert Ischaemiás colitis Rhabdomyoly sis 124

16 Laboratóriumi értékek A -kezel kóros laborértékekkel járt együtt: ALT-emelked, bilirubin emelked, elektrolitzavar (hypokalaemia, hypocalcaemia, hypophosphataemia), hyperglykaemia, hypoglykaemia emelkedett trigliceridszint (lásd 4.4 pont). Mind a monoterápia, mind a kombinációs terápia során a betegek legfeljebb 2%-ánál zleltek emelkedett ALT-szintet, ami dózismódosításhoz vagy a kezel abbahagyásához vezetett. A -kezel csökkentette a hematológiai értékeket (leukopenia, neutropenia, lymphopenia, thrombocytopenia hemoglobin), amelyek általában dózismódosításra javultak, a sejtszámok visszatértek a kezel előtti értékekre a terápia befejezét követő 4-8 héten belül (lásd pont). Közepesen súlyos (abszolút neutrophilszám [ANC]: 0,749-0,5 x 10 9 /l), ill. súlyos (ANC: < 0,5 x 10 9 /l) neutropenia fordult elő a betegek 24%-ánál (216/887), ill. 5%-ánál (41/887) a ig tartó () (1000/1200 mg) kombinált kezel esetén. Anti-interferon antitestek A -szal kezelt betegek 1-5%-ánál volt kimutatható a neutralizáló anti-interferon antitest jelenléte. A többi interferonhoz hasonlóan, krónikus hepatitis B-ben nagyobb gyakorisággal jelentek meg neutralizáló antitestek, azonban egyik betegségben sem álltak összefüggben a terápiás válasz elmaradásával. Pajzsmirigyfunkció A -kezel a pajzsmirigyfunkció laboratóriumi értékeinek klinikailag jelentős eltéréhez vezetett, amely beavatkozást igényelt (lásd 4.4 pont). A gyakoriság (4,9%) a / (NV15801) kombinációval kezelt betegeknél hasonló volt a többi interferon esetén megfigyelt gyakorisággal. HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegek laboratóriumi értékei Bár hematológiai toxicitás, vagyis neutropenia, thrombocytopenia anaemia gyakrabban fordultak elő HIV-HCV betegeknél, az esetek többségében az állapot a dózis módosításával a növekedi faktorok alkalmazásával rendezhető volt. A kezelt csak ritkán kellett abbahagyni. Az abszolút neutrophilszám 500 sejt/mm 3 alá csökkenét a betegek 13%-ánál, ill. 11%-ánál figyelték meg monoterápia, ill. kombinációs terápia során. A vérlemezkeszám /mm 3 alá csökkene, a betegek 10%-ánál, ill. 8%-ánál fordult elő a monoterápiát, ill. konbinációs terápiát kapó betegeknél. Anaemia (hemoglobin <10 g/dl) fordult elő a betegek 7%-ánál, ill. 14%-ánál monoterápia, ill. kombinációs terápia során. 4.9 Túladagolás Túladagolás előfordult olymódon, hogy két egymást követő napon (a heti egy helyett), vagy akár 1 hétig naponta egyszer (vagyis 1260 mikrogramm/hét adagban) történt meg az injekció beadása. Egyetlen túladagolási esetben sem zleltek szokatlan, súlyos, vagy a kezelt korlátozó eseményt. Vesesejt karcinómában ill. krónikus myeloid leukaemiában maximum 540 mikrogramm, ill. maximum 630 mikrogramm adagot adtak hetente a klinikai vizsgálatokban. Adagolást korlátozó toxikus hatásként fáradtság, emelkedett májenzimszintek, neutropenia thrombocytopenia fordultak elő, amelyek az interferon terápiára jellemző mellékhatások. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: immunstimuláló anyag/citokin, ATC kód: L03A B11 125

17 A PEG reagens (bisz-monometoxi-polietilén-glikol) konjugációja alfa-2a-interferonnal eredményezi a pegilált alfa-2a-interferont (). A rendelkezik azokkal az in vitro antivirális antiproliferatív hatásokkal, melyek az alfa-2a-interferont jellemzik. Az alfa-2a-interferont bisz-monometoxi-polietilén-glikol-lal konjugálják, hogy a szubsztitúció mértéke 1 mol polimer/1 mol protein legyen. Az átlagos molekulatömeg Da melyből a protein rz kb Da. A HCV-RNS szintek bifázisos módon csökkennek, a kezelre reagáló krónikus C hepatitises betegekben adása után. A csökken első fázisa az első dózis beadása után órával következik be, míg a csökken második fázisa a következő 4-16 hét alatt jön létre azokban a betegekben, akikben tartós virológiai válasz alakul ki. A nek nem volt szignifikáns hatása a kezdeti víruskinetikára az első 4-6 héten azoknál a betegeknél, akiket pegilált alfa-2a-interferon vagy alfa-interferon kombinációval kezeltek. Krónikus hepatitis B: Klinikai vizsgálati eredmények Az összes klinikai vizsgálatba olyan krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegeket vontak be, akikben aktív vírus replikáció történt, amit HBV DNS-sel mértek, emelkedett ALT szintjük volt a májbiopszia krónikus hepatitis fennállására utalt. A WV16240 számú vizsgálatba olyan betegeket vontak be akik HBeAg pozitívak voltak, a WV16241 vizsgálatba viszont olyanokat, akik HBeAg negatívak anti-hbe pozitívak voltak. Mindkét vizsgálatban a kezel időtartama, a kezelmentes megfigyeli időszak 24 hét volt. Mindkét vizsgálatban a plusz placebo, a plusz lamivudin a csak lamivudin kezelt hasonlították össze. Ezekbe a klinikai vizsgálatokba HBV-HIV társfertőzben szenvedő betegeket nem vontak be. A 5. táblázat mutatja a követi periódus végén a két klinikai vizsgálatban zlelt válaszarányokat. A WV16240 vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpont a HBeAg szerokonverzió a HBV-DNS 10 5 kópia/ml alá történő csökkene volt. A WV16241 vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpont az ALT normalizáció a HBV-DNS 2x10 4 kópia/ml alá csökkene volt. A HBV DNS-t COBAS AMPLICOR HBV MONITOR módszerrel mérték (a kimutatási határ 200 kópia/ml). Az 1351 beteg közül 283 beteg (21%) előrehaladott fibrózisban vagy cirrózisban, 85 beteg (6%) cirrózisban szenvedett. Nem volt a válaszarányok között különbség ezen betegek a nemelőrehaladott fibrózisban vagy cirrózisban szenvedő betegek esetén. 126

18 5. táblázat: Szerológiai, virológiai biokémiai válaszok krónikus hepatitis B-ben HBeAg pozitív HBeAg negatív/anti-hbe pozitív WV16240 vizsgálat WV16241 vizsgálat Válasz lamivudin Paraméter 100 mg HBeAg szerokonverzió HBV DNS válasz* ALT normalizáció HBsAg szerokonverzió 180 mcg Placebo (N= 271) 180 mcg lamivudin 100 mg (N= 271) (N= 272) 180 mcg Placebo (N= 177) 180 mcg lamivudin 100 mg (N= 179) lamivudin 100 mg (N= 181) 32% # 27% 19% N/A N/A N/A 32% # 34% 22% 43% # 44% 29% 41% # 39% 28% 59% # 60% 44% 3% # 3% 0% 3% 2% 0% *HBeAg-pozitív betegek esetén: HBV DNS< 10 5 kópia/ml HBeAg-negatív/anti-HBe-pozitív betegek esetén: HBV DNS<2x10 4 kópia/ml # p-érték (vs lamivudin) 0,01 (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) A hisztológiai válasz mindhárom csoportban, mindkét vizsgálatban hasonló volt; azok a betegek azonban, akiken a hatás 24 héttel a kezel után is fennállt, nagyobb valószínűséggel mutattak hisztológiai javulást is. Azon betegek, akik a fázis III vizsgálatot befejezték, bevonhatók voltak a (WV16866) hosszútávú követes vizsgálatba. A WV16240-es számú vizsgálatba bevont azon betegek közül, akik monoterápiában rzesültek rzt vettek a hosszútávú követes vizsgálatban, a HBeAg szerokonverzió 12 hónappal a terápia befejeze után a betegek 48%-ánál (73/153) tartósan fennállt. Azoknál a betegeknél, akik a WV16241-es számú vizsgálatban monoterápiát kaptak, a HBV DNS válaszarány az ALT normalizáció 12 hónappal a kezel befejeze után 42% (41/97) 59% (58/99) volt. Krónikus hepatitis C A válasz prediktív értéke Lásd 4.2 pont, 2. táblázat. Dózis-hatás összefügg monoterápia esetén Összehasonlítva a 90 mikrogrammos a os dózist, az utóbbi tartós virológiai választ váltott ki cirrózisos betegekben, ugyanakkor egy nem-cirrózisos betegeken végzett vizsgálatban nagyon hasonló eredményeket értek el 135 mikrogramm alkalmazásával. Megerősítő klinikai vizsgálatok korábban nem kezelt betegeknél Az összes klinikai vizsgálatba interferonnal még nem kezelt krónikus C hepatitises betegeket vontak be, akiknek a betegségét a következőkkel igazolták: kimutatható szérum HCV-RNS-szint, emelkedett ALT-szint (kivéve az NR16071 számú vizsgálatot) a krónikus hepatitisre jellemző máj biopszia. Az NV15495 számú vizsgálatba kifejezetten olyan betegeket vontak be, akiknek szövettanilag igazolt cirrózisa volt (kb. 80%), vagy cirrózisuk éppen kialakulóban volt (kb. 20%). Csak HCV-HIV társfertőzben szenvedő betegek vettek rzt az NR15961 számú vizsgálatban (lásd 14. táblázat). Ezeknek a betegeknek stabil HIV betegségük volt az átlagos CD4 T-sejtszámuk kb. 500 sejt/µl volt. Csak HCV HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegek adatait, a kezeli sémákat, a kezelek időtartamát a vizsgálatok eredményeit a 6, 7, 8,14. táblázat mutatja.virológiai válaszról akkor beszélünk, ha a HCV-RNS mennyisége a COBAS AMPLICOR TM HCV Teszt 2. változatával mérve nem kimutatható (a kimutathatóság határa 100 kópia/ml, mely 50 NE/ml-rel egyenértékű), tartós 127

19 válaszról pedig abban az esetben, ha a terápia befejeze után kb. 6 hónappal egy negatív minta mutatható ki. 6. táblázat: Virológiai válasz a HCV-vel fertőzött betegekben monoterápia nem-cirrotikus cirrotikus cirrotikus NV15496+NV15497 NV15495 vizsgálat +NV15801 vizsgálat alfa-2ainterferon 180 mikrogramgramm 180 mikro- 3 MNE alfa-2ainterferon 6 MNE/3 MNE 3 MNE kombinációs terápia nem-cirrotikus cirrotikus NV15942 vizsgálat 1000/ 1200 mg NV15801 vizsgálat 1000/ 1200 mg alfa-2binterferon 3 MNE 1000/ 1200 mg Válasz a kezel végén Össz tartós (N = 701) (N = 478) (N = 87) (N = 88) (N = 436) (N = 453) 55-69% 22-28% 44% 14% 68% 69% 52% (N = 444) 28-39% 11-19% 30%* 8%* 63% 54%** 45%** válasz *95% CI a 11% - 33% különbségre p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) = 0,001 **95% CI a 3% - 16% különbségre p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) = 0,003 A csak HCV-vel fertőzött betegek monoterápiára ill. kombinációs terápiára adott virológiai válaszát a genotípus a kezel előtti vírusterhel függvényében illetve a genotípus, a kezel előtti vírusterhel a 4. héten zlelt rapid virológiai válasz függvényében, a táblázatban tüntettük fel. A genotípuson, az alap vírusterhelen a 4. héten adott virológiai válaszon alapuló kezeli séma az NV15942 számú vizsgálat eredményein alapul (lásd táblázat). A kezeli sémák közti különbségeket a cirrózis jelenléte/hiánya általában nem befolyásolta; ezért az 1-es, 2-es vagy 3-as genotípus számára ajánlott kezelek függetlenek ettől az alapjellemzőtől. 128

20 7. táblázat: A genotípuson a kezel előtti vírusterhelen alapuló tartós virológiai válasz kombinációs terápia után HCV betegekben NV vizsgálat NV vizsgálat 800 mg 1000/1200 mg 800 mg 1000/1200 mg 1000/1200 mg alfa-2binterferon 3 MNE 1000/1200 mg 24 hét 24 hét 1- es genotípus Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 29% (29/101) 41% (21/51) 16% (8/50) 42% (49/118)* 52% (37/71) 26% (12/47) 41%(102/250)* 55% (33/60) 36% (69/190) 52%(142/271)* 65% (55/85) 47% (87/186) 45% (134/298) 53% (61/115) 40% (73/182) 36% (103/285) 44% (41/94) 33% (62/189) 2/3- as genotípus Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 84% (81/96) 85% (29/34) 84% (52/62) 81% (117/144) 83% (39/47) 80% (78/97) 79% (78/99) 88% (29/33) 74% (49/66) 80% (123/153) 77% (37/48) 82% (86/105) 71% (100/140) 76% (28/37) 70% (72/103) 61% (88/145) 65% (34/52) 58% (54/93) 4- (0/5) (8/12) (5/8) (9/11) (10/13) (5/11) es genotípus Kis vírusterhel =< NE/ml; Nagy vírusterhel => NE/ml * 180 µg 1000/1200 mg, vs. 180 µg 800 mg, esélyhányados (odds ratio) (95% CI) = 1,52 (1,07-2,17) p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) = 0,020 * 180 µg 1000/1200 mg, vs. 180 µg 1000/1200 mg, 24 hét, esélyhányados (odds ratio) (95% CI) = 2,12 (1,30-3,46) p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) = 0,002 Az NV15942 ML17131 klinikai vizsgálatokban a kezel időtartamának 24 hétre történő rövidítének lehetőségét vizsgálták 1-es 4-es genotípusú fertőz esetén a tartós virológiai válasz alapján azon betegeknél akik a 4. héten rapid virológiai választ adtak (lásd 8. táblázat). 8 táblázat: A 4. héten zlelt gyors virológiai válaszon alapuló tartós virológiai válasz 1-es 4- es genotípusú HCV betegeken, nel kombinált terápia után NV15942 vizsgálat ML /1200 mg 24 hét 1000/1200 mg 1000/1200 mg 24 hét 1-es genotípus RVR Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 90% (28/31) 93% (25/27) 75% (3/4) 92% (47/51) 96% (26/27) 88% (21/24) 77% (59/77) 80% (52/65) 58% (7/12) 1-es genotípus nem RVR Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 24% (21/87) 27% (12/44) 21% (9/43) 43% (95/220) 50% (31/62) 41% (64/158) es genotípus RVR (5/6) (5/5) 92% (22/24) 4-es genotípus nem RVR (3/6) (4/6) Kis vírusterhel = NE/ml; Nagy vírusterhel => NE/ml RVR = rapid vírusválasz (rapid viral response) (HCV RNS nem mutatható ki) a 4. héten HCV RNS nem mutatható ki a 24. héten 129