I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

Átírás

1 I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1

2 1. A GYÓGYSZER NEVE Truvada 200 mg/245 mg filmtabletta 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 200 mg emtricitabin és 245 mg tenofovir-dizoproxil (ami 300 mg tenofovir-dizoproxil-fumarátnak vagy 136 mg tenofovirnak felel meg) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 96 mg laktóz-monohidrát tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Kék, kapszula alakú, 19 mm 8,5 mm méretű filmtabletta, melynek egyik oldalán a GILEAD, a másik oldalán a 701 felirat szerepel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A HIV-1 fertőzés kezelése: A Truvada HIV-1 fertőzött felnőttek kezelésére javallott, antiretrovirális kombinált terápia részeként alkalmazva (lásd 5.1 pont). A Truvada olyan HIV-1 fertőzött serdülőknél is javallott, akiknél az NRTI rezisztencia vagy toxicitás kizárja az első vonalba tartozó szerek alkalmazását (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont). Preexpozíciós profilaxis (PrEP): A Truvada biztonságos szexszel kombinálva preexpozíciós profilaxisra javasolt a nemi úton szerzett HIV-1 fertőzés kockázatának csökkentése céljából nagy kockázatnak kitett felnőtteknél és serdülőknél (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont). 4.2 Adagolás és alkalmazás A Truvada-t a HIV-fertőzés kezelésében gyakorlott orvosnak kell elkezdeni. Adagolás HIV kezelése felnőtteknél és 12 éves és idősebb, legalább 35 kg testsúlyú serdülőknél: naponta egyszer egy tabletta. HIV megelőzése felnőtteknél és 12 éves és idősebb, legalább 35 kg testtömegű serdülőknél: Naponta egyszer egy tabletta. Arra az esetre, ha a Truvada egyik összetevőjének elhagyása vagy annak adagjának módosítása válik szükségessé, a HIV-1 fertőzés kezelésére rendelkezésre állnak olyan készítmények, amelyek az emtricitabint illetve a tenofovir-dizoproxilt külön-külön tartalmazzák. Kérjük kövesse az említett gyógyszerek alkalmazási előírását. 2

3 Ha a szokásos bevételi időponttól számított 12 órán belül kimarad a Truvada egyik adagja, a Truvada-t a lehető leghamarabb be kell venni, és folytatni kell a szokásos adagolást. Ha több mint 12 óra telt el a Truvada adag kihagyása óta, és már majdnem elérkezett a következő adag bevételének ideje, akkor nem kell bevenni a kihagyott adagot, hanem folytatni kell a szokásos adagolást. Ha a Truvada bevételét követő 1 órán belül hányás jelentkezik, be kell venni egy másik tablettát. Ha a Truvada bevétele után több mint 1 órával jelentkezik hányás, akkor nem szükséges második adagot bevenni. Speciális populációk Idősek: Adagmódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás: Az emtricitabin és a tenofovir a vesén keresztül választódik ki, és a veseműködési zavarban szenvedő személyeknél megnő az emtricitabin- és tenofovir-expozíció (lásd 4.4 és 5.2 pont). Vesekárosodásban szenvedő felnőttek: A Truvada-t csak olyan személyeknél szabad alkalmazni, akiknél a kreatinin-clearance (CrCl) < 80 ml/min, ha a lehetséges előnyök feltehetően meghaladják a lehetséges kockázatokat. Lásd 1. táblázat. 1. táblázat: Adagolási javaslatok vesekárosodásban szenvedő felnőtteknél Enyhe vesekárosodás (CrCl ml/min) Középsúlyos vesekárosodás (CrCl ml/min) Súlyos vesekárosodás (CrCl < 30 ml/min) és hemodializált betegek A HIV-1 fertőzés kezelése Klinikai vizsgálatok korlátozott adatai a napi egyszeri adagolást támasztják alá (lásd 4.4 pont). 48 óránkénti alkalmazás javasolt az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil egydózisos farmakokinetikai adatainak modellezése alapján a nem HIV fertőzött, különböző súlyosságú vesekárosodásban szenvedő személyeknél (lásd 4.4 pont). Nem javasolt, mivel a kombinált tablettával a megfelelő dóziscsökkentés nem érhető el. Preexpozíciós profilaxis Klinikai vizsgálatok korlátozott adatai a napi egyszeri adagolást támasztják alá nem HIV-1 fertőzött személyeknél, akiknél a CrCl ml/min. Az alkalmazás nem javasolt nem HIV-1 fertőzött olyan személyeknél, akiknél a CrCl < 60ml/min, mivel annak alkalmazását ennél a populációnál nem vizsgálták (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az alkalmazás ennél a populációnál nem javasolt. Az alkalmazás ennél a populációnál nem javasolt. Vesekárosodásban szenvedő gyermekek: Vesekárosodásban szenvedő, 18 évesnél fiatalabb személyeknél nem javasolt az alkalmazás (lásd 4.4 pont). Májkárosodás: Májkárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők: A Truvada biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták (lásd 5.2 pont). 3

4 Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Truvada-t lehetőleg étkezés közben kell bevenni. A filmtabletta körülbelül 100 ml vízben, narancslében vagy szőlőlében elkeverhető, majd azonnal bevehető. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Az alkalmazás nem ismert vagy pozitív HIV-1 státuszú személyek preexpozíciós profilaxisára. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A HIV átvitele Miközben az antiretrovirális kezeléssel biztosított hatásos vírusszuppresszió bizonyítottan jelentősen csökkenti a szexuális úton történő vírusátvitelt, a vírus átadásának kockázata így sem zárható ki. A HIV fertőzött személyek általi átvitelének megelőzésére óvintézkedéseket kell tenni a nemzeti irányelvekkel összhangban. Mutációt hordozó HIV-1-fertőzésben szenvedő betegek A Truvada alkalmazása kerülendő olyan, korábban már antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt betegeknél, akiknél K65R mutációt hordozó HIV-1 jelent meg (lásd 5.1 pont). A HIV-1 fertőzés megelőzését célzó, átfogó stratégia A Truvada nem mindig hatékony a HIV-1 vírussal való fertőződés megelőzésében. Nem ismert, hogy a Truvada-kezelés megkezdése után mennyi idővel jelenik meg a védőhatás. A Truvada kizárólag preexpozíciós profilaxisra alkalmazható a HIV-1 fertőzés megelőzését célzó, általános stratégia részeként, ide értve a HIV-1 fertőzés megelőzésének más módszereit is (pl. következetes és helyes óvszerhasználat, a HIV-1 státusz ismerete, más, nemi úton terjedő fertőzések rendszeres szűrővizsgálata). Rezisztencia kockázata fel nem ismert HIV-1 fertőzés esetén: A Truvada kizárólag a HIV-1 vírussal való fertőződés kockázatának csökkentésére alkalmazható bizonyítottan HIV-negatív személyeknél (lásd 4.3 pont). A személyeknek egy kombinált antigén/antitest teszttel gyakori időközönként (pl. legalább 3 havonta) ismételten igazolniuk kell HIV-negatív státuszukat, amíg preexpozíciós profilaxisként Truvada-t szednek. A Truvada önmagában nem alkalmazható a HIV-1 fertőzés teljes kezelési sémájaként, és a fel nem ismert HIV-1-fertőzésben szenvedőknél, akik csak Truvada-t szedtek, HIV-1 rezisztencia-mutációk jelentek meg. Ha akut vírusfertőzésnek megfelelő klinikai tünetek észlelhetők, és friss (< 1 hónap) HIV-1 expozíció gyanúja merül fel, a Truvada alkalmazását legalább egy hónapra el kell halasztani, és ismét igazolni kell a HIV-1 státuszt, mielőtt preexpozíciós profilaxisként megkezdik a Truvada alkalmazását. Az adherencia fontossága: A HIV-1 vírussal való fertőződés kockázatának csökkentése tekintetében a Truvada hatásossága erősen korrelál az adherenciával, ahogy azt a vérben mérhető gyógyszerszintekkel igazolták (lásd 4

5 5.1 pont). A HIV-1-fertőzésben nem szenvedő személyeket gyakran kell tanáccsal ellátni arra vonatkozóan, hogy szigorúan tartsák be a Truvada javasolt napi adagolását. Hepatitis B vagy C vírusfertőzésben szenvedő betegek Azokat az egyidejű HIV-1 és krónikus hepatitis B vagy C vírusfertőzésben szenvedő betegeket, akik antiretrovirális kezelést kapnak, fokozottan veszélyeztetetik a súlyos, esetenként végzetes kimenetelű hepatikus mellékhatások. A hepatitis B vírussal (HBV) vagy hepatitis C vírussal (HCV) és HIV-vel egyaránt fertőzött betegek HIV fertőzésének kezelésekor az orvos kövesse a HIV kezelésére vonatkozó, aktuális irányelveket. A preexpozíciós profilaxisra alkalmazott Truvada biztonságosságát és hatásosságát HBV vagy HCV fertőzött betegeknél nem vizsgálták. Egyidejű hepatitis B és C elleni antivirális kezelés alkalmazása esetén kérjük, olvassa el az adott gyógyszerek Alkalmazási előírásait. Lásd még a Lediszpavir és szofoszbuvir vagy szofoszbuvir és velpataszvir együttes alkalmazása című részt alább. A tenofovir-dizoproxil javasolt a HBV kezelésére, és az emtricitabin farmakodinámiás vizsgálatokban hatásosnak bizonyult a HBV ellen, de kifejezetten a Truvada biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták krónikus HBV-fertőzésben szenvedő betegeknél. A Truvada-kezelés befejezése a HBV-vel fertőzött betegek hepatitisének súlyos, akut exacerbatiójával járhat. A HBV-vel fertőzött betegek állapotát a Truvada-kezelés befejezése után több hónapon át szorosan figyelemmel kell kísérni klinikai és laboratóriumi vizsgálatok segítségével. Ha szükséges, indokolt a hepatitis B kezelés újrakezdése. Előrehaladott májbetegségben vagy cirrhosisban szenvedő betegeknél nem javasolt a kezelés megszakítása, mivel a hepatitis kezelést követő exacerbatiója hepaticus decompensatióhoz vezethet. Májbetegség A Truvada biztonságosságát és hatásosságát jelentős májműködési zavarban szenvedő betegeknél nem igazolták. A tenofovir farmakokinetikáját vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél és dózismódosítás nem szükséges. Az emtricitabin farmakokinetikáját nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél. Mivel az emtricitabin metabolizmusa a májban minimális, és elsősorban a vesén keresztül ürül ki, a májkárosodásban szenvedő betegeknél valószínűleg nincs szükség a Truvada dózisának módosítására (lásd 4.2 és 5.2 pont). A HIV-1 fertőzött és már korábban fennálló májműködési zavarban, többek között krónikus aktív hepatitisben szenvedő betegeknél gyakrabban fordulnak elő májműködési zavarok a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) ideje alatt, ezért állapotukat a szokásos gyakorlat szerint figyelemmel kell kísérni. Ha az ilyen betegeknél a májbetegség súlyosbodása igazolódik, a kezelés felfüggesztése vagy megszakítása mérlegelendő. Renalis és csontokra gyakorolt hatások felnőtteknél Renalis hatások Az emtricitabin és tenofovir glomeruláris filtráció és aktív tubuláris szekréció révén elsősorban a veséken keresztül választódik ki. A tenofovir-dizoproxil klinikai alkalmazása során veseelégtelenségről, vesekárosodásról, emelkedett kreatininszintről, hypophosphataemiáról és proximalis tubulopathiáról (beleértve a Fanconi-szindrómát is) számoltak be (lásd 4.8 pont). Renalis monitorozás A HIV-1 fertőzés kezeléseként vagy preexpozíciós profilaxisként adott Truvada-kezelés megkezdése előtt minden személynél javasolt a kreatinin-clearance kiszámítása. 5

6 A vesebetegségek szempontjából nem veszélyeztetett személyeknél a veseműködés (kreatininclearance és szérum foszfátszint) monitorozása kettő-négy hét kezelés után, három hónap kezelés után, majd három-hathavonta javasolt. Vesebetegségek szempontjából veszélyeztetett személyeknél a veseműködés gyakoribb ellenőrzése szükséges. Lásd még a Más gyógyszerekkel való együttes alkalmazása című részt alább. Renalis kezelés HIV-1 fertőzött betegeknél Ha a Truvada-val kezelt beteg szérum foszfátszintje < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l), vagy ha a kreatininclearance < 50 ml/min, egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vér káliumszintjének, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát (lásd 4.8 pont, proximalis tubulopathia). Olyan betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance értéke < 50 ml/min-re, vagy a szérum foszfátszintje < 1,0 mg/dl-re (0,32 mmol/l) csökken, a Truvada-kezelés megszakítása megfontolandó. A Truvada-kezelés megszakítása a vesefunkció progresszív hanyatlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg. A Truvada renális biztonságosságának tekintetében csak nagyon korlátozott mértékű vizsgálatokat végeztek HIV-1-fertőzésben szenvedő, csökkent veseműködésű betegeknél (kreatinin-clearance < 80 ml/min). A dózisintervallum módosítása ajánlott olyan HIV-1 fertőzött betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance értéke 30 és 49 ml/min között van (lásd 4.2 pont). A klinikai vizsgálatok korlátozott adatai arra utalnak, hogy az elnyújtott dózisintervallum nem optimális, fokozott toxicitást, és esetleg nem megfelelő választ eredményezhet. Emellett egy kisebb klinikai vizsgálatban, a betegeknek abban az alcsoportjában, ahol a kreatinin-clearance 50 és 60 ml/min között volt, és akik emtricitabinnel kombinációban 24 óránként tenofovir-dizoproxilt kaptak, 2-4-szeresére növekedett a tenofovir-expozíció, és romlott a vesefunkció (lásd 5.2 pont). Ezért azoknál a Truvada-val kezelt betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance < 60 ml/min, az előny-kockázat arányt gondosan mérlegelni, és a veseműködést szorosan ellenőrizni kell. Emellett a kezelésre adott klinikai választ szorosan ellenőrizni kell azoknál a betegeknél, akik a Truvada-t elnyújtott dózisintervallumban kapják. A Truvada alkalmazása nem javasolt súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/min) szenvedő és hemodialízisre szoruló betegek esetén, mert a megfelelő dóziscsökkentés a kombinált tablettával nem valósítható meg (lásd 4.2 és 5.2 pont). Renalis kezelés preexpozíciós profilaxis esetén A Truvada-t nem vizsgálták nem HIV-1 fertőzött, < 60 ml/min kreatinin-clearance-ű személyeknél, ezért ennél a populációnál a Truvada alkalmazása nem javasolt. Ha a preexpozíciós profilaxisként Truvada-t kapó személy szérum foszfátszintje < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l), vagy ha a kreatininclearance 60 ml/min-nél alacsonyabb értékre csökken, egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vérkáliumszint, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát (lásd 4.8 pont, proximalis tubulopathia). Olyan személyeknél, akiknél a kreatinin-clearance < 60 ml/min-re, vagy a szérum foszfátszintje < 1,0 mg/dl-re (0,32 mmol/l) csökken, a Truvada alkalmazásának megszakítása megfontolandó. A Truvada alkalmazásának megszakítása a vesefunkció progresszív hanyatlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg. Csontra gyakorolt hatások A csontrendellenességek (amelyek ritkán csonttöréshez vezetnek) a vese proximalis tubulopathiájával hozhatók összefüggésbe (lásd 4.8 pont). Amennyiben csontrendellenességek gyanúja merül fel, megfelelő szakorvoshoz kell fordulni. HIV-1 fertőzés kezelése Egy 144 hetes, kontrollos klinikai vizsgálatban, amelyet korábban antiretrovirális kezelésben nem részesült betegeknél végeztek, a tenofovir-dizoproxilt sztavudinnal hasonlították össze, ahol mindkét készítményt lamivudinnal és efavirenzzel kombinálták. Mindkét kezelési csoportban a csípő és a gerinc csontsűrűségének (bone mineral density BMD) kismértékű csökkenését figyelték meg. A gerinc csontsűrűségének csökkenése, illetve a csont biomarkerek kezdeti értékeihez viszonyított változásai a 144. héten szignifikánsan nagyobbak voltak a tenofovir-dizoproxillal kezelt csoportban. A 6

7 csípő csontsűrűségének csökkenése ebben a csoportban a 96. hétig szignifikánsan nagyobb mértékű volt. A 144 hét során azonban a csonttörés veszélye nem bizonyult nagyobbnak, és nem tapasztaltak klinikailag releváns csontrendellenességeket. Más (prospektív és keresztmetszeti) vizsgálatokban a csontsűrűsség legkifejezettebb csökkenését a megerősített hatású proteáz-inhibitort tartalmazó kezelés részeként tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél tapasztalták. Azoknál az osteoporosisban szenvedő betegeknél, akiknél magas a törések kockázata, megfontolandó más kezelési sémák alkalmazása. Preexpozíciós profilaxis Nem HIV-1 fertőzött személyek klinikai vizsgálataiban a csontsűrűség enyhe csökkenését észlelték. Egy 498 férfi bevonásával végzett vizsgálatban a csontsűrűség kiindulási értékének változása a 24. hétre - 0,4% és - 1,0% között volt a csípő, a gerinc, a femurnyak és a trochanter vizsgálatával a naponta Truvada profilaxisban részesült férfiaknál (n = 247), a placebo csoporttal (n = 251) összehasonlítva. Vesére és csontra gyakorolt hatások gyermekgyógyászati populációban A tenofovir-dizoproxil hosszú távú renalis és csontokra gyakorolt hatásaira vonatkozóan vannak bizonytalan tényezők a HIV-1 fertőzés kezelése során a gyermekgyógyászati populációban. Nincsenek adatok a Truvada hosszú távú renalis és csontokra gyakorolt hatásaira vonatkozóan, amikor a készítményt preexpozíciós profilaxisra alkalmazzák nem fertőzött serdülőknél (lásd 5.1 pont). Továbbá nem lehet teljes bizonyossággal kijelenteni, hogy a nephrotoxicitás reverzibilis, miután a HIV-1 kezelésére alkalmazott tenofovir- dizoproxilt leállítják, illetve a preexpozíciós profilaxisra alkalmazott Truvada-t leállítják. A HIV-1 fertőzés kezelésére, illetve preexpozíciós profilaxisra alkalmazott Truvada-kezelés előny-kockázat profiljának meghatározásához, a kezelés alatti megfelelő monitorozással kapcsolatos döntéshez (beleértve a kezelés leállításával kapcsolatos döntést is), valamint a kiegészítés megfontolásához multidiszciplináris, esetenkénti megközelítés javasolt. Amikor a Truvada-t preexpozicíós profilaxisra alkalmazzák, a személyeket minden viziten újra ki kell értékelni abból a szempontból, hogy továbbra is HIV-1 fertőzés nagy kockázatának vannak-e kitéve. A HIV-1 fertőzés kockázatát a Truvada hosszú távú alkalmazásából eredő vese- és csonthatások lehetőségét figyelembe véve kell mérlegelni. Renalis hatások A GS-US klinikai vizsgálatban a proximalis renalis tubulopathiának megfelelő, vesével kapcsolatos mellékhatásokról számoltak be a HIV-1 fertőzött, gyermekgyógyászati (2 < 12 éves) betegeknél (lásd 4.8 és 5.1 pont). Renalis monitorozás A felnőtt betegeknél (fent) említett módon a HIV-1 kezelésére, illetve preexpozíciós profilaxisra alkalmazott Truvada elkezdése előtt és az alkalmazás során egyaránt értékelni kell a veseműködést (kreatinin-clearance és szérum foszfátszint). Renalis kezelés Ha Truvada-val kezelt gyermekgyógyászati beteg szérum foszfátszintje igazoltan < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vér káliumszint és a vizeletcukorszint mérését is (lásd 4.8 pont, proximalis renalis tubulopathia). Ha kóros veseműködésre van gyanú, vagy azt detektálnak, konzultálni kell egy nefrológussal a Truvada alkalmazásának megszakításáról. A Truvada alkalmazásának megszakítása a vesefunkció progresszív hanyatlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg. Együttes alkalmazás, és a nephrotoxicitás kockázata A felnőttekre vonatkozó ajánlások érvényesek (lásd a Más gyógyszerekkel való együttes alkalmazása c. részt alább). 7

8 Vesekárosodás A Truvada alkalmazása vesekárosodásban szenvedő, 18 évesnél fiatalabb személyeknél nem javasolt (lásd 4.2 pont). A Truvada-kezelés nem kezdhető meg vesekárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, illetve a kezelést meg kell szakítani azoknál a gyermekgyógyászati betegeknél, akiknél a Truvada alkalmazása során vesekárosodás lép fel. Csontokra gyakorolt hatások A tenofovir-dizoproxil alkalmazása a BMD csökkenését okozhatja. A tenofovir-dizoproxil-kezeléssel kapcsolatos BMD-változások a csontok hosszú távú egészségi állapotára és a későbbi csonttörési kockázatra gyakorolt hatásai jelenleg nem ismertek (lásd 5.1 pont). Amennyiben egy gyermekgyógyászati betegnél csontrendellenességeket észlelnek vagy azok gyanúja merül fel a Truvada alkalmazása közben, endokrinológushoz és/vagy nefrológushoz kell fordulni. Testtömeg és anyagcsere-paraméterek Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség megfékezésével és az életmóddal. A lipidekre vonatkozóan egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatását illetően, míg a testtömegnövekedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni. Mitokondriális diszfunkció in utero expozíciót követően A nukleozid/nukleotid analógok különböző mértékben befolyásolhatják a mitokondriális funkciót, ami a sztavudin, a didanozin és a zidovudin esetében a legkifejezettebb. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be azoknál a HIV negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy a születés után nukleozid analóg-expozíciónak voltak kitéve. E zek az esetek túlnyomórészt zidovudint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben léptek fel. A legfontosabb jelentett mellékhatások haematologiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a mellékhatások gyakran csak átmenetiek voltak. Ritkán késői neurológiai zavarokról is beszámoltak (hypertonia, görcs, viselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarokról van-e szó. Ezeket az eredményeket minden olyan, in utero nukleozid/nukleotid analóg-expozíciónak kitett gyermeknél figyelembe kell venni, akinél ismeretlen etiológiájú, súlyos klinikai tünetek, különösen neurológiai tünetek jelentkeznek. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki. Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához, vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jiroveci okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak. Opportunista fertőzések HIV-1 fertőzött és Truvada-kezelésben vagy más antiretrovirális terápiában részesülő betegeknél továbbra is kialakulhatnak opportunista fertőzések vagy a HIV-fertőzés más szövődményei, ezért a 8

9 betegeket a HIV-hez társuló betegségek kezelésében gyakorlott orvosnak szoros orvosi megfigyelés alatt kell tartania. Osteonecrosis Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú CART-ban részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek. Más gyógyszerekkel való együttes alkalmazása Kerülendő a Truvada nephrotoxicus gyógyszerekkel együtt, vagy közvetlenül ezek után történő alkalmazása (lásd 4.5 pont). Ha a nephrotoxicus hatóanyaggal való egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, a vesefunkciót hetente ellenőrizni kell. Tenofovir-dizoproxillal kezelt és veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező, HIV-1 fertőzött betegeknél akut veseelégtelenség eseteiről számoltak be nagy dózisú vagy többféle nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszer (NSAID) alkalmazásának megkezdése után. A vesefunkciót megfelelően ellenőrizni kell, amennyiben a Truvada-t NSAID-dal együtt alkalmazzák. A tenofovir-dizoproxilt ritonavirrel vagy kobicisztáttal, mint farmakokinetikai hatásfokozóval kiegészített proteáz inhibitorral kombinációban kapó, HIV-1 fertőzött betegeknél vesekárosodás magasabb kockázatáról számoltak be. Ezeknél a betegeknél a vesefunkció szoros ellenőrzése szükséges (lásd 4.5 pont). A veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező, HIV-1 fertőzött betegeknél a tenofovir-dizoproxil farmakokinetikai hatásfokozóval kiegészített proteáz inhibitorral együtt történő alkalmazását gondosan értékelni kell. A Truvada-t nem szabad együtt adni más, emtricitabint, tenofovir-dizoproxilt, tenofovir-alafenamidet vagy egyéb citidin analógokat, például lamivudint tartalmazó gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont). A Truvada-t nem szabad együtt adni adefovir-dipivoxillal. Lediszpavir és szofoszbuvir, szofoszbuvir és velpataszvir vagy szofoszbuvir, velpataszvir és voxilaprevir együttes alkalmazása A tenofovir-dizoproxil és ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir egyidejű alkalmazásánál kimutatták a tenofovir plazmakoncentrációjának növekedését, különösen olyankor, amikor tenofovir-dizoproxilt és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozót (ritonavirt vagy kobicisztátot) tartalmazó HIV kezeléssel alkalmazták egyidejűleg. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. Figyelembe kell venni az egyidejű alkalmazásához társuló kockázatokat és előnyöket, különösen a veseműködési zavar szempontjából fokozott kockázatú betegek esetében. A ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir kezelést és egyidejűleg tenofovir-dizoproxilt, valamint egy megerősített hatású HIV proteáz inhibitort kapó betegeknél monitorozni kell a tenofovir-dizoproxillal összefüggő mellékhatásokat. Tenofovir-dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazása Az együttes alkalmazás nem ajánlott, mivel az a szisztémás didanozin-expozíció 40-60%-os növekedéséhez vezet, ami fokozhatja a didanozinnal összefüggő mellékhatások kockázatát (lásd 4.5 pont). Ritkán pancreatitist és laktát-acidózist jelentettek, amely néha végzetes kimenetelű volt. Tenofovir-dizoproxil és napi 400 mg didanozin együttes alkalmazásakor a CD4-sejtszám jelentős csökkenéséről számoltak be, amelyet intracelluláris kölcsönhatás miatt megemelkedő foszforilált (azaz aktív) didanozinszint okozhatott. A csökkentett, 250 mg-os dózisú didanozin és a tenofovir-dizoproxil- 9

10 kezelés együttes alkalmazásakor, számos vizsgált kombináció esetén nagyarányú virológiai hatástalanságról számoltak be. Hármas nukleozid terápia Korai stádiumban jelentkező, nagyarányú virológiai hatástalanságról és rezisztencia kialakulásáról számoltak be HIV-1 fertőzött betegeknél, amikor a tenofovir-dizoproxilt lamivudinnal és abakavirral, illetve lamivudinnal és didanozinnal kombinálva adták, naponta egyszer. A lamivudin és az emtricitabin nagy szerkezeti hasonlóságot, valamint farmakokinetikai és farmakodinámiás hasonlóságot mutat. Éppen ezért ugyanaz a probléma jelentkezhet, ha a Truvada-t egy harmadik nukleozid analóggal együtt alkalmazzák. Idősek A Truvada-t 65 év feletti személyeknél nem vizsgálták. 65 év feletti személyeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő csökkent veseműködés, ezért az idősebb embereknél a Truvada alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. Segédanyagok A Truvada laktóz-monohidrátot tartalmaz, ezért ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, lapp laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a gyógyszer nem szedhető. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Mivel a Truvada emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt tartalmaz, az ezeknél az egyes összetevőknél megfigyelt bármilyen interakció a Truvada mellett is előfordulhat. Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Az együtt alkalmazott emtricitabin és tenofovir egyensúlyi állapotban mért farmakokinetikája nem változott meg ahhoz képest, amikor a két gyógyszert külön-külön adagolták. Farmakokinetikai kölcsönhatásokat vizsgáló in vitro és klinikai vizsgálatok szerint kicsi a valószínűsége, hogy az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil, illetve más gyógyszerek között a CYP450 által mediált gyógyszerkölcsönhatások alakuljanak ki. Egyidejű alkalmazás nem javasolt A Truvada-t nem szabad együtt adni más, olyan gyógyszerekkel, amelyek emtricitabint, tenofovirdizoproxilt, tenofovir-alafenamidet vagy más citidin-analógokat, például lamivudint (lásd 4.4 pont) tartalmaznak. A Truvada-t nem szabad együtt adni adefovir-dipivoxillal. Didanozin: A Truvada és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont és 2. táblázat). Vesén keresztül kiválasztott gyógyszerek: Mivel az emtricitabin és a tenofovir elsősorban a veséken keresztül ürül a szervezetből, a Truvada együttes adása a veseműködést csökkentő vagy az aktív tubuláris szekrécióért versengő gyógyszerekkel (pl. cidofovir), az emtricitabin, a tenofovir és/vagy az együttesen alkalmazott gyógyszerek szérumkoncentrációjának emelkedését okozhatja. Kerülendő a Truvada nephrotoxicus gyógyszerekkel együtt vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása. Egyebek között ide tartoznak az aminoglikozidok, az amfotericin B, a foszkarnet, a ganciklovir, a pentamidin, a vankomicin, a cidofovir vagy az interleukin-2 (lásd 4.4 pont). 10

11 Egyéb interakciók A Truvada vagy annak egyes összetevője/összetevői, illetve egyéb gyógyszerek között fellépő interakciók az alábbi, 2. táblázatban kerülnek felsorolásra (az emelkedést, a csökkenést, a változatlan állapotot jelzi; a napi kétszeri adagot b.i.d. és a napi egyszeri adagot q.d. jelzi). Ahol rendelkezésre áll, a 90%-os konfidencia-intervallum zárójelben került feltüntetésre. 2. táblázat: A Truvada vagy annak egyes összetevője/összetevői és egyéb gyógyszerek közötti interakciók Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása FERTŐZÉS-ELLENES SZEREK Antiretrovirális készítmények Proteáz inhibitorok Atazanavir/Ritonavir/Tenofovirdizoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.) Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabin Darunavir/Ritonavir/Tenofovirdizoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.) Darunavir/Ritonavir/Emtricitabin Lopinavir/Ritonavir/Tenofovirdizoproxil (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./245 mg q.d.) Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabin A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll (mechanizmus) Atazanavir: AUC: 25% ( 42 3) C max: 28% ( 50 5) C min: 26% ( 46 10) Tenofovir: AUC: 37% C max: 34% C min: 29% Az interakciót nem vizsgálták. Darunavir: Tenofovir: AUC: 22% C min: 37% Az interakciót nem vizsgálták. Lopinavir/Ritonavir: Tenofovir: AUC: 32% ( 25 38) C min: 51% ( 37 66) Az interakciót nem vizsgálták. A Truvada-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg) Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovirral összefüggésbe hozható nemkívánatos események, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovirral összefüggésbe hozható nemkívánatos események, többek közt vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovirral összefüggésbe hozható nemkívánatos események, többek közt vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont). 11

12 Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása NRTI-k Didanozin/Tenofovir-dizoproxil Didanozin/Emtricitabin Lamivudin/tenofovir-dizoproxil Efavirenz/tenofovir-dizoproxil A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll (mechanizmus) Tenofovir-dizoproxil és didanozin együttes alkalmazása a szisztémás didanozin-expozíció 40-60%-os emelkedéséhez vezet, mely növelheti a didanozinnal összefüggésbe hozható mellékhatások veszélyét. Ritkán pancreatitist és tejsavas acidózist jelentettek, amely néha végzetes kimenetelű volt. Tenofovir-dizoproxil és napi 400 mg didanozin együttes alkalmazásakor a CD4-sejtszám jelentős csökkenéséről számoltak be, mely lehetséges, hogy egy intracelluláris kölcsönhatás miatt megemelkedő foszforilált (azaz aktív) didanozinszint miatt jön létre. A HIV-1 fertőzés kezelése során a csökkentett, 250 mg-os dózisú didanozin és tenofovir-dizoproxil-kezelés együttes alkalmazásakor, számos tesztelt kombináció esetén nagyarányú virológiai hatástalanságról számoltak be. Az interakciót nem vizsgálták. Lamivudin: AUC: 3% ( 8% 15) C max: 24% ( 44 12) C min: NC Tenofovir: AUC: 4% ( 15 8) C max: 102% ( ) C min: NC Efavirenz: AUC: 4% ( 7 1) C max: 4% ( 9 2) C min: NC Tenofovir: AUC: 1% ( 8 6) C max: 7% ( 6 22) C min: NC A Truvada-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg) A Truvada és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). Lamivudin és Truvada nem adható egyidejűleg (lásd 4.4 pont). Az efavirenz dózisának módosítása nem szükséges. 12

13 Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása FERTŐZÉS-ELLENES SZEREK Hepatitisz B vírus (HBV) elleni antivirális gyógyszerek Adefovir-dipivoxil/tenofovir-dizoproxil Hepatitis C vírus (HCV) elleni antivirális szerek Ledipaszvir/Szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.) 1 A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll (mechanizmus) Adefovir-dipivoxil: AUC: 11% ( 14 7) C max: 7% ( 13 0) C min: NC Tenofovir: AUC: 2% ( 5 0) C max: 1% ( 7 6) C min: NC Ledipaszvir: AUC: 96% ( ) C max: 68% ( 54 84) C min: 118% ( ) Szofoszbuvir: GS : C min: 42% ( 34 49) Atazanavir: C min: 63% ( 45 84) Ritonavir: C min: 45% ( 27 64) Emtricitabin: A Truvada-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg) Adefovir-dipivoxil és Truvada nem adható egyidejűleg (lásd 4.4 pont). A tenofovir-dizoproxil, ledipaszvir/szofoszbuvir és atazanavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni, ha alternatív kezelés nem áll rendelkezésre (lásd 4.4 pont). Tenofovir: C max: 47% ( 37 58) C min: 47% ( 38 57) 13

14 Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása Ledipaszvir/Szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/ Tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.) 1 A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll (mechanizmus) Ledipaszvir: Szofoszbuvir: AUC: 27% ( 35 18) C max: 37% ( 48 25) GS : Darunavir: Ritonavir: C min: 48% ( 34 63) Emtricitabin: Tenofovir: AUC: 50% ( 42 59) C max: 64% ( 54 74) C min: 59% ( 49 70) A Truvada-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg) A tenofovir-dizoproxil, ledipaszvir/szofoszbuvir és darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni, ha alternatív kezelés nem áll rendelkezésre (lásd 4.4 pont). 14

15 Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása Ledipaszvir/Szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovir-dizoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll (mechanizmus) Ledipaszvir: AUC: 34% ( 41 25) C max: 34% ( 41 25) C min: 34% ( 43 24) Szofoszbuvir: GS : Efavirenz: Emtricitabin: Tenofovir: AUC: 98% ( ) C max: 79% ( ) C min: 163% ( ) A Truvada-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg) Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont). 15

16 Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása Ledipaszvir/Szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Emtricitabin/Rilpivirin/ Tenofovir-dizoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll (mechanizmus) Ledipaszvir: Szofoszbuvir: GS : Emtricitabin: Rilpivirin: Tenofovir: AUC: 40% ( 31 50) C min: 91% ( ) A Truvada-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg) Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont). 16

17 Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása Ledipaszvir/Szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Dolutegravir (50 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovirdizoproxil (200 mg/245 mg q.d.) A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll (mechanizmus) Szofoszbuvir: GS Ledipaszvir: Dolutegravir A Truvada-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg) Dózismódosítás nem szükséges. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Emtricitabin: Tenofovir: AUC: 65% ( 59 71) C max: 61% ( 51 72) C min: 115% ( ) 17

18 Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.) A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll (mechanizmus) Szofoszbuvir: GS : C min: 42% ( 37 49) Velpataszvir: AUC: 142% ( ) C max: 55% ( 41 71) C min: 301% ( ) Atazanavir: C min: 39% ( 20 61) Ritonavir: C min: 29% ( 15 44) Emtricitabin: A Truvada-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg) A tenofovir-dizoproxil, lepidaszvir/szofoszbuvir és darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont). Tenofovir: C max: 55% ( 43 68) C min: 39% ( 31 48) 18

19 Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.) A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll (mechanizmus) Szofoszbuvir: AUC: 28% ( 34 20) C max: 38% ( 46 29) GS : Velpataszvir: C max: 24% ( 35 11) Darunavir: Ritonavir: Emtricitabin: A Truvada-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg) A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir és darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont). Tenofovir: AUC: 39% ( 33 44) C max: 55% ( 45 66) C min: 52% ( 45 59) 19

20 Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Lopinavir/Ritonavir (800 mg/200 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.) A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll (mechanizmus) Szofoszbuvir: AUC: 29% ( 36 22) C max: 41% ( 51 29) GS : Velpataszvir: C max: 30% ( 41 17) C min: 63% ( 43 85) Lopinavir: Ritonavir: Emtricitabin: A Truvada-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg) A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir és lopinavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont). Tenofovir: C max: 42% ( 27 57) 20

21 Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Raltegravir (400 mg b.i.d) + Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.) A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll (mechanizmus) Szofoszbuvir: GS : Velpataszvir: Raltegravir: C min: 21% ( 58 t 48) A Truvada-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg) Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Emtricitabin: Tenofovir: AUC: 40% ( 34 45) C max: 46% ( 39 54) C min: 70% ( 61 79) 21

22 Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdizoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll (mechanizmus) Szofoszbuvir: C max: 38% ( 14 67) GS : Velpataszvir: AUC: 53% ( 61 43) C max: 47% ( 57 36) C min: 57% ( 64 48) A Truvada-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg) A szofoszbuvir/velpataszvir és efavirenz együttes alkalmazása várhatóan csökkenti a velpataszvir plazmakoncentrációját. A szofoszbuvir/velpataszvir és efavirenzet tartalmazó kezelési séma együttes alkalmazása nem ajánlott. Efavirenz: Emtricitabin: Tenofovir: AUC: 81% ( 68 94) C max: 77% ( ) C min: 121% ( ) 22

23 Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovirdizoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll (mechanizmus) Szofoszbuvir: GS : Velpataszvir: Emtricitabin: A Truvada-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg) Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Rilpivirin: Tenofovir: AUC: 40% ( 34 46) C max: 44% ( 33 55) C min: 84% ( 76 92) 23

24 Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása Szofoszbuvir/Velpataszvir/ Voxilaprevir (400 mg/100 mg/ 100 mg+100 mg q.d.) 3 + Darunavir (800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.) A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll (mechanizmus) Szofoszbuvir: C max: 30% C min: nem áll rendelkezésre GS : C max: C min: nem áll rendelkezésre Velpataszvir: Voxilaprevir: AUC: 143% C max: 72% C min: 300% Darunavir: C min: 34% Ritonavir: AUC: 45% C max: 60% Emtricitabin: Tenofovir: AUC: 39% C max: 48% C min: 47% A Truvada-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg) A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir és darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovirplazmakoncentráció fokozhatja a tenofovirdizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont). 24

25 Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása Szofoszbuvir (400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovir-dizoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll (mechanizmus) Szofoszbuvir: C max: 19% ( 40 10) GS : C max: 23% ( 30 16) Efavirenz: Emtricitabin: A Truvada-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg) Nem szükséges a dózis módosítása. Ribavirin/tenofovir-dizoproxil Herpes vírus elleni antivirális gyógyszerek Famciklovir/emtricitabin Tenofovir: C max: 25% ( 8 45) Ribavirin: AUC: 26% ( 20 32) C max: 5% ( 11 1) C min: NC Famciklovir: AUC: 9% ( 16 1) C max: 7% ( 22 11) C min: NC A ribavirin dózisának módosítása nem szükséges. A famciklovir dózisának módosítása nem szükséges. Mycobacterium elleni gyógyszerek Rifampicin/tenofovir-dizoproxil Emtricitabin: AUC: 7% ( 13 1) C max: 11% ( 20 1) C min: NC Tenofovir: AUC: 12% ( 16 8) C max: 16% ( 22 10) C min: 15% ( 12 9) Dózismódosítás nem szükséges. 25

26 Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása ORÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK Norgesztimát/etinil-ösztradiol/ tenofovir-dizoproxil A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll (mechanizmus) Norgesztimát: AUC: 4% ( 32 34) C max: 5% ( 27 24) C min: NC A Truvada-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg) A norgesztimát/etinilösztradiol dózisának módosítása nem szükséges. IMMUNSZUPPRESSZÍV GYÓGYSZEREK Takrolimusz/tenofovirdizoproxil/emtricitabin Etinil-ösztradiol: AUC: 4% ( 9 0) C max: 6% ( 13 0) C min: 2% ( 9 6) Takrolimusz: AUC: 4% ( 3 11) C max: 3% ( 3 9) C min: NC A takrolimusz dózisának módosítása nem szükséges. KÁBÍTÓ FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK Metadon/tenofovir-dizoproxil Emtricitabin: AUC: 5% ( 9 1) C max: 11% ( 17 5) C min: NC Tenofovir: AUC: 6% ( 1 13) C max: 13% ( 1 27) C min: NC Metadon: AUC: 5% ( 2 13) C max: 5% ( 3 14) C min: NC A metadon dózisának módosítása nem szükséges. NC = nem került kiszámításra. 1 A ledipaszvir/szofoszbuvir egyidejű beadásából származó adatok. A váltott (12 órával eltolt) beadás hasonló eredményeket adott. 2 A szofoszbuvir elsődleges metabolitja a keringésben. 3 A vizsgálatot további 100 mg voxilaprevirrel végezték, hogy HCV-fertőzött betegeknél várható voxilaprevir-expozíciókat érjenek el. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhes nőknél történő vizsgálat eredményeként rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat (több mint 1000 terhességi vizsgálati eredmény) nem igazolt az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil sem alkalmazásával összefüggő malformatiókat, sem föto/neonatális toxicitást. Az emtricitabinnel és a tenofovir-dizoproxillal végzett állatkísérletek nem igazoltak reproduktív toxicitást (lásd 5.3 pont). Ezért a Truvada alkalmazása szükség esetén megfontolható a terhesség alatt. Szoptatás Kimutatták, hogy az emtricitabin és a tenofovir kiválasztódik a humán anyatejbe. Az emtricitabin és a tenofovir újszülött gyermekre / csecsemőre gyakorolt hatásának megítéléséhez elégtelen mennyiségű információ áll rendelkezésre. Ezért a Truvada alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt. 26

27 Általában véve javasolt, hogy a HIV-fertőzött nők semmilyen körülmények közt ne szoptassák csecsemőiket, annak érdekében, hogy a HIV vírus továbbadását csecsemőiknek elkerüljék. Termékenység A Truvada hatásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre humán adatok. Állatkísérletek nem igazolták, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir-dizoproxil káros hatással lenne a termékenységre. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindemellett a gyógyszert kapó személyeket tájékoztatni kell arról, hogy mind az emtricitabin mind pedig a tenofovir-dizoproxil kezelés során szédülés léphet fel. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása HIV-1 fertőzés: Egy nyílt, felnőttekkel végzett, randomizált klinikai vizsgálatban (GS , lásd 5.1 pont) leggyakrabban jelentett mellékhatások, melyek feltételezhetően vagy valószínűleg összefüggésbe hozhatók az emtricitabinnal és/vagy a tenofovir-dizoproxillal, a hányinger (12%) és a hasmenés (7%) voltak. Az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil biztonságossági profilja ebben a vizsgálatban megfelelt az ezen hatóanyagok más, antiretrovirális hatóanyagokkal történt alkalmazása során szerzett korábbi tapasztalatoknak. Preexpozíciós profilaxis: Két randomizált, placebokontrollos vizsgálatban (iprex, Partners PrEP), amelyben preexpozíciós profilaxisként 2830, nem HIV-1 fertőzött felnőtt kapott naponta egyszer Truvada-t, nem észleltek a Truvada által kiváltott, új mellékhatásokat. A betegkövetés időtartamának mediánja sorrendben 71 hét, illetve 87 hét volt. Az iprex vizsgálatban a Truvada csoportban leggyakrabban jelentett mellékhatás a fejfájás volt (1%). A mellékhatások táblázatos összefoglalása A mellékhatások, melyek feltételezhetően összefüggésbe hozhatók a Truvada komponenseivel, klinikai vizsgálatok adataiból illetve a forgalomba hozatalt követően HIV-1 fertőzött betegeknél szerzett tapasztalatokból származnak és az alábbi, 3. táblázatban szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak csoportosítva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 < 1/10), nem gyakori ( 1/1000 < 1/100) vagy ritka ( 1/ < 1/1000). 3. táblázat: A Truvada egyes komponenseivel összefüggésbe hozható mellékhatások táblázatos összefoglalása klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján Gyakoriság Emtricitabin Tenofovir-dizoproxil Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: neutropenia Nem gyakori: anaemia 2 Immunrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: allergiás reakció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: hypophosphataemia 1 Gyakori: hyperglykaemia, hypertriglyceridaemia Nem gyakori: hypokalaemia 1 Ritka: tejsavas acidózis Pszichiátriai kórképek: Gyakori: insomnia, különös álmok 27