Humán fázis-vizsgálatok típusai Fázis I Fázis II Fázis III Fázis IV A gyógyszerjelölt tolerálhatóságának, farmakokinetikájának, farmakodinámiás hatásának vizsgálata terápiás hatás vizsgálata dózis-hatás összefüggés feltárása optimális adagolási rend kialakítása ú.n. feltáró (exploratív) jellegû vizsgálatokkal a II. fázisban nyert terápiás eredmények, illetve a dózis-hatás összefüggés megerõsítése biztonsági profil megállapítása adatok gyûjtése a kockázat/haszon arányának megítéléséhez feltétele a szer jövõbeni sikeres törzskönyvezésének ú.n. igazoló (konfirmatív) jellegû vizsgálatokkal valódi fázis IV vizsgálat vs. posztmarketing vizsgálat vs. a non-intervenciós vizsgálat hazai értelmezése a kockázat/haszon arányának vizsgálata praxisorientált környezetben alacsony elõfordulási gyakoriságú mellékhatások felderítése az adagolási séma további pontosítása
Engedélyezett gyógyszervizsgálatok Magyarországon (OGYI adatai alapján) Év à 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 Vizsgálati típus â I. fázis 3 3 0 5 1 2 5 6 4 7 II. fázis 1 6 14 18 16 26 25 24 27 37 III. fázis 57 69 83 65 84 101 148 141 164 129 Bioekv. 4 3 4 65 8 24 17 12 12 14 IV. fázis 2 31 24 65 63 71 74 72 50 39 PMS 22 33 72 Összesen 67 112 125 144 172 224 269 177 290 298
Problémák, kételyek a Fázis I vizsgálat kapcsán Klinikai farmakológia: híd a preklinika és a klinikai vizsgálatok között Paradigmaváltás : a gyógyszerjelölt in vitro illetve in vivo állatkísérletes környezetbõl átkerül humán alkalmazásra Administration of drugs for the first time to man is as much an art as a science with an important contribution from each (Posvar, Sedman) Az elsõ humán adagolás mindig is kételyeket ébreszt: Nil nocere vs. többet-gyorsabban-kevesebbért problematika Mennyire realisztikus / idealizált volt a preklinikai panel? Intenzív monitorozálással idõben megállíthatóak / visszafordíthatóak-e a toxicitási gyanújelek? kockázat/haszon arány kritikus értékelése, a kockázat etikus-humánus mérlegelése a terápiás haszon függvényében A gyógyszerjelöltek elbukásának legfõbb okai: farmakokinetikai paraméterei nem megfelelõek (33%) klinikailag elfogadhatatlan mellékhatás-profil /toxicitás (20%) terápiás célpont helytelen kiválasztása a hatóanyag nem éri el a helyesen kiválasztott célpontot Az 1970-80-as évekbõl származó három felmérés egyenként 27-93 000 vizsgálati önkéntes adataival 1 SAE jutott 26.3 kezelési évre 0.07% a SAE elõfordulási gyakoriság 1 tartós rokkantságot okozó esemény Populáció 18-45 év, egészséges férfiak (standard) betegeken elõbb, s utána egészségeseken? (Oates, 1972) nõk is vs. kizárólag férfiak? (AE nõk» 2 AE férfiak ) 65 év fölötti egészséges személyek életkor hatása?
Investigator s Brochure A vizsgálati készítmény életciklusának eddigi tapasztalai: preklinikai adatok farmakológiai adatok fiziko-kémiai, gyógyszerészeti tulajdonságok, formuláció farmakokinetikai adatok farmakodinámiás tulajdonságok struktúra-hatás, dózis-hatás összefüggések toxikológiai adatok akut szubakut krónikus toxicitás genotoxicitás, mutagenitás reprodukciós toxikológia: fertitilitás, teratogenitás cancerogenitás immun-toxikológia helyi tolerabilitási vizsgálatok biztonsági farmakológiai vizsgálatok klinikai (-farmakológiai) adatok biztonsági tolerálhatósági profil interakciók mellékhatások (farmakovigilancia) különleges (fiziológiás és afiziológiás) állapotok: terhesség, lactatio, parenchymás betegségek terápiás profil farmakogenetikai viszonyok kronofarmakológiai viselkedés kronokinetika chronaesthesia chronergia életkor hatása Útmutatás a vizsgálónak: az elvégzendõ vizsgálat indokoltságának elfogadásában ( study/development rationale ) a kockázat-haszon arány megítélésében.
Preklinikai adatok értékelése - Farmakológiai adatok Fõ farmakológiai hatás vizsgált állatpopuláció modellértékû-e az állatfaj(ok) kiválasztása? egészséges-beteg állatok ivari megoszlás, esetszám kezelés idõtartama farmakokinetikai paraméterek egyszeri ill. ismételt, kumulatív adagolás farmakodinamika dózis-hatás összefüggés különbözõ adagolási rendnél / beviteli útnál farmakodinámia- farmakokinetika korreláció therapiás index, therapiás ablak kérdése hatásmaximum, tolerancia, tachyphylaxis stb. hatásmechanizmus molekuláris, receptoriális szinten tisztázott-e Másodlagos farmakológiai hatás(ok) kedvezõ, therapiás jellegû hatások feltárása mellékhatások feltárása N.B. egy adott jelenség therapiás hasznosságának avagy adverz jellegének megítélése, mi több, a jelenség fõ vagy másodlagos szintje, a gyógyszerjelölt életciklusában akár radikálisan is megváltozhatnak!
Preklinikai adatok értékelése - Toxikológiai adatok I. Akut toxikológiai vizsgálat LD 50, LD 10, NOAEL dózisszintek meghatározása toxikológiai paraméterek megváltozása a beviteli út függvényében ( ð humán biológiai hasznosulás elõzetese ) dózis-hatás, dózis-toxicitás görbe meredeksége ( ð humán dózis-eszkaláció meghatározása) súlyváltozás, állatok viselkedésének, vegetatív mûködésének (éhség, vizelési rend, stb.) változása milyen kórállapotban, milyen tünetek között pusztult el az állat? (pl. légzésbénulás, görcsös állapot, keringés összeomlása, stb.) a hatóanyag beadását követõleg mennyi idõ elteltével következett be az elhullás pathológiai eltérések: makroszkópos - boncolási szerv-elváltozások, szervsúlyok, mikroszkópos kórszövettani értékelés Szubakut-krónikus toxikológiai vizsgálat legalább két állatfajon: egy rágcsáló, egy nem rágcsáló - rutinszerûen patkány és kutya legalább három dózisszint legalacsonyabb dózis atoxikus köztes dózis pl. a két szélsõ dózis logaritmikus közepe legmagasabb dózis toxikus tünetek
Preklinikai adatok értékelése - Toxikológiai adatok II. Genotoxicitási vizsgálat A hatóanyag és metabolitjainak mutagén, DNS károsító hatása. Cancerogenitás Adatai nem feltétlenül állnak rendelkezésre a fázis I vizsgálatok kezdetén. Reprodukciós toxikológia fertilitás hím- és nõi ivarú egyedeken teratológiai vizsgálatok általában egéren és nyúlon: noha érzékenyek a teratológiai hatásokra, de a foeto-maternalis, placentaris egység szöveti/funkcionalis felépítése eltér az emberétõl a pozitív eredmény figyelemkeltõ - a negatív lelet ellenére pedig nem apadhat az éberség embryotoxicitás szervfejlõdés foetotoxicitás szervfejlõdés lezárását követõ károsító hatások perinatalis vizsgálatok: szülés, lactatio Immun-toxikológia Immun-moduláns hatás felmérése, immun-szupresszió, immunstimuláció. Helyi tolerabilitási vizsgálat helyi szövetkárosítás mértéke kötelezõ parenterálisan és topicalisan alkalmazott (bõrgyógyászat, fül-orr-gégészet, szemészet stb.) készítményeknél Biztonsági farmakológiai vizsgálatok vitális szervrendszereken hatás-vizsgálat: keringés, központi idegrendszer, légzéõrendszer leggyakrabban kutyákon végzik
Farmakokinetika - Metabolizmus Enzim Gén Polymorph? Indukálható? Marker aktivitás Gátlószer CYP1A2 15q22 nem igen ethoxyresorufin-o-deethylatio phenacetin-o-deethylatio fluvoxamin furafylline CYP2A6 19q13 igen igen coumarin-7-hydroxilatio CYP2C9 10q24 igen igen diclofenac-4 -hydroxilatio sulfaphenazol S-warfarin-7-hydroxilatio CYP2C19 10q24 igen igen S-mephenytoin-4 - hydroxilatio R-omeprazol-5-hydroxilatio CYP2D6 22q13 igen nem debrisoquin-4-hydroxilatio chinidin bufuralol-1 -hydroxilatio dextrometorphan-n-demethylatio CYP2E1 10 igen igen chlorzoxazone-6 hydroxilatio 4-methylpyrazol diethyl-dithiocarbamat CYP3A4 7q22 nem igen testosteron-6ß-hydroxilatio ketoconazole humán metabolizmus in vitro prediktorai: microsoma, sejtkultúra, transzformált sejtvonal, szövettenyészet, rekombináns enzimek hepaticus P450 expressio 20-µ-szeres (legkisebb variabilitas: a nem polymorph CYP3A4) fázis-ii enzimek polimorfizmusa ultrarapid metabolizmus többszörös génkópia egy allélen megváltozott szubsztrátspecificitás (CYP2C9, CYP2D6) exogén faktorok