I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

Átírás

1 I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1

2 Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást. 1. A GYÓGYSZER NEVE Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg filmtabletta. 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 150 mg elvitegravir, 150 mg kobicisztát, 200 mg emtricitabin és 10 mg tenofovir-alafenamidnak megfelelő tenofovir-alafenamid-fumarát tablettánként. Ismert hatású segédanyagok 60 mg laktóz (monohidrát formájában) tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta). Zöld, kapszula alakú, 19 mm 8,5 mm méretű filmtabletta, melynek egyik oldalán GSI felirat, a másik oldalán pedig az 510 -es szám szerepel mélynyomással. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A Genvoya olyan felnőttek és serdülők (12 éves és idősebb, legalább 35 kg testtömegű) kezelésére javallott, akik olyan 1-es típusú humán immundeficiencia vírussal (HIV-1) fertőzöttek, amely nem rendelkezik az integráz-inhibitorok csoportjával, az emtricitabinnal vagy a tenofovirral szembeni rezisztenciával járó ismert mutációval (lásd 4.2 és 5.1 pont). 4.2 Adagolás és alkalmazás A terápiát a HIV-fertőzés kezelésében gyakorlott orvosnak kell elkezdeni. Adagolás Felnőttek és 12 éves vagy idősebb, legalább 35 kg testtömegű serdülők Naponta egyszer egy tabletta, étkezés közben bevéve. Ha a beteg a szokásos bevételi időponttól számított 18 órán belül elfelejt bevenni egy Genvoya adagot, a beteg a lehető leghamarabb vegye be a Genvoya-t étkezés közben, és folytassa a szokásos adagolást. Ha több mint 18 óra telt el a Genvoya adag kihagyása óta, a beteg ne vegye be a kihagyott adagot, hanem egyszerűen folytassa a szokásos adagolást. Ha a Genvoya bevételét követő 1 órán belül a beteg hány, be kell venni egy másik tablettát. 2

3 Idős betegek Idős betegek esetében nem szükséges a Genvoya adagjának módosítása (lásd 5.1 és 5.2 pont). Vesekárosodás Legalább 30 ml/perces becsült kreatinin-clearance-szel (CrCl) rendelkező felnőtteknél és serdülőknél (12 éves és idősebb, legalább 35 kg testtömegű) nem szükséges a Genvoya adagjának módosítása. Nem szabad a Genvoya-kezelést megkezdeni azoknál a betegeknél, akinken a becsült CrCl-e <30 ml/perc, mivel ebben a populációban korlátozottan állnak rendelkezésre adatok a Genvoya alkalmazásáról (lásd 5.1 és 5.2 pont). A Genvoya alkalmazását abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél a becsült CrCl 30 ml/perc alá csökken a kezelés alatt (lásd 5.1 és 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe (Child-Pugh A stádium) vagy közepes mértékű (Child-Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges a Genvoya adagjának módosítása. A Genvoya-t nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegeknél, ezért a Genvoya alkalmazása nem javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Genvoya biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb vagy 35 kg-nál alacsonyabb testtömegű gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Genvoya tablettát naponta egyszer, per os, étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont). A filmtablettát tilos szétrágni, összetörni vagy kettéosztani. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Az alábbi gyógyszerekkel való együttes alkalmazás a súlyos vagy életet veszélyeztető mellékhatások, illetve a virológiai válasz megszűnésének lehetősége, valamint a Genvoya-val szemben esetlegesen kialakuló rezisztencia miatt (lásd 4.5 pont): alfa-1-adrenoreceptor antagonisták: alfuzozin antiarritmiás szerek: amiodaron, kinidin antikonvulzív szerek: karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin antimikobakteriális szerek: rifampicin ergotszármazékok: dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin a gyomor-bél rendszer motilitását befolyásoló szerek: ciszaprid gyógynövénykészítmények: lyukaslevelű orbáncfű (Hypericum perforatum) HMG-CoA-reduktáz inhibitorok: lovasztatin, szimvasztatin neuroleptikumok: pimozid PDE-5-inhibitorok: szildenafil, melyet pulmonalis artériás hypertonia kezelésére alkalmaznak szedatívumok/hipnotikumok: orálisan alkalmazott midazolám, valamint triazolám 3

4 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Miközben az antiretrovirális kezeléssel biztosított hatásos vírus-szuppresszió bizonyítottan jelentősen csökkenti a szexuális úton történő vírusátvitelt, a vírus átadásának kockázata így sem zárható ki. Az átvitel megelőzésére óvintézkedéseket kell tenni a nemzeti irányelvekkel összhangban. HIV-vel és hepatitis B vagy C vírussal egyidejűleg fertőzött betegek Krónikus hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő betegeket, akik antiretrovirális kezelést kapnak, fokozottan veszélyeztetik a súlyos, esetenként végzetes kimenetelű hepatikus mellékhatások. A Genvoya biztonságosságát és hatásosságát HIV-1-gyel és hepatitis C vírussal (HCV) egyidejűleg fertőzött betegek esetében nem igazolták. A tenofovir-alafenamid aktivitást mutat a hepatitis B vírus (HBV) ellen, de klinikai hatásossága ezen vírus ellen még vizsgálat alatt áll, és nem teljesen igazolt. A Genvoya-kezelés befejezése HIV-vel és HBV-vel egyidejűleg fertőzött betegek hepatitisének akut exacerbatiójával járhat. A HIV-vel és HBV-vel egyidejűleg fertőzött betegek állapotát a Genvoya-kezelés befejezése után klinikai és laboratóriumi vizsgálatok segítségével több hónapon át gondosan monitorozni kell. A Genvoya-t nem szabad együtt adni a HBV-fertőzés kezelésére alkalmazott tenofovir-dizoproxilt (fumarát formájában), lamivudint vagy adefovir-dipivoxilt tartalmazó gyógyszerekkel. Májbetegség A Genvoya biztonságosságát és hatásosságát jelentős májműködési zavarban szenvedő betegek esetében nem igazolták. A már korábban fennálló májműködési zavarban, többek között krónikus aktív hepatitisben szenvedő betegeknél gyakrabban fordulnak elő májműködési rendellenességek a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) ideje alatt, ezért állapotukat a szokásos gyakorlat szerint monitorozni kell. A májbetegség súlyosbodására utaló jelek esetén a kezelés felfüggesztése vagy megszakítása mérlegelendő. Testtömeg és anyagcsere-paraméterek Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni. Mitokondriális diszfunkció in utero expozíciót követően A nukleozid/nukleotid analógok különböző mértékben befolyásolhatják a mitokondriális funkciót, ami a sztavudin, a didanozin és a zidovudin esetében a legkifejezettebb. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be azoknál a HIV negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy a születés után nukleozid analóg-expozíciónak voltak kitéve. Ezek az esetek túlnyomórészt zidovudint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben léptek fel. A legfontosabb jelentett mellékhatások haematologiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a mellékhatások gyakran csak átmenetiek voltak. Ritkán késői neurológiai zavarokról is beszámoltak (hypertonia, görcs, viselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarról van-e szó. Ezeket az eredményeket minden olyan, in utero nukleozid/nukleotid analóg-expozíciónak kitett gyermeknél figyelembe kell venni, akinél ismeretlen etiológiájú, súlyos klinikai tünetek, különösen neurológiai tünetek jelentkeznek. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális 4

5 terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki. Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő, HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához, vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák közé tartozik a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jiroveci okozta pneumonia. Minden gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (például Graves-Basedow-kór) előfordulásáról szintén beszámoltak az immunreaktivációs szindróma keretében, ugyanakkor a kialakulásukig eltelt idő a beszámolók szerint jelentős eltéréseket mutat, és ezek az események a kezelés megkezdése után több hónappal is felléphetnek. Opportunista fertőzések Genvoya-kezelésben, vagy bármilyen más antiretrovirális terápiában résztvevő betegeknél továbbra is fennáll az opportunista fertőzések vagy a HIV-fertőzéssel járó komplikációk kialakulásának veszélye, ezért a betegek klinikai felügyeletét a HIV-vel összefüggésbe hozható betegségek kezelésében gyakorlott orvosnak kell végeznie. Osteonecrosis Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú CART-ban részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek. Nephrotoxicitás A tenofovir-alafenamid adagolásából eredő kis koncentrációjú krónikus tenofovir-expozíció okozta nephrotoxicitás potenciális kockázata nem zárható ki (lásd 5.3 pont). Más gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazás Bizonyos gyógyszerek nem alkalmazhatók együtt a Genvoya-val (lásd 4.3 és 4.5 pont). Más antiretrovirális gyógyszerek A Genvoya nem alkalmazható együtt más antiretrovirális gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont). A fogamzásgátlásra vonatkozó követelmények Fogamzóképes nőbetegeknek vagy legalább 30 µg etinilösztradiolt és progesztagén összetevőként norgesztimátot tartalmazó hormonális fogamzásgátlót, vagy egy másik, megbízható fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk (lásd 4.5 és 4.6 pont). A Genvoya és a norgesztimáton kívül egyéb progesztagéneket tartalmazó fogamzásgátlók együttes alkalmazásának hatása nem ismert, ezért ezeket kerülni kell. 5

6 Segédanyagok A Genvoya laktóz-monohidrátot tartalmaz, ezért ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A Genvoya nem alkalmazható együtt más antiretrovirális készítményekkel. Ezért az egyéb antriretrovirális készítményekkel (köztük PI-kkel és nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorokkal [NNRTI) tapasztalható gyógyszerkölcsönhatásokról nincsenek megadva információk (lásd 4.4 pont). Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. A Genvoya nem alkalmazható tenofovir-dizoproxilt (fumarát formájában), lamivudint vagy adefovir-dipivoxilt tartalmazó, HBV-fertőzés kezelésére szolgáló gyógyszerekkel egyidejűleg. Elvitegravir Az elvitegravirt elsősorban a CYP3A metabolizálja, és a CYP3A-t indukáló vagy gátló gyógyszerek befolyásolhatják az elvitegravir-expozíciót. A Genvoya és a CYP3A-t indukáló gyógyszerek együttes alkamazása az elvitegravir csökkent plazmakoncentrációját és a Genvoya csökkent terápiás hatását eredményezheti (lásd Egyidejű alkalmazás ellenjavallt és 4.3 pont). Az elvitegravir potenciálisan indukálhatja a CYP2C9-et és/vagy az indukálható uridin-difoszfát-glükuroniltranszferáz (UGT) enzimeket, ennélfogva csökkentheti ezen enzimek szubsztrátjainak plazmakoncentrációját. Kobicisztát A kobicisztát egy erős, a gyógyszer hatásmechanizmusán alapuló CYP3A-inhibitor, valamint CYP3A-szubsztrát is. A kobicisztát egyben gyenge CYP2D6-inhibitor is, és kismértékben a CYP2D6 által metabolizálódik. A CYP3A-t gátló gyógyszerek csökkenthetik a kobicisztát clearance-ét, ami a kobicisztát emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti. A kobicisztáttal együtt történő alkalmazáskor leginkább azok a gyógyszerek a legérzékenyebbek az expozíció nagymértékű fokozódására, amelyek erősen függenek a CYP3A enzim által történő metabolizmustól, valamint nagyfokú first-pass metabolizmust mutatnak (lásd Egyidejű alkalmazás ellenjavallt és 4.3 pont). A kobicisztát a következő transzporterek inhibitora: P-glikoprotein (P-gp), emlőrák rezisztencia protein (breast cancer resistance protein, BCRP), organikus anion transzporter polipeptid (OATP) 1B1 és OATP1B3. Az együttes alkalmazás olyan gyógyszerekkel, melyek a P-gp, BCRP, OATP1B1 vagy OATP1B3 szubsztrátjai, az adott készítmények emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti. Emtricitabin In vitro és klinikai gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatok azt igazolták, hogy az emtricitabin és egyéb gyógyszerek közötti, CYP-mediált interakciók valószínűsége csekély. Az emtricitabin együttes alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek aktív tubularis szekréció útján választódnak ki, növelheti az emtricitabin és/vagy az együtt alkalmazott gyógyszer koncentrációját. A vesefunkciót csökkentő gyógyszerek emelhetik az emtricitabin koncentrációját. 6

7 Tenofovir-alafenamid A tenofovir-alafenamidot a P-gp és a BCRP szállítja. A P-gp és a BCRP aktivitását erősen befolyásoló gyógyszerek változásokat idézhetnek elő a tenofovir-alafenamid felszívódásában. Ugyanakkor a Genvoya-ban megtalálható kobicisztáttal együtt történő alkalmazáskor a P-gp közel maximális gátlása következik be, ami a tenofovir-alafenamid fokozott hasznosulásához vezet, az önmagában alkalmazott 25 mg tenofovir-alafenamidéhoz hasonló expozíciókat eredményezve. Ezért nem várható, hogy más P-gp-inhibitorral (pl. ketokonazol) kombinációban alkalmazva a Genvoya beadása után a tenofovir-alafenamid-expozíció tovább emelkedne. Nem ismert, hogy Genvoya és xantin-oxidáz-gátlók (például febuxosztát) együttes alkalmazása növelné-e a tenofovir szisztémás expozícióját. In vitro és klinikai gyógyszerkölcsönhatások vizsgálatok azt igazolták, hogy a tenofovir-alafenamid és egyéb gyógyszerek közötti, CYP-mediált interakciók valószínűsége csekély. A tenofovir-alafenamid nem inhibitora a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vagy CYP2D6 enzimeknek. A tenofovir-alafenamid in vivo nem inhibitora a CYP3A4 enzimnek. A tenofovir-alafenamid in vitro az OATP szubsztrátja. Az OATP és BCRP inhibitorai közé tartozik a ciklosporin. Egyidejű alkalmazás ellenjavallt A Genvoya és elsősorban a CYP3A által metabolizált bizonyos gyógyszerek együttes alkalmazása az adott készítmények emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti, amely súlyos vagy életveszélyes mellékhatások, például perifériás érspazmus vagy ischaemia (például dihidroergotamin, ergotamin, ergometrin), myopathia a rhabdomyolysist is beleértve (például szimvasztatin, lovasztatin), elnyújtott vagy fokozott szedáció vagy légzésdepresszió (például orálisan alkalmazott midazolám vagy triazolám) kialakulásának lehetőségével jár. A Genvoya és egyéb, elsősorban a CYP3A által metabolizált gyógyszerek, például az amiodaron, a kinidin, a ciszaprid, a pimozid, az alfuzozin és a pulmonalis artériás hypertonia kezelésére alkalmazott szildenafil együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A Genvoya és néhány CYP3A-induktor gyógyszer, például lyukaslevelű orbáncfű (Hypericum perforatum), rifampicin, karbamazepin, fenobarbitál és fenitoin együttes alkalmazása a kobicisztát és az elvitegravir jelentősen csökkent plazmakoncentrációját eredményezheti, ami a Genvoya terápiás hatásának megszűnéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet (lásd és 4.3 pont). Egyéb interakciók A kobicisztát és a tenofovir-alafenamid in vitro nem inhibitora a humán UGT1A1 enzimnek. Nem ismert, hogy a kobicisztát, az emtricitabin vagy a tenofovir-alafenamid inhibitorai-e más UGT enzimeknek. A Genvoya, valamint a vele esetlegesen együttesen alkalmazott gyógyszerek összetevői között fellépő interakciók az alábbi, 1. táblázatban kerülnek felsorolásra (az emelkedést, a csökkenést, a változatlan állapotot jelzi). Az ismertetett interakciók a Genvoya-val vagy a Genvoya össztevőinek (elvitegravir, kobicisztát, emtricitabin és tenofovir-alafenamid) önállóan és/vagy kombinációban történt alkalmazásával végzett vizsgálatokon, illetve a Genvoya alkalmazása mellett potenciálisan előforduló gyógyszerkölcsönhatásokon alapulnak. 7

8 1. táblázat: A Genvoya egyes összetevői és egyéb gyógyszerek közötti interakciók Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása FERTŐZÉS-ELLENES SZEREK Gombaellenes szerek Ketokonazol (naponta kétszer 200 mg)/elvitegravir (naponta egyszer 150 mg) 2 Itrakonazol 3 Vorikonazol 3 Pozakonazol 3 Flukonazol Antimikobakteriális szerek Rifabutin (kétnaponta 150 mg)/elvitegravir (naponta egyszer 150 mg)/kobicisztát (naponta egyszer 150 mg) A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások. Az AUC-, Cmax- és Cmin 1 - értékekben bekövetkezett átlagos százalékos változás Elvitegravir: AUC: 48% C min: 67% Genvoya-val együtt történő alkalmazás esetén a ketokonazol és/vagy kobicisztát koncentrációja emelkedhet. A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat. Kobicisztáttal együtt történő alkalmazás esetén az itrakonazol, flukonazol és poszakonazol koncentrációja emelkedhet. A Genvoya vorikonazollal együtt történő alkalmazása esetén a vorikonazol koncentrációja emelkedhet vagy csökkenhet. Az erős CYP3A induktor rifabutinnal együtt történő alkalmazás jelentősen csökkentheti a kobicisztát és az elvitegravir plazmakoncentrációját, ami a terápiás hatás megszűnéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet. Rifabutin: AUC: C min: 25-O-dezacetil-rifabutin AUC: 525% C min: 394% C max: 384% Elvitegravir: AUC: 21% C min: 67% Kobicisztát: AUC: C min: 66% A Stibild-del történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Genvoya-val együtt történő alkalmazás során a ketokonazol maximális napi adagja nem haladhatja meg a 200 mg-ot. Az együttes alkalmazás során óvatosság szükséges, valamint javasolt a klinikai monitorozás. Genvoya-val együtt történő alkalmazás esetén klinikai monitorozásra van szükség. Genvoya-val együtt történő alkalmazás során az itrakonazol maximális napi adagja nem haladhatja meg a 200 mg-ot. Javasolt előny-kockázat profil értékelést végezni annak igazolására, hogy a vorikonazol Genvoya-val együtt történő alkalmazása megalapozott. Genvoya és rifabutin egyidejű alkalmazása nem javasolt. Amennyiben a kombinációs terápia szükséges, a rifabutin javasolt adagja 150 mg hetente három alkalommal, meghatározott napokon (például hétfőn, szerdán és pénteken). A rifabutin várhatóan magasabb expozíciója miatt fokozott monitorozás indokolt a dezacetil-rifabutin okozta mellékhatások, köztük a neutropenia és az uveitis szempontjából. A rifabutin adagjának további csökkentését nem vizsgálták. Nem szabad figyelmen kívül hagyni, hogy egy hetente kétszer 150 mg-os adag esetleg nem biztosít optimális rifabutin-expzíciót, ami rifamicinnel szembeni rezisztencia kialakulásához, és a kezelés sikertelenségéhez vezethet. 8

9 Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása Hepatitis C vírus elleni gyógyszerek Telaprevir (naponta háromszor 750 mg)/elvitegravir (naponta egyszer 150 mg)/kobicisztát (naponta egyszer 150 mg) 4 A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások. Az AUC-, Cmax- és Cmin 1 - értékekben bekövetkezett átlagos százalékos változás Telaprevir: AUC: C min: Elvitegravir: AUC: C min: 29% A Stibild-del történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás A telaprevirrel együtt történő alkalmazás károsan befolyásolhatja a tenofovir-alafenamid intracellularis aktivációját és klinikai antivirális hatásosságát, ezért a Genvoya és a telaprevir együttes alkalmazása nem javasolt. Ledipaszvir (90 mg naponta egyszer)/szofoszbuvir (400 mg naponta egyszer)/elvitegravir (150 mg naponta egyszer)/kobicisztát (150 mg naponta egyszer)/emtricitabin (200 mg naponta egyszer)/tenofovir-alafenamid (10 mg naponta egyszer) 5 Kobicisztát: AUC: C min: 232% Ledipaszvir: AUC: 79% C min: 93% C max: 65% Szofoszbuvir: AUC: 47% C min: n.é. C max: 28% GS szofoszbuvir metabolit: AUC: C min: GS szofoszbuvir metabolit: AUC: 48% C min: 66% Elvitegravir: AUC: C min: 46% Kobicisztát: AUC: 53% C min: 225% Emtricitabin: AUC: C min: Tenofovir-alafenamid: AUC: C min: n.é. Együttes alkalmazás esetén nem indokolt a ledipaszvir/szofoszbuvir és a Genvoya adagjának módosítása. 9

10 Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása Boceprevir Makrolid antibiotikumok Klaritromicin Telitromicin A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások. Az AUC-, Cmax- és Cmin 1 - értékekben bekövetkezett átlagos százalékos változás A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat. A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat. Genvoya-val együtt történő alkalmazás során a klaritromicin és/vagy kobicisztát koncentrációja megváltozhat. A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat. Genvoya-val együtt történő alkalmazás során a telitromicin és/vagy kobicisztát koncentrációja megváltozhat. A Stibild-del történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás A boceprevirrel együtt történő alkalmazás károsan befolyásolhatja a tenofovir-alafenamid intracellularis aktivációját és klinikai antivirális hatásosságát, ezért a Genvoya és a boceprevir együttes alkalmazása nem javasolt. A klaritromicin adagolását a beteg CrCl-értéke alapján kell meghatározni, figyelembe véve a kobicisztát CrCl-re és szérum kreatininszintre gyakorolt hatását (lásd 4.8 pont). 60 ml/perc vagy efeletti értékű CrCl-szel rendelkező betegek: Nem szükséges a klaritromicin adagjának módosítása. 30 ml/perc és 60 ml/perc közötti CrCl-szel rendelkező betegek: A klaritromicin adagját 50%-kal csökkenteni kell. Genvoya-val együtt történő alkalmazás esetén klinikai monitorozás javasolt. 10

11 Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása ANTIKONVULZÍV SZEREK Karbamazepin (200 mg naponta kétszer/elvitegravir (150 mg naponta egyszer)/kobicisztát (150 mg naponta egyszer) A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások. Az AUC-, Cmax- és Cmin 1 - értékekben bekövetkezett átlagos százalékos változás Az erős CYP3A induktor karbamazepinnel együtt történő alkalmazás jelentősen csökkentheti a kobicisztát plazmakoncentrációját. Elvitegravir: AUC: 69% C min: 97% C max: 45% Kobicisztát: AUC: 84% C min: 90% C max: 72% Karbamazepin: AUC: 43% C min: 51% C max: 40% A Stibild-del történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás A karbamazepin jelentősen csökkenti az elvitegravir és a kobicisztát plazmakoncentrációját, ami a terápiás hatás megszűnéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet. A Genvoya együttes alkalmazása karbamazepinnel ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Karbamazepin-10,11-epoxid: AUC: 35% C min: 41% C max: 27% GLÜKOKORTIKOIDOK Minden kortikoszteroid a bőrfelületen alkalmazott készítmények kivételével Kortikoszteroidok, amelyek A Genvoya egyik összetevőjével elsősorban a CYP3A révén sem végeztek interakciós enzimen metabolizálódnak vizsgálatokat. (ideértve a betametazont, budezonidot, flutikazont, mometazont, prednizont, triamcinolont). Az említett gyógyszerek plazma koncentrációja emelkedhet, ha a Genvoya-val együtt alkalmazzák, ami csökkent szérum kortizol koncentrációt eredményez. A Genvoya egyidejű alkalmazása a CYP3A által metabolizált kortikoszteroidokkal (például flutikazon-propionáttal vagy egyéb inhalációs vagy nasalis kortikoszteroidokkal) fokozhatja a szisztémás kortikoszteroid hatás kialakulásának kockázatát, beleértve a Cushing-szindrómát és a mellékvese szuppressziót is. Nem javasolt az együttes alkalmazás CYP3A által metabolizált kortikoszteroidokkal, kivéve, ha a betegre gyakorolt előnyös hatás meghaladja a kockázatot, amely esetben a betegeket monitorozni kell, hogy nem alakulnak-e ki szisztémás kortikoszteroid hatások. Mérlegelni kell azokat az alternatív kortikoszteroidokat, amelyek kevésbé függnek a CYP3A metabolizmustól, például a beklometazon intranasalis vagy inhalációs alkalmazása, különösen hosszú távú alkalmazás esetén. 11

12 Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása ANTACIDUMOK Magnézium/alumínium tartalmú antacid szuszpenzió (20 ml egyszeri adag)/elvitegravir (50 mg egyszeri adag)/ritonavir (100 mg egyszeri adag) ÉTREND-KIEGÉSZÍTŐK Multivitamin étrend-kiegészítők ORÁLIS ANTIDIABETIKUMOK Metformin A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások. Az AUC-, Cmax- és Cmin 1 - értékekben bekövetkezett átlagos százalékos változás Elvitegravir (antacid szuszpenzió bevétel után ± 2 órával): AUC: C min: Elvitegravir (egyszerre történő alkalmazás): AUC: 45% C min: 41% C max: 47% A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat. A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat. A kobicisztát reverzibilisen gátolja a MATE1-et és Genvoya-val együtt történő alkalmazás esetén a metformin koncentrációja emelkedhet. A Stibild-del történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Antacidumokkal együtt történő alkalmazás esetén az elvitegravir plazmakoncentrációja alacsonyabb, melynek oka a gyomorbélrendszerben zajló helyi komplexképződés, és nem a gyomor ph-jában bekövetkező változások. Javasolt, hogy a Genvoya és az antacidum beadása között legalább 4 óra teljen el. Az egyéb antacidumokról (például H 2-receptor antagonistákról és protonpumpa-gátlókról) a Más gyógyszerekkel végzett vizsgálatok című pontban található további tájékoztatás. Mivel az elvitegravir kationos komplexképződése nem zárható ki, ha a Genvoya-t multivitamin étrend-kiegészítőkkel egyidejűleg alkalmazzák, ezért javasolt, hogy a Genvoya és a multivitamin étrendkiegészítő alkalmazása legalább 4 óra különbséggel történjen. Genvoya-t szedő betegeknél a beteg gondos monitorozása és a metformin adagjának módosítása javasolt. 12

13 Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása NARKOTIKUS FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK Metadon ( mg)/elvitegravir Metadon: (150 mg naponta AUC: egyszer)/kobicisztát (150 mg C min: naponta egyszer) A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások. Az AUC-, Cmax- és Cmin 1 - értékekben bekövetkezett átlagos százalékos változás A Stibild-del történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Nincs szükség a metadon adagjának módosítására. Cobisztát: AUC: C min: Elvitegravir: AUC: C min: Buprenorfin/naloxon (16/4-24/6 mg)/elvitegravir (150 mg naponta egyszer)/kobicisztát (150 mg naponta egyszer) Buprenorfin: AUC: 35% C min: 66% C max: 12% Naloxon: AUC: 28% C max: 28% Kobicisztát: AUC: C min: Elvitegravir: AUC: C min: Nincs szükség a buprenorfin/naloxon adagjának módosítására. 13

14 Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása ORÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK Norgesztimát (0,180/0,215/0,250 mg naponta egyszer)/etinilösztradiol (0,025 mg naponta egyszer)/ emtricitabin/tenofovir-alafenamid (200/25 mg naponta egyszer) 6 Norgesztimát (naponta egyszer 0,180/0,215 mg)/etinilösztradiol (naponta egyszer 0,025 mg)/elvitegravir (naponta egyszer 150 mg)/kobicisztát (naponta egyszer 150 mg) 4 A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások. Az AUC-, Cmax- és Cmin 1 - értékekben bekövetkezett átlagos százalékos változás Norgesztromin: AUC: C min: Norgesztrel: AUC: C min: Etinilösztradiol: AUC: C min: Norgesztimát: AUC: 126% C min: 167% C max: 108% Etinilösztradiol: AUC: 25% C min: 44% Elvitegravir: AUC: C min: A Stibild-del történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás A Genvoya és hormonális fogamzásgátlók együttes alkalmazása esetén óvatosság szükséges. A hormonális fogamzásgátlónak legalább 30 µg etinilösztradiolt és progesztagénként összetevőként norgesztimátot kell tartalmaznia, vagy a betegeknek egy másik, megbízható fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk (lásd 4.4 és 4.6 pont). A jelentősen emelkedett progeszteron-expozíció hosszú távú hatásai nem ismertek. A Genvoya és a norgesztimáton kívül egyéb progesztagéneket tartalmazó fogamzásgátlók együttes alkalmazásának hatása nem ismert, ezért ezt kerülni kell. ANTIARRITMIÁS SZEREK Digoxin (0,5 mg egyszeri adag)/kobicisztát (150 mg ismételt adagokban) Dizopiramid Flekainid Szisztémás lidokain Mexiletin Propafenon Digoxin: AUC: C max: 41% A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat. Kobicisztáttal együtt történő alkalmazás esetén ezen antiarritmiás gyógyszerek koncentrációja emelkedhet. Javasolt a digoxinszint monitorozása, ha a digoxint Genvoya-val kombinálják. Óvatosság szükséges, valamint klinikai monitorozás javasolt, ha a Genvoya-val együtt alkalmazzák. 14

15 Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása VÉRNYOMÁSCSÖKKENTŐK Metoprolol Timolol Amlodipin Diltiazem Felodipin Nikardipin Nifedipin Verapamil A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások. Az AUC-, Cmax- és Cmin 1 - értékekben bekövetkezett átlagos százalékos változás A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat. Kobicisztáttal együtt történő alkalmazás esetén a bétablokkolók koncentrációja emelkedett lehet. A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat. Kobicisztáttal együtt történő alkalmazás esetén a kalciumcsatorna-blokkolók koncentrációja emelkedett lehet. ENDOTHELIN-RECEPTOR ANTAGONISTÁK Bozentán A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat. A Stibild-del történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Klinikai monitorozás javasolt, és szükség lehet az adag csökkentésére, ha ezeket a szereket Genvoya-val együtt alkalmazzák. A terápiás hatás és a mellékhatások klinikai monitorozása javasolt, ha ezeket a gyógyszereket Genvoya-val együtt alkalmazzák. Alternatív endothelin-receptor antagonisták alkalmazása fontolóra vehető. ANTIKOAGULÁNSOK Warfarin Dabigatrán Genvoya-val együtt történő alkalmazása az elvitegravirés/vagy kobicisztát-expozíció csökkenéséhez, valamint a terápiás hatás megszűnéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet. A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat. A Genvoya-val együtt történő alkalmazás befolyásolhatja a warfarin koncentrációját. A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat. Genvoya-val együtt történő alkalmazás esetén a dabigatrán koncentrációja emelkedett lehet. Genvoya-val együtt történő alkalmazás esetén javasolt a nemzetközi normalizált arányszám (INR) monitorozása. Az INR monitorozásának folytatása szükséges a Genvoya-kezelés leállítását követő első hetekben. Klinikai monitorozás javasolt, amennyiben a dabigatránt P-gp-inhibitorokkal együtt alkalmazzák. A véralvadási vizsgálatok segítenek megállapítani, hogy mely betegeknél fokozott a vérzés kockázata a megnövekedett dabigatrán-expozíció következtében. 15

16 Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása INHALÁCIÓS BÉTA-AGONISTÁK Szalmeterol A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások. Az AUC-, Cmax- és Cmin 1 - értékekben bekövetkezett átlagos százalékos változás A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat. A Genvoya-val együtt történő alkalmazás a szalmeterol emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti, amely súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások kialakulásának lehetőségével jár. HMG-COA-REDUKTÁZ INHIBITOROK Rozuvasztatin (10 mg-os egyszeri adag)/elvitegravir (150 mg naponta egyszer)/kobicisztát (150 mg naponta egyszer) Atorvasztatin Pitavasztatin Elvitegravir: AUC: C min: Rozuvasztatin: AUC: 38% C min: n.é. C max: 89% A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat. Elvitegravirral és kobicisztáttal együtt alkalmazva az atorvasztatin és a pitavasztatin koncentrációja emelkedett lehet. A Stibild-del történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Genvoya és szalmeterol egyidejű alkalmazása nem javasolt. Elvitegravirral és kobicisztáttal együtt alkalmazva a rozuvasztatin koncentrációja átmenetileg emelkedett lehet. Rozuvasztatin Genvoya-val együtt történő alkalmazása esetén nem szükséges az adag módosítása. Az atorvasztatin és a Genvoya együtt történő alkalmazása nem javasolt. Ha az atorvasztatin alkalmazását mindenképpen szükségesnek ítélik, akkor a kezelést a lehető legkisebb atorvasztatin adaggal kell kezdeni, gondos biztonságossági monitorozás mellett. Pravasztatin Fluvasztatin Lovasztatin Szimvasztatin A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat. Elvitegravirral és kobicisztáttal együtt alkalmazva ezen HMG Co-A-reduktáz inhibitorok koncentrációjának átmeneti emelkedése várható. A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat. A Genvoya és a pitavasztatin együttes alkalmazása esetén óvatosság szükséges. Genvoya-val együtt történő alkalmazása esetén nem szükséges az adag módosítása. A lovasztatin és szimvasztatin, illetve a Genvoya együtt történő alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). 16

17 Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások. Az AUC-, Cmax- és Cmin 1 - értékekben bekövetkezett átlagos százalékos változás 5. TÍPUSÚ FOSZFODIÉSZTERÁZ (PDE-5) INHIBITOROK Szildenafil Tadalafil Vardenafil ANTIDEPRESSZÁNSOK Szertralin (50 mg-os egyszeri adag)/elvitegravir (150 mg naponta egyszer)/kobicisztát (150 mg naponta egyszer)/emtricitabin (200 mg naponta egyszer)/ tenofovir-alafenamid (10 mg naponta egyszer) 5 A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat. A PDE-5-inhibitorok elsősorban a CYP3A által metabolizálódnak. Genvoya-val együtt történő alkalmazásuk esetén a szildenafil és tadalafil koncentrációja emelkedhet, ami a PDE-5 inhibitorok-kal kapcsolatos mellékhatásokat eredményezhet. Elvitegravir: AUC: C min: Tenofovir-alafenamid: AUC: C min: A Stibild-del történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Genvoya és pulmonalis artériás hypertonia kezelésére adott szildenafil együttes alkalmazása ellenjavallt. Genvoya és pulmonalis artériás hypertonia kezelésére adott tadalafil együttes alkalmazása során óvatosság szükséges, melybe az adag módosításának megfontolása is beletartozik. Genvoya-val együtt, erectilis dysfunctio kezelésére alkalmazva a szildenafilből 48 óra alatt 25 mg-ot nem meghaladó, a vardenafilből 72 óra alatt 2,5 mg-ot nem meghaladó, a tadalafilből pedig 72 óra alatt 10 mg-ot nem meghaladó egyszeri adag alkalmazása javasolt. A Genvoya-val történő együttes alkalmazás nem befolyásolja a szertralin koncentrációját. Együttes alkalmazás esetén dózismódosítás nem szükséges. Triciklusos antidepresszánsok (TCA-k) Trazodon Szelektív szerotonin-visszavétel gátlók (SSRI-k) Eszcitaloprám IMMUNSZUPPRESSZÍV SZEREK Ciklosporin Szirolimusz Takrolimusz Szertralin: AUC: C min: A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat. Kobicisztáttal együtt történő alkalmazás esetén az antidepresszánsok koncentrációja emelkedhet. A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat. Kobicisztáttal együtt történő alkalmazás esetén ezen immunszuppresszív szerek koncentrációja emelkedhet. Az antidepresszáns óvatos dózistitrálása és az antidepresszánsra adott válasz monitorozása javasolt. Genvoya-val együtt történő alkalmazás esetén terápiás monitorozás javasolt. 17

18 Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása SZEDATÍVUMOK/HIPNOTIKUMOK Buszpiron Klorazepát Diazepám Esztazolám Flurazepám Lorazepám Midazolám Triazolám Zolpidem A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások. Az AUC-, Cmax- és Cmin 1 - értékekben bekövetkezett átlagos százalékos változás A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat. A triazolám elsősorban a CYP3A által metabolizálódik. A Genvoya-val együtt történő alkalmazás ezen gyógyszer emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti, amely súlyos vagy életveszélyes mellékhatások kialakulásának lehetőségével jár. A Stibild-del történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás A Genvoya triazolámmal való együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Ahogyan az egyéb szedatívumok/hipnotikumok esetében is, az adag csökkentése válhat szükségessé és a koncentráció monitorozása javasolt. Orálisan alkalmazott midazolám (2,5 mg-os egyszeri adag)/tenofovir-alafenamid (25 mg naponta egyszer) Intravénásan alkalmazott midazolám (1 mg-os egyszeri adag)/tenofovir-alafenamid (25 mg naponta egyszer) KÖSZVÉNYELLENES SZEREK Kolhicin Genvoya-val együtt történő alkalmazás esetén az egyéb benzodiazepinek köztük a diazepám koncentrációja emelkedhet. A lorazepám esetében a nem CYP-mediált eliminációs anyagcsereutak alapján nem várható a plazmakoncentrációkra gyakorolt hatás a Genvoya-val együtt történő alkalmazás esetén. Midazolám: AUC: A midazolám elsősorban a CYP3A által metabolizálódik. A kobicisztát jelenléte miatt a Genvoya-val együtt történő alkalmazás ezen gyógyszer emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti, amely súlyos vagy életveszélyes mellékhatások kialakulásának lehetőségével jár. A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat. Genvoya-val együtt történő alkalmazása a gyógyszer emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti. A Genvoya orálisan alkalmazott midazolámmal való együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A kolhicin adagjának csökkentése válhat szükségessé. Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében a Genvoya nem alkalmazható együtt kolhicinnel. n.é. = nem értelmezhető 1 Ha gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokból rendelkezésre állnak adatok. 2 Ezeket a vizsgálatokat ritonavirral felerősített hatású elvitegravirral végezték. 3 Azonos osztályba tartozó gyógyszerek, amelyeknél hasonló gyógyszerkölcsönhatások valószínűsíthetőek. 4 Ezt a vizsgálatot elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát alkalmazásával végezték. 5 Ezt a vizsgálatot Genvoya alkalmazásával végezték. 6 Ezt a vizsgálatot emtricitabin/tenofovir-alafenamid alkalmazásával végezték. 18

19 Más gyógyszerekkel végzett vizsgálatok A Genvoya-val vagy a Genvoya összetevőivel végzett gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatok során nem figyeltek meg klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatásokat, illetve nem kell ilyen gyógyszerkölcsönhatásokra számítani a Genvoya összetevői és a következő gyógyszerek között: entekavir, famciklovir, ribavirin, famotidin és omeprazol. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiak és nők esetében A Genvoya alkalmazása alatt hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni (lásd 4.4 és 4.5 pont). Terhesség Terhes nőkre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre a Genvoya-val vagy annak összetevőivel végzett megfelelő és jól kontrollált vizsgálatok. A Genvoya terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ (kevesebb mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre. Azonban terhes nőknél történő vizsgálat eredményeként rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat (több, mint 1000, a gyógyszerrel kezelt terhes nőtől származó terhességi eredmény) azt mutatja, hogy az emtricitabin alkalmazása nem okoz malformációt vagy föto/neonatális toxicitást. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a külön-külön alkalmazott elvitegravir, kobicisztát vagy emtricitabin esetében a termékenységi paraméterek, a terhesség, fötális fejlődés, szülés vagy posztnatális fejlődés tekintetében. A tenofovir-alafenamiddal végzett állatkísérletek a tenofovir-alafenamid termékenységi paraméterekre, terhességre vagy fötális fejlődésre gyakorolt káros hatására utaló bizonyítékot nem mutattak (lásd 5.3 pont). A Genvoya terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha a lehetséges előny felülmúlja a magzatra nézve fennálló potenciális kockázatot. Szoptatás Nem ismert, hogy az elvitegravir, a kobicisztát vagy a tenofovir-alafenamid kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Kimutatták, hogy az emtricitabin kiválasztódik a humán anyatejbe. Állatkísérletek során kimutatták, hogy az elvitegravir, a kobicisztát és a tenofovir kiválasztódik a tejbe. Az elvitegravir, a kobicisztát, az emtricitabin és a tenofovir újszülött gyermekre/csecsemőre gyakorolt hatásának megítéléséhez elégtelen mennyiségű információ áll rendelkezésre. Ezért a Genvoya alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt. Javallott, hogy a HIV-fertőzött nők semmilyen körülmények közt ne szoptassák csecsemőiket, annak érdekében, hogy a HIV csecsemőikre történő átvitelét elkerüljék. Termékenység A termékenységre kifejtett hatással kapcsolatban nem állnak rendelkezésre a Genvoya emberben történő alkalmazásából származó adatok. Állatkísérletek során az elvitegravir, a kobicisztát, az emtricitabin vagy a tenofovir-alafenamid nem gyakorolt hatást a párosodásra vagy a termékenységi paraméterekre (lásd 5.3 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a Genvoya-kezelés során szédülés kialakulásáról számoltak be. 19

20 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A mellékhatások kiértékelése valamennyi II. és III. fázisú vizsgálatból származó biztonságossági adatokon alapul, melyek keretében 2396 beteg kapott Genvoya-t. A klinikai vizsgálatok során 144 héten át leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger (11%), a hasmenés (7%) és a fejfájás (6%) voltak (a 866, korábban nem kezelt és a vizsgálat során Genvoya-kezelésben részesülő beteggel végzett III. fázisú GS-US és GS-US klinikai vizsgálatokból származó, összevont adatok). A mellékhatások táblázatos összefoglalása A 2. táblázatban szereplő mellékhatások szervrendszer és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100-<1/10) és nem gyakori ( 1/1000-<1/100). 2. táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása Gyakoriság Mellékhatás Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: anaemia 1 Pszichiátriai kórképek Gyakori: szokatlan álmok Nem gyakori: depresszió 2 Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: fejfájás, szédülés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: hányinger Gyakori: hasmenés, hányás, hasi fájdalom, flatulencia Nem gyakori: dyspepsia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: kiütés Nem gyakori: angioedema 1,3, pruritus Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: fáradtság 1 Ezt a mellékhatást a Genvoya esetében nem észlelték a III. fázisú klinikai vizsgálatokban, de a klinikai vizsgálatok, illetve a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok során azonosították az emtricitabin esetében, más antiretrovirális hatóanyagokkal együtt alkalmazva. 2 Ezt a mellékhatást a Genvoya esetében nem észlelték a III. fázisú klinikai vizsgálatokban, de a klinikai vizsgálatok, illetve a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok során azonosították az elvitegravir esetében, más antiretrovirális hatóanyagokkal együtt alkalmazva 3 Ezt a mellékhatást az emtricitabin esetében a forgalomba hozatalt követő surveillance során azonosították, de nem figyelték meg emtricitabinnal végzett randomizált, kontrollos, felnőtteken végzett klinikai vizsgálatok vagy gyermekeken végzett klinikai HIV vizsgálatok során. A nem gyakori gyakorisági kategóriát statisztikai számításokkal becsülték meg azon betegeknek az összszáma alapján, akik ezekben a klinikai vizsgálatokban emtricitabin-expozíciónak voltak kitéve (n = 1563). Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése Anyagcsere-paraméterek Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont). 20

21 Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (például Graves-Basedow-kór) előfordulásáról szintén beszámoltak, ugyanakkor a kialakulásukig eltelt idő a beszámolók szerint jelentős eltéréseket mutat, és ezek az események a kezelés megkezdése után több hónappal is felléphetnek (lásd 4.4 pont). Osteonecrosis Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú CART-ban részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont). Változások a szérum kreatininszintben A kobicisztát emeli a szérum kreatininszintet, mivel gátolja a tubularis kreatininszekréciót anélkül, hogy a vese glomeruláris funkciót befolyásolná. A Genvoya klinikai vizsgálatai során a szérum kreatininszint emelkedése a kezelés 2. hetére következett be, és 144 héten át stabilan fennmaradt. Korábban kezelésben nem részesült betegek esetében 144 heti kezelést követően 0,04 ± 0,12 mg/dl-es (3,5 ± 10,6 μmol/l) átlagos változást figyeltek meg a kiinduláshoz képest. A 144. héten a Genvoya-csoportban a kiinduláshoz képest bekövetkezett átlagos emelkedés kisebb mértékű volt, mint az elvitegravir 150 mg/kobicisztát 150 mg/emtricitabin 200 mg/tenofovir-dizoproxil (fumarát formájában) 245 mg (E/C/F/TDF) csoportban (különbség: -0,04, p < 0,001). Változások a lipidszintek laboratóriumi eredményeiben Korábban nem kezelt betegekkel végzett vizsgálatokban a 144. héten mindkét kezelési csoportban növekedést figyeltek meg a kiindulási szintekhez képest az éhgyomri lipidparaméterekben, vagyis az összkoleszterinszintben, a direkt alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL)- és magas sűrűségű lipoprotein (HDL)-koleszterinszintben és a trigliceridszintben. A kiindulási értékhez képest a 144. hétre bekövetkezett medián emelkedés ezeknél a paramétereknél nagyobb mértékű volt a Genvoya-csoportban, mint az E/C/F/TDF-csoportban (az éhgyomri összkoleszterinszintben, a direkt LDL- és HDL-koleszterinszintben, valamint a trigliceridszintben a kezelési csoportok között tapasztalt különbség p-értéke <0,001). Az összkoleszterinszint és a HDL-koleszterinszint arányában a kiinduláshoz képest a 144. hétre bekövetkezett medián (Q1, Q3) változás 0,2 (-0,3; 0,7) volt a Genvoya-csoportban és 0,1 (-0,4; 0,6) az E/C/F/TDF-csoportban (a kezelési csoportok között tapasztalt különbség p-értéke =0,006). Gyermekek és serdülők A Genvoya biztonságosságát HIV-1-fertőzött, korábban nem kezelt, 12-<18 év közötti gyermekgyógyászati betegeknél értékelték 48 héten át egy nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat során (GS-US ). A Genvoya-kezelésben részesült 50 serdülőkorú betegnél hasonló biztonságossági profilt tapasztaltak, mint felnőtteknél (lásd 5.1 pont). Egyéb speciális populációk Vesekárosodásban szenvedő betegek A Genvoya biztonságosságát 248 HIV-1-fertőzött, korábban nem kezelt (n = 6) vagy virológiai szuppressziót mutató (n = 242), enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő (a Cockcroft-Gault-módszerrel számított glomerularis filtrációs ráta [egfr CG]: ml/perc) beteg esetében értékelték 96 héten át egy nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban (GS-US ). Enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a Genvoya biztonságossági profilja hasonló volt a normális veseműködésű betegeknél tapasztalthoz (lásd 5.1 pont). 21

22 Egyidejű HIV- és HBV-fertőzésben szenvedő betegek A Genvoya biztonságosságát körülbelül 70, egyidejű HIV/HBV-fertőzésben szenvedő, aktuálisan HIV elleni kezelésben részesülő beteg esetében értékelték egy nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban (GS-US ). E vizsgálatból származó korlátozott tapasztalat alapján a Genvoya biztonságossági profilja egyidejű HIV/HBV-fertőzésben szenvedő betegeknél hasonlónak tűnik a HIV-1-monoinfekcióban szenvedő betegeknél tapasztalthoz. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. 4.9 Túladagolás Túladagolás esetén a betegeknél monitorozni kell a toxicitásra utaló tüneteket (lásd 4.8 pont). A Genvoya túladagolásának kezelése általános szupportív intézkedésekből áll, amelybe beletartozik az élettani paraméterek monitorozása, valamint a beteg klinikai állapotának megfigyelése. Mivel az elvitegravir és a kobicisztát nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez, nem valószínű, hogy hemodialízis vagy peritoneális dialízis útján jelentős mértékben eltávolíthatók lennének. Az emtricitabin eltávolítható hemodialízis útján; az emtricitabin-adag bevételét követő 1,5 órán belül megkezdett, és 3 órán át tartó dialízis az emtricitabin-dózis 30%-át távolítja el. A tenofovir hatékonyan eltávolítható hemodialízissel, az extrakciós koefficiens megközelítőleg 54%. Ezidáig nem ismert, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir eltávolítható-e peritoneális dialízis útján. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek; a HIV-fertőzés kezelésére szolgáló antivirális szerek, kombinációk. ATC kód: J05AR18. Hatásmechanizmus Az elvitegravir egy HIV-1-integráz szál transzfer inhibitor (INSTI). Az integráz a HIV-1 által kódolt enzim, amelyre a vírusreplikáció során van szükség. Az integráz gátlása megakadályozza a HIV-1 DNS-ének a gazdasejt genomikus DNS-ébe való beépülését, megakadályozva ezzel a HIV-1 provírus kialakulását, valamint a vírusfertőzés terjedését. A kobicisztát a citokróm P450 (CYP) enzimek CYP3A alcsaládjának szelektív, a gyógyszer hatásmechanizmusán alapuló inhibitora. A CYP3A-mediált metabolizmus kobicisztát általi gátlása fokozza a CYP3A-szubsztrátok, így például az elvitegravir szisztémás expozícióját olyan esetekben, amikor CYP3A-dependens metabolizmus korlátozza a biohasznosulást, és lerövidíti a felezési időt. Az emtricitabin nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor (NRTI) és a 2 -dezoxicitidin nukleozid analógja. Az emtricitabint a sejt enzimjei foszforilálják, amelynek során emtricitabin-trifoszfát keletkezik. Az emtricitabin-trifoszfát gátolja a HIV replikációját oly módon, hogy a HIV reverz transzkriptáz (RT) beépíti a vírus DNS-ébe, ami a DNS-lánc terminációját eredményezi. Az emtricitabin aktivitást mutat a HIV-1, HIV-2 és HBV vírussal szemben. 22