NANOMEDICINA ALAPOK, VIVMÁNYOK & KIHIVÁSOK Szebeni János, M.D., D.Sc. Bay Zoltán Alkalmazott Kutatási Közalapitvány Nanotechnológiai Intézet
Témák Nanomedicina alapjai Definiciók Helyzetkép Tudományos és üzleti térnyerés Nem-orvosi (sci-fi, art) vonatkozások Jelen alkalmazások Therápia Liposzómás gyógyszerek Fe-oxid nanokristályok Diagnosztika Fullerének SPIO nanoparticles Quantum dots Kihivások problémák (immun) toxicitás Immunogenitás
Nanomedicina A nanotechnológia alkalmazása az elméleti és gyakorlati orvostudományban diagnozisban therápiában prevencióban betegség kontrolban kutatásban 3
Nano (bio)-technológia Technológia a nano tartományban (10-9 -10-6 m) 10-6 Visible Spectrum immunoliposome Különleges szerkezeti sajátságok kihasználása Manipuláció & konstrukció (universal assembler) 10-7 10-8 100 nm Nanotube fullerene dendrimer targeted carbon nanotube 10-9 1 (nm) fullerene Single Wall Carbon Nanotube Quantum Dot Multiwall Carbon nanotube 10-10 0.1 nm 4
Biológiai és anyagtudományok fúziója molekuláris-szupramolekulás szinten A sejten belűli életfolyamatok dimenziója 5
Nano-biotechnológia helyzetkép Jelen: Konszolidációs fázis, az alapok lerakása. Jövő: 2015 & 2035 a gazdasági fejlődés fő hajtóereje. Számos betegség megoldásában jelentős előrelépés. Az élet meghosszabitása. Távoljövő: Singularitás Tehnológiai fejlődés exponenciális felgyorsulása > computer sci, bio- nanotechnol és medicine >> greater than human intelligence ember-robot kimérák kora
Nanomedicina: Tudományos & üzleti térnyerés Google hit: 315 000 Medline: 913 Review: 319 Liposomes: 33681 Nanomedicinális termékek Világpiac 2003: 535,000 M EUR Évi növekedés: 7-9 % Irányitott nanogyógyszerek 11% Doxil: cc. 300 M USD/year Ambisome: cc. 100M USD 7
Európai 7-es keretprogram támogatott témái Téma Célok billion % 1. Health DNA sequencing, tissue, cell and gene therapies, as well as biotech medicines 2. Food, agriculture, fisheries and biotechnology 3. Information and Communication 4. Nanoscience EuropeanKnowledge Based Bio- Economy (KBBE) (food, feed, forest, fisheries, agriculture, aquaculture, chemistry Bioinformatics, personal healthcare, computer power to speed up DNA sequencing plus research into Future and emerging technologies 6.1 18 1.9 6 9,1 27 get to the bottom of a disease, and develop and integrate new technologies and materials. 3.4 10 5. Energy A major opportunity for biotech. From the development of bio refineries 2.3 7 to marine biomas 6. Environment emphasize the sustainable management of resources, climate change, pollution, and conservation. 7. Transport safer, 'greener' and 'smarter' pan European transport systems that will benefit all citizens, respect the environment, and increase the competitiveness of European industries in the global market. 1.8 5 4.1 12 8: Socio-economic Sciences and Humanities Every technological development has a societal consequence. Opportunities especially for National Association led projects like BioImpact, EuroBioJobs portal, BioLife TV, BioPicture Festival. 1.8 5 9: Space Biotech can support the EU s long term needs, including space transportation (biofuels), bio-medicine, life and physical sciences in space 10: Security The biotech industry contributes to the safety of citizens not only by developing detection technologies and the knowledge needed to ensure security, but also by producing biomedical vaccines. 1.4 4 1.4 4
Extra-medicinális Vonzáskör Sci-Fi / Nano Art 9
Art of gyógyitó Nanorobots nanobots 10
11
12
Nanocell drug delivery Targeting molecules on nanocell attach to or enter cancer cells Nanocell releases chemotherapy drugs and imaging particles into the cells from its core. The drugs attack the tumour while the imaging particles help monitor tumour death
Nanobiotechnológia Torzszülöttjei Grey goo scenárió: önreprodukáló intelligens nanobotok kontrollt veszett elszaporodása felfalja a bioszférát (ekofágia) 7 billió (milliárd) kópia/óra < 2 nap, túlnövi a földet Nanobotok biológiai fegyvernek használhatók Universal assembler -> nanobots, reproduction and artificial intelligence Erik K. Drexler
Kontrollált / irányitott gyógyszertherápia Oldékonyság növelés Lassitott felszabadulás (Depo) hatás Keringési idő növelés Irányitás célsejtekhez Liposzómák Vas-oxid nanokristályok
Drug Delivery Systems (DDS) Carrier nm Carrier nm NK97 fág 30 Nanoemulsions 20-25 Canine parvovirus 26 Nanolipispheres 25-50 Carbon magnetic nanoparticles 40-50 Nanoparticle composits 40 Dendrimers 1-20 Nanoparticles 25-200 Ceramic nanoparticles ~35 Nanospheres 50-500 HTCC nanoparticles 180 Nanostructured organogels 50 Liposomes 50-10000 Nanotubes 20-60 Micelles 8-30 Nanovalve 500 LDL 20-25 Polymer nanocapsules 50-200 Nanocohleates 10-1000 PLA nanoparticles 8-30 Nanocrystals 5-500 Superparamagneticiron oxide nanoparticles 10-100 Htcc, hydroxyl-trimethylchitosan cloride, PLA, polyalginate
Lipid tartalmú DDS Micellum Foszfolipid gömb Zsirkedvelő belső réteg Foszfolipidek Vizkedvelő határfelület Viztér Liposzóma Foszfolipid kettősmembrán által burkolt (zsir)gömb-zsák
Forgalomban lévő liposzómális gyógyszerek (szisztémás alkalmazásra) Betegségcsoport Hatóanyag Liposzóma Engedély Rák Doxil 1995 Doxorubicin Caelyx 1995 Myocet 2000 Daunorubicin DaunoXome 1996 Szisztémás gombafertőzések Májgyulladás Cytarabin DepoCyt 1999 Amphotericin B Hepatitis Antigén Ambisome 1997 Abelcet 1995 Amphotec 2000 Epaxal-Berna 1997 Látásromlás/vakság Verteporfin Visudyne 2000
Forgalomban lévő liposzómális gyógyszerek indikációi (szisztémás alkalmazásra) Név Hatóanyag Indikáció Engedély Doxil, Caelyx Doxorubicin Ovarian cancer, breast cancer, Kaposi s sarcoma 1995 Abelcet Amphotericin B Systemic fungal infections 1995 DaunoXome Daunorubicin Kaposi s sarcoma 1996 Ambisome Amphotericin B Fungal infections 1997 Epaxal-Berna Hepatitis A antigen Hepatitis vaccina 1997 DepoCyt Cytarabin Lymphocytás meningitis 1999 Amphotec Amphotericin B Systemic fungal infections 2000 Myocet Doxorubicin Breast cancer 2000 Visudyne Verteporfin Macular degeneration, ocular histoplasmosis 2000
A liposzómális gyógyszerek felhasználásának potenciális előnyei Lokalizált, kontrolált bevitel Irányithatóság célzó ligandok beültetésével Jobb gyógyitási hatásfok Vér és szöveti gyógyszerszintek kedvezőbbek Mellékhatatások csökkennek Kevesebb gyógyszert lehet adni Irányitani lehet a hatást Az adás gyakorisága csökkenthető Betegek jobban collaborálnak Adagolás egyszerűsödik Költségek csökkennek Kiszerelésre alkalmatlan gyógyszerek is felhasználhatókká vállnak
Gyártó/forgalmazó Összetétel Hatóanyag Foszfolipid Indikáció Adagolás Liposzóma tipus Hatóanyag helye Morfológia
100 nm Caelyx Összetétel: doxorubicin N-(carbonyl-methoxypolyethylene glycol 2000) -1,2-distearoyl- sn-glycero-3-phosphoethanolamine fully hydrogenated soy phosphatidylcholine cholesterol Indikáció: Ovarian Cancer AIDS-Related Kaposi s Sarcoma Multiple Myeloma Adagolás: I.v. Liposzóma tipus: lopakodó (pegylált, stealth), kis unilamelláris Hatóanyag: viztérben kicsapódva 2K-PEG-DSPE DOX HSP/Chol 100 nm
Abelcet Összetétel: Amphotericin B (MR:10) dimyristoylphosphatidylcholine (MR:7) dimyristoylphosphatidylglycerol (MR:3) Indikáció: szisztémás gombafertőzések Aspergillus, Zygomycetes, Fusarium, Cryptococcus, Candida Adagolás: I.v. lassú infúzió Hatóanyag: membránban Amphotericin B
100 nm DaunoXome Összetétel: Daunorubicin distearoyl phosphatidylcholine Cholesterol Indikáció: AIDS-Related Kaposi s Sarcoma Acute myeloid leukémia (phase III) Adagolás: I.v. Lassú infúzió Liposoma tipus: kis unilamelláris (SUV) Hatóanyag: viztérben 100 nm
Összetétel: amphotericin B hydrogenated soy phosphatidylcholine cholesterol distearoylphosphatidylglycerol alpha tocopherol Indikáció: febrilis neutropenia cryptococcal meningitis szisztémás gombafertőzések Aspergillus, Candida, Cryptococcus visceral leishmaniasis Adagolás: I.v. Liposoma tipus: kis unilamelláris (SUV) Hatóanyag: membránban Amphotericin B macrocyclic, polyene, antifungal antibiotic Streptomyces nodosus. C 47 H 73 NO 17, MW 924.09. 100 nm
Epaxal-Berna Hepatitis A vakcina Összetétel: Hepatitis A antigen IRIV (Immunopotentiating Reconstituted Influenza Virosomes) influenza A haemagglutinin phosphatidylcholine cephalin Indikáció: Active immunization against hepatitis A for adults and children People travelling to endemic region members of diplomatic missions military personnel health professionals Liposzóma tipus: nagy unilamelláris (virosome) Adagolás: i.m. 1x booster > 1 év
DepoCyt Összetétel: Cyosin arabinoside cholesterol triolein dioleoylphosphatidylcholine (DOPC) dipalmitoylphosphatidylglycerol (DPPG) Indikáció: lymphomatous (tumoros) meningitis Adagolás: Intrathecal (lumbal) Hatóanyag: viztérben Cytosin arabinoside
Összetétel: Amphotericin B (MR:1) Cholesterol sulphate (MR:1) Indikáció: szisztémás gombafertőzések invasive aspergillosis Amphotericin B Adagolás: I.v. lassú infúzió Hatóanyag: Amph-B cholesterol complex
Myocet Összetétel: doxorubicin egg phosphatidylcholine Cholesterol Indikáció: Mellrák kombinációs kemotherápiájában (Ciklofoszfamiddal kombinálva) Adagolás: 3 fiola (liof Dox, lipos, puffer) keverése hevitéssel, I.v. Liposoma tipus: multilamelláris Hatóanyag: liposzómához kötötten
Visudyne (verteporfin for injection) Összetétel: verteporfin dimyristoyl phosphatidylcholine cholesterol egg phosphatidylglycerol alpha tocopherol Indikáció: subfoveal choroidal neovascularization age-related macular degeneration pathologic myopia ocular histoplasmosis Adagolás: I.v. verteporfin Liposoma tipus: nagy multilamelláris nem-uniformizált vezikulák (MLV) Gyógyszer: membránban 1 µm
Fejlesztés alatt álló liposzómális gyógyszerek Encapsulated drug indication 1 All-trans retionoic acid T cell lymphoma 2 amikacin bacterial infections 3 ampicillin listeria infection 4 Annamycin breast cancer, leukemia 5 Antisense oligo pancreatic cancer 6 Camptosar colon cancer 7 chloroquine malaria 8 ciprofloxacin pseudomonas aeroginosa 9 cis-platin cancer 10 clodronate macrophage suppression 11 cyclosporin immunosuppression 12 doxorubicin breast cancer 13 gangciclovir cytomegalovirus infection 14 interleukin-2 immunostimulation 15 Lipid A immunostimulation 16 methotrexate various cancers 17 mitoxantrone prostate cancer 18 Mitoxantrone breast and other cancers 19 muramyl di- and tripeptide immunostimulation 20 organo platinum compounds ovary/colorectal tumors 21 paclitaxel various solid tumors 22 pentosam leishmaniosis 23 Prostaglandin PGE-1 anti-restenosis, anti-inflammatory 24 ribavirin herpes simplex 25 streptozotocin lymphocyte activation 26 suramine trypanosomy 27 topotecan Various tumors 28 vincristine hematiological cancer 29 vinorelbine lung cancer
Konklúzió Eddig engedélyezett liposzómák sajátságai alapvetően különböznek egymástól: méretben szerkezetben lipid összetételben adagolásmódban összeállitási módban alkalmazásban Ha a kapszulázás HASZNA és BIZTONSÁGA BIZONYITHATÓ, 1. Engedélyezi eljárás flexibilis a termék sajátságait illetően; 2. Originális liposzómális gyógyszerek engedélyezésének nincs deklarált szerkezeti előfeltétele.
Vas-oxid nanokristály a rák gyógyitásban MagForce Nanotechnologies AG. Fe ++ /Fe +++ Dextran/PEG komplexeket a ráksejtek preferáltan veszik fel Mágneses mező alatt a partikulumok 70 o C-ra hevülnek, sejteket elpusztitják 20 nm partikulumok 70 o C-ra hevülnek, 6 x 1 h, 100000 Hz
Előnyök: kontraszanyag nagyobb felbontása kontraszanyag célozható Diagnosztikus eljárások Optical imaging Ultrasound MRI, Magnetic Resonance Imaging CT, Computerized Tomography with X Rays PET, Positron Emission Tomography PAT, Photo-Acoustic Tomography SERS, Surface Enhanced Raman Spectroscopy SPRI, Surface Plasmon Resonance Imaging
Gadolinium Scandium Endohedral fullerenes containing Gd atoms are a promising new class of compounds with the potential to be superior MRI contrast agents. Gd N Sc Gd Unlike conventional compounds, the trapped lanthanide is complete protected from the outside environment, and therefore will not be released into the body. Fullerenes Gd filled buckyballs 1-5 nm In addition, the compounds show very high relaxivities, on the order of five times higher than current imaging agents. As a result, they are ideal in applications where theimaging agent is to be retaining in the body for a long period of time.
Quantum dots 2 to 10 nm semiconductor core-shell nanocrystals,with CdSe in the core and ZnS in the shell or from special forms of Silica called Ormosil Atotal of 100 to 100,000 atoms within the quantum dot volume, 10 and 50nm in size. Lateral dimensions can exceed 100 nm the motion of electrons is confinedin two spatial dimensions and allow free propagation in the third- high energy, nonquenching fluorescence Emission wavelength determined by size
A quantum dots használata az orvosi diagnozisban Quantum dot fluorescence image of mouse small intestine (20x) Quantum dot fluorescence image of mouse kidney section (240x)
Kihivások, szűk keresztmetszetek a nanomedicina területén Tudás és innováció intenziv K&F Javaslat: speciális képzés támogatása Nehezitett regulációs követelmények Nem-standard toxicitás, immunogenitás és reaktogenitás vizsgálatok Fokozott figyelem a fázis IV (posztmarket) komplikációkra Javaslat: módszertani felkészülés Költséges K&F Javaslat: out of the box szakmai és üzleti próbálkozások
Immun aktivitás klinikai következményei Terület Biztonság csökkenés Hatékonyság változás Farmakokinetika változás Semmi Következmény Keresztreakció endogén biomolekulákkal, deficienciák Hypersensitivitásos reakciók Gyógyszer hatékonyságának növekedése vagy csökkenése Dózis és adásmódváltozást igényel Antitest képződés ellenére nincs látható hatás
Corvina Kiadó 2005 George Mikes