I. MELLÉKLET MEGNEVEZÉSEK, GYÓGYSZERFORMÁK, HATÁSERŐSSÉG, ALKALMAZÁSI MÓDOK, KÉRELMEZŐ A TAGÁLLAMOKBAN 1
Tagállam Forgalomba hozatali engedély jogosultja Kérelmező Név Hatáserősség Gyógyszerforma Az alkalmazás módja Dánia London WC1R 4JS London WC1R 4JS Franciaország Németország Görögország 200/400/600 mg Filmtabletta Orális alkalmazás 200/400/600 mg Filmtabletta Orális alkalmazás 200/400/600 mg Filmtabletta Orális alkalmazás 200/400/600 mg Filmtabletta Orális alkalmazás 2
Tagállam Forgalomba hozatali engedély jogosultja Kérelmező Név Hatáserősség Gyógyszerforma Az alkalmazás módja Írország Olaszország Lengyelország 200/400/600 mg Filmtabletta Orális alkalmazás 200/400/600 mg Filmtabletta Orális alkalmazás 200/400/600 mg Filmtabletta Orális alkalmazás 3
II. MELLÉKLET AZ EMEA ÁLTAL BETERJESZTETT TUDOMÁNYOS KÖVETKEZTETÉSEK ÉS AZ ELUTASÍTÁS INDOKLÁSA 4
TUDOMÁNYOS KÖVETKEZTETÉSEK A RIBAVIRIN iqur (lásd az I. mellékletet) TUDOMÁNYOS ÉRTÉKELÉSÉNEK ÁTFOGÓ ÖSSZEGZÉSE A DK/H/1081/001-4/DC számú decentralizált eljárás keretében a módosított 2001/83/EK irányelv 10. cikkének (a) pontja (megalapozott alkalmazás, WEU) szerint forgalomba hozatali engedély iránti kérelmet nyújtottak be a Ribavirin iqur peginterferon alfa-2b vagy interferon alfa-2b készítménnyel kombinációban, hepatitis C kezelésére történő alkalmazására vonatkozóan. Az eljárást Dánia 2007. december 20-án a CHMP elé utalta a Franciaország által felvetett aggodalmak miatt. A CHMP mérlegelte a problémákat, amelyekről úgy vélték, hogy potenciálisan súlyos közegészségügyi kockázatot jelentenek: A ribavirint az jellemzi, hogy biztonságossága és hatékonysága kritikus a betegek kezelésének kimenetele szempontjából, mivel alkalmazása terápiás előny hiányában hatással lehet a kezelt betegek várható élettartamára, biztonságosságának hiányából pedig szintén súlyos következmények származhatnak. Ezenkívül a ribavirinre az is jellemző, hogy a farmakokinetikai viselkedésében bekövetkező bármilyen változás jelentős hatással lehet a beteg kezelésének kimenetelére. Tekintve, hogy nem állapítható meg, milyen mértékben terjeszthetők ki a megadott irodalomban fellelhető, közétett hatékonysági és biztonságossági adatok a Ribavirin iqur készítmény alkalmazására, ezért a megadott irodalomban fellelhető adatok, a megalapozott alkalmazási eljárással együtt, nem teszik lehetővé sem a terápiás válaszarány, sem a Ribavirin iqur alkalmazásával járó mellékhatások megbízható értékelését. Végezetül, az európai betegeket jelenleg a REBETOL vagy COPEGUS nevű készítménnyel kezelik, és a Ribavirin iqur készítményre nem adható meg a forgalomba hozatali engedély, amennyiben nem garantált, hogy ez az EU ribavirin tartalmú készítményeihez képest nem fog akár az előnyök csökkenéséhez, akár a kockázat fokozódásához vezetni. Következésképp, a ribavirin és a fenti jellemzőkkel rendelkező hasonló gyógyszerek megalapozott alkalmazási eljárás keretében történő törzskönyvezésre nem alkalmasak. Végül ki kell emelni, hogy ami a hatóanyag toxikológiai profilját illeti, a kérelmező által megadott irodalmi adatok nem tekinthetők teljes körűnek, mivel hiányoznak a megfelelő módon publikált karcinogenitási vizsgálatokra vonatkozó hivatkozások, amit a kérelmező maga is elismer. Franciaország érveivel kapcsolatban, miszerint bizonyos gyógyszerkészítményeket eleve ki kell zárni a megalapozott alkalmazási eljárásokra vonatkozó rendelkezés hatálya alól, az Európai Bizottság (EB) azt az álláspontot javasolta a CHMP-nek, miszerint a módosított 2001/83/EK irányelv 10. cikkének (a) pontja valamennyi típusú gyógyszerkészítményre vonatkozik, feltéve, hogy a rendelkezésben megadott valamennyi kritérium teljesül, és annak tudatában, hogy a WEU eljárás semmiféle lazítást sem jelent a gyógyszerekre vonatkozó biztonságossági és hatékonysági követelmények tekintetében. A specifikus vizsgálatok hiánya nem vezethet a közegészségügy védelmének csökkenéséhez. Levonhatjuk tehát a következtetést, miszerint a bizonyos gyógyszertípusok WEU eljárásból eleve történő kizárásáról a törvények előzetes rendelkezést nem tartalmaznak. Az EB azt is tisztázta, hogy mérlegelhetők a farmakokinetikai jellemzőkre vonatkozó adatok a WEUra hivatkozó kérelem indoklására, ha ezek az adatok alátámasztják a kérelmet és igazolják a gyógyszer biztonságosságát és hatékonyságát a megfelelő irodalmi adatokra hivatkozva, a megalapozott eljárásra vonatkozó kérelem követelményeinek megfelelően. A jelen eljárás keretében megfelelőnek ítélhetők egyéb termékekkel végzett összehasonlíthatósági vizsgálatok, amennyiben ezeknek az a célja, hogy bizonyítsák a Ribavirin iqur biztonságosságának és hatékonyságának alátámasztása érdekében hivatkozott irodalom relevanciáját. Az eljárás során a CHMP a következő pontokat mérlegelte: 5
1. A megadott irodalomban szereplő publikált hatékonysági és biztonságossági adatok milyen mértékben terjeszthetők ki a Ribavirin iqur peginterferon alfa-2b vagy interferon alfa-2b készítménnyel kombinációban, krónikus hepatitis C kezelésére történő alkalmazására. 2. A hatóanyag toxikológiai profiljával kapcsolatban megadott irodalmi adatok hiányossága a megfelelő módon publikált karcinogenitási vizsgálatok hiányában. Az 1. ponttal kapcsolatban: A kérelmező álláspontja szerint bizonyította, hogy a ribavirin EGT-ben történő megalapozott alkalmazását alátámasztó információk többsége már rendelkezésre áll a Ribavirin iqur-ral hasonlónak tekinthető termékekkel kapcsolatban, bár különbségek lehetnek a készítmények között. A farmakokinetikai adatok relevanciájára vonatkozó korábbi megfontolásokat, valamint azok hatékonyságra és biztonságosságra gyakorolt hatását figyelembe véve azonban (amint azok a felhívásban is szerepelnek), a CHMP megállapította, hogy a kérelemben szereplő irodalmi adatok különböző ribavirin tartalmú termékekre vonatkoznak. Mivel nem tisztázott, hogy a tudományos irodalomként benyújtott vizsgálatokban mely ribavirin tartalmú gyógyszereket alkalmazták, ez bizonytalansági tényezőt jelent, és nagyon megnehezíti, hogy a publikált adatokat a Ribavirin iqur-ra ki lehessen terjeszteni. Ez különös gond azoknál a klinikai vizsgálatoknál, amelyek során esetleg kísérleti ribavirin készítményeket alkalmaztak. A CHMP elsődlegesen a benyújtott irodalmi adatok relevanciájának és megfelelőségének értékelésére összpontosított. Figyelembe véve a módosított 2001/83/EK irányelv 10. cikkének (a) pontjában foglalt, megalapozott alkalmazásra vonatkozó rendelkezések értelmében szükséges feltételeket, a CHMP felkérte a kérelmezőt, hogy biztosítson további információkat és indoklást a ribavirin kérelmezett indikációban történő, legalább egy évtizedes Közösségen (EGT) belüli megalapozott alkalmazásának alátámasztására megadott irodalommal kapcsolatban. Ennek során külön kiemelésre kerültek a megalapozott alkalmazással szemben támasztott, és a Felhívás a kérelmezőkhöz" 2A kötet 1. fejezetének 5.4 pontjában foglalt követelmények a klinikai vizsgálatok, méltányossági alapon történő alkalmazás és megnevezett betegek ellátásának keretein kívüli, széles körű klinikai alkalmazással kapcsolatosan. A kérelmező benyújtotta a következőket: a) kölcsönös elismerési vagy decentralizált eljárás keretében benyújtott, a 10a cikk szerinti vagy hasonló megalapozott gyógyászati alkalmazásra vonatkozó 15 kérelemmel kapcsolatos MPAR jelentés áttekintését, b) klinikai adatokat 150 irodalmi hivatkozás formájában és c) információkat a ribavirin termékek (Virazole) kereskedelmi méretű alkalmazásáról 1990-től kezdődően. A kérelmező azzal érvelt, hogy egy évtizednyi megalapozott alkalmazás bizonyítéknak tekinthető arra vonatkozóan, hogy 10 év telt el a hatóanyag gyógyszerként történő első szisztematikus és dokumentált alkalmazása óta, de kevesebb, mint 10 év egy konkrét javallatra vonatkozóan, amennyiben a hatóanyagot széles körben alkalmazták az adott időszakban. A CHMP értékelte a kérelmező által benyújtott információkat, és úgy vélte, hogy mindegyik megalapozott alkalmazásra irányuló kérelmet el kell bírálni a termék jellemzőitől függően és a benyújtott információk alapján, amelyeknek összhangban kell lenniük a megalapozott alkalmazásra vonatkozó specifikus jogi követelményekkel. A CHMP megállapította, hogy a benyújtott irodalmi adatok olyan termékekre is hivatkoztak, amelyek a terápiás javallat, az adagolás, a kezelés időtartama, valamint a betegpopuláció tekintetében különbözőek a törzskönyvezni kívánt gyógyszertől. Ezeket az irodalmi adatokat nem lehetett kulcsfontosságúként figyelembe venni az eljárás során kérelmezett javallat tekintetében. Ezenkívül a kérelmező további információkat biztosított a ribavirin interferonnal kombinációban, 1994-től 1998-ig terjedő időszakban történt széles körű alkalmazására vonatkozóan, és tárgyalta a széles körű alkalmazás kifejezés értelmezését annak fényében, hogy milyen volt a hepatitis prevalenciája az 1990-es évek elején, hány beteget diagnosztizáltak, és milyen arányban ajánlották fel a kezelést a betegeknek. Az írásban benyújtott adatokon kívül a kérelmező további információkat is 6
biztosított, elsősorban a ribavirin elmúlt évtizedben, különösen az 1994-től 1997-ig terjedő időszakban történt megalapozott alkalmazására vonatkozóan. A benyújtott információkat és a ribavirin 1994-98 közötti időszakban történt alkalmazását támasztotta alá a CHMP-nél 2008. júliusában szakértő tanúk részvételével tartott szóbeli meghallgatás a ribavirin klinikai alkalmazására vonatkozóan. Ennek során az 1994-től 1998-ig terjedő időszakban hepatitis C- ben szenvedő betegeket hivatalos klinikai vizsgálatok, méltányossági alkalmazás, illetve megnevezett betegek számára gyógyszert biztosító programok keretein kívül ribavirinnel kezelő két hepatológus klinikust hallgattak meg. Elmondták, hogy a Schering által szponzorált vizsgálatokba való intenzív betegbevonás ellenére a szert továbbra is alkalmazták klinikai vizsgálatokon kívül is (Reichard et al 1998), és 1997 őszére a hepatológusok világszerte a ribavirin + interferon kombinációs kezelést tekintették a HCV rendelkezésre álló legjobb kezelésének. Ezenkívül arról is beszámoltak, hogy 1998- ban, amikor az FDA engedélye még folyamatban volt, a Schering-Plough egy kiterjesztett hozzáférési program keretében ribavirinnel látta el a magas HCV prevalenciával jellemezhető területeket (például Spanyolország, Franciaország, Olaszország és Görögország). Becslések szerint 10 000-re tehető azon európai betegek száma, akik egy éven belül kezelésben részesültek a kiterjesztett hozzáférési program során, klinikai vizsgálatok keretein kívül. A Hencore European Cohort munkacsoporttól származó további információkat is közöltek, amelyek azt mutatják, hogy a ribavirin + interferon kombinációs terápiát a HCV kezelésére Európa-szerte alkalmazták a centrumokban 1997 decemberét megelőzően, valamint bemutattak egy 1997-ben végzett francia felmérést, amelyet a Bulletin Epidemiologique Hebdomadaire (1998) lapban publikáltak, és amely azt mutatja, hogy Franciaország 28 HCV referencia-centrumában 795 beteget kezeltek 1997-ben, és a teljes populáció legalább 33%-a ribavirin + interferon kombinációt kapott. A CHMP úgy vélte, hogy a kérelmező által a kért javallatra vonatkozóan releváns információkat tartalmazó irodalom főként kísérleti vizsgálatokból áll, amelyeket abban az időben interferonnal kombinált terápiában részesülő kisszámú betegcsoportokon (főként terápiás választ nem mutatókon, vagy akiknél visszaesés következett be) végeztek. Bár a tudományos közösség ajánlását erős érvként lehetne figyelembe venni a szer ilyen körülmények közötti alkalmazásának elismert hatékonysága mellett, megemlítendő azonban, hogy a kérelmező által biztosított Szakértői áttekintések szerint (publikálta Sherlock 1994-ben és 1995-ben) az interferon monoterápiát tekintették a hepatitis C standard terápiájának abban az időben. A ribavirin hepatitis C kezelésére történő alkalmazásával kapcsolatban (ami legtöbbször monoterápiában történt) kevés hivatkozást tüntettek fel. Még néhány irodalmi adat is hangsúlyozza a ribavirin alkalmazására vonatkozó további adatok szükségességét, megemlítve, hogy ez előfeltétel a kombinációs terápia ajánlásához. Úgy vélték továbbá, hogy a publikált csoportok mintamérete abban az időben eleve kizárja a nem gyakori mellékhatások észlelését, és ezért nem alkalmasak az elfogadható szintű biztonságosság alátámasztására. Következésképpen a CHMP úgy vélte, hogy a kérelmező nem bizonyította kellően a hatóanyag peginterferon alfa-2b vagy interferon alfa-2b készítménnyel kombinációban, hepatitis C kezelésére történő, legalább egy évtizedes, klinikai vizsgálatok, méltányossági programok és megnevezett betegek ellátásának keretein kívüli alkalmazását a Közösségen (EGT) belül a kérelmezett javallatban. A CHMP ezért úgy döntött, hogy a Ribavirin iqur-ral kapcsolatos kérelem nem tesz eleget a megalapozott alkalmazás jogi követelményeinek, ezért nem javasolja a Ribavirin iqur készítményre vonatkozóan a forgalomba hozatali engedély megadását. A 2. ponttal kapcsolatban: A közösségi szintű döntési eljárás során felvetett, és a ribavirin karcinogén hatására vonatkozó irodalmi adatok hiányára vonatkozó problémát a benyújtott információk és indoklások teljessége és megfelelősége miatt a CHMP megoldottnak tekinti. Az eljárás CHMP általi értékelésére vonatkozó további részletek a csatolt CHMP értékelő jelentésekben olvashatók. 7
AZ ELUTASÍTÁS INDOKOLÁSA Mivel: - A CHMP megvizsgálta azokat az indokokat, amelyek alapján Franciaország a Ribavirin iqur készítményre vonatkozóan a módosított 2001/83/EK irányelv 10. cikke (a) pontja alapján (megalapozott alkalmazás) benyújtott forgalomba hozatali engedély iránti kérelemmel kapcsolatos DK/H/1081/001-4/DC decentralizált eljárás során lehetséges súlyos közegészségügyi kockázatra hivatkozott. - A CHMP úgy vélte, hogy a kérelmező nem bizonyította kellően a Ribavirin iqur hatóanyagának peginterferon alfa-2b vagy interferon alfa-2b készítménnyel kombinációban történő megalapozott alkalmazását a kérelmezett indikációban, krónikus hepatitis C kezelésére. - Gyógyszerkészítmény hatóanyagára vonatkozóan a megalapozott alkalmazás megállapításához szükséges időtartam nem lehet kevesebb egy évtizednél, amely időszak az adott hatóanyag Közösség területén (EGT), a kérelmezett javallatban, gyógyszerkészítményként történő első szisztematikus és dokumentált alkalmazásától kezdődik. A Felhívás a kérelmezőkhöz 2A kötet, 1. fejezet, 5.4 pontja szerint az ilyen jellegű adatoknak széles körű klinikai alkalmazásból kell származniuk, nem pedig klinikai vizsgálatokból, méltányossági alapon történő alkalmazásból vagy megnevezett betegek gyógyszerrel történő ellátásából. Bizonyítani kell, hogy az összetevőt 10 éven át széles körben alkalmazták, bár a gyógyászati alkalmazás nem kizárólagosan jelenti az engedélyezett gyógyszerként történő alkalmazást, így a gyógyászati alkalmazásra vonatkozó bizonyíték benyújtható forgalomba hozatali engedély hiányában is. Ennek megfelelően, bár a kevésbé széles körű alkalmazást (pl. klinikai vizsgálatok, méltányossági programok keretében, valamint megnevezett betegek gyógyszerrel való ellátása) igazoló adatok benyújthatók, ezek azonban nem helyettesíthetik a 10 éven át széles körben való alkalmazás bizonyításának szükségességét. A széles körű alkalmazás bizonyítása során figyelembe kell venni a kezelt állapot/betegség prevalenciáját is, amennyiben ez lényeges. - A CHMP úgy vélte, hogy a kérelmező nem bizonyította kellően a ribavirin Közösségen (EGT) belüli, kérelmezett indikációban történő megalapozott alkalmazásának alátámasztására az anyag szisztémás és dokumentált alkalmazását, amely nem az alábbi keretek között történt: (1) klinikai vizsgálatok, (2) méltányossági alapon történő alkalmazás és (3) megnevezett betegek gyógyszerrel való ellátása. - A CHMP ezenkívül úgy vélte, hogy a kérelmező nem bizonyította kellően a Ribavirin iqur készítménnyel kapcsolatosan benyújtott, de a törzskönyvezni kívánt készítménytől eltérő termékekre vonatkozó irodalmi adatok relevanciáját. a CHMP javasolta a Ribavirin iqur (lásd I. melléklet) készítményre vonatkozóan a forgalomba hozatali engedélyek kiadásának elutasítását. 8