MÉRGEK SORSA AZ ÉLŐ SZERVEZETBEN ELŐADÓ DR. LEHEL JÓZSEF 2006.09.13. 1
MÉREGHATÁS FELTÉTELE 1 kapcsolat (kémiai anyag biológiai rendszer) helyi hatás szisztémás Megfelelő koncentráció meghatározó tényező mozgás a szervezetben 2006.09.13. 2
MÉREGHATÁS FELTÉTELE 2 MÉREG TOXIKODINÁMIA TOXIKOKINETIKA SZERVEZET Felszívódás Eloszlás Metabolizmus felelős anyamolekula metabolit Kiválasztódás 2006.09.13. 3
MEMBRÁNTRANSZORT 1 Membrán szerkezete foszfolipidek + fehérjék (peroxidáció, szelektív permeabilitás) o= foszfolipid molekulák ionos, poláros csoportjai Nagymolekula= fehérje 2006.09.13. 4
MEMBRÁNTRANSZORT 2 Xenobiotikum fizikai-kémiai tulajdonságai molekulaméret lipoidoldékonyság ioninázió endogén anyagokhoz való hasonlóság Típusai filtráció passzív diffúzió aktív transzport facilitált diffúzió fagocitózis/pinocitózis 2006.09.13. 5
MEMBRÁNTRANSZORT TÍPUSAI 1 FILTRÁCIÓ kisméretű, hidrofil molekula (< 100) koncentrációgrádiens ellenében energiaforrás: hidrosztatikus vagy ozmotikus grádiens pórusokon keresztül 2006.09.13. 6
MEMBRÁNTRANSZORT TÍPUSAI 2a PASSZÍV DIFFÚZIÓ legfontosabb befolyásol membránvastagság, felület nagysága toxikus anyag koncentráció, lipoidoldékonyság megoszlási hányados, ionizáció diffúzió mértéke = K. A (C 2 -C 1 )/d 2006.09.13. 7
MEMBRÁNTRANSZORT TÍPUSAI 2b PASSZÍV DIFFÚZIÓ lipofil, nem disszociált energiaforrás: koncentrációgrádiens 2006.09.13. 8
MEMBRÁNTRANSZORT TÍPUSAI 3 AKTÍV TRANSZPORT ENERGIAIGÉNYES specifikus membránkarrier energiaforrás: metabolikus energia gátolható szaturálódhat tápanyagok endogén anyagok! de testidegen anyagok is (ólom) 2006.09.13. 9
MEMBRÁNTRANSZORT TÍPUSAI 4 FACILITÁLT DIFFÚZIÓ specifikus karrier metabolikus energia Ø energiaforrás: koncentrációgrádiens mentén 2006.09.13. 10
MEMBRÁNTRANSZORT TÍPUSAI 5 FAGOCITÓZIS - PINOCITÓZIS nagy molekulák/oldhatatlan részecskék (azbeszt) invagináció energiaforrás: metabolikus energia SPECIÁLIS MEMBRÁN vér-agy gát placentáris gát szekréciós epithelium 2006.09.13. 11
TOXIKOKINETIKA 1 XENOBIOTIKUM BEJUTÁSI KAPUI EMÉSZTŐCSATORNA BŐR TÜDŐ ÉLŐLÉNY FELVÉTEL HELYE XENOBIOTIKUM FORRÁSA Vízi gerinctelen Halak Vízi kétéltűek Vízi emlős és madár Emésztőcsatorna Légzőfelszín Kopoltyú Emésztőcsatorna Emésztőcsatorna Bőr Emésztőcsatorna Takarmány, víz Vízben oldott/ szuszpendált Vízben oldott, szuszpendált Takarmány Takarmány, víz Vízben oldott, szuszpendált Takarmány (főként), ivóvíz 2006.09.13. 12
TOXIKOKINETIKA 2 XENOBIOTIKUM BEJUTÁSI KAPUI EMÉSZTŐCSATORNA BŐR TÜDŐ ÉLŐLÉNY FELVÉTEL HELYE XENOBIOTIKUM FORRÁSA Szárazföldi gerinctelen Szárazföldi gerincesek Emésztőcsatorna Kutikula Testfelület Trachea Emésztőcsatorna Bőr Tüdő Takarmány, ivóvíz Szennyezett környezet Szennyezett talaj Szennyezett levegő Takarmány, ivóvíz Szennyezett felületek, levegő, permetlé Gáz, gőz, szilárd részecskék 2006.09.13. 13
TOXIKOKINETIKA 3 FOLYAMATA FELSZÍVÓDÁS ELOSZLÁS - MEGOSZLÁS METABOLIZMUS KIVÁLASZTÓDÁS 2006.09.13. 14
TOXIKOKINETIKA 4 EMÉSZTŐCSATORNA FELSZÍVÓDÁS legfontosabb lipofil, nem ionizált passzív diffúzió ionizálódó csak nem disszociált formában passzív diffúzió gyenge sav gyomor gyenge bázis vékonybél 2006.09.13. 15
TOXIKOKINETIKA 5 EMÉSZTŐCSATORNA FELSZÍVÓDÁS ionizálódó csak nem disszociált formában passzív diffúzió gyenge sav gyomor gyenge bázis vékonybél VÉR ph=7,4 Nem ionizált (1) LIPOID- MEMBRÁN GYOMORNEDV ph=1,4 Nem ionizált (1) Ionizált (1000) Ionizált (0,001) 2006.09.13. 16
TOXIKOKINETIKA 6 EMÉSZTŐCSATORNA vízoldékony, kis molekula vízoldékony, nagy molekula FELSZÍVÓDÁS filtráció karrier BEFOLYÁSOLÓ TÉNYEZŐK takarmány (passzázs, fém, lipid) ph (toxikus átalakulás) bélflóra (nitrát-nitrit, metabolizmus) 2006.09.13. 17
TOXIKOKINETIKA 7 EMÉSZTŐCSATORNA FELSZÍVÓDÁS MÉREGKIVÁLASZTÁS (+ körfolyamatok) circulatio gastro-salivalis (Hg) circulatio entero-hepatica (Cl-CH) circulatio entero-pancreatica (Zn) 2006.09.13. 18
TOXIKOKINETIKA 8 LÉGUTAK FELSZÍVÓDÁS nagy felszívódási felület (kutya: 100 m²) kiváló vérellátás (sűrű kapilláris érhálózat alveolus) VÍZOLDHATÓSÁG! 2006.09.13. 19
TOXIKOKINETIKA 9 LÉGUTAK FELSZÍVÓDÁS gáz, gőz, folyadék (gőz, permet, köd) oldódás diffúzió felszívódási sebesség véráram elszállítása szilárd (füst, por) < 5 μm > 5 μm fagocitózis 2006.09.13. 20
TOXIKOKINETIKA 10 KÜLTAKARÓ FELSZÍVÓDÁS stratum corneum lipidmembrán főként lipoidoldékony anyagok ép sérült bőr 2006.09.13. 21
TOXIKOKINETIKA 11 ELOSZLÁS - MEGOSZLÁS FIRST PASS HATÁS Felszívódás (GI) portális keringés máj + metabolizáció ÁLTALÁNOS VÉRKERINGÉS 2006.09.13. 22
TOXIKOKINETIKA 12 ELOSZLÁS - MEGOSZLÁS VÉRPÁLYA - KÖTŐDÉS vörösvértestek (Pb, szerves Hg) felületre adszorbeálódik összetevőkhöz kötődik (Hb szénmonoxid) plazmakomponensek albumin (szervetlen Hg, aromás CH, Ca, Zn, Cd, I, Br) globulin (kistömegű részecske: Cu, Zn, Fe) + lipoidoldékony anyagok 2006.09.13. 23
TOXIKOKINETIKA 13 ELOSZLÁS - MEGOSZLÁS VÉRPÁLYA - KÖTŐDÉS KÖVETKEZMÉNY szabad molekulák száma szöveti kötődés mértéke kiválasztódás mértéke hatástartam kötőkapacitás szaturálódhat szabad molekulák száma 2006.09.13. 24
TOXIKOKINETIKA 14 ELOSZLÁS - MEGOSZLÁS SZÖVETI MEGOSZLÁS kapillárisokon, membránokon való áthaladás transzport mechanizmusok által passzív diffúzió aktív transzport fagocitózis-pinocizózis 2006.09.13. 25
TOXIKOKINETIKA 15 SZÖVETI KÖTŐDÉS - KUMULÁCIÓ FIZIKAI-KÉMIAI Ólom vörösvértest, csont Flourid csont, fog Réz máj Arzén szőr, csont Szelén szaruképletek Cl-CH zsír ELOSZLÁS - MEGOSZLÁS KÖVETKEZMÉNY toxicitás idült mérgezés fellobbanó mérgezés 2006.09.13. 26
TOXIKOKINETIKA 16 SZÖVETI KÖTŐDÉS - KUMULÁCIÓ BIOLÓGIAI szerves foszforsavészterek ELOSZLÁS - MEGOSZLÁS 2006.09.13. 27
TOXIKOKINETIKA 17 SZÖVETI KÖTŐDÉS - KUMULÁCIÓ TÁPLÁLÉKLÁNC higanyvegyületek metil-higany (vizek) vízi élőlény ELOSZLÁS - MEGOSZLÁS 2006.09.13. 28
TOXIKOKINETIKA 18 DETOXIKUS METABOLIZÁCIÓ változatlan biotranszformáció METABOLIZMUS TOXIKUS METABOLIZÁCIÓ LETÁLIS SZINTÉZIS toxikus metabolit paration paraoxon 2006.09.13. 29
TOXIKOKINETIKA 19 METABOLIZMUS TOXIKUS METABOLIZÁCIÓ LETÁLIS SZINTÉZIS toxikus metabolit paracetamol reaktív intermedierek 2006.09.13. 30
TOXIKOKINETIKA 20 METABOLIZMUS TOXIKUS METABOLIZÁCIÓ LETÁLIS SZINTÉZIS toxikus metabolit etilénglikol glioxilsav, oxálsav 2006.09.13. 31
TOXIKOKINETIKA 21 METABOLIZMUS TOXIKUS METABOLIZÁCIÓ LETÁLIS SZINTÉZIS oldhatóság kiválasztódás szulfonamidok kicsapódás a vesetubulusokban VEGYÜLET Szulfisomidin Acetil- Szulfisomidin Szulfisoxazol Acetil-Szulfisoxazol Oldhatóság a vizeletben (mg/ml, 37ºC) Vizelet ph 254 5,0 282 6,8 9 5,0 10 7,5 150 5,5 1200 6,5 55 5,5 450 6,5 2006.09.13. 32
TOXIKOKINETIKA 22 METABOLIZMUS FÁZISAI I. FÁZISÚ REAKCIÓK MIKROSZOMÁLIS (P-450-függő) OXIDÁCIÓ aromás oxidáció oxidatív dezaminálás alifás oxidáció N-, O-, S-dealkilezés alkoholoxidáció dehalogénezés S-, N-oxidáció epoxidképzés NEM mikroszomális OXIDÁCIÓ alkoholdehidrogenáz aldehidoxidáz aromatáz aminoxidáz REDUKCIÓ azoreduktáz epoxidok redukciója nitroreduktáz heterociklusos vegyületek redukciója 2006.09.13. 33
TOXIKOKINETIKA 23 METABOLIZMUS FÁZISAI I. FÁZISÚ REAKCIÓK HIDROLÍZIS észter-hidrolízis amid-hidrolízis azid-hidrolízis HIDRATÁCIÓ IZOMERIZÁCIÓ VEGYES REAKCIÓK gyűrűzárás N-karboxilezés gyűrűnyitás dekarboxilezés transzamidálás 2006.09.13. 34
TOXIKOKINETIKA 24 METABOLIZMUS FÁZISAI I. FÁZISÚ REAKCIÓK HATÁS polárosabbá válik kiürülés II. fázisban konjugálódik kiürülés HELYSZÍN MÁJ agyvelő, vese, bél 2006.09.13. 35
TOXIKOKINETIKA 25 METABOLIZMUS FÁZISAI I. FÁZISÚ REAKCIÓK ENZIMRENDSZEREK citokróm P-450 monooxigenázok SER aminooxidázok mitokondrium xantinoxidáz, alkoholdehidrogenáz sejtplazma CYP-450 izoenzimek kisfokú szubsztrát-specificitás különböző anyagok 2006.09.13. 36
TOXIKOKINETIKA 26 METABOLIZMUS FÁZISAI II. FÁZISÚ REAKCIÓK SZEREP METABOLIT (I. fázis) ANYAMOLEKULA konjugáció a szervezet anyagaival kiürítés GLÜKURONSAVAS KONJUGÁCIÓ reakció: glükuronsav enzim glükuronil-transzferáz funkciós csoport -OH, -COOH, -NH 2, -SH hiány macska, oroszlán, hiúz 2006.09.13. 37
TOXIKOKINETIKA 27 METABOLIZMUS FÁZISAI II. FÁZISÚ REAKCIÓK GLUTATION-KONJUGÁCIÓ reakció: glutation enzim glutation-s-transzferáz funkciós csoport változó hiány relatív SZULFONÁLÁS reakció: szulfát-csoport enzim szulfotranszferáz funkciós csoport -OH, -NH 2, -SO 2 NH 2 hiány sertés, oposszum 2006.09.13. 38
TOXIKOKINETIKA 28 FÁZISAI METABOLIZMUS II. FÁZISÚ REAKCIÓK METILEZÉS reakció: metil-csoport enzim metiltranszferáz funkciós csoport -OH, -NH 2 ACETILEZÉS reakció: enzim acetiltranszferáz funkciós csoport -OH, -NH 2, -SO 2 NH 2 hiány kutya, róka Aminosav-konjugáció Zsírsav-konjugáció Kondenzáció 2006.09.13. 39
TOXIKOKINETIKA 29 METABOLIZMUS BEFOLYÁSOLÓ TÉNYEZŐK segédanyagok, kofaktorok mennyisége NADPH, oxigén, glutation enzimek aktivitása enzimindukció enzimgátlás 2006.09.13. 40
TOXIKOKINETIKA 30 BEFOLYÁSOLÓ TÉNYEZŐK enzimek aktivitása enzimindukció többszöri felvétel eredménye toxicitás / METABOLIZMUS ENZIMINDUKTOR barbiturát, etilalkohol (krónikus) grizeofulvin, fenitoin, rifampicin 2006.09.13. 41
TOXIKOKINETIKA 31 BEFOLYÁSOLÓ TÉNYEZŐK enzimek aktivitása enzimgátlás egyszeri adag eredménye toxicitás / METABOLIZMUS FORMÁI tartós kötődés enzim aktív csoportjához versengés ugyanazon kötőhelyért (kompetitív antagonizmus etilénglikol-etanol) enzimkárosítás (tetraklór-matán) szintézisbénítás (kobalt) segédanyagok hiánya 2006.09.13. 42
TOXIKOKINETIKA 32 BEFOLYÁSOLÓ TÉNYEZŐK enzimek aktivitása enzimgátlás METABOLIZMUS ENZIMINHIBITOR klóramfenikol klórpromazin fenilbutazon szulfonamidok cimetidin propranolol ciprofloxacin ketokonazol metronidazol eritromicin trimetoprim etanol (akut) triacetil-olandomicin 2006.09.13. 43
TOXIKOKINETIKA 33 I. FÁZIS II. FÁZIS FELSZÍVÓDOTT ANYAG INAKTÍV METABOLIT AKTÍV METABOLIT K O N J U G Á C I Ó K I Ü R Ü L É S 2006.09.13. 44
TOXIKOKINETIKA 34 VIZELET - VESE Bomlatlanul - metabolit kisméretű (< 300 moltömegű), vízoldékony mechanizmus glomerulus filtráció passzív diffúzió aktív transzport KIVÁLASZTÓDÁS 2006.09.13. 45
TOXIKOKINETIKA 35 VIZELET - VESE KIVÁLASZTÓDÁS BEFOLYÁSOLÓ TÉNYEZŐK vizelet ph mennyiség veseműködés állapota (funkcionális/morfológiai károsodás) 2006.09.13. 46
TOXIKOKINETIKA 36 EPE - MÁJ KIVÁLASZTÓDÁS nagyméretű (> 300), poláros molekulák 150-300 vizelet/epe aktív mirigytevékenység vastagbél (higany, vas, bizmut) nyál (higany, bizmut) enterohepatikus körforgás 2006.09.13. 47
TOXIKOKINETIKA 37 TÜDŐ KIVÁLASZTÓDÁS gázok, illó méreganyagok mechanizmus jellegzetes szag passzív diffúzió cianid keserűmandula foszfor fokhagyma bürök egérvizelet hal kopoltyú kétéltű bőr 2006.09.13. 48
TOXIKOKINETIKA 38 TŐGY minőségromlás mérgezési forrás KÖZEGÉSZSÉGÜGYI KOCKÁZAT KIVÁLASZTÓDÁS TOJÁS lipofil sárgája hidrofil fehérje KÖZEGÉSZSÉGÜGYI KOCKÁZAT! FAJOK KIPUSZTULÁSA! 2006.09.13. 49