I. MELLÉKLET MEGNEVEZÉSEK, GYÓGYSZERFORMÁK, HATÁSERŐSSÉG, ALKALMAZÁSI MÓDOK, KÉRELMEZŐK, FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJAI LISTÁJA A TAGÁLLAMOKBAN 1
Tagállam Forgalomba hozatali engedély jogosultja Kérelmező Név Hatáserősség Gyógyszerfor ma Alkalmazás módja Tartalom (koncentráció) Cseh Köztársasá g Zentiva a.s. Észtország Zentiva a.s. Magyarorsz ág Zentiva a.s. Litvánia Zentiva a.s. Lettország Zentiva a.s. Lengyelors zág Zentiva a.s. 2
Tagállam Forgalomba hozatali engedély jogosultja Kérelmező Név Hatáserősség Gyógyszerfor ma Alkalmazás módja Tartalom (koncentráció) Szlovákia Zentiva a.s. 3
II. MELLÉKLET TUDOMÁNYOS KÖVETKEZTETÉSEK ÉS AZ ELUTASÍTÁS INDOKLÁSA 4
TUDOMÁNYOS KÖVETKEZTETÉSEK A COXTRAL GÉL TUDOMÁNYOS ÉRTÉKELÉSÉNEK ÁTFOGÓ ÖSSZEGZÉSE A nimezulid egy nem szteroid gyulladáscsökkentő (NSAID), amely gyulladáscsökkentő, fájdalom- és lázcsillapító hatású. Más NSAID-khez hasonlóan fő hatását a ciklooxigenáz (COX) gátlása révén fejti ki, ami a prosztaglandinok és a gyulladásos folyamatokban szerepet játszó egyéb mediátorok csökkent termeléséhez vezet. A vegyület nagyfokú szelektivitást mutat a COX-2, az indukálható COX izoenzim irányába. A Coxtral Gél az Aulin gél (3%-os nimezulidgél), egy helyileg alkalmazandó nimezulidgél generikus megfelelője. A Coxtral Gél végleges összetételét a gyógyszerészeti szakirodalomban rendelkezésre álló ismeretekre, valamint más, helyileg alkalmazandó NSAID-készítmények összetételére és kiterjedt gyógyszerészeti vizsgálatokra alapozták. A kérelmező a által a fent említett termékre kiadott forgalomba hozatali engedély kölcsönös elismerése iránt nyújtott be kérelmet, a módosított 2001/83/EK irányelv 28. cikke értelmében. A beterjesztési eljárást referencia tagállamként a indította, a Lengyelország által felvetett, potenciálisan súlyos közegészségügyi kockázat miatt; Lengyelország úgy vélte, hogy a hatékonyságot illetően elégtelen bizonyíték állt rendelkezésre, mivel a kisebb hatásosság kizárására irányuló, benyújtott klinikai vizsgálatból hiányzik egy placebokontrollos ág. A kérelmezőt ezért arra kérték, hogy igazolja a Coxtral Gél generikus készítmény kedvező haszon/kockázat arányát, a referenciakészítménnyel, az Aulin géllel fennálló egyenértékűség alapján. - Biztonsági kérdések A két gél összetétele igen hasonló, és összehasonlító in vitro permeációs vizsgálatot végeztek annak tanulmányozása érdekében, milyen szerepet játszanak az eltérő segédanyagok a gyógyszerészeti hasonlóság terén. A Coxtral Gél különböző formuláit hasonlították össze az originális és a placebo készítmény permeációjával. A CHMP úgy ítélte meg, hogy az eredmények meggyőzően igazolták azt az állítást, hogy ez a modell nem kevésbé hatásos. A kérelmező három, nem klinikai toleranciavizsgálatot is ismertetett, amelyek az allergiás reakciók vagy a bőrirritáció kiváltására vonatkoztak, egyszeri vagy ismételt toleranciateszt mellett. A CHMP úgy vélte, hogy az eredmények elegendők a bőrtolerancia dokumentálásához. A kérelmező az összehasonlító permeációs vizsgálaton felül in vivo teszteket végzett, az ismert összetevőket tartalmazó, helyileg alkalmazott, helyi hatást kiváltó termékekre vonatkozó klinikai követelményekről szóló, CPMP/EWP/239/95 iránymutatással összhangban. A Coxtral Gélt ebben a vizsgálatban az originális készítménnyel hasonlították össze, a kisebb hatásosság kizárását célzó elrendezésben, egy III. fázisú, több vizsgálóhelyen végzett, kettős vak, randomizált, párhuzamos vizsgálatban; ebben 240 olyan beteg vett rész, aki 48 órán belül szenvedett akut, tompa sérülést, és enyhe fájdalmat tapasztalt. A kérelmező a 01/03/COX/CZ számú klinikai vizsgálatban a Coxtral Gél biztonságosságát is vizsgálta az originális készítményhez képest, és nem állapított meg súlyos mellékhatást, sem a vizsgálati kezelés idő előtti megszakításához vezető mellékhatásokat. A CHMP úgy vélte, hogy a vizsgálatokat megfelelően végezték el, és a vizsgálati protokolltól való eltérések korlátozottak voltak és egyenlően oszlottak el. - Hatékonysági kérdések A CHMP úgy ítélte meg, hogy a terápiás egyenértékűség a kisebb hatásosság kizárását célzó, kétágú vizsgálatban nem állapítható meg. Úgy ítélte meg továbbá, hogy referenciául szolgáló harmadik ágként egy placebóval kezelt csoportot kellene beilleszteni a kérelmező által végzett klinikai vizsgálatba, mivel a placebóval kezelt csoport nélküli elrendezés nem szolgál belső viszonyítási ponttal a próba érzékenységének biztosításához. A Coxtral engedélyeztetni kívánt javallata nagy, az időben tényezők széles körétől függően változó öngyógyulást mutató, akut állapot. Egy közzétett metaanalízis (Mason L et al, 2004) azt mutatta, hogy a válaszarány átlaga a placebocsoportban 8% és 75% között változott azokban a vizsgálatokban, amelyek az akut állapotok esetén 1 hétig, helyileg alkalmazott NSAID-kezelés hatékonyságát értékelték. Az ICH E10 (CHMP/ICH/346/96) iránymutatás 5
szerint ilyen esetekben a kisebb hatásosság kizárását célzó vizsgálat eredményei esetleg nem meggyőzők, és a kisebb hatásosság kizárását célzó, placebokontroll nélküli vizsgálat ezért nem alkalmas a vizsgált készítmény hatásosságának igazolására a referenciakészítményhez képest. A kérelmező válasza az volt, hogy a helyileg alkalmazott nimezulid hatásosságával a CPMP a közelmúltban foglalkozott a nimezulid hatásosságának és biztonságosságának átfogó értékelése keretében (CPMP)1724/04), és a helyileg alkalmazott NSAID-k terápiás hatásossága az évek során a kétágú, jellemzően placebóval vagy megfelelő orális készítményekkel összehasonlítást végző vizsgálatokban egyhangúlag igazolást nyert. A kérelmező ezért arra a következtetésre jutott, hogy az Aulin gél (3%-os nimezulidgél) hatásossága igazolt, és a kétágú vizsgálat megalapozott elrendezést biztosít a Coxtral és az Aulin terápiás egyenértékűségének megállapításához. A CHMP fenntartotta, hogy egy harmadik, placebokezelést alkalmazó ágra van szükség a klinikai vizsgálati elrendezés hitelességének kezeléséhez, és úgy ítélte meg, hogy a kisebb hatásosság kizárását célzó vizsgálatok alkalmazásához jól ismert nehézségek kapcsolódnak. A placebocsoport hiányát ezért súlyos mulasztásnak tekintette, mivel az elvégzett vizsgálatban a próba érzékenysége elégtelen volt. Az enyhe/közepes fájdalom esetén kialakuló, nagymértékben ingadozó és nem állandó placeboválasz miatt nem lehetett meghatározni, hogy mindkét, aktív kezelést alkalmazó ág jobb-e a placebónál. Ez különösen igaz az értékelt, mozgást korlátozó állapotok, például a húzódások és az akut traumás íngyulladás esetén. A CHMP 2007. novemberi ülésén ezért kidolgozták és elfogadták a megoldatlan kérdések listáját. A kérelmezőt felkérték, foglalkozzon a körülhatárolható (felületi) területeken jelentkező, enyhe-közepes fájdalom terén végzett, háromágú, placebokontrollos és aktív kontrollos klinikai vizsgálat szükségességével, hogy a jóváhagyás alapjaként garantálja a próba érzékenységét és igazolja a hatásosságot. A kérelmező írásban, valamint a CHMP 2008. januári ülésén adott szóbeli magyarázat során válaszolt a CHMP megoldatlan kérdéseket tartalmazó listájára. A kérelmező úgy döntött, nem végez háromágú, placebokontrollos klinikai vizsgálatot, és ehelyett a már benyújtott adatok jelentőségét tárgyalta. A kérelmező a 01/03/COX/CZ számú, kétágú összehasonlító vizsgálatot megalapozottnak, érzékenynek, valamint a hatásos és hatástalan kezelés közötti különbségtételre, illetve a kisebb hatásosság kizárásának alátámasztására alkalmasnak tekintette. A kérelmező továbbá úgy ítélte meg, hogy bár a placebóra adott válasz a vizsgálat méretétől függhet (a kezelési áganként kisebb számú beteg (<40) részvételével zajló klinikai vizsgálatokban nagyobb a valószínűsége a véletlen megállapításoknak), ez a kérelmező klinikai vizsgálatára amelybe kezelési áganként 120 beteget vontak be nem vonatkozik. A CHMP megállapította, hogy a nimezulid a történeti adatok alapján nagyobb hatásosságot mutatott a piroxicamhoz, diclofenachoz és a placebóhoz képest, és a helyi alkalmazás a jelenleg alkalmazott orális és kapcsolódó alkalmazási módok biztonságos és hatásos alternatívája lehet. A Coxtral Gél készítményre vonatkozóan a klinikai adatokat elsősorban egyetlen benyújtott terápiás vizsgálat (III. fázisú) támasztja alá, amelyet a hatásosság referenciakészítménnyel történő összehasonlítása céljából végeztek akut tompa sérülések kezelése terén, a kisebb hatásosság kizárását célzó elrendezésben, a kisebb hatásosság kizárására vonatkozó tesztekhez 95%-os konfidencia-intervallumot alkalmazva. Egy helyileg alkalmazott készítmény esetében az in vivo felszívódási modellek összetettek, és az abszorpciós mintázat eltérhet az in vitro modellektől. Ebben a konkrét esetben a nimezulid fájdalom ellen kifejtett hatásának mechanizmusa nem tisztázott. Több kutatási vizsgálat is megállapította, hogy a nimezulid a helyi alkalmazást követően bejut az ízületi folyadékba, ami a megítélés szerint annak lehetőségére utal, hogy a termék szisztémás szintű hatást fejt ki, és ezért a benyújtott permeációs vizsgálat nem elegendő az egyenértékű hatásosság igazolásához. A kérelmező által ismertetett vizsgálatokban a kezelendő betegek számát (NNT paraméter) használták a vizsgált NSAID-k hatásosságának értékeléséhez. A kérelmező úgy gondolja, hogy az akut állapotokra vonatkozó adatok összevonása azt mutatja, hogy a placebóra és az aktív kezelésre adott 6
válasz homogén és következetes, jóllehet nem ez a helyzet a Mason és munkatársai (2004) által végzett második vizsgálatban, amely kijelenti, hogy a placebóval kezelt ágban a válaszarány átlaga 39% volt, ám a vizsgálatokban 8% és 75% között mozgott. Az enyhe vagy közepes fájdalmat tapasztaló betegeknél kialakult választ ezért igen változékonynak tekintik, és azok a különböző helyi alkalmazásokra (többek között placebóra) reagálva alakultak ki. A CHMP ezért nem tudja elfogadni a benyújtott, aktív kontrollos vizsgálatot, és egy randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálatot kér, mérvadó vizsgálati elrendezéssel, hogy elegendő érzékenységet biztosítsanak a helyileg alkalmazandó nimezulidgél-készítmények egyenértékű hatásosságának értékeléséhez. A CHMP arra a következtetésre jutott, hogy hiányoznak a referenciakészítménnyel való terápiás egyenértékűség bizonyítékának megállapításához elegendő, megfelelő klinikai vizsgálat eredményei, és a Coxtral gél haszon/kockázat aránya ezért nem tekinthető kedvezőnek. A kérelmező a CHMP negatív véleményének felülvizsgálatát kérte, és részletesen indokolta a felülvizsgálatot. Mivel a CHMP véleménye azon alapult, hogy a próba érzékenysége elégtelen ahhoz, hogy kizárja a Coxtral gél referenciakészítményhez viszonyított kisebb hatékonyságát, valamint azon, hogy a placebóra/kezelésre kialakult válasz változékonysága nagy volt, a kérelmező úgy döntött, hogy különösen a kezelésre kialakuló válasznak az originális készítményéhez való hasonlóságát, a placebóra/kezelésre kialakuló válasz ingadozásának jelentőségét és a permeációs vizsgálat jelentőségét vitatja meg. A kérelmező véleménye az volt, hogy a próba érzékenységének történeti igazolása elfogadható, és a kisebb hatékonyság kizárására irányuló vizsgálatban hasonló kimenetelek mutatkoztak, ami alátámasztja a kisebb hatékonyság kizárására vonatkozó állítást. 1. A kezelésre adott válasz és az Aulinra vonatkozóan korábban közzétett adatok hasonlóságának igazolása A kérelmező 5, helyileg alkalmazandó NSAID-kre vonatkozó, közzétett vizsgálatot nyújtott be a helyileg alkalmazott nimezulid hatásosságának alátámasztására, és a kérelmező által elvégzett, a kisebb hatásosság kizárására irányuló döntő vizsgálat elrendezését a Zuanetti által 2000-ben, illetve Bianchi által 2005-ben közzétett két randomizált vizsgálattal összhangban alakították ki. A fő kimeneteli változó mind az öt vizsgálat esetében azon betegek aránya volt, akiknél a teljes fájdalomcsökkenés 50%-os volt, és azt állapították meg, hogy a fájdalom csökkenése a kezelés előtt és után a kisebb hatásosság kizárására irányuló vizsgálatban a Coxtral gél és az originális készítmény esetében nagymértékben hasonló volt. A betegek globális értékelésének eredményei szintén hasonlóak voltak; a Coxtral gél esetében a kiváló és a jó válasz 93,33%-os volt, az Aulin gél esetében pedig 95,83%. Az akkor rendelkezésre álló irodalomban a hatóanyaggal és a placebóval végzett kezelés közötti különbség összhangban állt az akut állapotok esetén, helyileg alkalmazott NSAID-kre vonatkozó adatokkal, ezért a kérelmező arra a következtetésre jutott, hogy a kisebb hatásosság kizárására irányuló vizsgálat megtervezésekor a placebo elhagyása az ICH 10 iránymutatás szerint elfogadható. A CHMP véleménye szerint a kérelmező érvelése nem oldotta meg a próba érzékenységére vonatkozó belső kontroll hiányának kérdését, és nem vonható le következtetés a gyógyszer hatásaival szembeni érzékenység történeti bizonyítékának meglétére nézve. Ezenfelül a 7 nap elteltével saját állapotukat jónak/kiválónak értékelő betegek nagy százaléka (az Aulin esetében 95,83%, a Coxtral esetében pedig 93,33%) miatt lehetetlen következtetést levonni a tekintetben, hogy az öngyógyulás volt-e magas fokú, vagy a kezelés volt hatékony (a kezelés maximális hatása a sérülés után 3-4 napon belül várható (Grahame, 1995), míg 7 nappal az akut lágyszövetsérülés után a placebóhoz képest fennálló különbség szinte elkülöníthetetlen (Russell, 1990)). Mivel az akut állapotok helyi kezelése esetén dokumentált átlagos válaszarány (50%-os javulás) a placebocsoportban 8% és 75% között változott, placebokontroll nélkül nem várható hiteles eredmény. Az akut fájdalom javallatában helyileg alkalmazott NSAID-kre vonatkozó klinikai vizsgálatokban ezért elengedhetetlen a placebokontroll alkalmazása. Ezenfelül az egyidejű vagy sürgősségi gyógykezelés lehetséges hatása jelenleg nem kielégítően tisztázott. 7
2. A placebóra/kezelésre kialakuló válasz ingadozásának jelentősége A kérelmező a kisebb hatékonyság kizárására irányuló vizsgálatának elrendezését a helyileg alkalmazott NSAID-k hatásosságára vonatkozó placebokontrollos vizsgálatok (Moore et al, 1998) metaanalízisére alapozta, amelyek a helyileg alkalmazott NSAID-k fájdalomcsökkentő hatását vizsgálták akut és krónikus állapotok esetén, valamint a metaanalízis frissebb változatára (Mason et al, 2004), amely kizárólag az akut fájdalomra összpontosított. A szerzők klinikai szempontból jelentős, dichotom eredményes kimenetelek hierarchiáját határozták meg, amely a betegek és az orvos globális megítélésén és fájdalomértékelésén alapult. Az eredmények a placebóhoz képest következetesen fennálló előnyt jeleztek (a 37 összehasonlításból 27 szerint a helyileg alkalmazott, nem szteroid gyulladáscsökkentő szignifikánsan hatásosabb volt a placebónál). A kérelmező úgy ítélte meg, hogy amennyiben a kezelés hatása következetlen lett volna, az adott eredményes kimenetel esetén a kezelendő betegek számához jóval tágabb konfidencia-intervallum társult volna a kapott, tényleges elemzési eredményekhez képest, ám ez nem így történt. A CHMP úgy ítélte meg, hogy a mérvadó vizsgálatok azonosítása esetleg torzított lehetett (lehet, hogy nem tették közzé azokat a kisebb, negatív vizsgálatokat, amelyekben eltérő placeboválaszt/kezelési eredményeket kaptak), és az azonosított vizsgálatok közül számottevő azoknak a száma, amelyek nem mutattak ki különbséget az aktív készítmény és a placebo között. A frissített elemzés megállapítja, hogy placebo esetén az átlagos válaszarány 39% volt, és az egyes vizsgálatokban 8% és 75% között mozgott, míg a helyileg alkalmazott NSAID-k esetében az átlagos válaszarány 65% volt, amely az egyes vizsgálatokban 41% és 100% között változott. Figyelembe véve ezeket az ingadozásokat, valamint a vizsgálatok torzított kiválasztásának lehetőségét, a CHMP azon a véleményen volt, hogy a korábbi, hasonló elrendezésű vizsgálatok alapján nem lehet következtetéseket levonni a kezelések közötti különbségekre nézve. A történeti adatokkal foglalkozó, közzétett metaanalízis ezért nem fogadható el a próba érzékenységének bizonyítékaként. A CHMP ezenfelül úgy vélte, hogy a más vegyületeket tanulmányozó vizsgálatok eredményei nem szolgálhatnak bizonyítékul a nimezulidra vonatkozó próba érzékenységéhez. 3. A permeációs vizsgálat jelentősége A kérelmező azzal érvelt, hogy egy hatásos, helyileg alkalmazott NSAID-nek biztosítania kell, hogy a hatóanyag a bőrön és a hám felületi rétegén (a permeáció legkritikusabb gátján) keresztül történő, közvetlen bejutással elérje a hatás helyét, ezért egy eredményes permeációs vizsgálat meggyőző bizonyítékkal szolgál. Egy összehasonlító, nem klinikai permeációs vizsgálati modellt alkalmaztak ahhoz, hogy információt nyerjenek a Coxtral gél várt in vivo teljesítményéről. Az in vitro vizsgálat a Coxtral gélt, az originális készítményt és a placebót hasonlította össze, figyelembe véve a transzdermális terápiás rendszerek szempontjából kulcsfontosságú segédanyagok szerepét, beleértve az oldhatóságot növelő és a permeációt fokozó anyagokat. A vizsgálat a Coxtral és az originális készítmény esetén a hatóanyag egyenlő permeációs potenciálját állapította meg, a kérelmező ezért arra a következtetésre jutott, hogy a nimezulid szállításában a különböző készítmények között nincs különbség. A CHMP úgy vélte, hogy bár a permeációs vizsgálatok hasznos részét képezik a készítmények közötti lehetséges különbségek megállapítását célzó fejlesztési programoknak, és jóllehet a kapott eredmények jó alapot nyújtanak a klinikai fejlesztéshez, az in vivo felszívódás eltérhet az in vitro modellektől. A CHMP ezért a permeációra vonatkozó adatokat nem tudta a terápiás egyenértékűség döntő bizonyítékaként figyelembe venni a generikus kérelemben. A CHMP által a tudományos következtetéseiben azonosított, potenciális szisztémás hatásra utaló jelek fényében a kérelmező a nimezulid plazmakoncentrációit alkalmazó biológiai egyenértékűségi vizsgálat elvégzését javasolta a Coxtral gél és az összehasonlító készítmény közötti különbségek vizsgálata, valamint az anyag hatásmechanizmusának azonosítása érdekében. A kérelmező meglátása szerint ez a megközelítés alkalmas arra, hogy a permeációs vizsgálatokkal és a rendelkezésre álló szakirodalommal egybecsengő klinikai vizsgálati eredményekkel együtt alátámassza a Coxtral gél kisebb hatásosságának kizárására vonatkozó következtetéseket. A CHMP azonban úgy vélte, hogy egy 8
ilyen biológiai egyenértékűségi vizsgálat nem lenne elegendő a Coxtral gél hatásosságára vonatkozó következtetésekhez. A CHMP következésképpen úgy ítélte meg, hogy a klinikai vizsgálati program elégtelen a gyógyszer hatásosságának minden kétséget kizáró megállapításához. A benyújtott klinikai, nem klinikai, gyógyszerészeti és bibliográfiai adatok összessége, a CHMP kérdéseire adott írásbeli válasz és a szóbeli magyarázat során ismertetett adatok, valamint a felülvizsgálati eljárás alapján a CHMP-nek az a véleménye, hogy a kérelem nem elégíti ki az engedélyezés feltételeit, mivel a próba érzékenysége belső kontroll nélkül nem biztosított. AZ ELUTASÍTÁS INDOKOLÁSA Mivel: - A kérelmező nem nyújtotta be a megfelelő klinikai vizsgálatok eredményeit, amelyek elegendők a referenciakészítménnyel fennálló terápiás egyenértékűség bizonyítékának megállapításához. a CHMP fenntartja azon következtetését, hogy a Coxtral Gél haszon/kockázat arányát nem lehet kedvezőnek tekinteni, és ezért fenntartja negatív véleményét, amely az érintett tagállamban a forgalomba hozatali engedély kiadása ellen foglal állást, és javasolja a forgalomba hozatali engedély felfüggesztését a referencia tagállamban. 9
III. MELLÉKLET FELTÉTELEK A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY FELFÜGGESZTÉSÉNEK FELOLDÁSÁRA 10
A referencia tagállam által koordinált illetékes nemzeti hatóságoknak biztosítaniuk kell, hogy a forgalomba hozatali engedélyek jogosultjai megfeleljenek a következő feltételeknek: A kérelmezőnek kielégítő adatokat kell rendelkezésre bocsátania a szóban forgó termékre vonatkozó érzékenyebb fájdalommodellel végzett kettős-vak, randomizált 3-karú placebo-kontrollált klinikai vizsgálatról a megfelelő érzékenység elérése érdekében, amellyel bizonyítani lehet, hogy a komparátorral történő összehasonlítás során a Contrax gél 3% hatása nem rosszabb. 11