I. melléklet Tudományos következtetések és a forgalomba hozatali engedély(ek) feltételeit érintő módosítások indoklása

Átírás

1 I. melléklet Tudományos következtetések és a forgalomba hozatali engedély(ek) feltételeit érintő módosítások indoklása 1

2 Tudományos következtetések Figyelembe véve a Farmakovigilancia Kockázatértékelő Bizottságnak (PRAC) a metotrexátra vonatkozó időszakos gyógyszerbiztonsági jelentés(eke)t (PSUR) értékelő jelentését, a CHMP a következő tudományos következtetésekre jutott: A metotrexát-terápia nem onkológiai javallatokban hetente egyszeri adagolási sémát követ. Potenciálisan fatális következményekkel járhat, amennyiben a metotrexátot a hetente egyszeri adagolás helyett véletlenül naponta alkalmazzák. Ezért a kísérőiratokat frissíteni kell. A hetente egyszeri adagolásra vonatkozó figyelmeztetésnek szembetűnőbbnek kell lennie a kísérőiratokban (alkalmazási előírás, betegtájékoztató és címkeszöveg). A kis dózisú metotrexát-kezelés férfiak nemzőképességére, valamint apai expozíciót követően a terhesség kimenetelére gyakorolt hatását vizsgáló friss szakirodalmi cikkekben a fejlődési rendellenesség és a vetélés fokozott kockázatát bizonyítani nem tudták. Az alkalmazási előírás frissítésre kerül, hogy jobban tükrözze a jelenlegi tudományos ismereteket. Egy közelmúltban végzett, nagy esetszámú, prospektív vizsgálat során a kis dózisú (< 30 mg/hét) metotrexát-expozíciót követő spontán vetélés és jelentős születési rendellenességek kumulatív kockázatát értékelték. Az alkalmazási előírás frissítésre kerül annak érdekében, hogy a terhességgel kapcsolatos kockázatokra, a terhességmegelőzésre, a beteg részére nyújtandó tanácsadásra, a megfigyelt fejlődési rendellenességek típusára és a terhesség esetén adandó orvosi tanácsokra vonatkozóan a naprakész információkat tükrözze. Azt a jelenleg szereplő állítást, miszerint egy közelmúltban végzett vizsgálatban nem tudták igazolni, hogy a metotrexát-terápia növeli a lymphomák előfordulási gyakoriságát törölni kell, mivel ez az állítás azt a benyomást keltheti, hogy a metotrexát nem jár lymphoproliferatív betegségek/lymphomák kockázatával. Számos közelmúltbeli szakirodalmi cikkben számoltak be metotrexát okozta állkapocs osteonecrosisról (osteonecrosis of the jaw, ONJ), illetve lymphoproliferatív betegségről ONJ-ban szenvedő betegeknél, és a metotrexát és ezen gyógyszermellékhatás közötti oki összefüggés tekintetében erős bizonyítékokkal szolgáltak. A rheumatoid arthritis kezelésére javallott, metotrexát tartalmú készítmények alkalmazási előírása frissítésre kerül, hogy tükrözze ezeket az információkat. A metotrexát és a dinitrogén-oxid egyaránt gátolja a folsav-metabolizmust. Tekintettel ezen gyógyszerkölcsönhatás biológiai magyarázhatóságára, a metotrexát tartalmú készítmények alkalmazási előírása frissítésre kerül, hogy tartalmazza ezt a gyógyszerkölcsönhatást, valamint szerepeljen benne, hogy az egyidejű alkalmazást el kell kerülni. A CHMP egyetért a PRAC tudományos következtetéseivel. A forgalomba hozatali engedély(ek) feltételeit érintő módosítások indoklása Az metotrexátra vonatkozó tudományos következtetések alapján a CHMP-nek az a véleménye, hogy a metotrexát hatóanyagot tartalmazó gyógyszer(ek) előny-kockázat profilja változatlan, feltéve, hogy a kísérőiratokban a javasolt módosításokat elvégzik. A CHMP a forgalomba hozatali engedély(ek) feltételeinek a módosítását javasolja. 2

3 II. melléklet A nemzeti szinten engedélyezett gyógyszer(ek) kísérőiratainak módosításai 3

4 Az alkalmazási előírás vonatkozó pontjaiba bevezetendő módosítások (új szöveg aláhúzva és vastag betűvel kiemelve, törölt szöveg áthúzva) - Alkalmazási előírás Szájon át alkalmazandó, metotrexátot tartalmazó készítmények legalább egy, heti egyszeri kezelést igénylő javallattal (pl. reumatológiai/bőrgyógyászati betegségek vagy Crohn-betegség): Az alábbi, lényeges szöveget valamennyi alkalmazási előírásban szerepeltetni kell: 4.2 pont: Figyelmeztetés beillesztése/módosítása szükséges az alábbiak szerint: Adagolás <Heti egyszeri kezelést igénylő javallat(ok)> Keretes figyelmeztetés módosítása szükséges az alábbiak szerint (KERET kötelező): Fontos figyelmeztetés a(z) <gyógyszer neve> (metotrexát) adagolására vonatkozóan A(z) <heti egyszeri kezelést igénylő javallat(ok)> kezelése esetén a(z) <gyógyszer neve> (metotrexát) hetente csak egyszer szabad alkalmazni. A(z) <gyógyszer neve> (metotrexát) nem megfelelő adagolása súlyos mellékhatásokhoz vezethet, amelyek akár halálos kimenetelűek is lehetnek. Kérjük, fokozott figyelemmel olvassa el az alkalmazási előírás e részét. [Magyarázat: A Fontos figyelmeztetés a(z) <gyógyszer neve> (metotrexát) adagolására vonatkozóan és a hetente csak egyszer szabad alkalmazni szövegrészt vastag betűvel kiemelve kell feltüntetni. <heti egyszeri adagolást igénylő javallat(ok)>: itt kell felsorolni az érintett javallatokat (pl. reumatoid artritisz, pszoriázis stb.)] A felíró orvosnak az orvosi rendelvényen elő kell írnia a bevétel napját. 4.4 pont A gyógyszer bevételére vonatkozó ajánlást beillesztése/módosítása szükséges az alábbiak szerint: <Heti egyszeri kezelést igénylő javallat(ok)> A felíró orvosnak az orvosi rendelvényen elő kell írnia a bevétel napját. A felíró orvosnak meg kell győződnie arról, hogy a betegek tisztában vannak azzal, hogy a(z) <gyógyszer neve> (metotrexát) hetente csak egyszer alkalmazandó. A betegek figyelmét fel kell hívni a heti egyszeri bevétel betartásának fontosságára. 4.9 pont Figyelmeztetés beillesztése/módosítása szükséges az alábbiak szerint: A szájon át alkalmazandó metotrexát heti bevétele helyett tévesen végzett, napi bevétel esetén túladagolásos eseteket jelentettek, amelyek néha halálos kimenetelűek voltak. Ezekben az esetekben a gyakran jelentett tünetek a vérképzőszervi és gasztrointesztinális reakciók voltak. 4

5 Metotrexátot tartalmazó készítmények onkológiai vagy méhen kívüli terhességgel kapcsolatos javallat nélkül: Ellenjavallat beillesztése/módosítása szükséges az alábbiak szerint: 4.3 pont - Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont) 4.4 pont Figyelmeztetés beillesztése/módosítása szükséges az alábbiak szerint: Termékenység, terhesség és szoptatás Termékenység A metotrexátról azt jelentették, hogy a kezelés során és a kezelés leállítását követő rövid időszakban embereknél oligospermiát, menstruációs zavarokat és a menstruáció elmaradását okozza, valamint csökkenti a termékenységet, így alkalmazása során hatással van a hímivarsejtek és a petesejtek képződésére a jelek szerint e hatások a kezelés leállítása után visszafordíthatóak. Teratogenitás reproduktív kockázat A metotrexát embereknél embriotoxikus, vetélést és magzati fejlődési rendellenességeket okoz. Ezért a fogamzóképes nő betegekkel meg kell beszélni a gyermekvállalást, a vetélést és a veleszületett fejlődési rendellenességeket érő hatások lehetséges kockázatait (lásd 4.6 pont). A(z) <GYÓGYSZER NEVE>alkalmazása előtt ki kell zárni a terhességet. Nemileg érett életkorban levő nők kezelése esetén a kezelés során és azt követően még legalább hat hónapig hatékony fogamzásgátlásról kell gondoskodni. A fogamzásgátlásról férfiakra vonatkozóan a 4.6 pont ad tájékoztatást. 4.5 pont Az alábbi, kölcsönhatásról szóló szövegrész beillesztése/módosítása szükséges az alábbiak szerint: A dinitrogén-oxid alkalmazása fokozza a metotrexát folátra gyakorolt hatását, ami nagyobb mértékű toxicitáshoz vezet, mint például súlyos, előre nem jelezhető mieloszuppresszió és sztomatitisz. Bár ez a hatás kalcium-folinát adásával csökkenthető, az egyidejű alkalmazás kerülendő. 4.6 pont Szöveg beillesztése/módosítása szükséges az alábbiak szerint Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél A nőknek nem szabad teherbe esniük a metotrexát-kezelés alatt, és hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a metotrexáttal végzett kezelés ideje alatt és azt követően még legalább 6 hónapig (lásd 4.4 pont). A kezelés elindítása előtt a fogamzóképes nőket tájékoztatni kell a metotrexáttal összefüggő fejlődési rendellenességek kockázatáról, és megfelelő eljárásokkal, 5

6 pl. terhességi teszttel teljes bizonyossággal ki kell zárni a terhesség meglétét. A kezelés ideje alatt a terhességi tesztet klinikailag indokolt esetben (pl. a fogamzásgátlás bármilyen kihagyásakor) meg kell ismételni. A fogamzóképes nő betegeknek tanácsot kell adni a terhesség megelőzéséről és tervezéséről. Fogamzásgátlás férfiaknál Nem ismert, hogy a metotrexát megjelenik-e az ondóban. A metotrexát genotoxicitását állatkísérletekben igazolták, így az ondósejtekre gyakorolt genotoxikus hatás kockázata nem zárható ki teljesen. A korlátozott klinikai adatok nem jelzik a fejlődési rendellenességek vagy a vetélés fokozott kockázatát az apa kis dózisú (30 mg/hét alatti) expozícióját követően. Nagyobb dózisokról nem áll rendelkezésre elegendő adag ahhoz, hogy az apa expozícióját követő fejlődési rendellenességek vagy vetélés kockázata becsülhető legyen. Óvintézkedésként a nemi életet élő férfi betegeknek vagy nő partnerüknek ajánlott megbízható fogamzásgátlást alkalmazniuk a férfi beteg kezelése során, valamint a metotrexát adásának leállítása után további 6 hónapig. A férfiak a kezelés ideje alatt, illetve a metotrexát adásának leállítását követő 6 hónapban nem adományozhatnak spermát. Terhesség A metotrexát nem onkológiai javallatokban ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Ha a metotrexátkezelés ideje alatt, illetve az ezt követő 6 hónapban terhesség alakul ki, a beteget orvosi tanácsadásban kell részesíteni a kezelés miatt a gyermeket érő káros hatások kockázatáról, és ultrahangos vizsgálatokkal kell meggyőződni a normális magzati fejlődésről. Állatkísérletek során a metotrexát reproduktív toxicitását igazolták, különösen az első trimeszterben (lásd 5.3 pont). A metotrexát embereknél igazoltan teratogén; a jelentések szerint magzati halált, vetélést és/vagy veleszületett rendellenességeket okoz (pl. a fejen és az arcon, a szív- és érrendszerben, a központi idegrendszerben és a végtagokon). A metotrexát embereknél erőteljes teratogén hatású, terhesség során bekövetkező expozíció esetén nő a spontán vetélés, a visszamaradott méhen belüli fejlődés és a veleszületett rendellenességek kockázata. A kis dózisú (30 mg/hét alatti) metotrexátkezelésben részesült, terhes nők 42,5%-ánál jelentettek spontán vetélést, szemben az ugyanolyan betegségben szenvedő, metotrexáttól eltérő gyógyszerekkel kezelt nőknél észlelt 22,5%-os jelentett gyakorisággal. A terhességük során kis dózisú (30 mg/hét alatti) metotrexátkezelésben részesült nőknél élve születés esetén 6,6%-ban jelentkeztek súlyos születési rendellenességek, míg az ugyanolyan betegségben szenvedő, metotrexáttól eltérő gyógyszerekkel kezelt nők élve született újszülöttjeinél 4% volt ez az arány. A terhesség alatt 30 mg/hét feletti dózisban alkalmazott metotrexátról nem áll rendelkezésre elegendő adat, de a spontán vetélések és veleszületett rendellenességek nagyobb arányára lehet számítani. Ha a metotrexát-kezelést a fogamzás előtt felfüggesztették, normál terhességekről számoltak be. 6

7 Termékenység A metotrexát hatással van az ondósejtek és a petesejtek képződésére, és csökkentheti a termékenységet. A metotrexát embereknél oligospermiát, menstruációs zavarokat és a menstruáció elmaradását okozza. A jelek szerint ezek a hatások a kezelés leállítása után a legtöbb esetben visszafordíthatóak. 4.8 pont A Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek szervrendszeri besorolásnál az alábbi mellékhatást kell beilleszteni nagyon ritka gyakorisággal: Limfoproliferatív betegségek (leírását lásd lent) Az A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei szervrendszeri besorolásnál az alábbi mellékhatást kell beilleszteni nem ismert gyakorisággal: Állkapocs-oszteonekrózis (limfoproliferatív betegségek talaján kialakult) A Kiválasztott mellékhatások leírása cím alatt az alábbi leírás beillesztése/módosítása szükséges: Kiválasztott mellékhatások leírása Limfóma/limfoproliferatív betegségek: limfóma és más limfoproliferatív betegségek egyedi eseteiről számoltak be, amelyek több esetben enyhültek a metotrexátkezelés leállítása után. Metotrexátot tartalmazó készítmények legalább egy onkológiai javallattal: Ellenjavallat beillesztése/módosítása szükséges az alábbiak szerint: 4.3 pont - Szoptatás (lásd 4.6 pont) Ezenkívül nem onkológiai javallatok esetén - Terhesség (lásd 4.6 pont) 4.4 pont Figyelmeztetés beillesztése/módosítása szükséges az alábbiak szerint: Termékenység A metotrexátról azt jelentették, hogy a kezelés során és a kezelés leállítását követő rövid időszakban embereknél csökkenti a termékenységet, valamint oligospermiát, menstruációs zavarokat és a menstruáció elmaradását okozza, így alkalmazása során hatással van a hímivarsejtek és a petesejtek képződésére a jelek szerint e hatások a kezelés leállítása után visszafordíthatóak. Teratogenitás reproduktív kockázat A metotrexát embereknél embriotoxikus, vetélést és magzati fejlődési rendellenességeket okoz. Ezért a fogamzóképes nő betegekkel meg kell beszélni a gyermekvállalást, a vetélést és a veleszületett fejlődési rendellenességeket érő lehetséges hatásokat (lásd 4.6 pont). Nem onkológiai javallatokban a <GYÓGYSZER NEVE> alkalmazása előtt ki kell zárni a terhességet. 7

8 Nemileg érett életkorban levő nők kezelése esetén a kezelés során és azt követően még legalább hat hónapig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni. A fogamzásgátlásról férfiakra vonatkozóan a 4.6 pont ad tájékoztatást. 4.5 pont Az alábbi kölcsönhatás beillesztése/módosítása szükséges az alábbiak szerint: A dinitrogén-oxid alkalmazása fokozza a metotrexát folátanyagcserére gyakorolt hatását, ami nagyobb mértékű toxicitáshoz vezet, mint például súlyos, előre nem jelezhető mieloszuppresszió, sztomatitisz és intratekális alkalmazás esetén idegrendszeri toxicitás. Bár ez a hatás kalcium-folinát adásával csökkenthető, az egyidejű alkalmazás kerülendő. 4.6 pont Szöveg beillesztése/módosítása szükséges az alábbiak szerint Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél A nőknek nem szabad teherbe esniük a metotrexát-kezelés alatt, és hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a metotrexáttal végzett kezelés ideje alatt és azt követően még legalább 6 hónapig (lásd 4.4 pont). A kezelés elindítása előtt a fogamzóképes nőket tájékoztatni kell a metotrexáttal összefüggő fejlődési rendellenességek kockázatáról, és megfelelő eljárásokkal, pl. terhességi teszttel teljes bizonyossággal ki kell zárni a terhesség meglétét. A kezelés ideje alatt a terhességi tesztet klinikailag indokolt esetben (pl. a fogamzásgátlás bármilyen kihagyásakor) meg kell ismételni. A fogamzóképes nő betegeknek tanácsot kell adni a terhesség megelőzéséről és tervezéséről. Fogamzásgátlás férfiaknál Nem ismert, hogy a metotrexát megjelenik-e az ondóban. A metotrexát genotoxicitását állatkísérletekben igazolták, így az ondósejtekre gyakorolt genotoxikus hatás kockázata nem zárható ki teljesen. A korlátozott klinikai adatok nem jelzik a fejlődési rendellenességek vagy a vetélés fokozott kockázatát az apa kis dózisú (30 mg/hét alatti) expozícióját követően. Nagyobb dózisokról nem áll rendelkezésre elegendő adag ahhoz, hogy az apa expozícióját követő fejlődési rendellenességek vagy vetélés kockázata becsülhető legyen. Óvintézkedésként a nemi életet élő férfi betegeknek vagy nő partnerüknek ajánlott megbízható fogamzásgátlást alkalmazniuk a férfi beteg kezelése során, valamint a metotrexát adásának leállítása után további 6 hónapig. A férfiak a kezelés ideje alatt, illetve a metotrexát adásának leállítását követő 6 hónapban nem adományozhatnak spermát. Terhesség A metotrexát nem onkológiai javallatokban ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Ha a metotrexátkezelés ideje alatt, illetve az ezt követő 6 hónapban terhesség alakul ki, a beteget orvosi tanácsadásban kell részesíteni a kezelés miatt a gyermeket érő káros hatások kockázatáról, és ultrahangos vizsgálatokkal kell meggyőződni a normális magzati fejlődésről. Állatkísérletek során a metotrexát reproduktív toxicitását igazolták, különösen az első 8

9 trimeszterben (lásd 5.3 pont). A metotrexát embereknél igazoltan teratogén; a jelentések szerint magzati halált, vetélést és/vagy veleszületett rendellenességeket okoz (pl. a fejen és az arcon, a szív- és érrendszerben, a központi idegrendszerben és a végtagokon). A metotrexát embereknél erőteljes teratogén hatású, terhesség során bekövetkező expozíció esetén nő a spontán vetélés, a visszamaradott méhen belüli fejlődés és a veleszületett rendellenességek kockázata. A kis dózisú (30 mg/hét alatti) metotrexátkezelésben részesült, terhes nők 42,5%-ánál jelentettek spontán vetélést, szemben az ugyanolyan betegségben szenvedő, metotrexáttól eltérő gyógyszerekkel kezelt nőknél észlelt 22,5%-os jelentett gyakorisággal. A terhességük során kis dózisú (30 mg/hét alatti) metotrexátkezelésben részesült nőknél élve születés esetén 6,6%-ban jelentkeztek súlyos születési rendellenességek, míg az ugyanolyan betegségben szenvedő, metotrexáttól eltérő gyógyszerekkel kezelt nők élve született újszülöttjeinél 4% volt ez az arány. A terhesség alatt 30 mg/hét feletti dózisban alkalmazott metotrexátról nem áll rendelkezésre elegendő adat, de a spontán vetélések és veleszületett rendellenességek nagyobb arányára lehet számítani, különösen az onkológiai javallatokban gyakran alkalmazott dózisok mellett. Ha a metotrexát-kezelést a fogamzás előtt felfüggesztették, normál terhességekről számoltak be. Onkológiai javallatokban a metotrexát terhesség során nem alkalmazandó, különösen az első trimeszterben. A kezelés előnyét és a magzatot érő lehetséges kockázatokat minden esetben egyedileg kell mérlegelni. Ha a készítményt terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a metotrexátkezelés ideje alatt esik teherbe, a beteget tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges kockázatokról. Termékenység A metotrexát hatással van az ondósejtek és a petesejtek képződésére, és csökkentheti a termékenységet. A metotrexát embereknél oligospermiát, menstruációs zavarokat és a menstruáció elmaradását okozza. A jelek szerint ezek a hatások a kezelés leállítása után a legtöbb esetben visszafordíthatóak. Onkológiai javallatok esetén minden terhességet tervező nőnek javasolni kell genetikai tanácsadó centrum felkeresését, lehetőleg még a kezelés megkezdése előtt, és a férfiaknak a kezelés megkezdése előtt a sperma megőrzésének lehetőségét illetően tanácsot kell kérniük, mivel a metotrexát nagyobb dózisok alkalmazásakor genotoxikus lehet (lásd 4.4 pont). 4.8 pont A Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek szervrendszeri besorolásnál az alábbi mellékhatást kell beilleszteni nagyon ritka gyakorisággal: Limfoproliferatív betegségek Az A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei szervrendszeri besorolásnál az alábbi mellékhatást kell beilleszteni nem ismert gyakorisággal: Állkapocs-oszteonekrózis (limfoproliferatív betegségek talaján kialakult) 9

10 A betegtájékoztató vonatkozó pontjaiba bevezetendő módosítások (új szöveg aláhúzva és vastag betűvel kiemelve, törölt szöveg áthúzva) Betegtájékoztató Szájon át alkalmazandó, metotrexátot tartalmazó készítmények legalább egy, hetente csak egyszeri kezelést igénylő javallattal (pl. reumatológiai/bőrgyógyászati betegségek vagy Crohnbetegség): Az alábbi, lényeges szöveget valamennyi betegtájékoztatóban szerepeltetni kell: 2. Tudnivalók a(z) <gyógyszer neve> szedése előtt Keretes figyelmeztetés beillesztése/módosítása szükséges az alábbiak szerint: Fontos figyelmeztetés a <gyógyszer neve> adagjára vonatkozóan: Ez a belsőleges oldat milliliterenként 2 mg metotrexátot tartalmaz, és az adagolófecskendő ml-ben, nem pedig mg-ban van beosztva. A(z) <gyógyszer neve>-t hetente csak egyszer alkalmazza a(z) <heti egyszeri adagolást igénylő javallat(ok)> kezelésére. Ha túl sok <gyógyszer neve>-t (metotrexátot) alkalmaz, az halálos kimenetelű lehet. Kérjük, nagyon figyelmesen olvassa el a betegtájékoztató 3. pontját. Ha bármilyen kérdése van, a gyógyszer alkalmazása előtt beszéljen kezelőorvosával vagy gyógyszerészével. [Magyarázat: A Fontos figyelmeztetés a(z) <gyógyszer neve> (metotrexát) adagolására vonatkozóan és a hetente csak egyszer szövegrészt vastag betűvel kiemelve kell feltüntetni. Az Ez a belsőleges oldat milliliterenként 2 mg metotrexátot tartalmaz, és az adagolófecskendő ml-ben, nem pedig mg-ban van beosztva. szövegrész csak a metotrexát belsőleges oldataira vonatkozik, és vastag betűvel kiemelve kell feltüntetni. <heti egyszeri adagolást igénylő javallat(ok)>: itt kell közérthetően felsorolni az érintett javallatokat (pl. reumás ízületi gyulladás, pikkelysömör stb.)] 3. Hogyan kell alkalmazni a(z) <gyógyszer fantázianeve>-t? Ajánlott adag: Az adag <heti egyszeri adagolást igénylő javallatok> esetén: A(z) <gyógyszer neve>-t hetente csak egyszer alkalmazza. Metotrexátot tartalmazó készítmények onkológiai vagy méhen kívüli terhességgel kapcsolatos javallat nélkül: 2. Tudnivalók a(z) [GYÓGYSZER NEVE] szedése előtt 10

11 Ellenjavallat beillesztése/módosítása szükséges az alábbiak szerint: Ne szedje a(z) [GYÓGYSZER NEVE]-t - ha terhes vagy szoptat (lásd a Terhesség, szoptatás és termékenység című pontot) Figyelmeztetés beillesztése/módosítása szükséges az alábbiak szerint: Figyelmeztetések és óvintézkedések Különleges óvintézkedések a(z) [GYÓGYSZER NEVE]-val/vel végzett kezelés esetére A metotrexát átmenetileg hatással van az ondósejtek és a petesejtek képződésére, ami a legtöbb esetben visszafordítható. A metotrexát vetélést és súlyos születési rendellenességeket okozhat. A metotrexát alkalmazása során és a kezelés befejezése után legalább hat hónapig ne essen teherbe. Lásd még a Terhesség, szoptatás és termékenység című pontot. Terhesség Ne alkalmazza a(z) [GYÓGYSZER NEVE]-t terhesség alatt, illetve ha teherbe szeretne esni. A metotrexát születési rendellenességet, magzati károsodást vagy vetélést okozhat. A koponya, az arc, a szív és a vérerek, az agy és a végtagok fejlődési rendellenességeivel függ össze. Ezért nagyon fontos, hogy ne adjanak metotrexátot terhes vagy terhességet tervező betegeknek. Fogamzóképes korú nőknél a terhesség bármilyen lehetőségét a kezelés megkezdése előtt megfelelő intézkedésekkel ki kell zárni, például terhességi teszttel. A metotrexát alkalmazása során és a kezelés befejezése után legalább 6 hónapig megbízható fogamzásgátlás alkalmazásával el kell kerülni a teherbe esést (lásd a Figyelmeztetések és óvintézkedések pontot is). A lehető leghamarabb beszéljen orvosával, ha a kezelés ideje alatt mégis teherbe esik, vagy terhességet gyanít. Tanácsot kell kapnia a kezelés miatt a gyermeket érő káros hatások kockázatáról. Ha teherbe szeretne esni, egyeztessen orvosával, aki a kezelés tervezett megkezdése előtt szaktanácsadásra küldheti Önt. Férfiak nemzőképessége A rendelkezésre álló adatok nem jelzik a fejlődési rendellenességek vagy a vetélés fokozott kockázatát, ha az apa 30 mg/hét alatti adagban kap metotrexátot. A kockázatot azonban nem lehet teljesen kizárni. A metotrexát genotoxikus lehet. Ez azt jelenti, hogy a gyógyszer genetikai mutációt okozhat. A metotrexát befolyásolhatja az ondósejtek képződését, így születési rendellenességeket okozhat. Ezért a metotrexátkezelés ideje alatt és a kezelés leállítása után még legalább 6 hónapig ne ejtse teherbe partnerét, illetve ne adományozzon spermát. 4. Lehetséges mellékhatások Az alábbi lehetséges mellékhatások illesztendők be: 11

12 Nagyon ritka: Limfoproliferatív betegségek (a fehérvérsejtek túlzott felszaporodása) Nem ismert: Az állkapocscsont károsodása (a fehérvérsejtek túlzott felszaporodása miatt) Metotrexátot tartalmazó készítmények legalább egy onkológiai javallattal: 2. Tudnivalók a(z) [GYÓGYSZER NEVE] szedése előtt Ellenjavallat beillesztése/módosítása szükséges az alábbiak szerint: Ne szedje a(z) [GYÓGYSZER NEVE]-t - ha terhes vagy szoptat (lásd a Terhesség, szoptatás és termékenység című pontot) Figyelmeztetés beillesztése/módosítása szükséges az alábbiak szerint: Figyelmeztetések és óvintézkedések A metotrexát átmenetileg befolyásolja az ondósejtek és petesejtek képződését. A metotrexát vetélést és súlyos születési rendellenességeket okozhat. Ne essen teherbe, illetve ne ejtse teherbe partnerét a metotrexát-kezelés ideje alatt és a kezelés befejezése után legalább 6 hónapig. Lásd még a Terhesség, szoptatás és termékenység című pontot. Terhesség A(z) [GYÓGYSZER NEVE]-t ne alkalmazza terhesség során, kivéve, ha orvosa onkológiai kezelésre írta fel Önnek. A metotrexát születési rendellenességet, magzati károsodást vagy vetélést okozhat. A koponya, az arc, a szív és a vérerek, az agy és a végtagok fejlődési rendellenességeivel függ össze. Ezért nagyon fontos, hogy ne adjanak metotrexátot terhes nőknek vagy olyan nőknek, akik terhességet terveznek, kivéve, ha onkológiai kezelésre alkalmazzák. Nem onkológiai javallatok esetén a fogamzóképes korú nőknél a kezelés megkezdése előtt ki kell zárni a terhesség lehetőségét, például terhességi teszt elvégzésével. Ne alkalmazza a(z) [GYÓGYSZER NEVE]-t, ha teherbe szeretne esni. A metotrexát-kezelés alatt és a kezelés befejezése után legalább 6 hónapig nem eshet teherbe. Ezért az említett időszakban mindenkor hatékony fogamzásgátlásról kell gondoskodnia (lásd még a Figyelmeztetések és óvintézkedések című pontot). A lehető leghamarabb beszéljen orvosával, ha a kezelés ideje alatt teherbe esik, vagy terhességet gyanít. Ha a kezelés során teherbe esik, tanácsot kell kapnia a kezelés miatt a gyermeket érő káros hatások kockázatáról. Ha teherbe szeretne esni, beszéljen orvosával, aki a kezelés tervezett megkezdése előtt szaktanácsadásra küldheti Önt. Férfiak nemzőképessége A rendelkezésre álló adatok nem jelzik a fejlődési rendellenességek vagy a vetélés fokozott kockázatát, ha az apa 30 mg/hét alatti adagban kap metotrexátot. A kockázat azonban nem zárható ki teljesen, és a metotrexát nagyobb adagjairól nem áll rendelkezésre információ. A 12

13 metotrexát genotoxikus lehet. Ez azt jelenti, hogy a gyógyszer genetikai mutációt okozhat. A metotrexát hatással lehet az ondósejtek és a petesejtek képződésére, ami születési rendellenességek lehetőségével jár. A metotrexát-kezelés alatt és a kezelés befejezése után legalább 6 hónapig nem ejtheti teherbe partnerét, illetve nem adományozhat spermát. Mivel a metotrexát rák elleni kezelés esetén gyakran alkalmazott, nagyobb adagjainak alkalmazása terméketlenséget és genetikai mutációkat okozhat, a metotrexát 30 mg/hét feletti adagjaival kezelt férfiaknak érdemes lehet a kezelés megkezdése előtt a sperma megőrzését mérlegelniük (lásd még a Figyelmeztetések és óvintézkedések című pontot). 4. Lehetséges mellékhatások Az alábbi lehetséges mellékhatások illesztendők be: Nagyon ritka: Limfoproliferatív betegségek (a fehérvérsejtek túlzott felszaporodása) Nem ismert: Az állkapocscsont károsodása (a fehérvérsejtek túlzott felszaporodása miatt) 13

14 III. melléklet A forgalomba hozatali engedély(ek) feltételei 14

15 A nemzeti szinten engedélyezett forgalomba hozatali engedély(ek) feltételei Az alábbiakra vonatkozó forgalomba hozatali engedély jogosultjának/jogosultjainak: - Kizárólag heti egyszeri adagolás igénylő javallatokban alkalmazott, metotrexátot tartalmazó, belsőleges készítmények (pl. kizárólag reumatológiai/bőrgyógyászati betegségek és Crohn-betegség kezelésére alkalmazott, belsőleges készítmények); valamint - Metotrexátot tartalmazó készítmények legalább egy, heti egyszeri kezelést igénylő javallattal és legalább egy, eltérő kezelési rendet igénylő javallattal (pl. reumatológiai/bőrgyógyászati betegségek/crohn-betegség kezelésére és onkológiai területen alkalmazott, belsőleges készítmények) A megadott határidőn belül teljesítenie/teljesíteniük kell az alábbi feltételeket, az illetékes hatóságoknak pedig meg kell győződniük az alábbiak teljesüléséről: Látható figyelmeztetést kell feltüntetni a külső és a közvetlen csomagoláson, amelynek fő eleme, hogy felhívja a betegek figyelmét arra, hogy a készítményt hetente egyszer kell alkalmazni a heti egyszeri adagolást igénylő javallatokban. A látható figyelmeztetés részleteiről nemzeti szinten kell megállapodni. Ezeket be kell nyújtani az illetékes nemzeti hatóságokhoz: Az Európai Bizottság határozatától számított 1 hónapon belül 15