S C O A L A P O S T L I C E A L A D I M I T R I E C A N T E M I R TG- M U R E S

S C O A L A P O S T L I C E A L A D I M I T R I E C A N T E M I R TG- M U R E S I O A N R A D FARMACOTOXICOLOGIE SI FARMACOEPIDEMIOLOGIE GENERALĂ S U P O R T D E C U R S ( t e o r i e s i l a b o r a t o r t e h n o l o g i c ) 2 0 0 8 1

C U P R I N S CAPITOLUL I FARMACOTOXICOLOGIA GENERALA... 3 1.1. Aspecte introductive...3 1.2. Efecte secundare...4 1.3. Efecte toxice...5 1.4. Reacţii adverse de tip mutagen...8 1.5. Reacţii adverse de tip teratogen...9 1.6. Efecte adverse de tip cancerigen...13 1.7. Reacţii adverse de tip idiosincrazic (intoleranţă medicamentoasă)...13 1.8. Reacţii adverse produse de medicamente imunosupresive...24 1.9. Toleranţa (tahifilaxia)...27 1.10. Farmacodependenţa (dependenţa medicamentoasă)...29 1.11. Intoxicaţiile medicamentoase...32 1.12. Dopajul medicamentos...35 1.13. Reacţii adverse rezultate la întrerupereafarmacoterapiei...35 CAPITOLUL II FARMACOEPIDEMIOLOGIA...39 2.1. Generalităţi...39 2.2. Prezentarea din punct de vedere statistic a rezultatelor unor studii privind prevalenţa şi incidenţa reacţiilor adverse [9]...40 2.3. Elemente (Aspecte) de studiu ale procesului epidemiologic... 41 2.4. Formele activităţii farmacoepidemiologice...43 2.5. Sistemul de farmacovigilenţă...45 BIBLIOGRAFIE...47 2

CAPITOLUL I FARMACOTOXICOLOGIA GENERALA 1.1. Aspecte introductive Este ramura farmacologiei care studiază aspecte diverse legate de manifestări nedorite nocive rezultate în urma administrării medicamentelor şi numite în general reacţii adverse, dar şi alte aspecte legate de lipsa de reactivitate sau răspuns al organismului la administrarea substanţelor medicamentoase. Organizaţia Mondială a Sănătăţii defineşte reacţiile adverse ca reacţii nedorite, dăunătoare şi care apar la doze terapeutice. Desigur, pentru apariţia reacţiilor adverse sau a altor forme de manifestare care fac obiectul de studiu al farmacotoxicologiei, există anumiţi factori favorizanţi, dintre care amintim: - polimedicaţia; - administrarea de substanţe medicamentoase cu indicaţii terapeutice necunoscute; - diverşi poluanţi (chimici, fizici etc.); - stări fiziologice particulare (sarcină, alăptare, vârstă înaintată, copii de vârstă mică etc.); - complianţă deficitară; - alţi factori (subnutriţia, fumatul, consumul de alcool, droguri etc.). În funcţie de mecanismul incriminat în producerea lor, reacţiile adverse pot fi de mai multe tipuri, şi anume: - reacţii adverse produse ca efecte secundare ale unui efect farmacologic de bază; - reacţii adverse produse prin mecanism idiosincrazic; - reacţii adverse produse prin mecanism imunologic (reacţii alergice); - reacţii adverse produse ca urmare a unei adaptări fiziologice, şi anume sensibilizare sau up regulation, şi desensibilizare sau down regulation. 3

În continuare vom prezenta principalele manifestări nedorite sau neaşteptate care fac obiectul de studiu al farmacotoxicologiei. 1.2. Efecte secundare Mecanismul de producere a efectelor secundare este de tip farmacodinamic. Intensitatea şi frecvenţa de apariţie a acestora este în general dependentă de doză, factorul favorizant fiind supradozarea. Ca exemple de efecte secundare amintim: - uscăciunea gurii, datorată reducerii secreţiei salivare, provocată de parasimpatolitice; - hipotonicitate digestivă sau chiar constipaţie, produsă de parasimpatolitice; - sindrom de blocare excesivă a S.N.C. cu manifestări depresive, produse de simpatolitice etc.; - somnolenţă produsă de medicamente deprimante ale S.N.C., ca de exemplu hipnotice; - sindrom neurologic extrapiramidal produs de neurolepticele clasice prin blocarea excesivă a transmisiei neuronale dopaminergice (D 2); - sindrom astmatic (bronhoconstricţie) provocat sau agravat de β- adrenolitice neselective (propranolol); - insuficienţă cardiacă produsă de medicamente cu efect inotrop negativ, ca de exemplu: β 1 adrenolitice, antiaritmice blocante ale canalelor de sodiu (chinidina) sau de calciu (verapamil); - aritmii rezultate prin creşterea excitabilităţii miocardului contractil (efect batmotrop pozitiv), ca de exemplu :β 1 adrenergice, glicozide cardiotonice etc.; - reacţia Herxheimer determinată de cantităţile mari de toxine eliberate prin moartea masivă a spirochetelor speciei Treponema palidum în urma utilizării unor doze mari de atac, din antibioticul utilizat; - carenţe vitaminice apărute în urma tratamentului cu antibiotice cu spectru larg de tipul Tetraciclinei şi fără un tratament auxiliar cu vitamine din complexul B sau alte modalităţi, 4

- gastrite hiperacide sau chiar ulcer gastrointestinal ca rezultat al administrării medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene sau steroidiene în urma blocării prostaglandinelor E 2 etc. 1.3. Efecte toxice Ca şi în cadrul efectelor secundare, acest tip de reacţii adverse cresc proporţional cu doza administrată. Acest tip de reacţii sunt frecvente la persoanele hiperreactive, care sunt situate în partea stângă a curbei Gauss, obţinută în urma înregistrării pe un grafic cartezian a modului de apariţie a efectului farmacodinamic, ca urmare a creşterii treptate a dozelor. Dintre factorii favorizanţi putem sublinia pe cei amintiţi la început, la care putem adăuga substanţele medicamentoase cu toxicitate intrinsecă mare şi indice terapeutic mic, ca de exemplu: cardiotonice, amonoglicozide etc. Efectele toxice pot fi uşoare sau grave, până la efecte mortale, şi pot fi întâlnite în funcţie de medicamentul administrat, la nivelul diferitelor sisteme şi aparate din organism. În continuare se va prezenta, în mod succint, modul în care diferite clase de medicamente pot prezenta efecte toxice la diferite niveluri ale organismului, şi anume: a) Medicamente cu efect toxic asupra S.N.C. La nivelul S.N.C. pot apărea diferite tulburări de ordin neurologic sau psihic, în funcţie de medicamentul administrat sau de reactivitatea individuală a pacientului tratat, şi anume: - efecte psihice de tip psihotic, în cazul supradozării corticosteroizilor; - manifestări psihotice, halucinaţii, la administrarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (A.I.N.S); - tulburări de memorie la pacienţii trataţi cu anticolinergice. b) Medicamente cu efect toxic la nivelul aparatului cardiovascular La acest nivel pot apărea: 5

- leziuni degenerative în urma administrării antibioticelor citostatice ( daunorubicina etc.); - aritmii rezultate în urma administrării de cardiotonice etc.; - leucopenie şi trombopenie după administrarea de citostatice; - risc de tromboembolie sau tromboze datorate creşterii coagulabilităţii sângelui în urma administrării de contraceptive perorale; - methemglobinemie în urma administrării de substanţe cu caracter oxidant care transformă Fe 2+ hemoglobinic în Fe 3+ inactiv din punct de vedere al legării oxigenului, ca de exemplu: paracetamol, fenacetină etc. - anemie megaloblastică provocată de antiepileptice de tip fenitoin etc. c) Reacţii adverse de tip toxic la nivelul aparatului respirator - alveolită, fibroză pulmonară în urma administrării de citotoxice (bleomicin, ciclofosfamidă etc.); - sindrom astmatic etc. d) Reacţii adverse la nivelul aparatului digestiv - diaree, colici, hiperperistaltism provocat de medicamente propulsive, iritante ale mucoasei tractului digestiv etc.; - ulcer gastric provocat de medicamentele care stimulează secreţia acidă sau iritante, ca de exemplu: antiinflamatoarele nesteroidiene etc. e) Reacţii adverse la nivelul principalului organ epurator (ficatul) - citoliză produsă de medicamente cum sunt: rifampicina, izoniazida, paracetamolul, antimalarice, IMAO, citostatice etc.; - steatoză hepatică provocată de: tetracicline, corticosteroizi etc.; - granulomatoză provocată de: chinidină, hidralazină etc.; - carcinom-hepato-celular produs de steroizi androgeni; - sindrom de hepatită virotică produs de: IMAO, halotan etc., care este rar întâlnit, dar letal în procent de până la 20%; - ciroză produsă de metotrexat administrat în cantităţi mari; - adenom şi tromboză suprahepatică produsă de contraceptive perorale; 6

- colestază intrahepatică şi icter produse de: contraceptive perorale, estrogeni, fenotiazine, antidiabetice perorale, steroizi anabolizanţi etc.; - hepatită subacută şi acută cu leziuni cronice, produsă de: paracetamol, rifampicină, izoniazidă, sulfonamide, IMAO etc.; f) Reacţii adverse de tip toxic produse la nivelul rinichiului La nivelul rinichiului pot apărea diferite tipuri de reacţii adverse în urma administrării unor medicamente, ca de exemplu: - cristaluria în urma administrării sulfamidelor cu eliminare rapidă; - nefropatii provocate de aminoglicozide, în special, dar şi de unele cefalosporine, ca de exemplu: cefaloridina; - tubulopatii cronice însoţite de poliurie provocate de: tetracicline, săruri de litiu etc. g) Reacţii adverse de tip toxic la nivelul analizatorilor g 1) Reacţii adverse de tip toxic la nivelul ochiului La acest nivel s-au înregistrat efecte adverse de tip toxic cum sunt: - glaucom, prin creşterea presiunii intraoculare în urma administrării de glucocorticoizi; - retinită pigmentară provocată de neuroleptice fenotiazinice, ca de exemplu: tioridazina, clorpromazina etc. g 2) Reacţii adverse de tip toxic la nivelul urechii - tulburarea auzului până la surditate, provocate de: aminoglicozide, glicopeptide (vancomicina), diuretice ca furosemid, acid etacrinic în doze mari; - tulburarea echilibrului şi vertij produse de aminoglicozide etc. h) Reacţii adverse de tip toxic produse la nivelul sistemului muscular sau ţesutului conjunctiv - distrucţii musculare (rabdomiolize) produse de: anestezice generale de tip halotan, analgezice antipiretice (paracetamol, salicilaţi), antiinflamatoare nesteroidiene, antiinflamatoare steroidiene, IMAO, curarizante, neuroleptice anti D 2, antibiotice (peniciline) etc.; - miopatii fără mialgie, produse de corticosteroizi; - miastenii produse de polimixine, β-blocante, aminoglicozide, benzodiazepine etc.; - miopatii cu mialgii produse de: fluorochinolone etc.; 7

- polimiozite cu mialgie produse de: antiulceroase anti H 2 (ranitidina); - tremor, produs de neuroleptice etc.; - colagenoză la indivizi acetilatori lenţi datorită deficienţei de N acetiltransferază în urma administrării de izoniazidă etc. i) Reacţii adverse de tip toxic la nivelul pielii Efectele toxice la acest nivel sunt diferite ca intensitate, fiind de la cele mai simple până la cele mai grave, ca de exemplu: necroliza epidermică toxică etc., unele chiar cu sfârşit letal. Afecţiunile toxice la nivelul pielii sunt întâlnite cu frecvenţă mai mare la persoane în vârstă şi la femei. În continuare se vor prezenta câteva dintre reacţiile adverse de tip toxic cu manifestare la nivelul pielii, şi anume: a. pruritul poate fi provocat de medicamente ca: barbiturice, opiacee, contraceptive perorale etc.; b. erupţii cutanate care sunt de mai multe feluri şi pot fi provocate de: contraceptive orale, steroizi, bromuri, ioduri, antituberculoase cloramfenicol, aminoglicozide, sulfamide, penicilină, antihistaminice antimalarice, fenitoină, β-adrenolitice, fenilbutazonă etc.; c. Eritem, care este de asemenea de mai multe feluri şi poate fi provocat de: barbiturice, acid acetilsalicilic, paracetamol, tetracicline, peniciline, sulfamide, fenitoină, pirazolone, salicilaţi, bromuri, ioduri etc. d. Porfirie produsă de: rifampicină, sulfamide, griseofulvină, barbiturice, fenitoină, androgeni, estrogeni, contraceptive orale etc.; e. Tulburări pigmentare de diferite culori, produse de: antimalarice, citostatice, contraceptive orale, tetracicline, fenitoină etc.; f. Alopecii, produse de: citostatice (ciclofosfamidă etc.), contraceptive orale, retinol, săruri de aur, antitiroidiene, anticoagulante etc.; g. Necroliză epidermică toxică, care poate fi produsă de barbiturice, cloramfenicol, rifampicină, sulfamide, fenilbutazonă etc. 1.4. Reacţii adverse de tip mutagen 8

Reacţiile adverse de acest tip sunt rezultat al alterării genotipului care, mai rapid sau în timp, dau modificări fenotipice. Modificările genotipului pot rezulta în urma acţiunii a diferiţi factori din mediul extern, şi anume: - factori fizici, ca de exemplu: radiaţiile etc.; - factori chimici: substanţe mutagene. Dintre farmaconii incriminaţi în producerea reacţiilor adverse de tip mutagen, amintim: medicamente citostatice, fungicide etc. 1.5. Reacţii adverse de tip teratogen Substanţele cu efect teratogen acţionează asupra dezvoltării biologice intrauterine a fiinţei umane, afectând anumite organe, sisteme, ţesuturi etc., în funcţie de faza de dezvoltare. Substanţele cu efect teratogen produc malformaţii, cuvântul teraton derivă din limba greacă şi înseamnă monstru. Foarte multe medicamente pot produce malformaţii la făt, chiar dacă pentru organismul matern nu sunt toxice. Placenta este o membrană lipidică cu pori mari, care este uşor permeabilă pentru substanţe liposolubile cu GMR<1000, dar datorită prezenţei porilor şi a sistemelor membranare de transport activ spre făt pot penetra şi diferite substanţe hidrosolubile polare sau disociate. Riscul teratogen cel mai mare este în primele 3 luni, dar posibilitatea producerii reacţiilor adverse de tip teratogen există şi în alte faze ale dezvoltării intrauterine. Efectele adverse asupra procesului reproducerii pot avea loc în diferite faze de dezvoltare şi anume: a) Efecte adverse asupra gametogenezei Gametogeneza are loc în organele sexuale masculine şi feminine. Există puţine informaţii privind reacţii adverse produse de medicamente care să afecteze în acest stadiu. b) Efecte adverse asupra blastogenezei 9

Această etapă are loc în primele 2 săptămâni de la fecundare. Substanţele toxice care afectează zigotul sau blastomerul în această fază au efect letal asupra acestuia, urmând expulzarea acestuia. În această perioadă se diferenţiază din celulele mugurelui embrionar două straturi, şi anume: endoblastul şi ectoblastul, ulterior diferenţiindu-se şi mezoblastul. c) Reacţii adverse asupra embriogenezei Embriogeneza cuprinde perioada de timp din dezvoltarea intrauterină a embrionului cuprinsă între săptămânile 3 şi 8. Diferitele substanţe toxice sau medicamentoase pot afecta embrionul, având ca urmare: - efect letal şi expulzarea embrionului; - sau efect teratogen etc. Efectul teratogen poate avea loc asupra diferitelor organe, în funcţie de perioada în care afectarea poate fi maximă. În perioada embriogenezei, din cele trei membrane se diferenţiază diferitele organe, şi anume: - din ectoblast: sistemul nervos, tegumentele; - din mezoblast: sistemul osos, ţesut conjunctiv, muscular, aparatul circulator, renal etc.; - din endoblast: aparatul digestiv, aparatul respirator etc. Afectarea maximă a diferitelor organe, sisteme sau aparate poate avea loc într-un anumit interval de timp, ca de exemplu: - S.N.C. între zilele 15 25; - ochii între zilele 24 42; - urechile între zilele 20 36; - gonadele între zilele 37 45 etc. În continuare se vor prezenta câteva exemple de substanţe contraindicate pentru a fi administrate femeii însărcinate datorită riscului teratogen, şi anume: - antineoplazice (metotrexat) care pot produce malformaţii craniofaciale; - androgeni şi progesteroni pot duce la masculinizarea fătului feminin; - estrogeni care pot duce la feminizarea fătului masculin; 10

- glucocorticoizi care pot da: malformaţii cardiovasculare, craniofaciale, ale membrelor etc.; - medicamentele antiepileptice (fenitoin, acid valproic) pot produce malformaţii: cardio-vasculare, cranio-faciale etc.; - medicamentele antidepresive triciclice pot da malformaţii ale membrelor; - litiul malformaţii cardiace; - tranchilizantele benzodiazepinice; - anticoagulante cumarinice; - derivaţi de vitamina A (izotretinoina) d ) Efecte adverse produse în perioada fetogenezei Fetogeneza este perioada de timp începând cu săptămâna a IX-a şi până la sfârşitul vieţii intrauterine. În această perioadă sunt posibile următoarele tipuri de efecte adverse: - defecte fiziologice; - tulburări de histogeneză ale sistemului nervos; - malformaţii minore asupra aparatului genital extern; - efect letal etc. În continuare se vor prezenta câteva grupe de medicamente contraindicate la gravide (în timpul sarcinii), datorită potenţialului fetotoxic, şi anume: - neuroleptice fenotiazinice - pot produce deprimare respiratorie, sindrom extrapiramidal, sedare etc.; - anestezice locale (lidocaina) - produc deprimare respiratorie, efect cronotrop negativ (bradicardie), convulsii etc.; - salicilaţi - pot produce hemoragii; - antitiroidiene (ioduri, carbimazol) - pot produce hipotiroidism; - antidiabetice perorale (tolbutamida) - pot produce hipoglicemie; - anticoagulante cumarinice - risc de hemoragii; - β-adrenolitice - pot produce deprimare respiratorie, bradicardie, hipoglicemie etc.; - cloramfenicol - sindrom cenuşiu; - tetracicline - dentiţie anormală, colorată în galben; - aminoglicozide - pot produce ototoxicitate manifestată prin surditate congenitală, tulburări vestibulare etc.; - antimalarice; 11

- sulfamide - pot produce icter nuclear, anemiile hemolitice datorate deficitului de glucozo 6 fosfatdehidrogenază etc. e ) Efecte adverse produse în perioada prenatală şi obstetricală Medicamentele care pot produce tulburări în această perioadă sunt substanţele medicamentoase cu efect ocitocic şi tocolitic. Suferinţele produse în această perioadă pot afecta fetusul imediat sau tardiv. Dintre medicamentele stimulante ale motilităţii uterine care pot produce accidente obstetricale, ca: avort, asfixie, naştere prematură, amintim: ocitocina, ergometrina, prostaglandine, β 1-adrenolitice neselective (propranolol), purgative de contact (antrachinona etc.), parasimpatomimetice (neostigmina, pilocarpina etc.) etc. Dintre medicamentele inhibitoare ale motilităţii uterine, care pot produce accidente obstetricale, ca iniţierea naşterii, oprirea travaliului, amintim: tocolitice (izoxuprina), β 2-adrenomimetice (salbutamol etc.), antiinflamatoare nesteroidiene blocante ale sintezei prostaglandinei PGT 2 (indometacin, fenilbutazonă etc.), anestezice generale, deprimante ale S.N.C. (sulfat de magneziu), analgezice opioide, ca de exemplu: morfina etc. f ) Medicamente care pot produce efecte adverse asupra sugarilor Sugarul poate fi afectat de medicamentele utilizate de mamă şi care sunt eliminate prin secreţia lactată. Pentru a ajunge în laptele matern substanţele medicamentoase trebuie să traverseze bariera sânge/lapte, care este o membrană semipermeabilă lipidică cu pori mari, permiţând astfel pătrunderea multor substanţe nedisociate atât lipo- cât şi hidrosolubile. Datorită ph-ului laptelui matern de ~ 7, în lapte se pot concentra substanţe bazice. Reacţiile adverse manifestate la sugar pot fi diferite ca mecanism, şi anume: - ca efect secundar al acţiunii farmacodinamice principale; - mecanism toxic; - mecanism imunoalergic etc. Există medicamente care, în timpul administrării lor trebuie întreruptă alăptarea, şi anume: 12

- antibiotice sau chimioterapice ca: tetraciclina, cloramfenicolul, aminoglicozide, metronidazol (tulburări neurologice, deprimare medulară); - antitiroidiene pot produce hipotiroidism; - antiinflamatoare nesteroidiene (indometacin, acid acetilsalicilic), care pot produce: acidoză, hemoragii, tulburări respiratorii, convulsii etc.; - analgezice-antipiretice derivaţi de anilină (paracetamol), care pot produce methemglobinemie; - anticoagulante orale pot provoca sângerări; - glucocorticoizi pot produce insuficienţă corticosuprarenală şi încetinirea creşterii; - opiacee pot produce deprimare respiratorie, dependenţă etc.; - purgativele antrachinonice pot produce diaree; - sedativele pot da somnolenţă; - antihipertensivele neurosimpatolitice (reserpina) pot da dispnee, stimularea secreţiilor bronşice etc.; În continuare se vor prezenta câteva grupe de medicamente care pot suprima lactaţia, şi anume: - alcaloizii din ergot (bromocriptina); - contraceptive orale; - estrogeni; - diuretice (furosemid) datorită hipohidremiei; - parasimpatolitice produc hiposecreţie exocrină etc. 1.6. Efecte adverse de tip cancerigen Există substanţe care pot induce proliferarea şi dezvoltarea celulelor canceroase. Timpul de latenţă pentru apariţia tumorilor poate fi uneori de 20 30 de ani. Dintre substanţele cu potenţial cancerigen amintim: amine aromatice, nitrozamine, rezultate în urma transformării aminofenazonei în ph-ul acidului gastric, azocoloranţi, aflatoxine produse de mucegaiuri, substanţe alchilante (citostatice), hidrocarburi policiclice conţinute în fumul de ţigară sau în gudronul de cărbune etc. 13

1.7. Reacţii adverse de tip idiosincrazic (intoleranţă medicamentoasă) Intoleranţa este un gen de reacţie adversă caracterizată printr-un răspuns farmacodinamic anormal atât din punct de vedere calitativ, cât şi cantitativ, având la bază un deficit enzimatic, care poate caracteriza un individ sau chiar colectivităţi. Acest tip de reacţii adverse pot avea două tipuri de etiologii: - congenitală (înnăscută) - sau dobândită etc. 1.7.1. Intoleranţa congenitală Acest tip de intoleranţă apare la prima doză administrată dintr-un medicament sau după primele administrări. Cauza determinantă este o enzimopatie (deficit enzimatic) care se datorează unei anomalii genetice (genă absentă). Această deficienţă enzimatică poate fi latentă mult timp, declanşarea intoleranţei manifestându-se în momentul în care se administrează un medicament care este biotransformat de către enzima deficitară sau absentă. În ultimii ani a apărut o nouă ştiinţă numită farmacogenetica, ştiinţă care studiază aceste aspecte cu determinare genetică. Când există un teren pentru manifestări idiosincrazice, pot fi evidenţiate două tipuri de manifestări, şi anume: - manifestări farmacocinetice; - manifestări farmacodinamice etc. 1.7.1.1. Manifestări idiosincrazice de tip farmacocinetic Manifestările farmacocinetice vizează devierea de la traseul normal pe care medicamentul îl are în organism, cu afectarea uneia sau mai multor etape farmacocinetice. Consecinţele acestor manifestări pot fi datorate tipului de distribuţie respectiv metabolizare (rapidă sau lentă) şi modului de eliminare. Acest tip de manifestări sunt de două feluri şi anume: - farmacoterapice, care pot conduce la ineficienţă terapeutică, când medicamentul se administrează la subiecţi metabolizatori rapizi; 14

- farmacotoxicologice, când medicamentul se administrează la subiecţi metabolizatori lenţi, când creşterea concentraţiei plasmatice poate atinge niveluri superioare domeniului terapeutic etc. În continuare vor fi prezentate principalele tipuri de enzimopatii responsabile de reacţii adverse de tip idiosincrazic cu manifestări farmacocinetice, şi anume: a. Deficit de pseudocolinesterază Această enzimă este biosintetizată în ficat şi este întâlnită în plasmă. Enzima are rolul de a biotransforma medicamente cum sunt suxametoniul etc. Datorită structurii anormale a enzimei, capacitatea de metabolizare a acestei substanţe este mică, conducând la creşterea dozei plasmatice de suxametoniu până în domeniul toxic. Acest deficit enzimatic este întâlnit cu frecvenţă crescută în ţări din Asia Mică, de exemplu: Iran, Irak etc. b. Tulburări de acetilare N-acetiltransferaza hepatică prezintă mai multe forme polimorfe care diferă în privinţa vitezei cu care se acetilează diferitele medicamente în procesul biotransformărilor. Din acest punct de vedere, persoanele care prezintă anomalii genetice de acest tip se pot încadra în două grupe, şi anume: - persoane la care acetilarea se face rapid; - persoane la care acetilarea se face lent etc. Distribuţia celor două categorii este dependentă şi de apartenenţa rasială, procentul primei categorii fiind mai ridicat la rasa galbenă, ajungând până la 90 % în Japonia sau 95 100 % la eschimoşii canadieni. Prin acetilare sunt metabolizate diferite medicamente, ca de exemplu: izoniazida, hidralazina, procainamida, fenalazina, dapsona, sulfazolina etc. Timpul de înjumătăţire al izoniazidei, de exemplu, este de 2 3 ori mai mare la acetilare lentă, conducând la concentraţii plasmatice de până la 10 ori mai mari la această categorie de persoane. Datorită acetilării lente, procentul de izoniazidă nemetabolizată este de aproximativ 10 ori mai mare la acetilatorii lenţi decât la cei rapizi. 15

Această anomalie de biotransformare are următoarele consecinţe farmacologice: - dozele eficiente medii sunt ineficace la persoane din categoria acetilatorilor rapizi; - la acetilatorii lenţi, izoniazida şi alte medicamente din această categorie produc reacţii adverse puternice. În continuare se vor prezenta câteva din reacţiile adverse prezente la indivizii acetilatori lenţi, după administrarea unor medicamente, ca de exemplu: - la izoniazidă în urma asocierii cu rifampicina poate să apară hepatita iatrogenă, neuropatii periferice, sindrom de lupus eritematos etc.; - la fenelazină, reacţii hepatice şi la nivelul S.N.C.; c. Tulburări de oxidare Şi acest gen de tulburări idiosincrazice sunt rezultat al polimorfismului unor sisteme enzimatice dependente de citocromul P 450. Această enzimopatie tip cu oxidare lentă este întâlnită la europeni în procent de 9 10 %. Dintre tulburările enzimatice cu repercusiuni asupra oxidării amintim cele determinate de: c. 1. Existenţa de forme polimorfe ale hidroxilazelor Datorită existenţei diferitelor forme polimorfe ale acestei enzime, persoanele la care există această anomalie pot fi împărţite în trei grupe din punct de vedere al vitezei proceselor oxidative determinate pe anumite substanţe medicamentoase, ca de exemplu debrisoquin, şi anume: - metabolizatori lenţi; - metabolizatori intermediari; - metabolizatori rapizi etc. Enzima implicată în metabolismul substanţelor amintite este 4- hidroxilaza. Există medicamente asemănătoare debrisoquinului din punct de vedere al polimorfismului enzimelor de care sunt metabolizate, ca de exemplu: - β-adrenolitice (metoprolol, timolol); - antidepresive triciclice (amitriptilina etc.); - sparteina etc. 16

Există medicamente cu polimorfism diferit de debrisoquin în ce priveşte enzimele oxidative implicate în metabolizare, ca de exemplu: fenitoina, warfarina, tolbutamida etc. c. 2. Polimorfismul alchilazelor Există subiecţi la care metabolizarea unor medicamente ca paracetamolul devine anormală, conducând la o creştere exagerată a methemoglobinei. 1.7.1.2. Manifestări idiosincrazice de tip farmacodinamic Reacţiile adverse de acest tip au manifestări farmacotoxicologice care pot fi de două feluri: - reacţii adverse diferite de cele specifice ale medicamentului respectiv; - reacţii adverse diferite din punct de vedere cantitativ, manifestate prin frecvenţă şi intensitate crescută chiar la administrarea unei doze mici dintr-un anume medicament etc. În continuare se vor prezenta principalele enzimopatii care implică manifestări de ordin farmacodinamic. a) Reacţii adverse de tip idiosincrazic rezultate prin deficit de glucozo-6- fosfat dehidrogenază (G-6-PD) Sunt cunoscute aproximativ 80 de variaţii polimorfe ale acestei enzime. Incidenţa indivizilor având această enzimopatie este mai ales în zona în care este răspândită malaria, apariţia acestei deficienţe poate fi o modalitate de apărare împotriva parazitului. În deficienţă enzimatică, cantitatea de glutation redus este mică, rolul enzimei este menţinerea concentraţiei normale în hematii. În deficienţa de glutation redus este defavorizată dezvoltarea protozoarului, dar totodată se reduce şi rezistenţa eritrocitului la substanţele oxidante care vor produce hemoliza accentuată, cum ar fi: - antimalarice, sulfamide antibacteriene, tolbutamid, nitrofurantoin etc. Acest deficit enzimatic este întâlnit la aproximativ 3 % din populaţia globului. Hemoliza rezultată în deficit enzimatic poate fi redusă sau de proporţii, rezultând anemie gravă, uneori chiar cu consecinţe letale. 17

Manifestarile clinice a deficienţelor ar fi următoarele: - anemie acută hemolitică; - anemie cronică; - icter fiziologic provocat la nou-născut etc. b) Reacţii adverse de tip idiosincrazic manifestate prin deficit de uridin-difosfat-glucuroniltransferază (UDP-glucuroniltransferaza) Deficienţa acestei enzime afectează atât biotransformarea prin glucuronoconjugare a unor componente endogene ca bilirubina, având consecinţe creşterea concentraţiei plasmatice şi apoi icter, cât şi a unor substanţe medicamentoase. Glucuronoconjugarea este o biotransformare a stadiului II de metabolizare a metaboliţilor rezultaţi în urma metabolizărilor din stadiul I. Substanţele medicamentoase care suferă glucuronoconjugare sunt: sulfamide, barbiturice, morfinomimetice, analgezice-antipiretiece, hormoni steroizi etc. c) Acatalazia Eritrocitele conţin catalazo-enzime care catalizează reacţii de transformare a apei oxigenate (H 2O 2) în apă. Din punct de vedere al procentului în care se găseşte enzima la diferite persoane, există: - indivizi acatalazici; - indivizi hipocatalazici; - indivizi normali etc. La persoanele care manifestă acest deficit enzimatic, în urma contactului dintre apa oxigenată şi sânge nu rezultă efervescenţă. Răspândirea acestei afecţiuni este mică, fiind întâlnită în unele ţări ca: Elveţia, Japonia etc. d) Reacţii adverse de tip idiosincrazic produse prin deficit de NADHmethemoglobin-reductază În lipsa acestei enzime nu are loc reducerea methemoglobinei la hemoglobină, consecinţele fiind creşterea methemoglobiei la valori cu 20 50 de ori mai mult decât la indivizii normali. Frecvenţa enzimopatiei este mică, şi anume la aproximativ 1 % din persoane. Substanţele medicamentoase puternic oxidante sunt methemoglobinizate, iar prin deficit enzimatic, chiar la doze uzuale terapeutice pot rezulta methemoglobinemii severe, care au ca rezultat 18

scăderea capacităţii de oxigenare a ţesuturilor, deoarece methemoglobina nu transportă oxigenul, iar ca simptome caracteristice sunt: dispneea, cianoza etc. Dintre methemoglobinizante amintim: derivaţi de anilină din categoria analgezice-antipiretice (paracetamol, fenacetină), sulfamide, antimalarice etc. e) Reacţii adverse de tip idiosincrazic produse prin deficit de inducţie de δ-ala sintetaza hepatică Excesul enzimei este determinat genetic şi este responsabil de apariţia porfiriilor hepatice acute. Aceste suferinţe sunt rezultat al dereglării metabolismului porfirinic, iar ca manifestări pot fi (ca rezultat al acumulării acestora în ficat): diferite tulburări gastro-intestinale dureroase sau diferite tulburări neurologice (nevrite periferice), tulburări psihice, fotodermatoze cutanate etc. Substanţele medicamentoase care produc inducţia acestei enzime pot da la doze uzuale terapeutice crize de porfirie. Exemple de astfel de medicamente inductoare enzimatice sunt: - alcool etilic; - hipnotice barbiturice, glutetimida etc.; - sulfamide, antidiabetice (tolbutamid); - benzodiazepine (clordiazepoxid); - anticonvulsivante (fenitoina); - analgezice-antipiretice (aminofenazona); - contraceptive orale; - antimicotice (griseofulvina) etc. f) Hemoglobinopatii Hemoglobina normală este formată din 4 lanţuri peptidice: - 2 lanţuri α - 2 lanţuri β Există hemoglobinopatii în care apar hemoglobine anormale cu toate implicaţiile fiziologice şi fiziopatologice care derivă din această stare patologică, ca de exemplu: - hemoglobina Zürich are în lanţurile β o moleculă de histidină înlocuită cu o moleculă de arginină. Administrarea de medicamente din clasa sulfamidelor la aceste persoane poate conduce la 19

anumite suferinţe ca: anemie prin hemoliză, hiperbilirubinemie cu icter. - hemoglobina H care are 4 lanţuri beta. Persoanele care au acest tip de hemoglobină sunt sensibile la substanţe oxidante, manifestările fiind aproximativ identice cu cele întâlnite la administrarea sulfamidelor la persoane cu hemoglobină Zürich. g) Reacţii adverse de tip idiosincrazic ca rezultat al deficienţei genetice de fenilalanil-4-hidroxilază. Deficitul enzimei menţionate conduce la fenilcetonurie în urma metabolizării fenilalaninei la acid fenilpiruvic şi fenilacetic, nu în tirozină. Datorită acestei deficienţe de metabolizare, la bolnavii care au această suferinţă tirozina devine aminoacid esenţial, fiind necesară introducerea acestuia în organism prin aport exogen. La rândul său, tirozina este transformată de către enzimele corespunzătoare în catecolamine în dopa şi apoi în dopamină, adrenalină etc. Rolul catecolaminelor în organism este foarte important, deoarece sunt neurotransmiţători etc. Problema rezultată în urma acestei deficienţe este că atât fenilalanina, cât şi metaboliţii rezultaţi în urma oxidării sunt toxici pentru S.N.C. De aceea, când există acest deficit, pot rezulta deficienţe mintale la copii, manifestate prin retardare. Problema poate fi rezolvată prin regim dietetic lipsit de fenilalanină. La bolnavii cu acest deficit enzimatic are loc o sensibilizare a receptorilor adrenergici (prin externalizare), ceea ce dă efecte hipertensive grave la administrarea unor doze terapeutice de catecolamine. Fenomenul este datorat deficienţei unei cantităţi adecvate de mediatori. h) Rezistenţa la medicament pe fondul unei condiţionări genetice Rezistenţa la acţiunea diferitelor medicamente este o reacţie adversă pe fond genetic, care se manifestă printr-un răspuns farmacodinamic nul sau mult diminuat la administrarea medicamentelor în doze uzuale terapeutice. Ca exemple de afecţiuni care se încadrează în această grupă amintim: - rahitismul rezistent la vitamina D, boală care presupune administrarea de doze superioare celor terapeutice uzuale; 20

- rezistenţa la anticoagulantele cumarinice, care de asemenea se caracterizează prin absenţa efectului anticoagulant la administrarea dozelor uzuale terapeutice etc. i) Glaucomul cortizonic La unii bolnavi, prin administrarea de corticosteroizi, în sacul conjunctival poate rezulta o creştere intensă a presiunii intraoculare, conducând chiar la apariţia glaucomului. Mecanismul de producere a bolii nu este bine cunoscut. j) Hipertermia malignă Această suferinţă poate apărea în cursul anesteziei generale, având ca manifestări: hiperpirexie, rigiditate musculară etc., având drept cauză modificarea capacităţii de legare a ionilor de calciu de către musculatura striată. 1.7.2. Intoleranţa dobândită 1.7.2.1. Generalităţi Reacţiile adverse care sunt încadrate în această grupă sunt numite în exprimarea curentă alergii şi apar ca rezultat al unei hipersensibilităţi produse de anumite substanţe medicamentoase, având un caracter temporar sau permanent. Producerea reacţiilor alergice presupune un mecanism imunologic care constă în: - contactul organismului cu un medicament alergizant, în urma căruia rezultă anticorpi (imunoglobuline), sau produce o sensibilizare a limfocitelor; - şi un contact ulterior al organismului cu aceeaşi substanţă, contact care poate duce la declanşarea reacţiei alergice. Substanţele care determină formarea anticorpilor sunt: - antigeni compleţi: macromolecule proteice, polizaharide etc.; - şi antigeni incompleţi (haptene), care pot forma antigeni compleţi după legarea de proteine etc. În continuare se vor prezenta câteva substanţe din a II-a categorie (haptene) care sunt implicate în generarea de reacţii de tip alergic, şi 21

anume: peniciline (ampicilina), cefalosporine, sulfamide, procaina, acid acetilsalicilic, barbiturice, dextrani etc. Există situaţii în care se poate produce hipersensibilizarea încrucişată (co-sensibilizare), ca de exemplu paracetamolul, care poate induce hipersensibilizare faţă de sulfamide antibacteriene, procaină etc. Apariţia reacţiilor alergice poate depinde de anumiţi factori care favorizează acest tip de reacţii adverse, ca de exemplu: - factori dependenţi de medicament (potenţial alergic intrinsec al medicamentului şi frecvenţa contactului cu organismul; - factori dependenţi de organism, în care putem aminti: reactivitatea individuală (mai intensă la femei), calea de administrare cu incidenţă crescută la preparatele administrate topic pe piele şi mucoase etc. Reacţiile alergice au câteva particularităţi distincte şi anume: - absenţa relaţiei gradate doză/efect (doze foarte mici pot produce alergii grave); - organismul sensibilizat prezintă un conţinut ridicat de anticorpi, ca de exemplu: imunoglobulina E (IgE), anticorpi ce pot fi puşi în evidenţă prin teste cutanate sau reacţii serologice etc. 1.7.2.2. Tipuri de reacţii alergice [9] Reacţiile alergice se împart, în funcţie de mecanismul imunologic implicat, în patru categorii, şi anume: a) Reacţii alergice de tip I (tip anafilactic) Aceste reacţii fac parte din categoria alergiilor de tip imediat şi au la bază cuplarea antigenului cu I ge, de pe suprafaţa granulocitelor bazofile, mastocitelor, declanşând eliberarea unor mediatori ai inflamaţiei, ca de exemplu: histamina, prostaglandina, serotonina etc. Aceşti mediatori eliberaţi vor acţiona pe receptorii specifici situaţi la nivelul diferitelor organe, rezultând: - alergii minore ca: rinite alergice, prurit, urticarie, edem Quinque etc. - sau alergii majore ca astmul bronşic sau şocul anafilactic etc. Medicamentele care pot determina reacţii alergice de tip I sunt: penicilinele, dextroza, anestezice locale, acid acetilsalicilic etc. b) Reacţii alergice de tip II 22

Acest tip de reacţii alergice de tip imediat apar în urma formării de anticorpi IgG sau IgH care acţionează împotriva unor componente tisulare, efectul principal fiind citotoxic. Manifestări clinice rezultate în urma reacţiilor alergice de tip II sunt: - anemia hemolitică imună (produsă de penicilină, rifampicină, sulfamide, fenacetină etc.); - trombocitopenie imună, produsă de: sulfamide, rifampicină, tiazide diuretice etc.; - granulocitopenie (produsă de peniciline, sulfamide, aminofenazonă, hipoglicemiante, fenilbutazonă etc.). Tot în această categorie pot fi încadrate şi hepatita cronică imună produsă de: metildopa, fenilbutazonă sau lupusul eritematos produs de antimalarice etc. c) Reacţii alergice de tip III [9] Sunt tot reacţii alergice de tip imediat, rezultate în urma formării unor complexe circulante între antigeni şi anticorpii IgG şi IgH, complexe care se fixează în vasele mici, producând inflamaţii ale acestora. Manifestările clinice ale acestor procese sunt: - boala serului, care poate fi produsă de peniciline (forma retard), sulfamide etc.; - eozinofilie pulmonară, care poate fi produsă de: sulfamide, furazolidonă etc.; - glomerulonefrită cronică poate fi produsă de sărurile de aur; d) Reacţii alergice de tip IV [9] Sunt alergii întârziate datorate sensibilizării limfocitelor T, care eliberează limfokina, substanţă generatoare de infiltrate monocelulare. Manifestările clinice a acestui tip de reacţii alergice sunt: - dermatite de contact, care pot fi produse de aminoglicozide ca: gentamicina, neomicina etc.; - eritem polimorf, care poate fi produs de: sulfamide, peniciline, barbiturice, izoniazidă, acid acetilsalicilic etc. e) Reacţii alergice autoimune [9] Din această categorie avem următoarele tipuri de manifestări de tip alergic: 23

- hepatite autoimune pot fi produse de sulfamide, izoniazidă, fenotiazine etc.; - miastenii autoimune pot fi produse de D-penicilamina; - anemie hemolitică autoimună poate fi produsă de α-metildopa etc. f) Şoc alergic medicamentos [9] Este mai frecvent la persoane cu polimedicaţie sau având diferite suferinţe, ca: nevroze, tulburări endocrine etc. Şocul alergic medicamentos este cea mai gravă reacţie alergică, cu o frecvenţă de manifestare în continuă creştere. Şocul alergic poate fi de mai multe feluri, dar are în general un debut rapid, o simptomatologie alarmantă, evoluţie rapidă şi un sfârşit care poate fi exitus (moarte) sau restabilire prin intervenţie de urgenţă asupra pacientului. 1.7.2.3. Modalităţi profilactice de investigare şi tratament a manifestărilor de tip alergic Pentru a preveni manifestările alergice iatrogene, se propun câteva măsuri de ordin profilactic, şi anume: - utilizarea cu mult discernământ a medicamentelor cu potenţial alergizant ridicat; - evitarea utilizării topice, cutanate sau pe mucoase a medicamentelor foarte alergizante, ca de exemplu: peniciline, sulfamide etc. Ca metode de investigare a manifestărilor de tip alergic, există următoarele modalităţi: - anamneza atentă a bolnavilor; - teste in vitro (test de hemaglutinare pasivă etc.); - teste cutanate (intradermoreacţie etc.) Ca mod de tratament al manifestărilor de tip alergic se indică: - oprirea urgentă a administrării medicamentului; - utilizarea de medicamente antialergice (antihistaminice H 1, adrenalină sau corticosteroizi administrate i.v. lent). 1.8. Reacţii adverse produse de medicamente imunosupresive 24

1.8.1. Generalităţi Reacţiile adverse de acest tip constau în deprimarea capacităţii de apărarea a organismului împotriva diferitelor particule cu rol antigenic. În terapie se utilizează medicamente cu rol de modulare a sistemului imunitar. Mecanismele implicate în producerea reacţiilor adverse imunosupresive pot fi diferite, şi anume: - mecanism farmacodinamic secundar; - mecanism toxic; - mecanism imunoalergic. 1.8.2. Tipuri de reacţii adverse produse de imunosupresive [9] În continuare vor fi amintite două tipuri de reacţii adverse datorate imunodepresiei, şi anume: - agranulocitoza, cu manifestări clinice acute, cu o evoluţie rapidă spre exitus; - şi deficienţa imunitară latentă, o formă cronică latentă care poate conduce la: infecţii foarte grave sau tumori maligne. 1.8.2.1. Agranulocitoza Agranulocitoza poate fi declanşată de numeroase medicamente, ca de exemplu: - analgezice-antipiretice (pirazolona, anilide etc.); - antiinflamatoare nesteroidiene; - sulfamide, antibiotice şi chimioterapice (peniciline, cefalosporine, cloramfenicol); - anestezice generale; - antiepileptice (carbamazepină, fenitoin etc.); - neuroleptice fenotiazinice; - antiaritmice (propranolol); - antihistaminice H 1 şi H 2; - antitiroidiene; - antidepresive triciclice; - antihipertensive (alfa-metildopa etc.). 25

Viteza de instalare a bolii este dependentă de mecanismele implicate în producerea ei, mecanismul imuno-alergic având evoluţie foarte rapidă. În continuare se va prezenta perioada de timp până la debutul bolii, produsă de diferite medicamente, în funcţie de mecanismul de producere implicat, şi anume: - fenotiazinele pot produce agranulocitoză prin mecanism toxic, viteza de instalare fiind 3-12 săptămâni; - metamizolul poate provoca, prin mecanism imunologic la pacient nesensibilizat, boala în 7-10 zile; - metamizolul poate declanşa boala prin mecanism imunologic la persoană sensibilizată în 6-10 ore; Pentru tratamentul agranulocitozei se impun următoarele măsuri: - oprirea imediată a tratamentului; - spitalizare în cameră sterilă; - tratament de urgenţă cu antibiotice în doze mari; - transfuzie de granulocite; - transplant medular, în cazul în care aplazia este ireversibilă. 1.8.2.2. Deficienţa imunitară latentă Această suferinţă poate avea cauze diverse, şi anume: - infestări virale (HIV); - substanţe toxice; - diferite stări carenţiale; - medicamente. În continuare se vor prezenta câteva medicamente care produc deficienţă imunitară latentă prin diferite mecanisme, şi anume: a. Medicamente ca sulfamidele, fenotiazinele, antitiroidienele, cloramfenicolul, pot produce această boală prin acţiune hipoplazicămedulară pe seria albă sau generală. b. Medicamente ca: alcool, anestezice generale, neuroleptice fenotiazinice, tranchilizante benzodiazepinice, antibiotice (tetraciclina, rifampicina, eritromicina, cotrimoxazol, digoxina pot produce această deficienţă imunitară prin deprimarea imunităţii celulare. c. Medicamente ca: anestezice generale, neuroleptice fenotiazinice, antiepileptice (fenitoina), nicotina în exces, streptomicina, pot produce 26

deficienţă imunitară latentă prin deprimarea imunităţii umorale (scăderea sintezei de anticorpi). d. Antiinflamatoarele nesteroidiene, glucocorticoizii şi citostaticele, pot induce această suferinţă prin inhibarea sintezei proteice, în limfocite etc. 1.8.3. Modalităţi de profilaxie a reacţiilor adverse de tip imunodepresiv [9] Reacţiile adverse imunosupresive sunt foarte grave, datorită evoluţiei care se poate derula precum s-a arătat: - rapidă, iminenţă de moarte rapidă, în cazul şocului toxiinfecţios; - sau lentă, când pot rezulta tumori maligne sau alte suferinţe grave. Ţinând cont de cele afirmate, se impun, în primul rând, măsuri profilactice, ca de exemplu: - o bună cunoaştere a medicamentelor cu potenţial farmacotoxicologic imunodepresiv; - limitarea utilizării medicamentelor care pot produce acest tip de reacţii adverse; - utilizarea cu multă prudenţă a antibioterapiei profilactice în chirurgie; - limitarea pe cât posibil a antibioterapiei în perioada copilăriei, perioadă în care se dezvoltă sistemul imunitar; - utilizărea antibioticelor sau sulfamidelor numai după efectuarea antibiogramei; - asocierea medicamentelor cu potenţial imunodepresiv cu imunostimulante la bolnavii cu risc. 1.9. Toleranţa (tahifilaxia) Acest tip de manifestare constă într-o sensibilitate scăzută a organismului la acţiunea diferitelor medicamente. Toleranţa poate fi de două tipuri: - înnăscută (congenitală); - sau dobândită. 27

1.9.1. Toleranţa înnăscută Poate fi de mai multe feluri, şi anume: - toleranţa de specie, ca de exemplu: iepurele, tolerează atropina datorită faptului că posedă atropinesteraza, o enzimă care metabolizează acest alcaloid; - sau toleranţa de grup când anumite populaţii prezintă un anumit deficit enzimatic cu repercusiuni asupra metabolizării diferitelor medicamente. 1.9.2. Toleranţa dobândită Acest tip de manifestare constă în scăderea efectului medicamentului în urma administrării repetate, fiind nevoie de creşterea dozei pentru obţinerea aceloraşi efecte. Toleranţa dobândită este de două feluri, şi anume: - acută (tahifilaxie); - cronică (obişnuinţă). 1.9.2.1. Toleranţa acută Toleranţa acută constă în scăderea treptată a efectului produs de medicamente prin administrări repetate, la intervale scurte de timp. Acest tip de toleranţă are următoarele caracteristici: - fenomenul este reversibil, după întreruperea tratamentului; - toleranţa se instalează rapid; - efectul se diminuează treptat, până la dispariţie; - durata efectului este scurtă, după întreruperea tratamentului. Tahifilaxia are următorul mecanism de producere: - epuizarea sau saturarea unor receptori; - desensibilizarea receptorilor prin internalizare (down regulation). Exemple de medicamente care pot da tahifilaxie sunt: - efedrina, β 2-adrenomimetice, nitriţi organici coronarodilatatori etc. 1.9.2.2. Toleranţa cronică (obişnuinţa) 28

Toleranţa cronică constă în scăderea efectului substanţelor medicamentoase după administrarea repetată, fiind necesară creşterea dozei pentru obţinerea aceluiaşi efect. Datorită obişnuinţei, organismul poate să suporte la un anumit moment chiar doze toxice fără probleme. Un tip de obişnuinţă este mitridatismul, nume care vine de la Mitridates, regele Pontului, care a experimentat o astfel de toleranţă cronică dobândită. Toleranţa cronică are următoarele caracteristici: - se instalează lent; - este necesară creşterea treptată a dozelor; - fenomenul este reversibil după o perioadă de timp mai îndelungată. Şi în cazul acestui tip de toleranţă, mecanismul farmacodinamic este desensibilizarea receptorilor prin down regulation. Acest tip de toleranţă poate fi dat de substanţe medicamentoase, ca: hipnotice barbiturice, agonişti opioizi etc. 1.10. Farmacodependenţa (dependenţa medicamentoasă) 1.10.1. Generalităţi Farmacodependeţa poate fi definită ca starea psihică sau/şi fizică care se instalează în organism ca urmare a consumului abuziv, nejustificat, dintr-o substanţă medicamentoasă, ducând, în funcţie de diferiţi factori, la instalarea unei nevoi de a consuma substanţa respectivă în mod continuu sau periodic. Farmacodependenţa apare când în contextul existenţei persoanei apar anumite circumstanţe favorizante, dintre care amintim: - mediul socio-cultural al persoanei; - particularităţile psiho-somatice individuale; - utilizarea de substanţe care produc farmacodependenţă. 1.10.2. Faze ale farmacodependenţei În funcţie de perioada de timp şi de alţi factori prezentaţi anterior, se poate instala farmacodependenţa, care are mai multe stadii, pe care le 29

vom prezenta în ordinea apariţiei după administrarea de substanţe care dau farmacodependenţă, şi anume: a) Dependenţa psihică Acest tip de farmacodependenţă constă în dorinţa individului, dezvoltată pe un fond psihic alterat, de a procura substanţa incriminată, utilizând orice modalitate posibilă cu scopul de a înlătura disconfortul psihic şi de a crea senzaţia de bine, în pofida faptului că indivizii respectivi cunosc bine consecinţele acestui fapt în plan personal, familial şi social, cât şi prevederile legale care limitează utilizarea acestor substanţe cu scop protector asupra entităţilor amintite anterior. b) Toleranţa a fost studiată anterior şi reprezintă starea adaptativă a organismului, manifestată prin scăderea efectului substanţei respective la administrarea repetată a unor doze similare, pentru obţinerea aceloraşi efecte fiind necesară creşterea dozei. Scăderea efectului este rezultatul diminuării reactivităţii neuronilor la anumite doze din substanţa administrată. c) Dependenţa fizică Este starea patologică care este evidenţiată în momentul întreruperii administrării unei substanţe care creează dependenţă, sau la o reducere semnificativă a dozelor. Dependenţa fizică este evidenţiată prin apariţia sindromului de abstinenţă sau sevraj. Mecanismul instalării acestui tip de dependenţă constă în hipersensibilizarea unui sistem care este dependent funcţional de sistemul asupra căruia acţionează drogul, ca de exemplu: - la administrarea opioidelor sunt sensibilizaţi receptorii adrenergici, prin reglare ascendentă (up regulation), deoarece neurotransmisia adrenergică este modulată de neurotransmisia prin opioide endogene care inhibă eliberarea de catecolamine, - sau, în cazul barbituricelor, sunt sensibilizaţi receptorii glutamatergici a căror modulare este realizată de sistemul GABA prin inhibarea eliberării acidului glutamic, în urma stimulării îndelungate a neurotransmisiei inhibitoare. În cazul dependenţei fizice, sindromul de abstinenţă este caracterizat atât prin tulburări psihice, cât şi somatice. d) Toxicomania (psihotoxicitatea) este tipul de intoxicaţie cronică, caracterizat prin cele trei tipuri de dependenţă definite anterior, şi 30