Palliatív mellkasi besugárzás tüdôrákban: szisztematikus áttekintô közlemény

5. ÉVFOLYAM, 1. SZÁM 2009. FEBRUÁR JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY Palliatív mellkasi besugárzás tüdôrákban: szisztematikus áttekintô közlemény Alysa Fairchild, Kristin Harris, Elizabeth Barnes, Rebecca Wong, Stephen Lutz, Andrea Bezjak, Patrick Cheung, Edward Chow Cross Cancer Institute, Edmonton, Alberta; Odette Cancer Centre, Sunnybrook Health Sciences Centre; Princess Margaret Hospital, Toronto, Ontario, Kanada; Blanchard Valley Regional Cancer Centre, Findlay, Ohio, Egyesült Államok Közlésre benyújtva: 2007. november 12-én; elfogadva: 2008. április 1-jén. A közleményben ismertetett adatok részben bemutatásra kerültek: 49th Annual Meeting of American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (Los Angeles, 2007. október 28. november 1. Nyilatkozat: Az esetleges anyagi támogatással és a munkamegosztással kapcsolatos szerzôi nyilatkozat a közlemény végén található. Levelezési cím: Alysa Fairchild, MD, FRCPC, Department of Radiation Oncology, Cross Cancer Institute, 11560 University Avenue, Edmonton, AB T6G 1Z2 Canada; e-mail: alysafai@cancerboard.ab.ca. 2008 American Society of Clinical Oncology 0732-183X/08/2624-4001/$20,00 DOI: 10,1200/JCO.2007,15,3312 ÖSSZEFOGLALÁS Célkitûzés A tünetekkel járó, elôrehaladott tüdôrák palliatív kezelésekor alkalmazott besugárzás (RT, radiotherapy) optimális dózisa máig nem tisztázott. Jelen közleményünkben szisztematikusan áttekintjük a palliatív célú mellkasi besugárzással foglalkozó véletlen besorolásos klinikai vizsgálatokat (RCT, randomized controlled trial). Módszerek Véletlenhatás-modell alkalmazásával a két vagy több dózist frakcionáltan adó protokollokat összehasonlító RCT-ket gyûjtöttük ki egy ingyenes információkezelô rendszer segítségével. A relatív kockázatot és a 95%-os CI értékét minden egyes kimenetel esetében Forrestplotként ábrázoltuk. A dózis-hatás összefüggés vizsgálata során a dózist az idôre korrigált biológiailag egyenértékû dózisra (BED, biologically equivalent dose) konvertáltuk, majd a dózisprotokollok összehasonlítása érdekében explorációs elemzést végeztünk. Eredmények Tizenhárom RCT-t találtunk, melyekben összesen 3473 beteg került véletlen besorolásra. A vizsgált kimenetek közé tartozott a tünetek enyhítése, a teljes túlélés, a toxicitás és az ismételt besugárzások aránya. A kisebb dózisú (LD, lower-dose) RT-vel kezelt betegek értékelhetô hányadában a tünetkontroll mértéke hasonló volt, mint a nagyobb dózissal (HD, higherdose) kezelt betegeknél. A teljes tüneti pontérték (TSS, total symptom score) kivétel volt: LD esetén a betegek 65,4%-ánál, HD esetén a betegek 77,1%-ánál javult a TSS (p = 0,003). A 35 Gy 10 -t alkalmazó protokollok mellett nagyobb valószínûséggel enyhültek a tünetek, mint kisebb BED esetén. HD esetén a betegek 26,5%-a, míg LD esetén a betegek 21,7%-a volt életben egy évvel az RT után (p = 0,002). A szenzitivitás elemzése azt jelzi, hogy az LDhez képest 35 Gy 10 BED protokollok mellett javul a túlélés. Az orvos által megállapított dysphagia szignifikánsan súlyosabb nagyobb a HD csoportban (20,5% v 14,9%; p = 0,01), míg az RT után az ismételt besugárzás valószínûsége LD esetén volt 1,2-szer nagyobb. Következtetés A specifikus tünetkontroll végpontok esetében szignifikáns különbséget nem figyeltünk meg, a túlélésben bekövetkezô javulás alapján a HD RT kedvezôbbnek tûnik. Ennek ismeretében megfontolandó, hogy a palliatív thoracalis RT-t legalább legalább 35 Gy 10 BED dózissal végezzék, azonban mérlegelni kell a fokozott toxicitást és a nagyobb idôigényt is. J Clin Oncol 26:4001-4011. 2008 American Society of Clinical Oncology BEVEZETÉS A lokálisan elôrehaladott vagy áttétes tüdôrák kezelése többnyire palliatív jellegû, 1 melynek célja a fájdalom és az egyéb tünetek enyhítése, továbbá az életminôség (QoL, quality of life) megôrzése. 2 3 A palliatív célú irradiációs kezelés (RT) hatékonyan enyhíti az intrathoracalis betegség miatt fellépô tüneteket, így a haemoptysist, köhögést, mellkasi fájdalmat, légszomjat és légúti szûkületet 1,4 6 és a betegek körülbelül harmadánál javítja az általános QoL-t. 7 30

Palliatív mellkasi besugárzás tüdôrákban Az elôrehaladott tüdôrák tüneteinek az enyhítéséhez szükséges optimális RT dózisa azonban nem egyértelmû. Véletlen besorolásos kontrollos vizsgálatok (RCT) különbözô, a tünetek enyhítésére alkalmazott protokollokat hasonlítottak össze, és ellentmondásos eredményeket hoztak a palliációra vonatkozóan. 8 20 Még kevésbé egyértelmû, hogy hogyan befolyásolja a palliatív RT a túlélést, illetve van-e egyáltalán valamilyen hatása rá. Az adatok e tekintetben sem egyértelmûek. Egyes vizsgálatok azzal a következtetéssel zárultak, hogy a nagy dózisú (HD) besugárzás esetén a túlélés hosszabb, 13,16,19 egyes eredmények szerint a túlélés megegyezik, 8 12,14,15,17,18 míg egy vizsgálat alapján HD RT mellett rövidebb a túlélés. 20 Két tanulmány HD mellett azonos QoL-rôl számolt be, 17 19 míg két másik kutatás kapcsán az ellenkezôjét figyelték meg. 13,16 A többi vizsgálatban vagy nem mérték a QoL-t, vagy eredményeiket még nem hozták nyilvánosságra. 8 12,14,15,19,20 Egy korábbi szisztematikus áttekintô közlemény a 2001-ig végzett vizsgálatokat ölelte fel, 21 és eredményeit a közelmúltban aktualizálták. 22 A szerzôk azt a következtetést vonták le, hogy a tünetek enyhülése független az RT dózisától, és valószínûleg csak kismértékben és csak a jó általános állapotú (PS, performance status) betegek esetében javul a túlélés. A HD RT-t azzal hozták kapcsolatba, hogy mellette (az általában enyhe) mellékhatások akutabban lépnek fel, azonban sem az ismételt besugárzást igénylô betegek arányát, sem a QoL-t nem vették végpontként figyelembe. Az adatok kvantitatív összegzésére a vizsgálatok heterogenitása miatt nem került sor. Számos irányelv a dózisok rövid frakcionálását javasolta, 1,5,21,23 25 bár különbözô okok miatt többen óvtak az egyedi dózisfrakciók alkalmazásától. 1,21,23,26 Más állásfoglalások nem tanácsoltak specifikus dózisfrakcionálással járó protokollt. 4,6,27,28 Munkánk során szisztematikusan áttekintettük a tüdôrák miatt végzett palliatív célú thoracalis RT-vel kapcsolatos RCT-ket. Célunk egyrészt a korábbi áttekintô közlemény aktualizálása, másrészt a hatás kvantitatív becslése volt. Elsôdlegesen az RT-protokollt kívántuk meghatározni, mely maximálisan enyhíti a tüneteket és javítja a túlélést, illetve a legkisebb az ismételt besugárzás iránti igény és a toxicitás. MÓDSZEREK Irodalomkutatási stratégia Két irodalomkutatást végeztünk. Az elsô a PubMed (National Library of Medicine) adatbázisában 1966 és 2007 között megjelent közlemények között történt. Az alábbi keresôszavakat használtuk: pulmonary or lung ; metastasis or metastases ; irradiation therapy or radiation or irradiation ; fraction ; palliate or palliative or palliation ; az alábbi mezôk kijelölésével: clinical trial ; controlled clinical trial ; metaanalysis ; practice guideline ; RCT ; review ; phase I-IV trial ; consensus conference ; guideline ; journal article ; multicenter study ; human. A második kutatást a Medline adatbázisban (1966 2007. szeptember elsô hete közötti idôszak, a megjelenés alatt lévô és egyéb, nem indexelt közleményekkel), az Embase adabázisban (1980 2007 36. hete közötti idôszakban), valamint a Cochrane Central Registerben a következô MeSH címek alkalmazásával végeztük: [ explode irradiation therapy ; explode palliative therapy, therapy (optimized), clinical trial {publication type} ], illetve lung or bronchogenic ; cancer or carcinoma ; non small cell or NSCLC ; radiotherapy, irradiation or radiation ; és palliat: ). Egyik esetben sem szûkítettük a keresést a közlemény nyelve alapján, azonban nem találtunk olyan nem angol nyelvû vizsgálatot, ami elemzésünknek megfelelô lett volna. A kiválasztott közlemények irodalomjegyzékébôl, az áttekintô közleményekbôl és a klinikai gyakorlatra vonatkozó irányelvek alapján is gyûjtöttünk elemzésünk számára vizsgálatokat. A vizsgálatok kiválasztását egymástól függetlenül két szerzô (A. F. és K. H.) végezte. Minden közlemény esetében a validált Jadad-skála alapján 29 megállapították annak minôségét, azonban a pontértékeket nem használtuk súlyozásra az elemzés során, mivel a vizsgálatok e szempontból homogének voltak (a 13 vizsgálat közül az 5-bôl 2, a fennmaradóknál 3 volt a Jadad-féle pontérték). Besorolási és kizárási kritériumok Az elemzésbe az összes olyan, teljes terjedelemben közölt véletlen besorolásos vizsgálatot bevontuk, amelyekbe nem kissejtes tüdôrákban (NSCLC) szenvedô betegeket soroltak be véletlenszerûen, és amelyek kapcsán a különbözô, palliatív célú thoracalis RT-k során alkalmazott dózisfrakcionálási protokollokat hasonlították össze. A kiválogatott vizsgálatokban általánosan olyan, lokálisan elôrehaladott intrathoracalis betegségben szenvedô (potenciálisan extrathoracalis áttétes) betegek vettek részt, akiknél nem volt lehetôség gyógyító célú kezelésre. A vizsgálatoknak legalább egy tünet változásáról adatot kellett adniuk. Nem kerülhettek be az elemzésbe azok a vizsgálatok, melyek a külsô sugárforrásból származó besugárzást egy másik modalitással (így a legjobb szupportív támogatással) hasonlították össze, vagy amelyek az RT-t egy másik modalitással (például kemoterápiával) együtt alkalmazták. Az azonnali és a késleltetett RT-t összehasonlító vizsgálatokat is kizártuk. Elemzések Elsôdleges kimenetelként a tünetek teljes megszûnését és a tünetek bármilyen fokú enyhülését (teljes és részleges válasz együttesen) elemeztük. A másodlagos kimenetel a túlélési idô hossza, a toxicitás és az ismételt besugárzásban részesülô betegek aránya volt. Az adatokat egymástól függetlenül két szerzô (A. F. és K. H.) gyûjtötte ki a közlemények szövegébôl, táblázataiból és ábráiból. Az ábrák alapján a túlélési idôket a 13 vizsgálat közül hatnál 8,9,14,16,17,19, a betegek által megállapított toxicitást a 13 vizsgálat közül kettônél kellett megbecsülni. 10,20 www.jco.org 31

Fairchild és mtsai Egy adott tünet vonatkozásában azok a betegek voltak értékelhetôek, akiknél a tünet már a vizsgálat kezdetekor jelen volt. Csak náluk lehetett a tünetek enyhítésére vonatkozó eredményeket meghatározni ugyanis a vizsgálat kezdetekor nem volt jelen minden tünet a véletlenszerûen besorolt összes betegnél. A túlélés, a toxicitás (dysphagia, pneumonitis, myelopathia) és az ismételt besugárzási arány kiszámítására a véletlen besorolásban részt vevô ( intention-to-treat ) betegcsoportok esetében végeztük el az összehasonlításokat. Annál a négy vizsgálatnál, ami nem jelezte az egyes csoportokba véletlen módon sorolt betegek számát, 8,10,18 19 azt feltételeztük, hogy az összes besorolásra kerülô beteg száma az egyes csoportok között egyenletesen oszlik meg, és így határoztuk meg a nevezôt. 30 Annak ellenére, hogy a nevezôk valódi értéke nem ismert, e vizsgálatok szerepelnek a beválogatott populáción végzett (intention-to-treat) elemzésben, ugyanis nagy számú, véletlen módon besorolt beteget vontak be. (Az elemzésben szereplô 3473 betegbôl 1235-en ezekben vettek részt.) Két vizsgálatnál 8,17 három kezelési csoport szerepelt. Annak elkerülésére, hogy a kontrollcsoport adatait kétszer vegyük figyelembe, az átmeneti dózissal kezelt csoportot kizártuk, azaz a biológiailag egyenértékû dózis (BED) Gy 10 alapján a legkisebb és legnagyobb dózissal kezelt csoportokat vetettük össze. Ha a tüneteket több mint egy idôpontban állapították meg, azt használtuk, amire a palliatív RT után 4 héttel vagy ahhoz a legközelebbi idôpontban került sor. A 13 vizsgálat közül ötben 10,11,13,19,20 az ismételt besugárzás szükségszerûen befolyásolta, hogy a tünetek a betegek mekkora hányadában enyhültek, ugyanis feltételezhetôen átfedés volt a végpontként használt tünet értékelésének az idôpontja és az újbóli besugárzásig eltelt idô középértéke között. A tünetkontroll idôtartamát a 13 vizsgálatból hét közölte; 9 11,14,18 20 és két vizsgálat számolt be arról, hogy a tünetek mikor kezdtek el enyhülni. 8,19 A QoL és a radiológiai válasz végpontokat nem elemeztük, mivel ezeket csak kevés esetben vizsgálták, és a megállapításukra használt eszközök heterogének voltak. Statisztikai módszerek Az összes metaanalízist a hatást konzervatívabb módon becslô véletlenhatás-modell segítségével végeztük Review Manager szoftver alkalmazásával (RevMan, 4.1 verzió; The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, Koppenhága, Dánia). A relatív kockázatot (RR, relative risk) és a -t minden egyes olyan kimenet esetében kiszámítottuk, amit legalább négy vizsgálat során közöltek. Ezeket az értékeket az adatösszesítés után kezelési csoportonként több mint 200 beteg adatai alapján határoztuk meg és Forrestpontdiagram formájában tüntettük fel. Az összesített adatok alapján számított RR melyet a Forrest-pont (szélessége a 95%-os CI-nek felel meg) alján sárga rombusz jelez adja a legjobb becslést a valódi (az összesített adatoknak megfelelô) kimenetre. Az eredmények heterogenitását p < 0,05 szignifikanciaszinten vizsgáltuk; az összes p-érték kétoldalú. Szenzitivitáselemzések A hasonló dózisfrakcionálási protokollokat alkalmazó vizsgálatok összehasonlítása érdekében egy szenzitivitáselemzést végeztünk, ami a vizsgálatokat hasonló kontrollcsoportok alkalmazásával hasonlítja össze. Erre azt követôen került sor, hogy az idôre korrigált BED-re való konverziót elvégeztük az alábbi egyenlet alapján: BED (Gy 10 ) = nd (1 + d/a/b) Ln2 (T Tko)/(A)(Tp) Az alábbi paramétereket használtuk: a/b arány = 10, T = teljes kezelési idô, Tko (a tumorsejt-repopuláció felgyorsulásáig eltelt, úgynevezett kickoff-idô) = 7, A = 0,35 (az intrinsic radioszenzitivitás mértéke), Tp (hatékony kétszerezô idô) = 2,5 nap, n = frakciók száma és d = dózis per frakció. A módszer eredményeit potenciálisan befolyásolhatja a többszörös összehasonlítás, ezért ez nem megerôsítô, hanem hipotézisgeneráló eljárás. Elônye, hogy lehetôséget ad a klinikailag homogén vizsgálatok adatainak összesítésére és annak a vizsgálatára, hogy a dózis-hatás kapcsolat a legnagyobb valószínûséggel az eddig vizsgált dózisspektrum mentén helyezkedik-e el. A 10-es a/b arány (Gy 10 ) alkalmazásával az elemzést öt különbözô dózisszint (határérték) esetében végeztük el (25, 30, 35, 40, és 45 Gy 10 ). Minden egyes vizsgálati csoportból származó adat szerepelt az elemzésben, ha az RT dózisa a határérték körül a ± 2,5 Gy 10 tartományba esett. Például az egyik vizsgálat 20 a 10 frakcióban, 2 hét alatt leadott 30 Gy RT dózist (BED, 35 Gy 10 ) hasonlította össze az egy frakcióban beadott 10 Gy dózissal (BED, 24,8 Gy 10 ). Az elemzés számára az elôbbi csoportból származó adatokat a 35 Gy 10 hatásait kisebb BED-értékekkel összehasonlító vizsgálatok összesített eredményei közé soroltuk, míg az utóbbi csoportokból származó adatokat olyan adatokkal összesítettük, melyek a 25 Gy 10 dózissal kezelt betegeket a nagyobb BED-értékekkel összehasonlító vizsgálatokból származnak. A dózis-hatást csak azoknál a végpontoknál (így a teljes tüneti pontértéknél) elemeztük, ahol az LD és a HD RT eredményei szignifikánsan különböztek. Egy klinikai vizsgálatot azért zártunk ki, mert az RT dózisokat nem tudtuk különálló BED kategóriákra osztani. 9 EREDMÉNYEK Leíró adatok Tizenhárom, 1985 óta közölt véletlen besorolásos vizsgálatot azonosítottunk, amelyek során 3473 beteg került random besorolásra (1. táblázat). A korábbi áttekintô közleményben szereplô egyik vizsgálatot kizártuk, mivel egy olyan csoport szerepelt benne, amelyet késleltetett módon kezeltek RT-vel. 31 Öt vizsgálat nem adott információt a specifikus tüneti kimenetelekre vonatkozóan. E körbe tartozott egy olyan vizsgálat, ami a reagáló betegek aránya helyett az átlagos pontértékek változását adta meg. Ezért ezeket az adatokat nem lehetett a kvantitatív elemzés során felhasználni. 9,12,16,18 19 A kizárólag az interneten elérhetô függelékben 32 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Palliatív mellkasi besugárzás tüdôrákban 1. táblázat. Dózis/Frakcionálási protokollok Kis dózissal kezelt csoport Nagy dózissal kezelt csoport Vizsgálat Év Betegek száma Gy Frakciók száma Idôtartam BED (Gy 10 ) Gy Frakciók száma Idôtartam BED (Gy 10 ) Simpson és mtsai* 8 1985 409 30 10 2 hét 35,0 40 8 4 hét 45,0 Teo és mtsai 9 1988 291 31,2 4 4 hét 43,7 45 18 4,5 hét 42,8 MRC 1991 10 1991 374 17 2 8 nap 30,7 30 10 2 hét 35,0 MRC 1992 11 1992 235 10 1 1 nap 24,8 17 2 8 nap 30,7 Abratt és mtsai 12 1995 84 35 10 2,5 hét 40,1 45 15 4 hét 45,0 MRC 1996 13 1996 509 17 2 8 nap 30,7 39 13 2,5 hét 42,8 1997 216 17 2 8 nap 30,7 22,5 5 1 hét 34,2 Nestle és mtsai 15 2000 152 32 16 BID 10 nap 36,0 60 30 6 hét 45,9 Bezjak és mtsai 16 2002 230 10 1 1 nap 24,8 20 5 1 hét 29,6 Sundstrøm és mtsai* 17 2004 421 17 2 8 nap 30,7 50 25 5 hét 39,4 2008 149 10 1 1 nap 24,8 30 10 2 hét 35,0 Kramer és mtsai 19 2005 303 16 2 8 nap 28,0 30 10 2 hét 35,0 Senkus-Konefka és mtsai 20 2005 100 16 2 8 nap 28,0 20 5 1 hét 29,6 Rövidítések: BED, biológiailag egyenértékû dózis; BID, naponta kétszer. *A közbülsô dózissal kezelt csoport adatai nélkül; a nagy dózissal kezelt csoport esetében hetente 4 napon át, 2 hetes szünettel végezték a kezelést (ún. split-course módon). A 27 Gy-t 6 frakcióban alkalmazó alternáló protokoll. Négy nap/hét formában adva. A 36 Gy-t 12 frakcióban alkalmazó alternáló protokoll. A frakciók közötti idôtartam > 6 óra. Hetente 4 vagy 5 napon adva. szereplô A1 táblázat tartalmazza azokat a kritériumokat, amelyek alapján a vizsgálatokat kiválasztottuk. A véletlenszerûen besorolt begek 78%-a volt férfi. A résztvevôk életkora változott. Három közlemény az átlagértéket adta meg (63 [60 67] év), öt vizsgálat az életkor középértékét közölte (68 [65,8 70,4] év), míg a fennmaradó vizsgálatok a legalább 60 vagy 65 éves kort betöltött betegek arányát tartalmazták (56%, illetve 70%). Annak ellenére, hogy egyes vizsgálatok esetében részvételi feltétel volt bizonyos értékû PS index, a végül besorolásra kerülô betegeknél a PS értéke változott, és a végül véletlenszerûen besorolt betegek esetében idônként nem teljesültek a megállapított kritériumok. Az egyik vizsgálat során például legalább 60%-os Karnofskyindexet írtak elô feltételként, mégis bevontak 40%-os és 50%-os indexszel rendelkezô betegeket is. 8 A betegek 95%-a szenvedett NSCLC-ben. Kissejtes tüdôrákos (SCLC) betegek a 13-ból két vizsgálatban tervszerûen vettek részt, 14,18 ôk tették ki a résztvevô betegek átlagosan 5%-át. Három vizsgálat esetében, bár a helyi kórszövettani eredmény alapján a beteg részt vehetett a vizsgálatban, a központi ellenôrzés során kiderült, hogy az esetek kis hányadában valójában SCLC-nek felel meg a szövettan; a betegek további 3%-ánál nem lehetett megerôsíteni az NSCLC diagnózisát. 13 A többi vizsgálat esetében nem számoltak be arról, hogy ellenôrizték volna a patológiai vizsgálati eredményeket. Az egyik vizsgálatban a betegek nem specifikált hányada tünetmentes volt. 8 Sundstrom és munkatársai 17 olyan betegeket vontak be vizsgálatukba, akik tünetmentesek voltak ugyan a vizsgálat kezdetekor, de légúti elzáródás veszélye fenyegetett, akiket az elemzés során a tünetek hiánya alapján stratifikáltak. Egy tanulmányban radikális kezelést visszautasító betegek is részt vettek; e csoport átlagosan a betegek 7%-át alkotta. 16 A betegek 28%-ánál már a vizsgálatba való bevonáskor jelen volt extrathoracalis áttét (a 13 vizsgálat közül 8 esetében; tartomány, 16 48%). A 13 vizsgálatból négynél a részvételi kritériumokhoz tartoztak a prognosztikai tényezôk, így a teljesítményindex és/vagy a súlyvesztés. 16 19 Egyes vizsgálatokban megengedték kétoldali vagy ellenoldali tüdôbetegségben szenvedô, pleuralis effusióval jelentkezô betegek részvételét is. Irradiációs kezelés Változó volt, hogy a besugárzás milyen mértékben érintette a mediastinumot, az ellenoldali tüdôkaput és a fossa supraclavicularis(oka)t (A2 táblázat, függelék, melyet csak az internetes változat tartalmaz). Az egyik vizsgálat során beszámoltak arról, hogy az RT-krôl készített feljegyzéseket központilag ellenôrizték. 16 Három vizsgálatban 14,16,18 a véletlen besorolás elôtt specifikálták, hogyan kell meghatározni a kezelési terület méretét. A 13-ból 8 vizsgálat kapcsán adtak útmutatást a gerincvelô védelmére vonatkozóan, például a védôárnyékolás bevezetésére vagy alternatív kezelési protokollra. 8 10,12,13,15 17 A tünetek enyhítése A 2. táblázat azt mutatja, hogy az egyes vizsgálatok kapcsán mit definiáltak tünetkontrollként, illetve mikor ítélték meg a terápiás választ. A véletlen módon besorolt betegek átlagosan 83%-ánál (tartomány, 58 100%) volt lehetôség arra, hogy a kimenetelként használt, kezelésre adott választ értékelni lehessen. www.jco.org 33

Fairchild és mtsai 2. táblázat. Tünetek enyhítése A vizsgálat kezdetekor a tüneteket a 13 vizsgálatból kettônél validált kérdôívvel (Lung Cancers Symptom Scale, 16 European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Lung Cancer 17 ), két másiknál pedig egy validált kérdôív módosított változatával (Rotterdam symptom checklist 13,19 ) határozták meg. A többi esetben különbözô módszereket használtak a tünetek leírására. Ezeket a leggyakrabban kategorikus skálán (pl. nincs, enyhe, közepes, súlyos) rögzítették abban az idôpontban, amikor az orvos közvetlenül rákérdezett, vagy amikor a tünetnapló kitöltésre került. Haemoptysis. Öt vizsgálatban 247 HD-vel és 244 LD-vel kezelt beteg kapcsán közölték azt, hogy ez a tünet a betegek mekkora hányadánál szûnt meg teljesen RT után (1. ábra). A teljes választ mutató betegek aránya 73,7%, illetve 68,9% volt (p = 0,19); a kis dózissal (LD) kezelt csoportokba tartozó betegek 80,2%-ánál (9 vizsgálat kapcsán; 394-bôl 316 esetben), illetve a HD csoportokba tartozó betegek 81,2%-ánál (398-ból 323 esetben) valamilyen mértékû javulást észleltek (azaz a haemoptysis teljesen megszûnt vagy enyhült) (p = 0,91; 1. ábra). Köhögés. Öt vizsgálatban 123, HD csoportba tartozó és 151, LD-vel kezelt beteg kapcsán közölték, hogy RT után a betegek mekkora hányadánál szûnt meg teljesen a köhögés (2. ábra). A teljes mértékben reagáló betegek aránya 27,9%, illetve 32,1% (p = 0,41), az összesített RR értéke 1,08-nak a dódott (, 0,90 1,28). Kilenc vizsgálatban az LD RTvel kezelt 832 beteg 53,5%-ánál, a HD RT-vel kezelt 782 beteg 48,2%-ánál enyhült RT után a köhögés. Az összesített RR érték 1,10 volt (, 1,00 1,21). Bár a p-érték határértéken szignifikáns volt (p = 0,04), mivel a -be az 1,0 beletartozott, úgy tekintettük, hogy nincs statisztikailag különbség a két dózisprotokoll között (2. ábra). Mellkasi fájdalom. Öt vizsgálatban összesen 264 olyan, LD-vel kezelt és 275 olyan, HD-vel kezelt beteg vett részt, akiknél meg lehetett állapítani azt, hogy teljesen megszûnt-e a mellkasi fájdalom. Ez a panasz az LD csoportokban a betegek 51,9%-ánál, a HD csoportokban a betegek 57,5%-ánál szûnt meg teljesen (p = 0,43; 3. ábra). A heterogenitás mértéke szignifikáns volt (p = 0,03). Nyolc vizsgálat kapcsán az LD csoportokból a 474 beteg 64,8%-a, a HD csoportokból a 484 beteg 63,8%-a jelezte, hogy mellkasi fájdalma az RT után enyhült (p = 0,94; 3. ábra). Összes tüneti terhelés. Négy vizsgálat az egyes tüneteket nem elkülönülten értékelte, hanem összes tüneti pontértéket adott meg. Ez 330 beteget jelent az LD és 315 beteget a HD csoportokban (4. ábra). Ennek megfelelôen a betegeknek 10,0%-a (330-ból 33 beteg), illetve 16,2%-a (315-bôl 51 beteg) vált teljesen tünetmentessé; az összesített esélyhányados (OR) értéke 0,58 volt (p = 0,15). Négy vizsgálatban összesen a betegek 55,5%-ánál (LD), illetve 60,9%-ánál (HD) enyhültek a tünetek valamilyen mértékben (p = 0,003). A tünetek nagyobb valószínûséggel enyhültek a 35 Gy 10 BED proto- Meghatá- Vizsgálat CR definíciója PR definíciója Értékelés idôpontja rozza a Tünet- > 50% mértékben csökkent a tünetek mennyisége, Bármely F/U vizit az RT befejezése után NR mentesség a súlyosság fokozódása nélkül* Teo és mtsai 9 Megszûnés A tünetek súlyosságának vagy gyakoriságának Bármely F/U vizit az RT befejezése után NR a csökkenése új tünetek megjelenése nélkül MRC 1991 10 Megszûnés 4 vagy 5 pontos skálán > 1 kategóriával csökkent Az utánkövetés miatt végzett > 1 vizit MD, beteg MRC 1992 11 Megszûnés 4 vagy 5 pontos skálán > 1 kategóriával csökkent Az utánkövetés miatt végzett > 1 vizit MD, beteg Abratt és mtsai 12 Megszûnés 3 vagy 4 pontos skálán > 1 kategóriával csökkent Az RT vége után 2 hónappal végzett MD F/U vizit MRC 1996 13 Megszûnés 4 vagy 5 pontos skálán > 1 kategóriával csökkent Bármely idôpontban az F/U elsô MD, beteg 3 hónapja során Tünet 4 pontos skálán a súlyosság csökkenése 12 héttel az RT után végzett F/U vizit Beteg megszûnése NR NR 12 héttel az RT kezdete után MD, beteg Bezjak és mtsai 16 NR 4 pontos skálán az index tünet pontértékében Egy hónappal az RT kezdete után Beteg bekövetkezô különbség Sundstrøm és mtsai 17 NR 4 vagy 6 pontos skálán > 1 egységnyi csökkenés 14 héttel az RT befejezése után MD, beteg Teljes 5 pontos skálán > 1 kategória-csökkenés Legjobb pontérték az F/U elsô MD megszûnés 3 hónapja alatt Kramer és mtsai 19 NR Átlagos teljes pontérték > 1 csökkent a kezdeti > 8 NR Beteg pontérték alá Senkus-Konefka és mtsai 20 NR NR F/U vizit 8 héttel az RT vége után MD, beteg Rövidítések: CR, teljes válasz; F/U, utánkövetés; MD, orvos; NR, nem közölt; PR, részleges válasz; RT, irradiációs kezelés. * Relatív enyhülésnek nevezik. Tünettôl függô skála. Klinikailag szignifikáns változásnak nevezik. Palliatív válaszként említik. 34 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Palliatív mellkasi besugárzás tüdôrákban Áttekintés: Összehasonlítás: Kimenetel: Nem kissejtes tüdôrák (03. verzió) 01 kisebb vs nagyobb dózisú irradiációs kezelés (értékelhetô betegek) 01 Haemoptoe Vizsgálat Súlyozás (%) RR (random) 01 Teljes válasz MRC 1991 10 MRC 1992 11 Alcsoport összesen () 67/85 73/87 29/54 35/55 16/35 16/36 31/38 28/35 25/32 30/34 244 247 Összes esemény: 168 (kisebb dózis), 182 (nagyobb dózis) Heterogenitás vizsgálata: χ² 4 = 1,35, P = 0,85, I² = 0% Összes hatás vizsgálata: Z = 1,30, p = 0,19 47,28 9,62 3,69 19,38 20,02 0,94 0,81 1,08 0,84 0,61 1,16 1,03 0,62 1,72 1,02 0,81 1,28 0,89 0,71 1,10 0,94 0,85 1,03 02 Bármely javulás MRC 1991 10 11 13 MRC 1992 MRC 1996 Sundstrøm és mtsai 17 Senkus-Konefka és mtsai 20 Alcsoport összesen () 25/34 24/31 69/85 75/87 39/54 41/55 83/87 72/81 16/35 16/36 31/38 28/35 18/22 22/24 28/32 33/34 7/7 12/15 394 398 Összes esemény: 316 (kisebb dózis), 323 (nagyobb dózis) Heterogenitás vizsgálata: χ² 8 = 9,61, P = 0,29, I² = 16,8% Teljes hatás vizsgálata: Z = 0,12, p = 0,91 4,06 17,79 6,10 38,75 1,18 6,21 5,85 15,17 4,88 0,95 0,72 1,25 0,94 0,82 1,08 0,97 0,77 1,21 1,07 0,98 1,17 1,03 0,62 1,72 1,02 0,81 1,28 0,89 0,71 1,12 0,90 0,78 1,04 1,25 0,97 1,61 1,00 0,93 1,06 0,1 0,2 0,5 1 2 5 10 a kedvezôbb a kedvezôbb 1. ábra. Haemoptoe. RR, relatív kockázat, MRC, Medical Research Council. Áttekintés: Összehasonlítás: Kimenetel: Nem kissejtes tüdôrák (03. verzió) 01 kisebb vs nagyobb dózisú irradiációs kezelés (értékelhetô betegek) 03 Köhögés Vizsgálat Súlyozás (%) RR (random) 01 Teljes válasz MRC 1991 10 MRC 1992 11 63/172 62/169 26/108 21/112 7/77 3/72 43/54 20/29 12/59 17/59 Alcsoport összesen () 470 441 Összes esemény: 151 (kisebb dózis), 123 (nagyobb dózis) Heterogenitás vizsgálata: χ² 4 = 3,75, p = 0,44, I² = 0% Teljes hatás vizsgálata: Z = 0,83, p = 0,41 39,50 11,79 1,78 39,53 7,40 1,00 0,76 1,32 1,28 0,77 2,14 2,18 0,59 8,12 1,15 0,87 1,53 0,71 0,37 1,35 1,08 0,90 1,28 02 Bármely javulás MRC 1991 10 11 13 31/56 36/64 111/172 95/169 60/108 54/112 116/210 95/194 7/77 3/72 43/54 20/29 35/75 28/57 30/59 34/59 12/21 12/26 MRC 1992 MRC 1996 Sundstrøm és mtsai 17 Senkus-Konefka és mtsai 20 Alcsoport összesen () 832 782 Összes esemény: 445 (kisebb dózis), 377 (nagyobb dózis) Heterogenitás vizsgálata: χ² 8 = 4,56, p = 0,80, I² = 0% Teljes hatás vizsgálata: Z = 2,05, p = 0,04 8,16 27,76 12,75 23,47 0,48 10,70 6,48 7,51 2,69 0,98 0,72 1,35 1,15 0,97 1,37 1,15 0,89 1,49 1,13 0,93 1,36 2,18 0,59 8,12 1,15 0,87 1,53 0,95 0,66 1,36 0,88 0,63 1,23 1,24 0,71 2,16 1,10 1,00 1,21 0,1 0,2 0,5 1 2 5 10 a kedvezôbb a kedvezôbb 2. ábra. Köhögés. RR, relatív kockázat; MRC, Medical Research Council. www.jco.org 35

Fairchild és mtsai Áttekintés: Összehasonlítás: Kimenet: Nem kissejtes tüdôrák (03. verzió) 01 kisebb vs nagyobb dózisú irradiációs kezelés (értékelhetô betegek) 02 Mellkasi fájdalom Vizsgálat Súlyozás (%) (%) RR (random) 01 Teljes válasz MRC 1991 10 MRC 1992 11 Alcsoport összesen 68/102 78/106 31/71 26/66 9/34 9/43 22/29 26/35 7/28 19/25 264 275 Összes esemény: 137 (kisebb dózis), 158 (nagyobb dózis) Heterogenitás vizsgálata: χ² 4 = 10,93, p = 0,03, I² = 63,4% Teljes hatás vizsgálata: Z = 0,78, p = 0,43 02 Bármely javulás MRC 1991 10 MRC 1992 11 MRC 1996 13 Senkus-Konefka és mtsai 20 Alcsoport összesen () 21/41 77/102 51/71 99/152 9/34 22/29 14/28 14/17 474 21/48 85/106 39/66 88/137 9/43 26/35 21/25 20/24 484 Összes esemény: 307 (kisebb dózis), 309 (nagyobb dózis) Heterogenitás vizsgálata: χ² = 10,19, p = 0,18, I² = 31,3% 7 Teljes hatás vizsgálata: Z = 0,07, p = 0,94 42,05 17,58 5,42 27,54 7,41 7,10 22,09 14,74 20,11 2,51 12,78 7,90 12,75 0,91 0,76 1,08 1,11 0,74 1,65 1,26 0,56 2,83 1,02 0,77 1,36 0,33 0,17 0,65 0,89 0,67 1,18 1,17 0,76 1,81 0,94 0,81 1,09 1,22 0,95 1,56 1,01 0,85 1,20 1,26 0,56 2,83 1,02 0,77 1,36 0,60 0,40 0,90 0,99 0,74 1,31 1,00 0,89 1,12 0,1 0,2 0,5 1 2 5 10 a kedvezôbb a kedvezôbb 3. ábra. Mellkasi fájdalom. RR, relatív kockázat; MRC, Medical Research Council. kollok (például a 10 naponkénti frakcióként 30 Gy dózist alkalmazó protokoll), mint a kisebb BED esetén (4B 4C ábra). A tünetkontroll kezdete és idôtartama Két vizsgálat során az LD RT-vel kezelt betegeknél a tünetek rövidebb idô után kezdtek el enyhülni, mint a HD-vel kezelt betegeknél. 13,19 Mindazonáltal egy másik vizsgálat nem észlelt különbséget. 8 Hét tanulmányban szerepelt arra vonatkozó adat, hogy a tünetek mennyi idôre enyhültek. 9 11,14,17,19,20 Teo és munkatársai 9 arról számoltak be, hogy HD protokollok mellett a tüneti kezelés hatása nem szignifikáns mértékben, 1,5 héttel tovább tartott. Úgy tûnt, hogy a hátralevô túlélési idô legalább 50%-áig enyhébbek a tünetek. A Medical Research Council (MRC) 91 és MRC92 vizsgálatok, 10 11 valamint a Rees és munkatársai által végzett vizsgálat 14 kapcsán ez az érték az egyes csoportok között nem tért el, igaz, csak egyetlen tünet, a haemoptoe enyhült a betegek több mint 50%-ánál legalább 8 héten keresztül. Egy másik vizsgálatban a palliatív hatás az utánkövetés tervezett ideje (4 hónap) alatt végig észlelhetô volt. 17 Az LD-vel kezelt betegeknél a terápia 5. hetére, a HD-vel kezelteknél a terápia 7. hetére lehetett palliatív hatást elérni; ennek idôtartama a HD csoportokban szignifikánsan hosszabb volt és a 22. hétig fennállt (p < 0,001). 19 Senkus-Konefka és munkatársai tanulmányában 20 nehezebben lehetett a hatás idôtartamát értelmezni, mivel azt nem egymást követôen, hanem több alkalommal értékelték, akkor, amikor javulást észleltek. Túlélés A véletlenszerûen besorolt betegek 97,4%-ánál (tartomány, 77 100%) lehetett értékelni a túlélést; e paramétert mind a 13 vizsgálat megadta. Palliatív HD RT mellett statisztikailag szignifikánsan kedvezôbb volt a túlélés: az így kezelt 1586 beteg közül 420-an (26,5%), míg az LD RT-vel kezelt 1613 beteg közül csak 350-an (21,7%) voltak életben 2 év után (p = 0,002; 5A ábra). A szenzitivitás elemzése arra utal, hogy az LD-vel szemben a túlélésben észlelt javulás a 35 Gy 10 BED protokollok esetében észlelhetô (5B ábra). A két év utáni összegzett túlélést 10 vizsgálat közölte 1376 HD beteg és 1409 LD beteg kapcsán. A kezelés után két évvel a HD RT-vel kezelt betegek összesen 8,1%-a, az LD-vel kezeltek 6,7%-a volt még életben; az OR értéke 0,82-nak adódott (, 0,63 1,07; p = 0,84; 6. ábra). Toxicitás Dysphagia. A randomizált betegek közül 84,2% esetében (tartomány, 48 100%) lehetett értékelni az orvos által igazolt dysphagia, míg 79,0% esetében (tartomány, 51 100%) lehetett értékelni a beteg által igazolt dysphagia gyakoriságát. Az oesophagitis következtében dysphagia formájában jelentkezô toxicitás volt az egyetlen olyan mellékhatás, melyet legalább 4 tanulmány közölt. Mindazonáltal a nyilvánosságra hozott adat nagymértékben meghatározta, hogy a dysphagiát az orvos vagy a beteg maga állapította-e meg, és ez hogyan és mikor történt (A3 táblázat, függelék, melyet csak az internetes változat tartalmaz). Az orvos által meghatározott dysphagia szignifikánsan 36 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Palliatív mellkasi besugárzás tüdôrákban A Áttekintés: Nem kissejtes tüdôrák (03 verzió) Összehasonlítás: 01 kisebb vs nagyobb dózisú irradiációs kezelés (értékelhetô betegek) Kimenet: 05 Összes tüneti terhelés Vizsgálat Súlyozás (%) RR (random) 01 Teljes válasz Teo és mtsai 9 Abratt és mtsai 12 Alcsoport összesen () 330 315 Összes esemény: 33 (kisebb dózis), 51 (nagyobb dózis) Heterogenitás vizsgálata: χ² 3 = 5,83, p = 0,12, I² = 48,5% Teljes hatás vizsgálata: Z = 1,44, p = 0,15 02 Bármely javulás Teo és mtsai 9 Abratt és mtsai 12 Alcsoport összesen () 24/95 28/103 0/128 1/109 6/43 8/41 3/64 14/62 69/95 78/103 69/128 77/109 29/43 31/41 49/64 57/62 330 315 Összes esemény: 216 (kisebb dózis), 243 (nagyobb dózis) Heterogenitás vizsgálata: χ² 3 = 3,30, p = 0,35, I² = 9,2% Teljes hatás vizsgálata: Z = 3,00, p = 0,003 68,63 1,70 17,86 11,82 29,02 23,82 16,42 30,75 0,93 0,58 1,48 0,28 0,01 6,91 0,72 0,27 1,88 0,21 0,06 0,69 0,58 0,28 1,21 0,96 0,81 1,13 0,76 0,62 0,93 0,89 0,68 1,17 0,83 0,71 0,97 0,86 0,78 0,95 0,1 0,2 0,5 1 2 5 10 a kedvezôbb a kedvezôbb B Relatív kockázat 2,0 1,5 1,0 0,5 25 Gy vs nagyobb 35 Gy vs kisebb 35 Gy vs nagyobb 40 Gy vs nagyobb 45 Gy vs kisebb C Relatív kockázat 2,0 25 Gy vs nagyobb 35 Gy vs kisebb 35 Gy vs nagyobb 1,5 40 Gy vs nagyobb 45 Gy vs kisebb 1,0 0,5 0 0 20 25 30 35 40 45 50 20 25 30 35 40 45 50 BED, idôre korrigált (Gy 10 ) BED, idôre korrigált (Gy 10 ) 4. ábra. (A) Összes tüneti megterhelés (teljes tüneti pontérték ). (B) Összes tüneti megterhelés, szenzitivitáselemzés az idôre korrigált biológiailag egyenértékû dózis (BED) szerint. Teljes válasz (4C) és összes válasz. RR, relatív kockázat. gyakoribb volt a HD csoportban 815 betegbôl 167-nél lépett fel (20,5%), szemben az LD csoporttal, ahol 824 betegbôl 123- nál jelentkezett (14,9%) (p = 0,01; 7A ábra). Harminc Gy 10 BED alkalmazása ritkábban számoltak be dysphagiáról, mint magasabb BED protokollok kapcsán (7B ábra). A betegek által meghatározott adatok összesítése nem volt megalapozott (7A ábra). Myelopathia. Az RT e késôi mellékhatásáról 10 vizsgálatban számoltak be, közülük háromban szerepeltek igazolt esetek. A pontbecslések egyöntetûen 0,5% alattiak voltak és nem különböztek szignifikánsan (az incidencia 0,3% volt a HD, míg 0,08% az LD csoportokban). Az összesített adatok alapján az OR 0,39-nak bizonyult (, 0,08 2,01, lásd a Függelék A1 ábra, melyet csak az internetes változat tartalmaz). Pneumonitis. A véletlen besorolás kapcsán HD RT csoportba került betegek 3,6%-ánál, míg az LD RT csoportba tartozók 1,8%-ánál lépett fel pneumonitis (p = 0,68). Az egyedi OR értékek 0,06 és 1,80 között változtak, a vizsgálatok összesítése alapján 0,66-os OR-t kaptak (, 0,10 4,56); mindazonáltal, a heterogenitásteszt eredménye nem volt szignifikáns (lásd a Függelék A2 ábra, melyet csak az internetes változat tartalmaz). Ismételt besugárzás aránya E paraméter a véletlenszerûen besorolt betegek 99,2%-ánál volt értékelhetô. Palliatív célú RT esetén LD után nem került sor többször ismételt mellkasi kezelésre (72/761 eset; 9,5%), mint HD után (54/769 eset; 7,0 %; p = 0,48). Az elemzésbôl azért hagytuk ki az egyik vizsgálatot, 17 mert az ismételt besugárzással kezelt betegekhez sorolták azokat is, akik a metasztázisok miatt részesültek RT-ben. Az ismételt besugárzás valószínûsége 1,22-szor nagyobb volt palliatív LD (25 Gy 10 ) RT után, ez azonban nem volt statisztikailag szignifikáns (lásd Függelék A3 ábra, melyet csak az internetes változat tartalmaz). www.jco.org 37

Fairchild és mtsai A Áttekintés: Nem kissejtes tüdôrák (03 verzió) Összehasonlítás: 01 kisebb vs nagyobb dózisú irradiációs kezelés: túlélés Kimenet: 01 Egyéves túlélés Vizsgálat Súlyozás (%) RR (random) Teo és mtsai 9 MRC 1991 és mtsai 10 MRC 1992 és mtsai 11 Abratt és mtsai 12 MRC 1996 és mtsai 13 Bezjak és mtsai 16 Sundstrøm és mtsai 17 Kramer és mtsai 19 Senkus-Konefka és mtsai 20 30/136 41/136 25/153 30/138 37/187 43/187 11/118 16/117 17/43 15/41 79/255 91/254 20/111 23/105 26/73 30/79 20/116 31/114 42/146 42/130 14/74 21/74 17/156 31/156 12/45 6/55 9,00 6,50 9,78 2,84 4,97 24,53 5,17 8,52 5,97 11,71 4,21 4,95 1,85 0,73 0,49 1,10 0,75 0,47 1,21 0,86 0,58 1,27 0,68 0,33 1,41 1,08 0,63 1,87 0,86 0,68 1,11 0,82 0,48 1,41 0,94 0,62 1,42 0,63 0,38 1,04 0,89 0,62 1,27 0,67 0,37 1,21 0,55 0,32 0,95 2,44 1,00 6,00 Összes () 1613 1586 Összes esemény: 350 (kisebb dózis), 420 (nagyobb dózis) Heterogenitás vizsgálata: χ² 12 = 11,75, p = 0,47, I² = 0% Teljes hatás vizsgálata: Z = 3,06, p = 0,002 0,83 0,73 0,93 0,1 0,2 0,5 1 2 5 10 a kedvezôbb a kedvezôbb B 2,0 Relatív kockázat 1,5 1,0 0,5 0 20 25 30 35 40 45 50 BED, idôre korrigált (Gy 10 ) 25 Gy vs nagyobb 30 Gy vs kisebb 30 Gy vs nagyobb 35 Gy vs kisebb 35 Gy vs nagyobb 40 Gy vs kisebb 40 Gy vs nagyobb 45 Gy vs kisebb 5. ábra. (A) Összes túlélés egy év múltán. (B) Szenzitivitáselemzés az idôre korrigált biológiailag egyenértékû dózis (BED) szerint. RR, relatív kockázat; MRC, Medical Research Council. MEGBESZÉLÉS Tudomásunk szerint ez a metaanalízis az elsô olyan elemzés, ami a lokálisan elôrehaladott tüdôrák miatt palliatív céllal végzett thoracalis irradiációs kezelések kapcsán különbözô dózisfrakcionálást alkalmazó protokollokat összehasonlító RCT-k adatainak kvantitatív összesítésérôl számol be. A korábbi szisztematikus áttekintô közlemény következtetéseit megerôsítettük abból a szempontból, hogy a specifikus tünetek enyhítése tekintetében az eljárások egyenértékûek. Beszámolunk azonban arról is, hogy HD-t alkalmazó palliatív célú thoracalis RT után a betegeknél statisztikailag kisebb a teljes tüneti pontérték. Ezen túlmenôen az összegzett egyéves túlélési idô abszolút módon, 4,8%-kal nô, ami alapján a szignifikánsan gyakoribb oesophagitis ellenére is a 35 Gy 10 BED-et alkalmazó dózisprotokollok kedvezôbbek. Bár LD RT után a mellkas ismételt besugárzása gyakoribb, a különbség statisztikailag nem szignifikáns. Jóllehet egyre gyakoribb NSCLC esetén a palliatív célú kemoterápia, az RT önmagában többszörösen jobban enyhítheti a mellkasi tüneteket anélkül, hogy a kemoterápiát kísérô morbiditás jelentkezne, és elsôdleges vagy kizárólagos kezelési lehetôséget jelenthet a kedvezôtlen PS indexû betegek számára, vagy azoknak, akiknek állapota a szisztémás kezelés ellenére rosszabbodott vagy progrediált. Érdekes megjegyezni, hogy thoracalis RT esetén a HD kedvezôbben befolyásolja e betegcsoport túlélését, akiknek jelentôs hányadánál már kialakult extrathoracalis áttét, vagy késôbb számíthatunk ezek megjelenésére. Talán a PS indexnek a tünetek enyhülését követô javulása lehetôvé tette, hogy a betegek szisztémás kezelésben részesüljenek, melyre egyébként nem kerülhetett volna sor. Nagyobb PS indexek mellett javult a betegek mozgásképessége, így fizikai állapotuk kevésbé romlott, egyben mérséklôdtek a mozgáskorlátozottsággal járó veszélyek (pl. pneumonia, vénás thromboembolia). 32 Végül, 38 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Palliatív mellkasi besugárzás tüdôrákban Áttekintés: Nem kissejtes tüdôrák (03 verzió) Összehasonlítás: 03 kisebb vs nagyobb dózisú irradiációs kezelés: túlélés Kimenet: 02 Kétéves túlélés Vizsgálat, Súlyozás (%) RR (random) 10/136 11/136 10,46 0,91 0,40 2,07 Teo és mtsai 9 8/153 7/138 7,25 1,03 0,38 2,77 MRC 1991 és mtsai 10 9/187 9/187 8,71 1,00 0,41 2,46 MRC 1992 és mtsai 11 4/118 2/117 2,51 1,98 0,37 10,62 MRC 1996 és mtsai 12 23/255 30/254 26,73 0,76 0,46 1,28 6/111 13/105 8,19 0,44 0,17 1,11 7/73 7/79 7,11 1,08 0,40 2,94 Sundstrøm és mtsai 17 15/146 13/130 14,28 1,03 0,51 2,08 3/74 6/74 3,90 0,50 0,13 1,92 Kramer és mtsai 19 9/156 14/156 10,86 0,64 0,29 1,44 Összesen () 1409 1376 0,82 0,63 1,07 Összes esemény: 94 (kisebb dózis), 112 (nagyobb dózis) Heterogenitás vizsgálata: x 2 = 4,91, p = 0,84, 9 I2 = 0% Teljes hatás vizsgálata: Z = 1,44, p = 0,15 a kedvezôbb 6. ábra. Összes túlélés 2 év múltán. RR, relatív kockázat; MRC, Medical Research Council. 0.1 0.2 0.5 1 2 5 10 a kedvezôbb az intrathoracalis betegség fokozott kontrolljának eredményeként háttérbe szorulhattak a lokálisan elôrehaladott tüdôrák okozta halálozás egyes fontos kockázati tényezôi (pl. posztobstruktív pneumonia, tracheo-oesophagealis fistula, masszív haemoptoe). Nem valószínû, hogy ennek hátterében a betegek beválasztása állna, mivel az elemzésben szereplô összes vizsgálatban a kritériumoknak megfelelô betegeket véletlenszerûen sorolták be az egyes kezelési csoportokba. Azt tapasztaltuk, hogy az egyes vizsgálatokban a dózistartományok tekintetében szignifikáns mértékû a heterogenitás. Ésszerûnek látszik, ha a vizsgálatok összegzett adatai alapján keressük a választ arra a kérdésre, hogy a HD RT és az LD RT összehasonlítása alapján különbözik-e a terápiás válasz. A relatív hatás kvantitatív elemzése javíthatja a statisztikai erôt a különbség kimutatásakor, azzal a fontos kiegészítéssel, hogy az összegzett becslés és eseményarány egyetlen adott dózistartományra sem alkalmazható általánosan. A BED-en alapuló szenzitivitáselemzést explorációs jellegûnek kell tekinteni, mivel a dóziskategóriánként végzett vizsgálatok száma behatárolt. A jelen elemzésben szereplô vizsgálatok a beválogatási kritériumok és a végpontok megállapítása tekintetében is heterogének voltak. A részvételre alkalmas betegpopulációk meghatározása változó volt: a bizonytalantól ( elôrehaladott inoperábilis 8 ) az egészen szigorúan meghatározott specifikus betegség- vagy betegjellemzôkig terjedt. 15,17,19 Bár a legtöbb vizsgálat esetében feltétel volt, hogy a becsült hátralévô élettartam érjen el egy minimális értéket, voltak olyan betegek, akik nem voltak annyira jó állapotban, mint azt eredetileg gondolták. Az egyik vizsgálatban a részt vevô betegek 25%-a három hónapon belül meghalt. 14 Az életkortól és a teljesítményindextôl eltekintve az egyéb prognosztikai tényezôk kontrollálásakor a 13 vizsgálatból csak négyben dokumentáltak legalább 10%-os súlycsökkenést a vizsgálat kezdetekor. Ez a betegeknél változó arányban, a betegek harmadánál 17 háromnegyedénél 16,18 19 volt jelen. Az egyik vizsgálatban e prognosztikai tényezô nem azonos mértékben mutatkozott meg a két csoportban. 15 Jól ismert, hogy az orvosok hajlamosak alábecsülni annak a mértékét, hogy a betegek számára mekkora terhet jelentenek a tünetek. 33 Mindazonáltal, amikor a betegek saját állapotukra vonatkozó értékelésére hagyatkoztunk bár ez számít az aranystandardnak kockázatot jelentett az adatok nagyfokú hiányossága. Például az MRC91 és MRC92 vizsgálatok esetében a betegeknek hat hónapon át ki kellett tölteniük a tüneti naplót, és a betegek 21%-a, illetve 27%-a egyáltalán nem szolgáltatott adatot. 10,11 Egy másik tanulmányban a kezelés elôtti idôszakra vonatkozó, betegtünetekkel kapcsolatos kérdôívet csak a betegek 82%-ánál töltötték ki. 15 Az oesophagitis esetében jelzett nagy különbségek valószínûleg arra vezethetôk vissza, hogy eltérô volt a palliatív kezelés idôzítése és módszere, a tünetek meghatározása és a használt eszköz (illetve az, hogy validálták-e az eszközt). Ezen túl azoknál a vizsgálatoknál, melyekben ugyanazt a mellékhatást az orvosoknak és a betegeknek is értékelnie kellett, erre nem feltétlenül ugyanakkor és ugyanúgy került sor. 17 Ráadásul egyes vizsgálatok során a dysphagiát csak akkor tartották mellékhatásnak, amikor az azoknál a betegeknél jelentkezett, akik a vizsgálat kezdetén nem számoltak be hasonlóról. Ennek célja az volt, hogy fokozzák annak a valószínûségét, hogy az adott mellékhatás a kezelés eredményeként lépett fel. Az orvos és a beteg által megállapított oesophagitis között észlelt különbségek érdekesek; vizuálisan is látható (7. ábra), mennyire heterogén felépítésûek az elemzett vizsgálatok, illetve a betegek által említett dysphagia incidenciája kétszerese az orvosok által észleltnek. Magától értetôdôen csak szubjektív módon lehet meghatározni, hogy egy tünet mekkora terhet jelent a beteg számára. Ráadásul ahogy az több vizsgálat elemzése alapján is nyilvánvaló jelenleg nincs ennek megítélésére alkalmas standard kérdôív vagy módszer. Talán elérkezett az idô, hogy a csontáttétek ese- www.jco.org 39

Fairchild és mtsai A Áttekintés: Nem kissejtes tüdôrák (03 verzió) Összehasonlítás: 01 kisebb vs. nagyobb dózisú irradiációs kezelés (véletlen besorolás) Kimenet: 09 Toxicitás okozta dysphagia Vizsgálat, Súlyozás RR (%) (random) 01 Orvos által megállapított Teo és mtsai 9 MRC 1992 és mtsai 11 Abratt és mtsai 12 MRC 1996 és mtsai 13 Senkus-Konefka és mtsai 20 Alcsoport összesen () 1/136 1/136 12/153 12/138 9/118 16/117 10/43 17/41 74/255 104/254 6/74 10/74 11/45 7/55 824 815 Összes esemény: 123 (kisebb dózis), 167 (nagyobb dózis) Heterogenitás vizsgálata: x 2 = 6,49, p = 0,37, 6 I2 = 7,6% Teljes hatás vizsgálata: Z = 2,58, p = 0,010 02 Beteg által megállapított MRC 1991 és mtsai 10 MRC 1992 és mtsai 11 MRC 1996 és mtsai 13 Senkus-Konefka és mtsai 20 Alcsoport összesen () 79/187 18/118 194/255 31/111 8/73 13/45 789 76/187 38/117 206/254 16/105 28/79 18/55 797 Összes esemény: 343 (kisebb dózis), 382 (nagyobb dózis) Heterogenitás vizsgálata: x 2 = 23,70, p = 0,0002, 5 I2 = 78,9% Teljes hatás vizsgálata: Z = 1,13, p = 0,26 Összes () 1,613 1,612 Összes esemény: 466 (kisebb dózis), 549 (nagyobb dózis) Heterogenitás vizsgálata: x 2 = 36,70, p = 0,0003, 12 I2 = 67,3% Teljes hatás vizsgálata: Z = 1,93, p = 0,05 0,59 5,36 5,27 6,57 13,76 3,87 4,54 39,95 13,78 8,79 16,18 8,12 5,84 7,34 60,05 1,10 0,06 15,83 0,90 0,42 1,94 0,56 0,26 1,21 0,56 0,29 1,08 0,71 0,56 0,90 0,60 0,23 1,57 1,92 0,81 4,55 0,73 0,58 0,93 1,04 0,82 1,32 0,47 0,29 0,77 0,94 0,86 1,03 1,83 1,07 3,15 0,31 0,15 0,63 0,88 0,49 1,60 0,84 0,62 1,14 0,81 0,65 1,00 B 2,0 0,1 0,2 0,5 1 2 5 10 a kedvezôbb a kedvezôbb Relatív kockázat 1,5 1,0 0,5 25 Gy vs nagyobb 30 Gy vs kisebb 30 Gy vs nagyobb 35 Gy vs kisebb 35 Gy vs nagyobb 40 Gy vs nagyobb 45 Gy vs kisebb 0 20 25 30 35 40 45 50 BED, idôre korrigált (Gy 10 ) 7. ábra. (A) Az irradiációs kezelést követôen mellékhatásként jelentkezô, az orvos és a beteg által megállapított dysphagia. (B) Az orvos által megállapított dysphagia szenzitivitáselemzése az idôre korrigált biológiailag egyenértékû dózis (BED) szerint. tében nemrégiben tett erôfeszítésekhez hasonlóan a palliatív célú irradiációs kezelés esetében is konszenzuson alapuló állásfoglalást alakítsanak ki a végpontokra, illetve az intrathoracalis tumor kezelése kapcsán azok meghatározására vonatkozóan. 34 A végpont értékelését egyéb zavaró tényezôk is nehezítik. Ezek együtt járnak bármely késôi esemény végpontként való használatával, és azzal, hogy az újonnan meghatározott besugárzási arány csak összetetten értelmezhetô. Ahhoz, hogy bármelyik értékelhetô legyen, a betegeknek elegendô ideig kell élniük, és az utánkövetésük tovább kell tartson, illetve akkora kell legyen a PS indexük, ami a meghatározás érdekében lehetôvé teszi a beteg radioonkológushoz való utalását. Lehet, hogy az e szakterületen járatlan gondozók sem ismerik fel az RT után hónapokkal-évekkel fellépô késôi hatásokat. Mivel az ismételt besugárzás egyik vizsgálatban sem volt elôre specifikálva, a kezelôorvos döntésén múlott, hogy ezt hogyan alkalmazza és jelentse-e, és nem volt útmutatás arra vonatkozóan sem, hogy mi a megfelelô idôpont, dózis vagy betegpopuláció. Szisztematikus áttekintô közleményünk ismételten igazolta, hogy a palliatív céllal végzett thoracalis RT esetében a specifikus tünetek enyhítése tekintetében a HD és az LD egyenértékû, azonban HD esetében statisztikailag szignifikánsan ked- 40 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Palliatív mellkasi besugárzás tüdôrákban vezôbb teljes tüneti pontértékrôl és összes túlélésrôl számol be. Ezért bizonyos klinikai szituációkban indokolt lehet mérlegelni a legalább 35 Gy 10 BED dózisú RT protokollok adását, feltéve, hogy az egyes protokollok esetében a betegeket tájékoztatják a potenciális elônyökrôl (hosszabb túlélés, a mellkas ismételt besugárzásának a kisebb valószínûsége) és hátrányokról (oesophagitis gyakoribb elôfordulása, nagyobb idôigény). Ezzel szemben az intrathoracalis tünetekben szenvedô, várhatóan rövid túlélési idejû betegek nagy részében a minimális toxicitású és rövid ideig tartó kellemetlenséggel járó, rövid ideig tartó palliatív célú thoracalis irradiációs kezeléssel is enyhíthetôk a tünetek. NYILATKOZAT A szerzôk kijelentik, hogy nem állnak pénzügyi kapcsolatban a cikkben lényeges szerepet játszó termékek gyártóival, sem olyan céggel, amelyik konkurens terméket forgalmaz. A SZERZÔK HOZZÁJÁRULÁSA A KÉZIRAT ELKÉSZÍTÉSÉHEZ A vizsgálat ötlete és megtervezése: Alysa Fairchild, Kristin Harris, Elizabeth Barnes, Rebecca Wong, Stephen Lutz, Andrea Bezjak, Patrick Cheung, Edward Chow Adminisztratív segítség: Alysa Fairchild, Kristin Harris, Elizabeth Barnes, Edward Chow Adatgyûjtés és -rendszerezés: Alysa Fairchild, Kristin Harris, Elizabeth Barnes, Rebecca Wong, Andrea Bezjak, Edward Chow Adatelemzés és az eredmények értékelése: Alysa Fairchild, Kristin Harris, Elizabeth Barnes, Rebecca Wong, Stephen Lutz, Andrea Bezjak, Patrick Cheung, Edward Chow A kéziratot elkészítette: Alysa Fairchild, Kristin Harris, Elizabeth Barnes, Rebecca Wong, Stephen Lutz, Andrea Bezjak, Patrick Cheung, Edward Chow Kézirat végsô jóváhagyása: Alysa Fairchild, Kristin Harris, Elizabeth Barnes, Rebecca Wong, Stephen Lutz, Andrea Bezjak, Patrick Cheung, Edward Chow HIVATKOZÁSOK 1. Sirzen F, Kjellen E, Sorenson S, et al: A systematic overview of radiation therapy effects in nonsmallcell lung cancer. Acta Oncol 42:493-515, 2003 2. Hoegler D: Radiotherapy for palliation of symptoms in incurable cancer. Curr Probl Cancer 21:129-183, 1997 3. Coia LR, Hanks GE, Martz K, et al: Practice patterns of palliative care for the United States, 1984-1985. Int J Radiat Oncol Biol Phys 14:1261-1269, 1988 4. British Columbia Cancer Agency Cancer Management Guidelines: Non-Small Cell Lung Cancer. http://www.bccancer.bc.ca/hpi/cancer ManagementGuidelines/Lung/6Management Policies/641Non SmallCellLungCancer/13Palliative Radiotherapyfor LocallyAdvancedandMetastatic NSCLS.htm 5. ASCO clinical practice guidelines for the treatment of unresectable non small-cell lung cancer. J Clin Oncol 15:2996-3018, 1997 6. Brundage M, Bezjak A, Dixon P, et al: The role of palliative thoracic radiotherapy in non-smallcell lung cancer. Can J Oncol 6:25-32, 1996 (suppl 1) 7. Langendijk JA, ten Velde GP, Aaronson NK, et al: Quality of life after palliative radiotherapy in non-small cell lung cancer: A prospective study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 47:149-155, 2000 8. Simpson JR, Francis ME, Perez-Tamayo R, et al: Palliative radiotherapy for inoperable carcinoma of the lung: Final report of a RTOG multi-institutional trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 11:751-758, 1985 9. Teo P, Tai TH, Choy D, et al: Randomized study on palliative radiation therapy for inoperable non small cell carcinoma of the lung. Int J Radiat Oncol Biol Phys 14:867-871, 1988 10. Medical Research Council Lung Cancer Working Party: Inoperable non-small-cell lung cancer (NSCLC): A Medical Research Council randomized trial of palliative radiotherapy with two fractions or ten fractions. Br J Cancer 63:265-270, 1991 11. Medical Research Council Lung Cancer Working Party: A Medical Research Council (MRC) randomized trial of palliative radiotherapy with two fractions of a single fraction in patients with inoperable non-small-cell lung cancer (NSCLC) and poor performance status. Br J Cancer 65:934-941, 1992 12. Abratt RP, Shepherd LJ, Mameena Salton DG: Palliative radiation for stage 3 non-small cell lung cancer: A prospective study of two moderately high dose regimens. Lung Cancer 13:137-143, 1995 13. Medical Research Council Lung Cancer Working Party: Randomized trial of palliative twofraction versus more intensive 13-fraction radiotherapy for patients with inoperable non-small cell lung cancer and good performance status. Clin Oncol (R Coll Radiol) 1996;8:167-175, 1996 14. Rees GJ, Devrell CE, Barley VL, et al: Palliative radiotherapy for lung cancer: Two versus five fractions. Clin Oncol (R Coll Radiol) 9:90-95, 1997 15. Nestle U, Nieder C, Walter K, et al: A palliative accelerated irradiation regimen for advanced nonsmall- cell lung cancer vs conventionally fractionated 60Gy: Results of a randomized equivalence study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 48:95-103, 2000 16. Bezjak A, Dixon P, Brundage M, et al: Randomized phase III trial of single versus fractionated thoracic radiation in the palliation of patients with lung cancer (NCIC CTG SC. 15). Int J Radiat Oncol Biol Phys 54:719-728, 2002 17. Sundstrøm S, Bremnes R, Aasebo U, et al: Hypofractionated palliative radiotherapy (17Gy per two fractions) in advanced non small-cell lung carcinoma is comparable to standard fractionation for symptom control and survival: A national phase III trial. J Clin Oncol 22:801-810, 2004 18. Erridge SC, Gaze MN, Price A, et al: Symptom control and quality of life in people with lung cancer: A randomized trial of two palliative radiotherapy fractionation schedules. Clin Oncol (R Coll Radiol) 17:61-67, 2005 19. Kramer GW, Wanders SL, Noordijk EM, et al: Results of the Dutch national study of the palliative effect of irradiation using two different treatment schemes for non small-cell lung cancer. J Clin Oncol 23:2962-2970, 2005 20. Senkus-Konefka E, Dziadziuszko, Bednaruk- Mlynski E, et al: A prospective, randomized study to compare two palliative radiotherapy schedules for non-small-cell lung cancer (NSCLC). Br J Cancer 92:1038-1045, 2005 21. Toy E, Macbeth F, Coles B, et al: Palliative thoracic radiotherapy for non-small-cell lung cancer: A systematic review. Am J Clin Oncol 26:112-120, 2003 22. Lester JF, Macbeth FR, Toy E, et al: Palliative radiotherapy regimens for non-small-cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev 4:CD002143, 2006 23. Okawara G, Mackay J, Evans W, et al: Management of unresected stage III non-small cell lung cancer: A systematic review. J Thorac Oncol 1:377-393, 2006 24. Timothy A, Girling D, Saunders M, et al: Consensus statement: Radiotherapy for inoperable lung cancer. Clin Oncol (R Coll Radiol) 13:86-87, 2001 25. Scottish Intercollegiate Guidelines Network: Management of patients with lung cancer: A national clinical guideline. http://www.sign.ac.uk/pdf/ sign80.pdf 26. Graham MV: Non-aggressive, non-surgical treatment of inoperable NSCLC. Radiology 215: 1347-1362, 2000 (suppl) 27. NationalComprehensiveCancer Network: Treatment guidelines NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Non-Small Cell Lung Cancer V.2, 2008. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/ nscl.pdf 28. Tjan-Heijnen V, Groen H, Schramel F, et al: Consensus conference on palliative treatment of stage IV non-small cell lung cancer. Neth J Med 58:52-61, 2001 29. Jadad AR, Moore RA, Carroll D, et al: Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: Is blinding necessary? Control Clin Trials 17:1-12, 1996 30. Wu JSY, Wong R, Johnston M, et al: Metaanalysis of dose-fractionation radiotherapy trials for the palliation of painful bone metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 55:594-605, 2003 31. Reinfuss M, Glinski B, Kowalska T, et al: Radiotherapy for stage III, inoperable, asymptomatic small cell lung cancer: Final results of a prospective randomized study (240 patients) [in French]. Cancer Radiother 3:475-479, 1999 32. Townsend PW, Rosenthal HG, Smalley SR, et al: Impact of postoperative radiation therapy and other perioperative factors on outcome after orthopedic stabilization of impending or pathologic fractures due to metastatic disease. J Clin Oncol 12: 2345-2350, 1994 33. Bruera E, Willey J, Ewert-Flannagan P, et al: Pain intensity assessment by bedside nurses and palliative care consultants: A retrospective study. Support Care Cancer 13:228-231, 2005 34. Chow E, Wu JSY, Hoskin P, et al: International consensus on palliative radiotherapy endpoints for future clinical trials on bone metastases. Radiother Oncol 64:275-280, 2002 Függelék A függelék a cikk teljes szövegû változatában található, amely online a www.jco.org honlapon érhetô el. A PDF verzió nem tartalmazza (Adobe Reader ). www.jco.org 41