A NEPHROPATHIA DIABETICA KORAI STÁDIUMÁNAK KIALAKULÁSÁVAL ÖSSZEFÜGGŐ TÉNYEZŐK VIZSGÁLATA DOKTORI ÉRTEKEZÉS TÉZISEI DR. LENGYEL ZOLTÁN Szent Margit Kórház IV.Belgyógyászati Osztály Budapest Programvezető: Prof. Dr. Rosivall László Témavezető: Prof. Dr. Rosivall László SEMMELWEIS EGYETEM Általános Orvodtudományi Kar Doktori Iskola 2005, Budapest
BEVEZETÉS A diabetes gondozás egyre korszerűbb eszközeinek birtokában az akut szénhidrát anyagcserezavarok száma és súlyossága csökkent, a cukorbetegek várható élettartama növekedett. Ezzel párhuzamosan azonban egyre inkább előtérbe kerültek a diabetes késői szövődményei, köztük a nephropathia diabetica. A kialakult forma visszafordítására lehetőségeink erősen korlátázottak, azonban a diabeteses nephropathiát jellemző kórfolyamatok már évekkel a hagyományos klinikai tünetek megjelenése előtt elkezdődnek. Ez fordította figyelmemet a nephropathia diabetica korai stádiumának tanulmányozása felé. Dolgozatom négy klinikai jellegű tanulmányból áll. CÉLKITÜZÉS Munkám célja a nephropathia diabetica kezdeti stádiumának kialakulásában szerepet játszó tényezők tanulmányozása volt. Összefüggést kerestem a korai vese károsodás markerének tekinthatő vizelet albumin ürítés ill. annak változása valamint a szisztémás vérnyomás, a lipid anyagcsere és a koaguláció-fibrinolízis rendszer egyes jellemzői között a nephropathia korai, normo- és mikroalbuminuriás stádiumaiban. BETEGEK ÉS MÓDSZEREK 1. A diurnális vérnyomás ritmus és az albuminuria összefüggésének keresztmetszeti vizsgálatában 39 normo- és 29 mikroalbuminuriás 1-es típusú cukorbetegnél 24 órás vérnyomás monitorozás történt. A normo- és mikroalbuminuriás csoportokba tartozó betegek vérnyomás paramétereit hasonlítottuk össze. Összefüggést kerestünk a vérnyomás paraméterek és az albuminuria mértéke között. 2. A diurnális vérnyomás ritmus és az albuminuria összefüggésének követéses vizsgálatában 53 normoalbuminuriás, normotensiós 1-es típusú cukorbetegnél cukorbetegnél 24 órás vérnyomás monitorozást végeztünk, majd 5 éves követés során vizsgáltuk az albuminuria változását. Azokat a betegeket, akiknél mikro- vagy makroalbuminuria alakult ki összehasonlítottuk azokkal, akik normoalbuminuriások maradtak. Összefüggést kerestünk a vérnyomás paraméterek és az albuminuria későbbi változása között. 3. A lipid anyagcsere és az albuminuria összefüggéseinek követéses vizsgálatában 68 kezdetben normoalbuminuriás 1-es típusú diabeteses beteget követtünk 10 évig. Vizsgáltuk a lipid és szénhidrát anyagcsere paramétereit, valamint az albuminuria változását. Összefüggést kerestünk a lipid anyagcsere jellemzőinek tízéves átlaga és az albuminuria változása között. 4. A koaguláció-fibrinolízis rendszer és az albuminuria összefüggéseinek vizsgálatában 91 1-es és 85 2-es típusú normo- és mikroalbuminuriás cukorbetegben vizsgáltuk a fibrinogén, a protein S és C aktivitás összefüggését az albuminuriával. A számításokhoz parametrikus változók esetében a Student féle t-tesztet, non-paramertikus változók esetében a Mann- Whitney U tesztet használtuk. Univariáns és multivariáns lineáris regressziót számoltunk. Non-paramertikus változók esetében a Spearman s Rank korreláció számítást használtuk. A vizelet albuminürítés értékeit logaritmikusan transzformáltuk. EREDMÉNYEK 1. Diurnális vérnyomás ritmus és vizelet albumin ürítés összefüggésének keresztmetszeti vizsgálata A normo- és mikroalbuminuriás betegek átlag életkora 36,4±10,5 ill. 41,2±12,3 év volt. Életkor, diabetes tartam, nem, BMI, postprandiális vércukor szint, kreatinin, kreatinin clearance tekintetében nem volt szignifikáns különbség a két csoport között, de a mikroalbuminuriás csoportban az átlagos HbA 1c érték szignifikánsan magasabb (p<0,01) és a retinopathia gyakoribb (p<0,05) volt. A mikoalbuminuriás csoportban szignifikánsan magasabb volt a 24 órás és az éjszakai systolés és diastolés vérnyomás, valamint az artériás középnyomás (p<0,01). A nappali vérnyomás átlagok tekintetében nem volt szignifikáns különbség A mikoalbuminuriás csoportban szignifikánsan alacsonyabb volt valamennyi diurnális index (p<0,01). A mikoalbuminuriás csoportban szignifikánsan magasabb volt az éjszakai systolés, diastolés és artériás középnyomásra vonatkozó hypertoniás idő-index és hyperbariás impact (p<0,01). A normoalbuminuriás csoportban 2 beteg (2,6%), a mikroalbuminuriás csoportban 7 beteg (24,1%) volt non-dipper. Univariáns lineáris regresszióval szignifikáns (p<0,01) korrelációt a vizelet albumin ürítéssel az éjszakai systolés és diastolés vérnyomás és artériás középnyomás (MAP), az ezekre vonatkozó diurnális indexek, valamint az éjszakai diastolés vérnyomásra és artériás középnyomásra számolt hypertoniás időindex és hyperbariás impact esetében találtunk. Multivariáns lineáris regressziós modellben, melyben az albuminuria volt a függő változó és a nappali, éjszakai és 24 órás systolés, diastolés és MAP vérnyomás értékek és diurnális indexek, a diabetes tartam, a HbA 1c, és a non-dipper státus voltak a független változók, az artériás középnyomásra számolt diurnális index (negatív koefficiens) és a 24 órás systolés vérnyomás átlag (r 2 =0,40) esetében találtunk szignifikáns független korrelációt (p<0,0001). 2. Diurnális vérnyomás ritmus és vizelet albumin ürítés összefüggésének követéses vizsgálata Az 5 éves követés alatt az átlagos vizelet albumin ürítés 12,4 (8,9-17,2) mg/nap-ról 29,3 (15,2-47,0) mg/nap-ra nőtt. 29(54,7%) beteg maradt normoalbuminuriás, 22-nél (41,5%) mikro-, 2-nél (3,8%) makroalbuminuria alakult. Klinikai és anyagcsere paraméterek vonatkozásában csak az öt éves átlag HbA 1c és követés végén mért vizelet albumin ürítés tekintetében volt a progresszor és non-progresszor csoportok közötti különbség szignifikáns (p>0,01). A progresszor csoportban az éjszakai diastolés vérnyomás szignifikánsan magasabb (p<0,05), a diastolés diurnális index szignifikánsan alacsonyabb (p<0,005) volt. A progresszor csoportban a 24 órás és nappali systolés és diastolés vérnyomás standard deviációja szignifikánsan kisebb volt. A követés során a non-dipper betegek (n=16; 30,2%) albumin ürítés változása valamivel nagyobb volt, de a különbség statisztikailag nem volt szignifikáns. A kiinduláskor mért albuminürítés és a vérnyomás paraméterek között nem találtunk szignifikáns korrelációt. Szignifikáns pozitív korrelációt találtunk az éjszakai diastolés vérnyomás és szignifikáns negatív korrelációt a diastolés diurnális index és
az albuminuria változása között. A kiinduláskor észlelt koleszterin szint (r=0,29; p=0,036), a retinopathia (r=0,42; p=0,002) és az 5 éves átlagos HbA 1c (r=0,45; p=0,001) szignifikáns mértékben összefüggött a vizelet albumin ürítés változásával. A kezdeti albuminürítés, a kezdeti HbA 1c, kreatinin és triglicerid szintek, az életkor, a nem, a diabetes tartam és a diabetes kezdetekori életkor nem mutatott az albuminürítéssel szignifikáns korrelációt. Multivariáns analízis modellben, melyben a vizelet albumin ürítés változása volt a függő, a 24 órás systolés, diastolés vérnyomás, a systolés és diastolés diurnális index, a kezdeti albumin ürítés, HbA 1c, koleszterin, triglicerid szintek és a retinopathia voltak a független változók (r=0,68; p=0,001), a diastolés diurnális index (β= -0,30; r=0,013), a kezdeti HbA 1c (β=0,32; p=0,010) és a retinopathia (β=0,44; p=0,001) esetében találtunk szignifikáns független korrelációt. 3. A lipid anyagcsere és az albuminuria összefüggéseinek követéses vizsgálata A 68 beteg átlag életkora a vizsgálat kezdetekor 44,6±1,3 év, diabetes tartama 20,7±1,0 év volt. A vizsgálat kezdetekor az átlagos koleszterin szint 5,8±0,4 mmol/l, triglicerid 2,7±0,3 mmol/l, a HbA 1c 8,1±0,6 %, body mass index 24,5±1,4 kg/m 2 volt. A 10 éves követés során az átlag vizelet albuminürítés 13,7±0,9-ről 152,5±42,2 mg/nap-ra változott. 20 beteg (29,4%) normoalbuminuriás maradt, 36 betegben (52,9%) mikro-, 12 betegben (17,6%) makroalbuminuria alakult ki. A 10 éves átlagos koleszterin 5,16±0,12 mmol/l, a triglicerid 1,49±0,10 mmol/l, a HbA 1c 8,84±0,15 % volt. A csoportot az albuminuria változásának nagysága szerint kétfelé osztva a nagyobb változást mutató csoport koleszterin szintje (5,47±0,2 mmol/l) szignifikánsan magasabb volt (p<0,01), mint a kisebb változást mutató csoporté (4,86±0,1 mmol/l). A triglicerid szintek tekintetében a különbség nem volt szignifikáns (1,58±0,1 mmol/l ill. 1,40±0,2 mmol/l), azonban a legmagasabb albumin ürítés változást mutató negyed triglicerid szintje (1,87±0,2 mmol/l) szignifikánsan (p<0.05) magasabb volt, mint a legalacsonyabb negyedé (1,26±0,2 mmol/l). Ha a 68 beteget a 10 éves átlag koleszterin szintek szerint osztottuk ketté, az albuminuria változás magasabb koleszterin szintek esetén szignifikánsan nagyobb volt (p<0,01). Ha a 68 beteget a 10 éves átlag triglicerid szintek szerint osztottuk ketté, a két fél albuminuria változása között nem volt szignifikáns különbség, a felső negyedben azonban szignifikánsan nagyobb volt az albuminuria változása, mint az alsóban (p<0,01). Univariáns regresszióval az albuminuria változása szignifikánsan összefüggött 10 éves átlag HbA 1c (r=0,31; p<0,01), a koleszterin (r=0,37; p<0,01), a triglicerid (r=0,25; p<0,05) szintekkel, az átlagos diastolés vérnyomással (r=0,24; p<0,05) és a kezdetei HbA 1c vel (r=0,25; p<0,05). A 10 éves átlag systolés vérnyomás, a kezdeti albuminürítés, a kezdeti koleszterin és triglicerid, az életkor, a diabetes tartam, a nem és az ACE-gátló kezelés vonatkozásában nem volt szignifikáns korreláció. Multivariáns regressziós modellben, melyben az albuminuria változása volt a függő, a 10 éves átlag koleszterin, triglicerid, diastolés vérnyomás és HbA 1c volt a független változó, a HbA 1c (r=0,24; p<0,05) és a koleszterin (r=0,28; p<0,05) vonatkozásában találtunk szignifikáns független korrelációt. 4. A koaguláció-fibrinolízis rendszer és az albuminuria összefüggéseinek vizsgálata A normo- és mikroalbuminuriás csoportok klinikai jellemzőinek és metabolikus paramétereinek összehasonlításakor a diabetes 1-es típusában a mikroalbuminuriás csoportban az átlag életkor szignifikánsan magasabb, a retinopathia és a perifériás érbetegség szignifikánsan gyakoribb volt, mint normoalbuminuriás csoportban. A diabetes 2-es típusában az apoprotein B szint volt szignifikánsan magasabb a mikroalbuminuriás csoportban. A koaguláció-fibrinolízis rendszer vonatkozásában a kontrolok haemostasis paraméterei nem különböztek szignifikánsan a normoalbuminuriás cukorbetegekben megfigyelt értékektől egyik diabetes típusban sem, azonban a mikroalbuminuriás cukorbetegek fibrinogén szintje szignifikánsan magasabb volt a diabetes mind 1-es (p<0,05), mind 2-es (p<0,01) típusában, mint a kontrol csoportokban. A diabetes 1-es típusában a mikroalbuminuriás csoportban szignifikánsan magasabb protein S aktivitást (p<0,05) és fibrinogén szintet (p<0,01) találtunk, mint a normoalbuminuriás csoportban. A diabetes 2-es típusában hasonló trend volt megfigyelhető, de a különbség nem érte el a statisztikai szignifikanciát. Az antidiabetikus terápia tekintetében nem volt szignifikáns eltérés a normo- és mikroalbuminuriás 2-es típusú diabeteses betegek között. Univariáns korreláció analízisel a diabetes 1-es típusában az albuminuria szignifikánsan összefüggött az életkorral, a fibrinogén szinttel, a protein S aktivitással, az össz-koleszterinnel, az apoprotein B-vel, a retinopathiával és a perifériás makrovaszkuláris károsodás mértékével. A diabetes 2-es típusában csak az apoprotein B és az albumiuria között találtunk szignifikáns korrelációt. A diabetes 1-es típusában, multivariáns regressziós modellben (R=0,53; p=0,00001) melyben az albumin ürítés volt a függő és a haemostasis-fibrinolízis rendszer paraméterei (fibrinogén, protein C és S), a metabolikus paraméterek (koleszterin, triglicerid és HbA 1c ), a retinopathia és a perifériás érbetegség voltak a független változók, a fibrinogén (β=0,26; p<0,01), a protein S aktivitás (β=0,21; p<0,05) és a retinopathia (β=0,34; p<0,01) tekintetében találtunk szignifikáns független korrelációt. Ha további haemostatikus paramétereket (prothrombin idő és aktivált parciális thromboplastin idő) vagy más lipid paramétereket (HDL és LDL koleszterin és apoprotein A1 és B) is a független változók közé vettük, az eredmény nem változott. A diabetes 2-es típusában hasonló multivariáns modellben (R=0,39; p=0,009) a fibrinogén (β=0,21 ; p<0,05), a triglicerid (β=0,22 ; p<0,05) és a retinopathia (β=0,21; p<0,05) tekintetében találtunk szignifikáns független korrelációt. ÖSSZEFOGLALÁS Vérnyomással kapcsolatos kereszmetszeti vizsgálatunkban, a klinikailag normotenziós, 1-es típusú diabeteses betegekben a mikroalbuminuriás csoportban a normoalbuminuriásokkal összemérhető nappali vérnyomás paraméterek mellett szignifikánsan magasabb éjszakai systolés és diastolés értékeket és szignifikánsan alacsonyabb diurnális indexeket találtunk. A 24 órás és nappali vérnyomás értékek és a vizelet albuminürítés között nem találtunk szignifikáns korrelációt, azonban az éjszakai systolés és diastolés vérnyomás értékek pozitív, a diurnális indexek negatív korrelációt mutattak az albuminuriával. Követéses vizsgálatunkban olyan normotenziós normoalbuminuriás betegekben, akikben hosszú diabetes tartamuk miatt várható volt a nephropathia kialakulása, a követés kezdetekor végzett ABPM vizsgálat paraméterei és a követés során megfigyelt albumin ürítés változás között kerestünk összefüggést. A normoalbuminuriát később meghaladó csoportban
szignifikánsan magasabb volt az éjszakai diastolés vérnyomás és kisebb a diastolés diurnális index. Korrelációt figyeltünk meg az éjszakai vérnyomáscsökkenés mértéke és az albuminuria változása között. Negatív korrelációt figyeltünk meg az albumiuria változása és több vérnyomás paraméter standard deviációja között, ami felveti az autonóm neuropathia szerepét. A diastolés diurnális index esetében a többi vizsgált paramétertől független szignifikáns korrelációt találtunk. Keresztmetszeti vizsgálatunk megmutatta, hogy a diurnális ritmus finom változásai gyakoriak már a makroalbuminuria kialakulása előtt is, és összefüggnek az albuminuria mértékével. Követéses vizsgálat során az éjszakai vérnyomás csökkenés mérséklődése összefüggött a megfigyelt albuminuria növekedéssel, mintegy előre jelezve azt. A fiziológiás éjszakai vérnyomás csökkenés elmaradását valószínűleg a diabeteses nephropathia rizikó faktorának ill. a progressziót elősegítő tényezőnek lehet tekinteni. Felmerül, hogy a hypertoniás és a mikroalbuminuriás diabeteses betegek mellett, a normotoniás és normoalbuminuriás non-dipper betegekben is előnyös lehet az ACE-gátló, vagy AT 1 receptor blokkoló kezelése. Sokféle megfigyelés támasztja alá a nephropathia diabetica előrehaladottabb, jelentősebb fehérjeürítéssel jellemzett stádiumaiban a vesekárosodás és a lipid anyagcsere összefüggését. Vizsgálatunk megtervezésekor abból a feltételezésből indultunk ki, hogy a lipid anyagcserének a nephropathia diabetica kezdeti stádiumának kórélettanában is szerepe lehet. Tíz éves követéses vizsgálat során e hosszú időszak alatt megfigyelt átlagos lipid szintek és az albuminuria alakulása között kerestünk összefüggést. A vizsgálatban használt különböző alcsoport összehasonlítások eredményei arra utalnak, hogy 1-es típusú diabetesben a hosszabb idő alatt megfigyelt átlagos triglicerid, és méginkább a koleszterin szint, már a diabeteses vesekárosodás korai szakaszában is szorosan összefügg az albuminuria változásával, mely a vese laesio markerének tekinthető. A multivariáns regresszióban a többi vizsgált paramétertől független korrelációt találtunk a 10 éves átlag koleszterin szint és a vesebetegség progressziója között. Megfigyeléseink is arra utalnak, hogy 1-es típusú diabetes mellitusban a lipid anyagcserének szerepe lehet a diabeteses nephropathia korai szakaszának kórélettanában. A szérum koleszterin és talán a triglicerid szintet rizikó faktornak és a progessziót elősegítő tényezőnek lehet tekinteni. Az utóbbi években több a nephropathia diabetica és koaguláció-fibrinolízis rendszerek kapcsolatára utaló megfigyelést közöltek, így kézenfekvő a feltételezés, hogy a diabeteses nephropathia kialakulásában megfigyelt, az eddig ismert kórtani tényezőkkel nem magyarázható variabilitás egy részéért a koaguláció-fibrinolízis rendszer változásai felelősek. Vizsgálatunkban 1-es típusú diabeteses mikroalbuminuriás betegekben szignifikánsan magasabb fibrinogén szintet és protein S aktivitást találtunk, mint normoalbuminuriásokban. A fibrinogén szint és a protein S aktivitás valamint az albuminuria mértéke között szignifikáns korrelációt figyeltünk meg, mely a szénhidrát és lipid anyagcsere esetleges hatásainak figyelembe vételét célzó multivariáns modellekben is szignifikánsnak bizonyult. Mindez arra utal, hogy mind diabetes mellitusban, mind diabeteses nephropathiában, a koaguláció-fibrinolízis rendszer jellegzetes változásai alakulnak ki, melyek valószínűleg összefüggnek a nephropathia patogenezisével is. Dolgozatomban ismertetett vizsgálataink arra utalnak, hogy a hyperglycaemia és a hypertonia mellett a szisztémás vérnyomás finom eltérései, a diurnális vérnyomás ritmus megváltozása, a hosszabb időtartam alatt megfigyelhető szérum lipid szintek és a koaguláció-fibrinolízis rendszer jellemzői összefüggenek a nephropathia diabetica korai stádiumának kialakulásával és progressziójával. Feltételezhető patofiziológiai szerepük, és tényezői lehetnek a nephropathia diabetica incidenciájának a hagyományosan elfogadott rizikó tényezők által nem magyarázható variabilitásának. Olyan újabb potenciális terápiás támadási pontok lehetőségét vetik fel, melyek hozzájárulhatnak a diabeteses vese károsodás előrehaladottabb formáinak megelőzéséhez. LEGFONTOSABB MEGÁLLAPÍTÁSOK: 1. A diabetes mellitus 1-es típusában már a makroalbuminuria kialakulása előtt gyakoriak a diurnális szisztémás vérnyomás ritmus finom változásai, elsősorban a fiziológiás éjszakai vérnyomásesés mérséklődése. E vérnyomás változások összefüggnek az albuminuria mértékével. 2. Az éjszakai vérnyomásesés mérséklődése előre jelezheti az albuminuria növekedését. 3. A hosszabb idő alatt megfigyelhető átlagos koleszterin szint 1-es típusú diabetesben összefügg az albuminuria változásával a nephropathia diabetica korai szakaszában. 4. A szérum fibrinogén szint és a protein S aktivitás összefügg az albuminuriával klinikai nephropathiától mentes 1-es típusú diabeteses betegekben Megjelent közlemények Cikkek és citálható abstractok: 1. Lengyel Z., Vörös P., Németh Cs., Kurcz M., Matula E., Kammerer L.: Az albuminuria és a vérnyomás összefüggésének vizsgálata cukorbetegekben 24 órás vérnyomás monitorozással (abstr.) Diabetologia Hungarica (1994) 2(suppl.1):14. 2. Tóth Lajos, Liptai Margit, Lengyel Zoltán, Németh Csilla, Vörös Péter, Kammerer László: A 24 órás vérnyomásváltozások vizsgálata a diabeteses nephropathia különböző stádiumaiban. Orvosi Hetilap (1997) 138:2175-2180.
3. P.Vörös, Z.Lengyel, V.Nagy, Cs.Németh, L.Rosivall, L.Kammerer: Diurnal blood pressure variation and albuminuria in normotensive patients with insulin-dependent diabetes mellitus. Nephrol Dial Transplant (1998)13:2257-2260. 4. P.Vörös, G.Farkas, Z.Lengyel, R.Dégi, L.Rosivall, L.Kammerer: Albuminuria after foetal pancreatic islet transplantation: a 10-year follow-up. Nephrol Dial Transplant (1998)13:2899-2904. 5. P.Vörös, Z.Lengyel, Sh.Mirzahosseini, L.Kammerer, L.Rosivall: The efficacy of long-term captopril treatment on micro- and macroalbuminuria in hypertensive diabetics. Geriatric Nephrology and Urology (1998) 8:65-68. 6. Vörös P, Lengyel Z, Nagy V, Németh Cs, Kammere L, Rosivall L: Az albuminuria és a vérnyomás napszaki ingadozásásnak összefüggése normotóniás inzulindependens cukorbetegekben. (abstr.) Hypertonia és Nephrológia (1998) 2:266 7. Lengyel Z, Vörös P, Kammerer L: A LIS(B28)PRO(B29) inzulin analóggal (Humalog) szerzett tapasztalataink. Diabetologia Hungarica (1999) 7(Suppl 2):31-34. 8. Tóth L, Vörös P, Lengyel Z, Liptai Cs, Németh Cs, Kammerer L: A vérnyomás diurnális ritmusának vizsgálata végstádiumú diabeteses nephropathiában, 24 órás ABPM módszerrel. Magyar Belorvosi Archivum (1999) 52:323-327. 9. Vörös P, Lengyel Z, Nagy V, Liptai M, Németh Cs, Kammerer L, Rosivall L:Corelation of albuminuria and circadian arterial blood pressure variation in patients with type 1 diabetes mellitus. (abstr.) J Hypertens (2000) 18 (Suppl 2): S107 10. L.Tóth, Z.Lengyel, M.Liptai, Cs.Németh, L.Kammerer, P.Vörös, - Comparative circadian diurnal blood pressure profile in different stages of diabetic renal disease. (abstr.) J Hypertens (2000) 18 (Suppl 2): S107 11. L.Tóth, P.Vörös, Z.Lengyel, M.Liptai, Cs.Németh, and L.Kammerer: Diurnal blood pressure variations in incipient and end stage diabetic renal disease. Diabetes Research and Clinical Practice (2000) 49: 1-6. 12. Vörös P, Farkas Gy, Lengyel Z, Liptai Margit Dégi R, Rosivall L, Kammerer L, - Új lehetőség a jó diabetes beállítás elérésére és a diabeteszes nephropathia megelőzésére. (abstr) Diabetologia Hungarica (2000) 8(Suppl 1): 97. 13. Tóth L, Vörös P, Lengyel Z, Liptai Cs, Németh Cs, Kammerer L, - A diurnális index értékelésének változása a diabeteszes nephropathia különböző stádiumában. (abstr) Diabetologia Hungarica (2000) 8(Suppl 1): 95. 14. Z.Lengyel, P.Vörös, M.Mihaly, M.Liptai, L.Kammerer, L.Rosivall, - Plasma lipids may have a role in the early development of diabetic nephropathy in patients with type 1 diabetes mellitus. (abstr.) J Am Soc Nephrol (2000) 11:118A 15. P.Vörös, Gy.Farkas, Z.Lengyel, M.Liptai, L.Kammerer, L.Rosivall, - Fetal pancreatic islet transplantation delays the early stages of diabetic nephropathy. (abstr.) J Am Soc Nephrol (2000) 11:123A 16. P.Vörös, Z.Lengyel, M.Liptai, L.Kammerer, L.Rosivall, - Long-term ACE inhibitor therapy effectively delays the progression of nephropathy in patients with type 1 diabetes mellitus and hypertension (abstr.) J Am Soc Nephrol (2000) 11:1248A 17. Vörös P, Lengyel Z, Nagy V, Németh Cs, Kammerer L, Liptai M, Rosivall L: A diurnális vérnyomás ritmus és a vizelet fehérje ürítés összefüggése nem nephropathiás 1 típusú diabetes mellitus betegekben. (abstr.) Hypertonia és Nephrológia (2001) 5(Suppl 4):205 18. P.Vörös, G. Farkas, Z. Lengyel, C. Németh, L. Kammerer, L. Rosivall: The effect of fetal pancreatic islet transplantation on development ad progression of diabetic nephropathy. (abstr.) Diabetologia (2002) 45 (Suppl. 2.) A 356. 19. Lengyel Z, Tóth L, Vörös P, Németh Cs, Mihály M, Kammerer L, Rosivall L: A haemostasis összefüggése a nephropathia diabetica korai stádiumával. (abstr) Hypertonia és Nephrológia (2002) (Suppl.):30. 20. Z. Lengyel, L. Rosivall, Cs. Németh, L. Tóth, V. Nagy, M. Mihály, L., P.Vörös: Diurnal blood pressure pattern may predict the increase of urinary albumin excretion in normotensive normoalbuminuric type 1 diabetes mellitus patients. Diabetes Research and Clinical Practice (2003) 62:159-167. 21. Lengyel Z, Vörös P, Rosivall L: A szisztémás vérnyomás öszzefüggése a makro- ill. mikrovaszkuláris rizikótényezőkkel normoalbuminuriás 1 típusús cukorbetegekben (abstr.) Hypertonia és Nephrológia (2003) 7 22. Vörös P, Lengyel Z, Rosivall L: A nephropathia diabetica és a szérum lipid sziontek összefüggésének vizsgálata 10 éves követés során normoalbuminuriás 1 típusús cukorbetegekben (abstr.) Hypertonia és Nephrológia (2003) 7 23. Z. Lengyel, P.Vörös, L. Tóth, Cs. Németh, L., M. Mihály, L.Tornóci, L. Rosivall: Urinary albumin excretion is correlated to fibrinogen levels and protein S activity in type 1 diabetes mellitus patients without overt diabetic nephropathy. Wiener klinische Wochenschrift (2004) 116: 240-245. Könyvfejezetek: Nephropathia diabetica Klinikai Diabetotógiai Szakápoló képzés Jegyzete (szerk. Dr.Halmos Tamásné és Breuer Csilla) 1997 Lipidek szerepe a krónikus vesebetegségekben Nephrologia: elmélet és klinikum, dialízis, traszplantáció (kézikönyv) (Medintel kiadó, szerk.: Dr.Rosivall László és Dr.Kiss István) 289-300. oldal, 2003