Investigation of associations between genetic polymorphisms and type 1 diabetes mellitus

Hasonló dokumentumok
Genetikai polimorfizmus vizsgálatok 1-es típusú cukorbetegségben

Miskolci Egyetem Gazdaságtudományi Kar Üzleti Információgazdálkodási és Módszertani Intézet Nonparametric Tests

A rosszindulatú daganatos halálozás változása 1975 és 2001 között Magyarországon

Gottsegen National Institute of Cardiology. Prof. A. JÁNOSI

Miskolci Egyetem Gazdaságtudományi Kar Üzleti Információgazdálkodási és Módszertani Intézet Factor Analysis

Miskolci Egyetem Gazdaságtudományi Kar Üzleti Információgazdálkodási és Módszertani Intézet. Nonparametric Tests. Petra Petrovics.

Supporting Information

Correlation & Linear Regression in SPSS

Supplementary Table 1. Cystometric parameters in sham-operated wild type and Trpv4 -/- rats during saline infusion and

FAMILY STRUCTURES THROUGH THE LIFE CYCLE

Védősisak viselés és a kerékpáros fejsérülések összefüggése gyermekkorban

HALLGATÓI KÉRDŐÍV ÉS TESZT ÉRTÉKELÉSE

T-helper Type 2 driven Inflammation Defines Major Subphenotypes of Asthma

Decision where Process Based OpRisk Management. made the difference. Norbert Kozma Head of Operational Risk Control. Erste Bank Hungary

Phenotype. Genotype. It is like any other experiment! What is a bioinformatics experiment? Remember the Goal. Infectious Disease Paradigm

Hibridspecifikus tápanyag-és vízhasznosítás kukoricánál csernozjom talajon

Statistical Dependence

OROSZ MÁRTA DR., GÁLFFY GABRIELLA DR., KOVÁCS DOROTTYA ÁGH TAMÁS DR., MÉSZÁROS ÁGNES DR.

A TÓGAZDASÁGI HALTERMELÉS SZERKEZETÉNEK ELEMZÉSE. SZATHMÁRI LÁSZLÓ d r.- TENK ANTAL dr. ÖSSZEFOGLALÁS

Miskolci Egyetem Gazdaságtudományi Kar Üzleti Információgazdálkodási és Módszertani Intézet. Hypothesis Testing. Petra Petrovics.

Miskolci Egyetem Gazdaságtudományi Kar Üzleti Információgazdálkodási és Módszertani Intézet. Correlation & Linear. Petra Petrovics.

STUDENT LOGBOOK. 1 week general practice course for the 6 th year medical students SEMMELWEIS EGYETEM. Name of the student:

Flowering time. Col C24 Cvi C24xCol C24xCvi ColxCvi

Correlation & Linear Regression in SPSS

Abigail Norfleet James, Ph.D.

Sebastián Sáez Senior Trade Economist INTERNATIONAL TRADE DEPARTMENT WORLD BANK

PIACI HIRDETMÉNY / MARKET NOTICE

7 th Iron Smelting Symposium 2010, Holland

Utolsó frissítés / Last update: február Szerkesztő / Editor: Csatlós Árpádné

Animal welfare, etológia és tartástechnológia

Paediatrics: introduction. Historical data.

Supplementary materials to: Whole-mount single molecule FISH method for zebrafish embryo

A BÜKKI KARSZTVÍZSZINT ÉSZLELŐ RENDSZER KERETÉBEN GYŰJTÖTT HIDROMETEOROLÓGIAI ADATOK ELEMZÉSE

Utasítások. Üzembe helyezés

Hasznos és kártevő rovarok monitorozása innovatív szenzorokkal (LIFE13 ENV/HU/001092)

First experiences with Gd fuel assemblies in. Tamás Parkó, Botond Beliczai AER Symposium

Induló egyetemi spin-off vállalkozások mozgástere. Ferdinandy Péter.

Utolsó frissítés / Last update: Szeptember / September Szerkesztő / Editor: Csatlós Árpádné

Animal welfare, etológia és tartástechnológia

Trinucleotide Repeat Diseases: CRISPR Cas9 PacBio no PCR Sequencing MFMER slide-1

UNIVERSITY OF PUBLIC SERVICE Doctoral School of Military Sciences. AUTHOR S SUMMARY (Thesis) Balázs Laufer

BKI13ATEX0030/1 EK-Típus Vizsgálati Tanúsítvány/ EC-Type Examination Certificate 1. kiegészítés / Amendment 1 MSZ EN :2014

EGÉSZSÉGTUDOMÁNY, LVII. ÉVFOLYAM, SZÁM 2013/4

Összefoglalás. Summary. Bevezetés

Azobezitás és a sejtek metabolizmusának összefüggései, a diabetes és táplálkozás viszonya

KÉPI INFORMÁCIÓK KEZELHETŐSÉGE. Forczek Erzsébet SZTE ÁOK Orvosi Informatikai Intézet. Összefoglaló

4 vana, vanb, vanc1, vanc2

Mapping Sequencing Reads to a Reference Genome

Effect of sowing technology on the yield and harvest grain moisture content of maize (Zea mays L.) hybrids with different genotypes

FOSS4G-CEE Prágra, 2012 május. Márta Gergely Sándor Csaba

Computer Architecture

A hízósejtek szerepe az immunológiai folyamatokban

AZ ERDÕ NÖVEKEDÉSÉNEK VIZSGÁLATA TÉRINFORMATIKAI ÉS FOTOGRAMMETRIAI MÓDSZEREKKEL KARSZTOS MINTATERÜLETEN

FORGÁCS ANNA 1 LISÁNYI ENDRÉNÉ BEKE JUDIT 2

Új, komplex, átfogó szûrôprogram indult. Magyarország átfogó egészségvédelmi szûrôprogramjának (MÁESZ) eredményei 2015-ben

Expansion of Red Deer and afforestation in Hungary

Longman Exams Dictionary egynyelvű angol szótár nyelvvizsgára készülőknek

A controlling és az értékelemzés összekapcsolása, különös tekintettel a felsőoktatási és a gyakorlati alkalmazhatóságra

A fiziológiás terhesség hátterében álló immunológiai történések

Regional Expert Meeting Livestock based Geographical Indication chains as an entry point to maintain agro-biodiversity

Az fmri alapjai BOLD fiziológia. Dr. Kincses Tamás Szegedi Tudományegyetem Neurológiai Klinika

SAJTÓKÖZLEMÉNY Budapest július 13.

The role of plasma endothelin-1 in diabetes mellitus

COOPERATION IN THE CEREAL SECTOR OF THE SOUTH PLAINS REGIONS STRÉN, BERTALAN. Keywords: cooperation, competitiveness, cereal sector, region, market.

On The Number Of Slim Semimodular Lattices

A modern e-learning lehetőségei a tűzoltók oktatásának fejlesztésében. Dicse Jenő üzletfejlesztési igazgató

Procalcitonin a kritikus állapot prediktora. Fazakas János, PhD, egyetemi docens Semmelweis Egyetem, Transzplantációs és Sebészeti Klinika

1-ES TÍPUSÚ CUKORBETEGSÉG ÉS EGYPONTOS NUKLEOTID POLIMORFIZMUSOK KÖZÖTTI ÖSSZEFÜGGÉSEK VIZSGÁLATA. Dr. Krikovszky Dóra. Doktori (Ph.D.

Bevezetés a kvantum-informatikába és kommunikációba 2015/2016 tavasz

Influence of geogas seepage on indoor radon. István Csige Sándor Csegzi Sándor Gyila

Construction of a cube given with its centre and a sideline

N É H Á N Y A D A T A BUDAPESTI ÜGYVÉDEKRŐ L

(A F) H&E staining of the duodenum in the indicated genotypes at E16.5 (A, D), E18.5

Dr Csőszi Tibor Hetenyi G. Kórház, Onkológiai Központ

A cukorbetegség közvetlen egészségügyi költségei Magyarországon

University of Bristol - Explore Bristol Research

EN United in diversity EN A8-0206/445. Amendment

Néhány folyóiratkereső rendszer felsorolása és példa segítségével vázlatos bemutatása Sasvári Péter

Angol Középfokú Nyelvvizsgázók Bibliája: Nyelvtani összefoglalás, 30 kidolgozott szóbeli tétel, esszé és minta levelek + rendhagyó igék jelentéssel

A TALAJTAKARÁS HATÁSA A TALAJ NEDVESSÉGTARTALMÁRA ASZÁLYOS IDŐJÁRÁSBAN GYÖNGYÖSÖN. VARGA ISTVÁN dr. - NAGY-KOVÁCS ERIKA - LEFLER PÉTER ÖSSZEFOGLALÁS

A coeliakia modern szemlélete. Arató András

A felnőttkori látens autoimmun diabetes (LADA) Pánczél Pál dr. és Hosszúfalusi Nóra dr. Semmelweis Egyetem III. sz. Belgyógyászati Klinika, Budapest

THE EFFECTIVENESS OF THE E-LEARNING APPLICATION: IMPACT ASSESSMENT OF THE QUALITY

Rezgésdiagnosztika. Diagnosztika

The beet R locus encodes a new cytochrome P450 required for red. betalain production.

2. Local communities involved in landscape architecture in Óbuda

Dr. Sasvári Péter Egyetemi docens

Mark Auspitz, Fayez Quereshy, Allan Okrainec, Alvina Tse, Sanjeev Sockalingam, Michelle Cleghorn, Timothy Jackson

Oxacillin MIC µ g ml borderline oxacillin-resistant Staphylococcus aureus. oxacillin Staphylococcus aureus MRSA

A jövedelem alakulásának vizsgálata az észak-alföldi régióban az évi adatok alapján

EPILEPSY TREATMENT: VAGUS NERVE STIMULATION. Sakoun Phommavongsa November 12, 2013

Mangalica: The VM-MOE Treaty. Olmos és Tóth Kft. Monte Nevado

Összefoglalás. Summary

EEA, Eionet and Country visits. Bernt Röndell - SES

FIATAL MŰSZAKIAK TUDOMÁNYOS ÜLÉSSZAKA

Módszertani eljárások az időtényező vezetési, szervezeti folyamatokban betöltött szerepének vizsgálatához

A Fusarium solani-val szembeni ellenállóképesség vizsgálata különböző zöldborsó fajtákon és nemesítési kombinációkon

A katalógusban szereplő adatok változásának jogát fenntartjuk es kiadás

Eladni könnyedén? Oracle Sales Cloud. Horváth Tünde Principal Sales Consultant március 23.

Using the CW-Net in a user defined IP network

Átírás:

Investigation of associations between genetic polymorphisms and type 1 diabetes mellitus Csaba Hermann MD PhD Thesis Supervisor: László Madácsy, MD, PhD, DSc Program director: Tivadar Tulassay, MD, PhD, DSC Semmelweis University 1. Department of Paediatrics Budapest, 2008.

Introduction Type 1 diabetes mellitus (T1DM) is an autoimmune disease where the insulin-producing β cells of the islets of Langerhans are destroyed by the immune system, leading to a lifelong demand for exogenous insulin. Approximately 0.4 % of Caucasians develop T1DM. Both genetic and environmental factors are important for disease development, as seen from the 50 % concordance rate between monozygotic twins compared to 0% to 5-6% in dizygotic twins. Although rare mono or oligogenic forms of T1DM exist, the inheritance pattern of common forms of the disease is polygenic. HLA region genes collectively contribute the major susceptibility (almost 50 %). The remaining susceptibility genes have much lower overall contribution to diabetes risk. Identification and functional analysis of additional loci will provide pathophysiological insights necessary for the development of preventive interventions and individual risk prediction. Studies over the last 20 years have examined the possible involvement of cytokines in the pathogenesis of T1DM. A variety of cytokines have been found to be expressed in the insulitis lesion of autoimmune diabetes-prone non-obese diabetic (NOD) mice and Biobreeding (BB) rats, as well as in the pancreata of humans with T1DM. Coeliac disease (CD) is characterised by severe inflammation of the small intestine, which is triggered by gliadin. Prevalence of celiac disease in type 1 diabetes mellitus children is higher than that in nondiabetic children. This phenomenon is probably because of several common immunpathogenic factors. The environment of the ongoing diabetic autoimmunity may be a stimulant to the development of CD, a disease that possesses autoimmune features. 2

The genes of the inflammatory proteins which contribute to the development of T1DM, coeliac disease or both may contain certain polymorphisms. These polymorphisms or combinations of polymorphisms might play an essential role in the pathogenenesis of T1DM, CD or both by influencing the quality or the quantity of the protein coded by the gene. TNF-α and IL-1β are pro-inflammatory cytokines produced primarily by activated macrophages that infiltrate the islets during the pathogenesis of diabetes. IL-6 may contribute not only to inflammatory processes that occur in autoimmune diabetes, but also to cellular neogenesis, which may indicate a role in tissue repair. The expression of heat shock protein (HSP) is probably one of the most conservative mechanisms of cellular protection from stress and HSPs have been indicated to play a cytoprotective role against a variety of toxic mediators. Protecting ß-cells against the toxic effect of free radicals HSP can reduce the cytotoxic effect of TNFα. TNFα -308 A carrier cells sectret higher amount of TNFα than cells with - 308 GG genotype. The presence of -238 A allele was associated with autoimmune and inflammatory diseases, however the role of TNFα G -238 A polymorphism in the excretion of TNFα is controversial. The carrier state of the IL-1β 3954 T allel is associated with enhanced cytokine production. The IL-6-174 G allel carrier state is associated with higher amount of IL-6 both in vitro and in vivo. HSPA1B 1267 A allele is associated with enhanced protein production. CD14 and Toll-like receptor 4 (TLR4) are part of the lipopolysaccharide (LPS) receptor complex of the innate immune system. Functional SNPs of CD14 and TLR4 might alter the innate mucosal immune response to bacterial antigens, thereby eliciting a stronger reaction to infection. The consequent inflammation in the jejunal mucosa might disrupt the intestinal 3

permeability barrier, leading to an increased gluten load in the lamina propria and to the development of CD. TLR-4 896 G allel carrier state is associated with less amount of inflammatory cytokines. The homozygous CD14-260 TT genotype causes an increased CD14 expression compared to the C/T and C/C genotypes 4

Aims 1. Investigation of associations and joint associations between polymorphisms of cytokines and inflammatory proteins and risk of T1DM or age-at-onset of T1DM: - TNFα promoter region G -308 A polymorphism - IL-1β exon 5 C 3954 T polymorphism - IL-6 promoter region G -174 C polymorphism - HSPA1B (HSP72) A 1267 G polymorphism 2. Investigation of associations between polymorphisms of cytokines and inflammatory proteins or HLA haplotypes and coeliac disease in T1DM patients: - TNFα promoter region G -308 A - and G -238 A polymorphisms - CD14 promoter region C -260 T polymorphism - TLR-4 A 896 G polymorphism - HLA DQ haplotypes 5

Patients and methods Studied population Children, treated with T1DM or coeliac disease in the first Department of Paediatrics, Semmelweis University was involved in the study. The control groups represented healthy hungarian blood donors and term infants (fifth postnatal day metabolic screening). The distribution of HLA-DQ genotypes of the patients was compared to that of 2080 consecutive Hungarian cadaveric organ donors typed at the Hungarian National Blood Transfusion Service, Budapest, Hungary. Genotyping Total genomic DNA was extracted from whole blood using the method of Miller et al. Polymorphisms of TNFα, IL-1β, IL-6, HSPA1B, TLR4, CD14 were determined by polymerase chain reaction (PCR) restriction fragment length polymorphism (RFLP) method. PCR-based HLA-DQ typing was performed using a low-resolution kit. Statistical analysis Hardy-Weinberg equilibrium was calculated to evaluate the relationship between gene frequencies and genotype frequencies. Chi square test and Fisher test were used to compare categorical data. Associations between SNPs and continuous variables were analysed with t-test, one-way ANOVA, Mann-Whitney or Kruskal-Wallis and Dunn s test. We used multiple regression to the analysis of the association between SNPs and age-at-onset of T1DM. For calculations SPS 11.5 and S.A.S. 8.2 were used. 6

Results 1. TNFα promoter region G -308 A polymorphism was not associated with age-at-onset of T1DM. The prevalence of TNFα -308 A allele was higher among children with T1DM, than the healthy reference value. 2. IL-1β exon 5 C 3954 T polymorphism was not associated with age-at-onset of T1DM. The prevalence of IL-1β 3954 T allele was higher among children with T1DM, than the healthy reference value. 3. IL-6-174 G allele carrier state was associated with older age-at-onset of T1DM but only in the presence of high IL-1β ( 3954 T carrier state) and TNFα ( -308 A carrier state) producer genotypes. 4. The prevalence of HSPA1B 1267 G allele was associated with T1DM. The presence of TNFα -308 A allele together with HSPA1B 1267 G carrier state was associated with increased risk of T1DM compared to individuals with no TNFα -308 A and HSPA1B 1267 G allele. 5. A TNFα G -308 A polymorphism was not associated with increased risk of coeliac disease in T1DM patients. TNFα G -238 A polymorphism was associated with increased risk of coeliac disease in T1DM patients. 6. TLR-4 A 896 G polymorphism was not associated with increased risk of T1DM or CD. The prevalence of CD14-260 TT genotype was lower only in T1DM group not in T1DM+CD group. 7. In T1DM the frequency of the homozygous HLA-DQ8 genotype was significantly higher than in CD while the frequency of homozygous or heterozygous HLA-DQ2 genotypes without DQ8 did not differ from controls. In patients with CD both homozygous and heterozygous HLA- DQ2 (DQ8-) genotypes were significantly more frequent compared to the control and the T1DM group, while no elevation in the frequency of the HLA-DQ8 genotypes (DQ2-) were observed. In T1DM and in CD+T1DM 7

the occurrence of HLA-DQ2/8 heterozygosity was significantly higher compared to both children with CD only and population controls. In our study we found an association between the joint presence of high TNFα ( -308 AA and AG) and low HSP72 ( 1267 AG and GG) producer genotypes in one hand and the risk of T1DM on the other. Higher production of TNFα may contribute to the development/maintenance of destructive insulitis and lower level of HSP 72 makes ß-cells less resistant to the autoimmune process, and hereby might contribute to the development of T1DM. We found an association between IL-6-174 G allele carrier state and older age-at-onset of T1DM, but only in the presence of high IL-1β ( 3954 T allele carrier state) and TNFα producer genotypes. The higher IL-6 production associated with the -174 G allele in Langerhans islets, might have a protective effect against the autoimmune process and might delay the destruction of the β-cells. We found a significantly higher rate of carriers of TNFα -238 A allele in the histology-proven CD group than in the non-cd group. The significance of this finding is still unclear. The functional importance of G -238 A polymorphism has not been clarified yet. We found that in children with T1DM the frequency of the high CD14 producer -260 TT genotype was decreased, but in children affected by both CD and T1DM the occurrence of the CD14 TT homozygous mutant genotype was not decreased. CD14 is an important factor of inflammation in coeliac disease, but may have some protective effect in the pathogenesis of T1DM. Both CD and T1DM are associated with the presence of DQ2 and DQ8. Our results confirm that for CD the major susceptibility factor is DQ2, while for type 1 diabetes DQ8 is a stronger susceptibility factor than DQ2 also in the Hungarian population. We also confirm that DQ2/DQ8 heterozygosity is the strongest risk factor for the development for T1DM 8

Acknowledgement Thanks are expressed to my supervisor, Prof László Madácsy and to the program director, Prof Tivadar Tulassay for their support. I thank for the help of the diabetic and gastoenterology department: Dr Anna Körner, Éva Négrádi. Zsuzsanna Zeher, Márta Szilvágyi and Dr. Antal Dezsıfi. Thanks are axpressed to Dr. George Füst for technical help in statistics. I am thankful for the assistance of Dr Barna Vásárhelyi, Dr Andrea Fekete, Dr Bea Szebeni, Dr Ádám Vannay. Thanks are expressed to Dr Csaba Szalai and to Margit Kovács for technical help in PCR methods and to Mária Bernáth and Ágnes Czárán for their technical assistance. 9

Articles published in the subject of dissertation Dezsıfi A, Szebeni B, Hermann C, Kapitány A, Veres G, Sipka S, Körner A, Madácsy L, Korponay-Szabó I, Rajczy K, Arató A. Frequencies of genetic polymorphisms of TLR4 and CD14 and of HLA DQ genotypes in children affected by coeliac disease, type I diabetes or both. JPGN accepted for publication Hermann C, Krikovszky D, Vásárhelyi B, Dezsıfi A, Madácsy L. (2007) Polymorphisms of the TNF-α gene and risk of celiac disease in T1DM children. Pediatric Diabetes, 8: 138 141 IF: 2.162 Cs Hermann, D Krikovszky, G Füst, M Kovács, A Körner, A Szabó, Á Vannay, L Madácsy.(2005) Association between IL-6 polymorphism and the age-at-onset of type 1 diabetes. Epistatic influences of the TNFα and interleukin-1β polymorphisms. Eur Cytokine Netw,16: 277-81 IF: 1.073 Presentations and posters in the subject of dissertion Krikovszky D, Hermann C, Fust G et al.(2006) Association between IL-6 polymorphism and the age at the onset of type 1 diabetes. Epistatic influences of the TNF alpha and IL-1 beta polymorphisms. (poster) American Diabetes Association, Annual Meeting, Washington. (abstract: Diabetes, 55(1) A252) Hermann Cs, Krikovszky D, Erdei G, Fekete A, Füst G, Prohaszka Z, Kovács M, Madácsy L. (2005) Association between HSPA1B A(1267)G polymorphism and type 1 diabetes mellitus. (poster) The European Association for the Study of Diabetes 41th Annual Meeting, Athen (abstract: Diabetologia 48, Suppl 1. A-111) Krikovszky D, Hermann Cs, Erdei G, Fekete A, Füst Gy, Prohászka Z, Madácsy L. (2006) HSPA1B A(1267)G polimorfizmus vizsgálata 1-es típusú cukorbeteg gyermekekben. Hungarian Diabetes Association 18. Annual Meeting, Tihany 10

Articles Krikovszky Dóra, Hermann Csaba, Török Dóra, Perjés Zsófia, Brandt Ferenc, Emri Enikı, Kis Éva, Machay Tamás. (2007) Congenitalis centrális hipoventilácios szindróma esete. Medicina Thoracalis, 60(2): 78-81. Sipos, P., Szabó, Sz., Ondrejka, P., Hermann, Cs., Elek, G., Sugár, I. (2004) Subtotalis colectomia epekı-ileus mőtétje során. Magyar Sebészet, 57(5): 293-296 Hermann Cs, Diószeghy Cs, Pénzes I. (2003) Nem szívmőtétre kerülı ischaemiás szívbetegek perioperatív ellátása. Aneszteziológia és Intenzív Terápia, 33(2): 16-32 Janecskó M., Darvas K., Hermann Cs. (1998) Az ambuláns egynapos sebészeti anesztézia perioperatív kérdései. Aneszteziológia és Intenzív Terápia 29, (Suppl. III): 8-11 Janecskó M., Pásztor M., Hermann Cs. (1997) Kombinált anesztézia bevezetés ambuláns nıgyógyászati beavatkozásoknál és hasi mőtéteknél. Aneszteziológia és Intenzív Terápia, 28 (Suppl. II): 12-20 Book chapters Pénzes I, Lorx A, Hermann Cs: Légzés és tüdı. In: Pénzes I, Lencz L (edit.): Az aneszteziológia és intenzív terápia tankönyve. Alliter, Budapest, 2003: 345-403 Pénzes I, Hermann Cs: Endokrin elégtelenségek heveny jelentkezése. Endogén mérgezések In: Pénzes I, Lencz L (edit.): Az aneszteziológia és intenzív terápia tankönyve. Alliter, Budapest, 2003: 442-455 Hermann Cs: Katecholaminok és vazoaktív terápia. In: Pénzes I, Lencz L (edit.): Az aneszteziológia és intenzív terápia tankönyve. Alliter, Budapest, 2003: 577-582 Hermann Cs: Gázcsere. In: Pénzes I, Lorx A (edit.): A lélegeztetés elmélete és gyakorlata. Medicina, Budapest, 2004:62-67 Hermann Cs: Tüdıkeringés. In: Pénzes I, Lorx A (edit.): A lélegeztetés elmélete és gyakorlata. Medicina, Budapest, 2004: 68-72 11

Hermann Cs: A tüdı nem respiratorikus funkciói In: Pénzes I, Lorx A (edit.): A lélegeztetés elmélete és gyakorlata. Medicina, Budapest, 2004: 136 Hermann Cs: A gépi lélegeztetés indikációi In: Pénzes I, Lorx A (edit.): A lélegeztetés elmélete és gyakorlata. Medicina, Budapest, 2004: 277-294 Hermann Cs: A testhelyzet hatása a gázcserére In: Pénzes I, Lorx A (edit.): A lélegeztetés elmélete és gyakorlata. Medicina, Budapest, 2004: 469-478 Pénzes I, Madách Krisztina, Hermann Cs: Tüdıembolia In: Pénzes I, Lorx A (edit.): A lélegeztetés elmélete és gyakorlata. Medicina, Budapest, 2004: 553-568 Hermann Cs, Lorx A, Pénzes I: Otthoni lélegeztetés. In: Pénzes I, Lorx A (edit.): A lélegeztetés elmélete és gyakorlata. Medicina, Budapest, 2004: 831-853 12