Voriconazole Richter. 50 mg és 200 mg

Átírás

1 Gyógyszerészeti és Egészségügyi Minőség- és Nyilvános Értékelő Jelentés Gyógyszernév: 50 mg és 200 mg filmtabletta (vorikonazol) Nemzeti eljárás A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Richter Gedeon Nyrt. Kelt: április 22.

2 TARTALOM NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ... 3 TUDOMÁNYOS ÖSSZEFOG- LALÓ I. Bevezetés II. Minőségi szempontok II.1 Bevezetés II.2 Hatóanyag II.3 Gyógyszerkészítmény II.4 A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése... III. Nem-klinikai szempontok III.1 Bevezetés III.2 Farmakológia III.3 Farmakokinetika III.4 Toxikológia III.5 Környezetterhelési kockázatbecslés III.6 A nem-klinikai szempontok megbeszélése IV. Klinikai szempontok IV.1 Bevezetés IV.2 Farmakokinetika IV.2.1 Irodalmi adatok IV.2.2 A bioegyenértékűségi vizsgálat IV.3 Farmakodinámia IV.4 Klinikai hatásosság IV.5 Klinikai biztonságosság IV.6 Kockázatkezelési terv IV.7 A klinikai szempontok megbeszélése V. Végső következtetés, terápiás előny/kockázat értékelés és javaslat Osztályozás Betegtájékoztató és egyeztetés a betegek célcsoportjával MÓDOSÍTÁSOK: AZ EREDETI ELJÁRÁS LEZÁRÁSA UTÁN TETT LÉPÉSEK, AMELYEK ÉRINTIK A NYIL- VÁNOS ÉRTÉKELŐ JELENTÉS SZÖVEGÉT 2

3 NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ A Gyógyszerészeti és Egészségügyi Minőség- és Országos Gyógyszerészeti Intézet főigazgatósága értékelte a gyógyszerkészítményekre vonatkozó kérelmet minőségi, valamint nem-klinikai és klinikai biztonságosság és hatásosság szempontjából, azt megfelelőnek találta, majd az Intézet kiadta a gyógyszerek forgalomba hozatali engedélyét. A forgalomba hozatali engedély jogosultja a Richter Gedeon Nyrt. A készítmény hatóanyaga a vorikonazol. Egyéb összetevők: tablettamag: laktóz-monohidrát, hidegen duzzadó kukoricakeményítő, kroszkarmellóznátrium, povidon K25, magnézium-sztearát; filmbevonat: hipromellóz E5, laktóz-monohidrát, triacetin, titán-dioxid (E171). Mindkét filmtabletta fehér vagy csaknem fehér, a 50 mg filmtabletta kerek, mindkét oldalán domború felületű, egyik oldalán V50 jelöléssel, a másik oldalán jelölés nélkül; a 200 mg filmtabletta ovális, mindkét oldalán domború felületű, egyik oldalán V200 jelöléssel, másik oldalán jelölés nélkül. A filmtabletták PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban kerülnek forgalomba. A vorikonazol gombás fertőzések elleni gyógyszer. A fertőzést okozó gombák elpusztításával vagy fejlődésük megállításával fejti ki hatását. Az alábbi betegségek (felnőtteknél, valamint éves korú és 50 kg testtömegű gyermekek, vagy (testtömegtől függetlenül) éves korú serdülők kezelésére alkalmazható: invazív aszpergillózis (Aspergillus faj okozta gombás fertőzés), nem neutropéniás (nem kórosan alacsony fehérvérsejtszámú) betegek Candida okozta vérmérgezés (egy másik típusú gombás fertőzés, amit Candida faj okoz), súlyos, invazív, flukonazollal (egy másik gombás fertőzések kezelésére szolgáló gyógyszer) szemben ellenálló Candida fajok okozta fertőzések, súlyos, Scedosporium fajok vagy Fusarium fajok (két különböző gomba faj) okozta gombás fertőzések. A a betegek súlyosbodó, potenciálisan életveszélyes gombás fertőzéseinek kezelésére szolgál. Tudnivalók a szedése előtt Ne szedje a t, aki allergiás a vorikonazolra vagy a gyógyszer egyéb összetevőjére. 3

4 Nagyon fontos, hogy közölje kezelőorvosával,aki más gyógyszert is szedett vagy szed, beleértve a vény nélkül kaphatókat vagy a gyógynövényt tartalmazó készítményeket is, ugyanis a következő listán található hatóanyagú készítményeket tilos a kezelés alatt szedni: terfenadin (allergia ellenes szer), asztemizol (allergia ellenes szer), ciszaprid (gyomorpanaszokra szedett gyógyszer), pimozid (elmebetegségekre használt gyógyszer), kinidin (szívritmuszavarokra használt szer), rifampicin (tüdőbaj ellenes szer), efavirenz (HIV-fertőzés kezelésére használt gyógyszer) naponta 400 mg, vagy azt meghaladó dózisban, karbamazepin (görcsrohamok kezelésére használt szer), fenobarbitál (súlyos álmatlanság és görcsrohamok kezelésére használt szer), ergot alkaloidok (pl. ergotamin, dihidroergotamin; migrén kezelésére), szirolimusz (transzplantált betegek kezelésére), ritonavir (HIV-fertőzés kezelésére használt szer) naponta kétszer 400 mg vagy ennél nagyobb dózisban, közönséges orbáncfű (depresszió kezelésére használt gyógynövény készítménye). További figyelmeztetések és óv A szedése előtt beszéljen kezelőorvosával, akinek volt már allergiás reakciója más, azol típusú gyógyszerekre, aki májbetegségben szenved, vagy ha korábban volt májbetegsége. Ha májbeteg, orvosa alacsonyabb adagban rendelheti a t. Az orvosnak vérvizsgálatokkal kell ellenőriznie az beteg májműködését, ha rel kezeli, akinek ismert szívizombántalma, szívritmuszavara, lassú szívverése vagy elektrokardiogram (EKG) eltérése, úgynevezett hosszú QT-szindrómája van. A kezelés alatt kerülni kell a napfényt és a napon való tartózkodást. Fontos, hogy a bőr napsugárzásnak kitett területeit le legyenek fedbe és magas faktorszámú fényvédőkrémet használjanak, mert a bőrnek a nap UV sugarai iránti fokozott érzékenysége alakulhat ki. Ezek az óv gyermekekre is vonatkoznak. A -kezelés alatt azonnal tájékoztassa kezelőorvosát aki leég a napon, akinek bőrén súlyos kiütések vagy hólyagok alakulnak ki, akinél csontfájdalom jelentkezik. Akinek a bőrén a fent leírt rendellenességek alakulnak ki, kezelőorvosa bőrgyógyászhoz utalhatja, aki a vizsgálat után dönthet úgy, hogy fontos, hogy a beteg rendszeresen felkeresse őt. A hosszan tartó alkalmazása esetén kis esély van arra, hogy bőrrák alakuljon ki. A kezelőorvosának vérvizsgálatokkal ellenőriznie kell a máj- és veseműködést. 4

5 Gyermekek és serdülők A a 2 évesnél fiatalabb gyermekeknek nem adható. Ez a gyógyszer önmagában nem alkalmas 12 évesnél fiatalabb gyermekek kezelésére. A éves korú gyermekek akkor kezelhetők rel, ha testtömegük 50 kg vagy annál nagyobb. A 14 évesnél idősebb serdülőknek ugyanolyan adagban kell szedniük a gyógyszert, mint a felnőtteknek. Egyéb gyógyszerek és a A beteg feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát a vorikonazol-kezelés alatt vagy azt megelőzően szedett, valamint szedni tervezett egyéb gyógyszereiről. Ugyanis néhány gyógyszer megváltoztathatja a hatását, illetve a megváltoztathatja más gyógyszerek hatását. Lehetőség szerint a rel történő egyidejű kezelés kerülendő ritonavirrel (HIV-fertőzés kezelésére használt szer, naponta két ízben 100 mg dózisban). Az alábbi hatóanyagú gyógyszerek rel történő egyidejű kezelése a lehetőség szerint kerülendő, vagy a vorikonazol dózisának módosítására lehet szükség: rifabutin (tüdőbaj ellenes gyógyszer). Akit már rifabutinnal kezelnek, ellenőrizni kell a vérképét, és figyelni kell a rifabutin mellékhatásait; fenitoin (epilepszia kezelésére használt gyógyszer). Akit már fenitoinnal kezelnek, a -kezelés alatt a fenitoin vérszintjét ellenőrizni kell, és szükség lehet az adagolás módosítására. Az alábbi gyógyszerek bármelyikét szedésekor az adag módosítására vagy ellenőrzésére lehet szükség, hogy megállapítsák, a gyógyszerek és/vagy a a kívánt hatást elérik-e: warfarin és egyéb alvadásgátlók (pl. fenprokumon, acenokumarol, amelyek lassítják a véralvadást); ciklosporin (transzplantált betegeknek); takrolimusz (transzplantált betegeknek); szulfonilureák (pl. tolbutamid, glipizid és gliburid, a cukorbetegség kezelésére); sztatinok (pl. atorvasztatin, szimvasztatin, ezek koleszterinszint-csökkentők); benzodiazepinek (pl. midazolám és triazolám, súlyos álmatlanság és stressz esetén); omeprazol (fekély elleni szer); szájon át szedett fogamzásgátlók (fogamzásgátlót rel együtt szedve nemkívánatos hatások, mint hányinger és menstruációs zavarok léphetnek fel); Vinca alkaloidok (pl. vinkrisztin és vinblasztin, rákellenes szerek); indinavir és más HIV-proteáz gátlók (HIV-fertőzés kezelésére szolgál); nem-nukleozid reverz transzkriptáz gátlók (pl. efavirenz, delavirdin, nevirapin, HIVfertőzés kezelésére szolgál. Az efavirenz bizonyos dózisai nem szedhetők együtt a rel); metadon (heroinfüggőség kezelésére); alfentanil, fentanil és egyéb rövid hatású ópiátok, mint a szufentanil, sebészeti beavatkozások során alkalmazott fájdalomcsillapítók); 5

6 oxikodon és egyéb, hosszú hatású ópiátok, mint a hidrokodon (közepes- és erős fájdalom csillapítására szolgáló szerek); nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (pl. ibuprofén, diklofenák. a fájdalom és a gyulladás kezelésére használt gyógyszerek); flukonazol (gombás fertőzések elleni szer); everolimusz (előrehaladott veserák kezelésére és szervátültetésen átesett betegeknél használják). Terhesség, szoptatás és termékenység Aki terhes vagy szoptat, illetve akinél fennáll a terhesség lehetősége vagy gyermeket szeretne, a gyógyszer alkalmazása előtt beszéljen kezelőorvosával. Ugyanis tilos t szedni terhesség alatt, hacsak ezt orvos nem rendeli el; a fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk, s azonnal jelezzniük kell orvosuknak, ha teherbe esnek a -kezelés alatt; tilos t szedni szoptatás alatt! A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A okozhat homályos látást vagy zavaró fényérzékenységet. Ha ez előfordul, a beteg ne vezessen gépjárművet, ne kezeljen gépeket, s tájékoztassa kezelőorvosát, ha ilyet észlel. A tejcukrot (laktózt) tartalmaz A 50 mg filmtabletta maximum 59,525 mg, a 200 mg filmtabletta maximum 238,128 mg laktózt tartalmaz tablettánként (laktóz-monohidrát formájában). Akit kezelőorvosa korábban már figyelmeztetett, hogy tejcukorra érzékeny, keresse fel orvosát, mielőtt elkezdi szedni ezt a gyógyszert. Hogyan kell szedni a t? A tablettát legalább egy órával étkezés előtt vagy egy órával étkezés után kell bevenni, kevés vízzel. Az adagolást az Ön orvosa fogja meghatározni a beteg testtömege és a fertőzés jellege alapján. A készítmény ajánlott adagja felnőtteknek (idős betegeknek is) a következő: Az első 24 órában szükséges (telítő) adag Az első 24 óra után szükséges (fenntartó) adag Tabletta 40 kg-os és a feletti betegek 40 kg alatti betegek 12 óránként 400 mg az első 12 óránként 200 mg az első 24 órában 24 órában 200 mg naponta két ízben 100 mg naponta két ízben Attól függően, hogy a beteg hogyan reagál a kezelésre, az orvosa megemelheti a napi adagot kétszer 300 mg-ra. 6

7 A kezelőorvos dönthet úgy, hogy csökkenti az adagot, ha a betegnek enyhe vagy közepes fokú májzsugorodása van. A készítmény ajánlott adagja gyermekek és serdülők számára a következő: Az első 24 órában szükséges (telítő) adag Az első 24 óra után szükséges (fenntartó) adag 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű, éves gyermekek, valamint minden 14 évesnél idősebb serdülő 12 óránként 400 mg az első 24 órában 200 mg naponta két ízben A kezelésre adott válasz alapján a kezelőorvos növelheti vagy csökkentheti a napi adagot. Tabletta csak akkor adható, ha a gyermek le tudja nyelni. Mit tegyen, aki az előírtnál több t vett be Aki az előírtnál több tablettát vett be (vagy másvalaki vette be a tablettáit), azonnal kérjen orvosi segítséget, vagy azonnal menjen a legközelebbi kórház sürgősségi osztályára. A tabletta dobozát vigye magával. Az előírtnál több tabletta bevétele esetén a normálistól eltérő, fokozott fényérzékenységet észlelhet. Mit tegyen, aki elfelejtette bevenni a t Fontos, hogy a tablettát rendszeresen, naponta ugyanabban az időben vegyék be. Aki egy adagot elfelejt bevenni, a következő adagot a megfelelő időben vegye be. Ne vegyen be kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására. Abbahagyható-e idő előtt a szedése? Bebizonyosodott, hogy nagymértékben fokozza a gyógyszer hatékonyságát, ha minden adagot bevesznek a megfelelő időben. Ezért, amíg az orvos le nem állítja a kezelést, fontos, hogy a t pontosan, a fentiek szerint szedjék. A t addig kell szedni, amíg az orvos előírja. Ez nagyon fontos, mert ha korábban hagyják abba a kezelést, a fertőzés esetleg nem gyógyul meg. A csökkent ellenálló képességű vagy súlyos fertőzésben szenvedő betegek esetében hosszú kezelésre lehet szükség a fertőzés kiújulásának megakadályozására. 7

8 Lehetséges mellékhatások Mint minden gyógyszer, így a is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Ha mellékhatás jelentkezik, az általában enyhe lefolyású és átmeneti szokott lenni. Ritkán azonban ezek a mellékhatások súlyosak is lehetnek, orvosi ellátást igényelhetnek. Súlyos mellékhatások abba kell hagyni a szedését és azonnal felkeresni az orvost az alábbiak jelentkezése esetén: kiütés, sárgaság; a májműködést ellenőrző vérvizsgálati eredmények megváltozása, hasnyálmirigy-gyulladás. Egyéb mellékhatások Nagyon gyakori mellékhatások (10 beteg közül 1-nél több beteget érinthetnek): látászavarok (látás megváltozása), láz, bőrkiütés, hányinger, hányás, hasmenés, fejfájás, a végtagok dagadása, gyomorfájdalom.. Gyakori mellékhatások (10 beteg közül legfeljebb 1 beteget érinthetnek): influenzaszerű tünetek, arcüreggyulladás, hidegrázás, gyengeség, vérszegénység, a vérlemezkék számának csökkenése, melyek a véralvadásban játszanak szerepet; bizonyos típusú fehérvérsejtek vagy valamennyi típusú vérsejt számának csökkenése, a bőrön vöröses vagy lilás elszíneződések, melyeket a vérlemezkeszámcsökkenése okozhat; egyéb vérsejt változások, alacsony vércukorszint, alacsony káliumszint a vérben, szorongás, depresszió, bizsergés, zavartság, szédülés, nyugtalanság, remegés, hallucinációk és más idegrendszeri tünetek, alacsony vérnyomás, vénagyulladás (amely együtt járhat vérrögképződéssel), légzési nehézségek, mellkasi fájdalom, folyadék felhalmozódás a tüdőben, sárgaság, bőrvörösség, az ajkak vagy az arc duzzanata, allergiás reakciók (néha súlyos), beleértve a kiterjedt hólyagos kiütést és bőrhámlást, napégés vagy súlyos bőrreakció fény vagy napfény hatására, viszketés, hajhullás, hátfájdalom, veseelégtelenség, véres vizelet, a vesefunkciós vérvizsgálatok eredményeinek megváltozása, a májműködést ellenőrző vérvizsgálati eredmények megváltozása, 8

9 a tápcsatorna gyulladása. Nem gyakori mellékhatások (100 beteg közül legfeljebb 1 beteget érinthetnek): megnövekedett nyirokcsomók (néha fájdalmas), fehérvérsejtszám megemelkedése, ami együtt járhat allergiás reakcióval, a véralvadási rendszer rendellenessége, szívritmus problémák, ideértve a nagyon gyors szívverést, nagyon lassú szívverést, ájulás, a mellékvese csökkent működése, koordinációs problémák, az agy duzzanata, kettőslátás, a szem és a szemhéj fájdalma és gyulladása, akaratlan szemmozgás, tapintásérzés csökkenése, székrekedés, a vékonybél felső szakaszának gyulladása, emésztési zavar, hasnyálmirigygyulladás, hashártyagyulladás, fogínygyulladás, a nyelv duzzanata és gyulladása, megnagyobbodott máj, májgyulladás, májkárosodás, epehólyag-betegség, epekövek ízületi fájdalom, vesegyulladás, fehérje a vizeletben, rendellenes elektrokardiogram (EKG), változások a vér laborvizsgálati eredményeiben, bőrkiütés, ami a bőr felhólyagosodásához és hámlásához vezethet, a bőr duzzanata és gyulladása, hólyagok, a bőr pirossága és irritációja, alacsony nátriumszint a vérben. Ritka mellékhatások (1000 beteg közül legfeljebb 1 beteget érinthetnek): álmatlanság, halláscsökkenés, fülzúgás, kóros ízérzékelés, izomtónus fokozódás, kóros immunválasz által okozott izomgyengeség, kóros agyműködés, Parkinson-szerű tünetek, görcsök, a kezekben vagy lábakban zsibbadást, fájdalmat, bizsergést vagy égő érzést okozó idegkárosodás, hasi fájdalommal és lázzal járó súlyos, tartósan fennálló vagy véres hasmenés, pajzsmirigy túl-, vagy alulműködés, látóidegkárosodás, ami látászavart, retinabevérzést, kóros szemmozgást és a szaruhártya homályosságát okozhatja, vesekárosodás, szívritmuszavarok, köztük a nagyon gyors vagy nagyon lassú szívverés, nyirokfertőzés, májelégtelenség okozta eszméletvesztés. Ismert, hogy a károsíthatja a májat és a vesét, ezért azorvosnak vérvizsgálatokkal ellenőriznie kell a máj- és a veseműködést. Jelezze kezelőorvosának, akinek gyomorpanaszai vannak, vagy ha székletének állaga megváltozik. Bőrrák eseteit jelentették olyan betegeknél, akik hosszan tartó vorikonazol-kezelésben 9

10 részesültek. Hogyan kell a t tárolni Ez a gyógyszer különleges tárolást nem igényel, de gyermekektől elzárva tartandó! 10

11 Tudományos összefoglaló Ez a modul a forgalomba hozatali engedélyezési eljárása során végzett tudományos értékelését tartalmazza. Az eljárás március 7-én fejeződött be. Az eljárás lezárása utáni lényeges változtatásokat lásd a Módosítások modulban. 11

12 I. BEVEZETÉS A kérelmező az Európai Parlament és a Tanács az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek közösségi kódexéről szóló 2001/83/EK irányelvének 10. cikk (1) bekezdése és I. melléklet II. rész 2. pontja, valamint az ezzel harmonizált magyar jogszabályok: az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerekről és egyéb, a gyógyszerpiacot szabályozó törvények módosításáról szóló évi XCV. törvény felhatalmazása alapján kiadott, az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról szóló 52/2005 (XI. 18.) EüM rendelet 7. (1) bekezdés és 1. számú melléklete 2. rész 2. pontjában foglaltaknak megfelelő generikus kérelmet nyújtott be. A minőségre, a relatív ártalmatlanságra és a hatásosságra vonatkozó adatok értékelése után a Gyógyszerészeti és Egészségügyi Minőség- és Országos Gyógyszerészeti Intézet engedélyezte a 50 mg filmtabletta és a 200 mg filmtabletta forgalomba hozatalát. A forgalomba hozatali engedély jogosultja a Richter Gedeon Nyrt.,. A forgalomba hozatali engedély az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról szóló 52/2005. (XI. 18.) EüM rendelet 7. (1) bekezdése alapján (nemzeti eljárás, generikus beadvány) került kiadásra. A 200 mg filmtablettának a referencia-gyógyszerrel való bioegyenértékűséget megfelelő biohasznosulási vizsgálatokkal igazolták. A referencia-készítmény a 2002-ben centralizált eljárás során engedélyezett Vfend 200 mg filmtabletta (Pfizer Ltd.), mely Magyarországon is forgalomban van. A bioegyenértékűségi vizsgálat eredménye a 50 mg filmtablettára is kiterjeszthető. A készítmény hatóanyaga a vorikonazol. A 50 mg és a 200 mg filmtabletta javallatai: gombás fertőzések: invazív aszpergillózis, nem neutropéniás (nem kórosan alacsony fehérvérsejtszámú) betegek Candida okozta vérmérgezére, súlyos, invazív, flukonazollal szemben ellenálló Candida fajok okozta fertőzések, súlyos, Scedosporium fajok vagy Fusarium fajok okozta gombás fertőzések. A javallatok és az adagolás részletes leírása az alkalmazási előírásban található. 12

13 II. MINŐSÉGI SZEMPONTOK II.1 Bevezetés A gyógyszerkészítmények vorikonazolt tartalmaznak hatóanyagként. A kérelem referens gyógyszerrel való bioegyenértékűség igazolására alapozott. A referens készítmény a 2002-ben centralizált eljárás során engedélyezett Vfend (Pfizer) filmtabletta volt. II.2 Hatóanyag A vorikonazol hatóanyag minőségére és gyártására vonatkozó adatokat a kérelmező hatóanyagra vonatkozó alapadatok (Active Substance Master File) formájában nyújtotta be, mellékelve a hatóanyaggyártó hozzájárulását tanúsító nyilatkozatot. Nemzetközi szabadnév (INN): voriconazole Kémiai név: (2R,3S)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-(5-fluoropirimidin-4-il)-1- (1H-1,2,4-triazol-1-il)-butan-2-ol Szerkezet: A vorikonazol fehér vagy csaknem fehér por, acetonban és metilén-kloridban bőségesen oldódik, vízben gyakorlatilag nem oldódik. A molekula kiralitás-centrumot tartalmaz és polimorfiára hajlamos. A gyártó adatokkal igazolta, hogy a gyártás során mindig azonos polimorf módosulat keletkezik. A hatóanyaggyártó a hatóanyag szerkezetét spektroszkópiai módszerekkel megfelelően igazolta, valamint benyújtotta a szükséges információkat a gyártásra vonatkozóan. A gyártás és a hatóanyag jellemzése megfelel az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) Embergyógyászati bizottsága (CHMP) érvényes útmutatóinak. A hatóanyag hivatalos az Európai Gyógyszerkönyvben (Ph. Eur). A minőségi előírások megfelelnek a gyógyszerkönyvi cikkely követelményeinek, továbbá gyártás-specifikus követelményeket tartalmaz oldószer-maradékokra és a polimorfiára. 13

14 A szennyezésprofilt összhangban a Ph. Eur. vorikonazolra vonatkozó egyedi, illetve az általános cikkellyel és az ICH Q3 irányelvvel a kérelmező részletesen ismertette. Az analitikai vizsgálatokat a Ph. Eur. vonatkozó cikkelyei alapján, valamint a hatóanyaggyártó által kifejlesztett, validált módszerekkel végzik. A minőségi követelményekben rögzített határértékeket megfelelően indokolták, gyártási tételek adataival alátámasztották. Ez utóbbiak egyben igazolják az analitikai módszerek jó teljesítőképességét és a gyártás egyenletességét is. A hatóanyag minősítésekor alkalmazott referencia anyagokat megfelelően jellemezte mind a hatóanyaggyártó, mind a készítménygyártó. A hatóanyag megfelel az EMA genotoxikus szennyezőkről kiadott iránymutatásának. A stabilitási vizsgálatok során egyetlen vizsgált paraméterben sem észleltek jelentős változást. A javasolt csomagolóanyagban az újra-vizsgálati időt a benyújtott stabilitási adatok megfelelően alátámasztották. A hatóanyaggyártás helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való (GMP) megfelelőségét a kérelmező megfelelően igazolta. II.3 Gyógyszerkészítmény A gyógyszerészeti fejlesztés célja a referencia készítményhez alapvetően hasonló készítmény kifejlesztése volt, melyet megfelelően dokumentáltak. A készítmény végső minőségi és menynyiségi összetételének kiválasztását a vizsgált összetételek gyógyszerészeti vizsgálatainak eredményei alátámasztják. A fejlesztés eredményeképpen a készítmény a következő segédanyagokat tartalmazza: tablettamag: magnézium-sztearát, povidon K25, kroszkarmellóz-nátrium, hidegen duzzadó kukoricakeményítő és laktóz-monohidrát; filmbevonat: laktóz-monohidrát, titán-dioxid (E171), triacetin és hipromellóz E5. A készítmény külleme: Voriconazole 50 mg filmtabletta: fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű, egyik oldalán V50 jelöléssel, a másik oldalán jelölés nélkül; Voriconazole 200 mg filmtabletta: fehér vagy csaknem fehér, ovális, mindkét oldalán domború felületű, egyik oldalán V200 jelöléssel, másik oldalán jelölés nélkül. A segédanyagok minősége megfelel a Ph. Eur. vonatkozó egyedi és általános cikkelyeinek. A termék mentessége a fertőző szivacsos agyvelőbetegség (TSE) kórokozójától összhangban a Ph. Eur. vonatkozó általános cikkelyével garantált. Összehasonlító szennyezésprofil- és kioldódási vizsgálatok eredményei igazolják a referencia termékkel való in vitro egyenértékűséget. 14

15 A gyártás folyamatábrája és a szöveges leírás a gyártásközi vizsgálatokkal megfelelően részletes. A gyártási tételek mérete rögzített. A gyártóhely helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való megfelelősége bizonyított. A készítmény minőségi követelményei megfelelnek a Ph. Eur. releváns gyógyszerforma-cikkelyének és a Nemzetközi Harmonizációs Konferencia (ICH) Q6A iránymutatásának. A készítmény analitikai módszereinek leírása kellően részletes, a nem gyógyszerkönyvi módszerek validálása az ICH iránymutatásoknak megfelelő. A benyújtott gyártási tételek analitikai eredményei megfelelnek a specifikációnak. A bioegyenértékűségi vizsgálatban szereplő gyártási tételek analitikai bizonylatát mellékelték. A készítmény minősítéséhez alkalmazott referencia-anyagokat megfelelően jellemezték, analitikai bizonylatait benyújtották. A filmtabletták csomagolása: PVC//Al buborékcsomagolás, dobozban. A csomagolóanyag minősége megfelel az elsődleges csomagolóanyagokra vonatkozó Ph. Eur. cikkelynek. A termék stabilitási vizsgálatait a releváns irányelveknek megfelelően végezték. A stabilitási adatok alátámasztják a 2 év lejárati időt. A készítmény nem igényel különleges tárolást. A készítmény alkalmazási előírása, betegtájékoztatója és címkéje gyógyszerészeti szempontból elfogadható. I.1 Kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok összefoglalása, megvitatása A Voriconazole 50 mg filmtabletta és Voriconazole 200 mg filmtabletta minősége megfelel az érvényes hatósági követelményeknek, a kért lejárati idő végéig bizonyított a hatóanyag és a készítmény megfelelő minősége. A gyártás és a minőségi előírások kellően alátámasztják a termék biztonságosságát és hatékonyságát. Kémiai-gyógyszerészeti szempontból nincs akadálya a készítmény forgalomba hozatali engedélye kiadásának. 15

16 III. NEM-KLINIKAI SZEMPONTOK III.1 Bevezetés A beadvány jogalapja: hivatkozó, generikus. Forgalomban lévő, referens gyógyszerrel való bioegyenértékűség bizonyítására alapozott. A vorikonazol farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai tulajdonságai jól ismertek. Ennek megfelelően a készítmény terápiás előny/kockázat arányának eldöntéséhez további farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai vizsgálatok elvégzése a hatóanyag vonatkozásában nem volt szükséges. A beadvány a szakirodalmon alapuló értékelésben összegezi a jelenlegi ismereteket a hatóanyag farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai tulajdonságairól. Ilyen, szakirodalmon alapuló összefoglalás a jelen beadványtípus esetében megfelel a vonatkozó európai és magyar hatósági követelményeknek. III.2 Farmakológia A vorikonazol triazol típusú gombaellenes szer. Elsődleges hatásmechanizmusa, hogy gátolja a gomba citokróm P450 által mediált 14 alfa-szterol demetilációját, ez utóbbi a gombák ergoszterin bioszintézisének esszenciális lépése. A 14 alfa-metil-szterol felhalmozódása összefüggésben van a gomba sejtfalában lévő ergoszterol következetes csökkenésével, és feltételezhetően ez eredményezi a vorikonazol gombaellenes hatását. A vorikonazol a gombák citokróm P450 enzim rendszerére szelektívebb, mint különböző emlősök citokróm P450 enzim rendszerére. III.3 Farmakokinetika A vorikonazol az orális alkalmazást követően gyorsan és szinte teljesen felszívódik. Abszolút biohasznosulása nagymértékű. Egyensúlyi állapotban mérhető eloszlási térfogata arra utal, hogy a szövetekbe való eloszlás jelentős. A vorikonazol egy része kötődik a plazmafehérjékhez. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a vorikonazolt a máj citokróm P450 izoenzimek, a CYP2C19, CYP2C9 és CYP3A4 bontják le. A vorikonazol a májban történő metabolizmus útján eliminálódik, a kis része ürül csak változatlan formában a vizelettel. III.4 Toxikológia A hatóanyagra vonatkozóan új toxikológiai vizsgálatok eredményei nem kerültek benyújtásra. Ilyenek elvégzése nem is volt indokolt, mivel a készítmény hatóanyaga jól ismert vegyület ismert toxikológiai tulajdonságokkal. III.5 Környezetterhelési kockázatbecslés 16

17 A beadvány nem tartalmaz részletes környezeti kockázat becslést, ami megfelel a vonatkozó európai irányelvnek (EMEA/CHMP/SWP/4447/00). A készítmény használata nem fokozza a környezeti terhelést, mivel alapvetően hasonló környezeti terheléssel járó készítmények helyettesítésére szolgál. III.6 A nem-klinikai szempontok megbeszélése Hivatkozó, generikus beadvány esetében nem szükséges új, saját vizsgálatok elvégzése. A benyújtott irodalmi összefoglalók a vorikonazol farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai sajátságairól megfelelőek. A forgalomba hozatal iránti kérelme nemklinikai szempontból nem kifogásolható. 17

18 IV. KLINIKAI SZEMPONTOK IV.1 Bevezetés A 50 mg filmtabletta és a 200 mg filmtabletta vorikonazolra érzékeny gombák által okozott fertőzések kezelésére javallt. A kérelem hivatkozó, generikus, forgalomban lévő referens készítménnyel való bioegyenértékűségre hivatkozik. A beadvány klinikai része tehát erre és irodalmi össze-foglalókra szorítkozik. IV.2 Farmakokinetika IV.2.1 Irodalmi adatok A vorikonazol farmakokinetikája metabolizmusának telítődése miatt nem lineáris. A dózis növelésével az expozíció arányosnál nagyobb növekedését tapasztalták. A vorikonazol a per os alkalmazást követően gyorsan és szinte teljesen felszívódik, és a maximális plazmakoncentrációt (Cmax) a beadás után 1-2 óra múlva éri el. Amikor a vorikonazol többszöri dózisát magas zsírtartalmú ételek fogyasztása mellett alkalmazták, 34%-kal illetve 24%-kal csökkent a Cmax és AUCτ. A vorikonazol eloszlási térfogatát egyensúlyi állapotban 4,6 l/ttkg-ra becsülik, ami arra utal, hogy a szövetekbe való eloszlás jelentős. A vorikonazol kb. 58%-a kötődik a plazmafehérjékhez. A vorikonazol farmakokinetikájában nagy egyéni különbségek vannak. In vivo vizsgálatok azt mutatták, hogy a CYP2C19 szignifikánsan részt vesz a vorikonazol metabolizmusában. Ez az enzim genetikai polimorfizmust mutat. A vorikonazol elsődleges metabolitja az N-oxid. Ennek a metabolitnak minimális a gombaellenes hatása, és nem járul hozzá a vorikonazol összhatékonyságához. A vorikonazol a májban történő metabolizmus útján eliminálódik, a dózis kevesebb mint 2%-a változatlan formában, a vizelettel ürül. A vorikonazol terminális felezési ideje a dózistól függ és 200 mg (per os) dózis esetében körülbelül 6 óra. A nem lineáris farmakokinetika miatt a terminális felezési idő nem alkalmas a vorikonazol felhalmozódásának vagy kiválasztódásának előrejelzésére. IV.2.2 A bioegyenértékűségi vizsgálat A 200 mg filmtablettának a referens gyógyszerrel (Vfend 200 mg filmtabletta, Pfizer Ltd.) biohasznosulási vizsgálattal igazolták. 18

19 Nyílt, randomizált, kétkarú, két periódusú, keresztezett, egyszeres dózisú bioekvivalencia vizsgálatot végeztek, megfelelő napos kimosási periódussal. Az önkéntesek éhgyomorra vettek be egy-egy tablettát a Teszt (T) illetve a Referens (R) készítményből. A hatóanyagot a plazmában validált LC-MS/MS eljárással határozták meg. Az önkéntesek bevonása, a vizsgálat vezetése és dokumentációja megfelel a vonatkozó GCP követelményeknek A vizsgálat során az alábbi farmakokinetikai paramétereket határozzák meg a vizsgálati és a referens készítmények esetében: - elsődleges paraméterek: AUC0-t, AUC0- _Pred és Cmax, - másodlagos paraméterek: Residual Area Pred (%), Tmax, T1/2, λt. A bioegyenértékűséget akkor tekintették igazoltnak, ha az AUC0-t, AUC0- _Pred és Cmax konfidencia- intervallumai a kiindulási skálán a 80,00-125,00% intervallumba estek. Az eredményeket a következő táblázat mutatja. Látható, hogy a bioegyenértékűség feltételei teljesültek. Farmakokinetikai paraméter Arány (T/R) Konfidencia intervallum AUC0-t 95,9% 91,72% - 100,17% AUC0- _Pred 95,5% 91,67% - 99,50% Cmax 90,7% 82,32% - 99,89 % A vizsgálati eredmények kiterjesztése más hatáserősségre A bioegyenértékűségi vizsgálat eredménye az 50 mg vorikonazolt tartalmazó filmtablettára is kiterjeszthető volt, mert a kérelmező igazolta, hogy a bioekvivalencia vizsgálatban használt hatáserősségű tablettával összevetve az összetétel dózisarányos, és az in vitro kioldódások hasonlóak. IV.3 Farmakodinámia A tabletta hatóanyagának hatásmódja ismert, a hatásmóddal kapcsolatos új vizsgálati eredményt a kérelmező nem nyújtott be. Ez generikus beadvány esetében elfogadható. IV.4 Klinikai hatásosság A bioegyenértékűségi vizsgálaton kívül klinikai hatásosságot közvetlenül igazoló saját eredményt nem nyújtottak be. Ez generikus beadvány esetében elfogadható. IV.5 Klinikai biztonságosság 19

20 A benyújtott bioegyenértékűségi vizsgálat során új, nem várt mellékhatás nem jelentkezett. A vizsgálat bizonyította, hogy a kérelmezett gyógyszer egyenértékű a referencia-gyógyszerrel, így klinikai biztonságosságuk is azonosnak tekinthető. IV.6 Kockázatkezelési terv A gyógyszerbiztonsági aggályok összefoglaló táblázata G y ó g y s z e r b i z t o n s á g i a g g á l y Fontos azonosított kockázatok Fontos lehetséges kockázatok Hiányzó információ Hepatotoxicitás A QTc-intervallum megnyúlása A látórendszerre gyakorolt hatások (köztük opticus neuritis, papillaoedema és egyéb látászavarok) Fototoxicitás Perifériás neuropátia Bőrrák (beleértve a laphámsejtes karcinómát) A QTc-intervallum megnyúlását és ritka esetekben torsade de pointes típusú ritmuszavart eredményező gyógyszerkölcsönhatás CYP3A4-szubsztrátokkal, terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddal, pimoziddal és kinidinnel A vorikonazol csökkent plazmakoncentrációját eredményező gyógyszerkölcsönhatás rifampicinnel, karbamazepinnel, fe-nobarbitállal, nagy dózisú efavirenzzel, nagy dózisú ritonavirral és közönséges orbáncfűvel Az interakcióban résztvevő gyógyszerek plazmakoncentrációjának megemelkedését előidéző gyógyszerkölcsönhatás ergot alkaloidákkal és szirolimusszal Gyermekkorú betegekre kifejtett hatások Indikáción kívüli alkalmazás Gyógyszer-rezisztencia Terhes nőknél kifejtett hatások Nincsenek A Farmakovigilancia Tervben szereplő az engedélyezést követően folyamatban lévő és tervezett további vizsgálatok A filmtabletta (50 mg és 200 mg) nevű készítményeire vonatkozóan nem végez kiegészítő farmakovigilanciai vizsgálatokat/tevékenységeket, illetve ilyenek elvégzését nem tervezi. Az adott készítmény esetében ez elfogadható. 20

21 Az engedélyezést követő hatékonyságra vonatkozó fejlesztési terv összefoglalása A Richter Gedeon Nyrt. a filmtabletta (50 mg és 200 mg) nevű készítményeire vonatkozóan engedélyezést követő hatékonysági vizsgálatokat/tevékenységeket nem végez, illetve ilyenek végzését nem tervezi. Hasonlóak előírása nem is szükséges. A kockázatcsökkentő összefoglaló táblázata Gyógyszerbiztonsági aggály Hepatotoxicitás A QTc-intervallum megnyúlása Rutin kockázatcsökkentő A kísérőiratok megfelelő szövegezése (alkalmazási előírás és betegtájékoztató) Az alkalmazási előírás szövege: 4.2 pont: tájékoztatás az enyhe-középsúlyos májcirrhosisban szenvedő betegeknél a dózis csökkentésének szükségességéről; 4.4 pont: figyelmeztetések a vorikonazol-kezelés alatt, elsősorban súlyos alapbetegségekben szenvedő betegeknél fellépő súlyos májreakciókra, illetve rizikófaktorral nem rendelkező betegek esetében előforduló átmeneti reaktív májelváltozásokra vonatkozóan. Figyelmeztetés, miszerint a vorikonazol-kezelésben részesülő betegeknél gondosan ellenőrizni kell a májtoxicitás előfordulását a májfunkciós laborvizsgálatok ellenőrzésével; 4.8 pont: a hepatotoxicitással kapcsolatos mellékhatások felsorolása; 5.2 pont: májcirrhosisban szenvedő egyénekre vonatkozó farmakokinetikai adatok; 5.3 pont: a nem-klinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei a hepatotoxicitás tekintetében. A kísérőiratok megfelelő szövegezése (alkalmazási előírás és betegtájékoztató) Az alkalmazási előírás szövege: 4.3 pont: tilos a vorikonazol együttadása CYP3A4-szubsztrátokkal, terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddal, pimoziddal vagy kinidinnel, mert e gyógyszerek emelkedett plazmakoncentrációja a QTc-intervallum megnyúlásához, és ritka esetekben torsades de pointes típusú szívritmuszavarhoz vezethet; 4.4 pont: figyelmeztetés arra vonatkozóan, hogy a proarrhythmiás állapotok rizikófaktoraival rendelkező betegeknél előfordulhat a QT-intervallum nem szükségesek nem szükségesek 21

22 Gyógyszerbiztonsági aggály A látórendszerre gyakorolt hatások (köztük opticus neuritis, papillaoedema és egyéb látászavarok) Fototoxicitás Perifériás neuropathia Rutin kockázatcsökkentő megnyúlása és torsades de pointes típusú szívritmuszavar; 4.5 pont: információk a citokróm P450 izoenzimek inhibitoraival vagy induktoraival, valamint a QT-intervallum megnyúlását ismerten előidéző kísérőgyógyszerekkel fennálló interakciókra vonatkozóan. Figyelmeztetés, miszerint ellenjavallt az együttadás, amennyiben fennáll a lehetőség, hogy a vorikonazol is megnöveli a CYP3A4 izoenzimek által metabolizált anyagok (bizonyos antihisztaminok, kinidin, ciszaprid, pimozid) plazmakoncentrációját; 4.8 pont: a QT-intervallum megnyúlásával összefüggő mellékhatások felsorolása; 5.1 pont: a QT-intervallum megnyúlását mutató egyénekre vonatkozó farmakodinámiás adatok. A kísérőiratok megfelelő szövegezése (alkalmazási előírás és betegtájékoztató) Az alkalmazási előírás szövege: 4.4 pont: figyelmeztetés a látórendszert érintő, hosszan tartó mellékhatásokra vonatkozóan; 4.7 pont: figyelmeztetés a gépjármű-vezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásokról; 4.8 pont: a vorikonazol látórendszerre gyakorolt hatásaival összefüggő mellékhatások felsorolása. A kísérőiratok megfelelő szövegezése (alkalmazási előírás és betegtájékoztató) Az alkalmazási előírás szövege: 4.4 pont: figyelmeztetések a fototoxicitásra és a pseudoporphiriára vonatkozóan, valamint ajánlások az erős vagy hosszan tartó közvetlen napfényexpozíció elkerülésére vonatkozóan; 4.8 pont: a bőrgyógyászati fényérzékenységi reakciókkal összefüggő gyógyszer-mellékhatások felsorolása. A kísérőiratok megfelelő szövegezése (alkalmazási előírás és betegtájékoztató) Az alkalmazási előírás szövege: 4.8 pont: a perifériás neuropathiával kapcsolatos lehetséges nemkívánatos hatások felsorolása. nem szükségesek nem szükségesek nem szükségesek 22

23 Gyógyszerbiztonsági aggály Bőrrák (beleértve a laphámsejtes karcinomát) A QTc-intervallum megnyúlását és ritka esetekben torsades de pointes típusú ritmuszavart eredményező gyógyszerkölcsönhatás CYP3A4- szubsztrátokkal, terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddal, pimoziddal és kinidinnel A vorikonazol csökkent plazmakoncentrációját eredményező gyógyszerkölcsönhatás rifampicinnel, karbamazepinnel, fenobarbitállal, nagy dózisú efavirenzzel, nagy dózisú ritonavirral és orbáncfűvel Az interakcióban résztvevő gyógyszerek plazmakoncentrációjának megemelkedését előidéző gyógyszerkölcsönhatás ergot alkaloidákkal és szirolimusszal Rutin kockázatcsökkentő A kísérőiratok megfelelő szövegezése (alkalmazási előírás és betegtájékoztató) Az alkalmazási előírás szövege: 4.4 pont: figyelmeztetések a hosszú távú kezelés kapcsán kialakuló bőrgyógyászati mellékhatásokra vonatkozóan, illetve a fototoxikus reakció talaján kialakuló laphámsejtes karcinóma lehetőségére, valamint a rendszeres bőrgyógyászati ellenőrzés fontosságának hangsúlyozása; 4.8 pont: a laphámsejtes karcinóma, mint lehetséges gyógyszermellékhatás feltüntetése. A kísérőiratok megfelelő szövegezése (alkalmazási előírás és betegtájékoztató) Az alkalmazási előírás szövege: 4.3 pont: tilos a vorikonazol együttadása a listázott a gyógyszerekkel, mert emelkedett plazmakoncentrációjuk a QTc-intervallum megnyúlásához, és ritka esetekben torsades de pointes típusú szívritmuszavarhoz vezethet; 4.5 pont: információ a vorikonazol citokróm P450 izoenzimek inhibitoraival vagy induktoraival, valamint a QT-intervallum megnyúlását ismerten előidéző egyéb gyógyszerekkel fennálló kölcsönhatásaira vonatkozóan. A kísérőiratok megfelelő szövegezése (alkalmazási előírás és betegtájékoztató) Az alkalmazási előírás szövege: 4.3 pont: vorikonazol együttadása a felsorolt gyógyszerekkel ellenjavallt, mert nagy valószínűséggel a vorikonazol plazmakoncentrációjának jelentős csökkenését idézik elő; 4.5 pont: információ a vorikonazol csökkent plazmakoncentrációját eredményező interakcióról. A kísérőiratok megfelelő szövegezése (alkalmazási előírás és betegtájékoztató) Az alkalmazási előírás szövege: 4.3 pont: a vorikonazol együttadása a felsorolt gyógyszerekkel ellenjavallt, mert az együttadás e gyógyszerek plazmakoncentrációjának megemelkedéséhez vezethet; 4.5 pont: információk a vorikonazol és e gyógyszerek együttadására vonatkozóan. nem szükségesek nem szükségesek nem szükségesek nem szükségesek 23

24 Gyógyszerbiztonsági aggály Gyermekkorú betegekre kifejtett hatások Indikáción kívüli alkalmazás nem szükségesek Gyógyszer-rezisztencia Terhes nőknél kifejtett hatások Rutin kockázatcsökkentő A kísérőiratok megfelelő szövegezése (alkalmazási előírás és betegtájékoztató) Az alkalmazási előírás szövege: 4.2 pont: információk és figyelmeztetések a vorikonazol gyermekpopulációban történő adagolásáról és alkalmazásáról; 4.4 pont: további információk arról, hogy a filmtabletta (50 mg és 200 mg) milyen életkorú és testtömegű gyermekpopulációban javallt, valamint figyelmeztetések arra vonatkozóan, hogy a májműködést ebben a populációban is ellenőrizni kell; 4.8 pont: információk a gyermek-populációban tapasztalt mellékhatás-profilról; 5.1 pont: információk a gyermekpopulációban tapasztalt farmakodinámiás tulajdonságokról; 5.2 pont: információk a gyermekpopulációban tapasztalt farmakodinámiás tulajdonságokról. A kísérőiratok megfelelő szövegezése (alkalmazási előírás és betegtájékoztató) Az alkalmazási előírás szövege: 4.1 pont: a filmtabletta (50 mg és 200 mg) terápiás javallatainak felsorolása A Voriconazole filmtabletta (50 mg és 200 mg) fentiektől eltérő bármilyen egyéb javallatban történő alkalmazása indikáción kívüli alkalmazásnak minősül. A kísérőiratok megfelelő szövegezése (az alkalmazási előírás szövege): A gyógyszernek az alkalmazási előírás 4.1 pontjában szereplő terápiás javallatokban történő alkalmazása segíthet elkerülni a gyógyszer-rezisztencia kialakulását. Rutinszerű farmakovigilanciai tevékenységek, beleértve a potenciális gyógyszerrezisztencia okozta jelentős mértékű hatástalanságot mutató esetek összegyűjtését és értékelését, valamint a mellékhatás-szignálok folyamatos értékelését. A kísérőiratok megfelelő szövegezése (az alkalmazási előírás szövege): 4.6 pont: figyelmeztetések a vorikonazol terhesség alatt történő alkalmazására és a termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan; nem szükségesek nem szükségesek nem szükségesek 24

25 Gyógyszerbiztonsági aggály Rutin kockázatcsökkentő 5.3 pont: a reprodukciós biztonságossági vizsgálatokból származó nem-klinikai adatokra vonatkozó információk. IV.7 A klinikai szempontok megbeszélése Generikus beadvány esetén a bioegyenértékűség bizonyítása a követelmény és nem szükséges embereknél további hatásbizonyító vizsgálatok elvégzése. A 200 mg filmtabletta bioegyenértékűségét az EU originálisnak tekinthető Vfend 200 mg fimtablettával a kérelmező bizonyította. A bioekvivalencia vizsgálat eredménye az 50 mg vorikonazolt tartalmazó 50 mg filmtablettára is kiterjeszthető volt, ezért klinikai szempontból a forgalomba hozatali engedély megadható. 25

26 V. VÉGSŐ KÖVETKEZTETÉS, A TERÁPIÁS ELŐNY/HÁTRÁNY ÉRTÉKELÉSE ÉS JAVASLAT A beadvány a vorikonazol hatóanyag generikus készítménye. A kért javallat: a széles spektrumú, triazol típusú, gombaellenes szer, amely felnőttek és serdülők (12-14 éves kor és 50 ttkg; illetve éves kor testtömegtől függetlenül) számára az alábbi javallatokban alkalmazható: invazív aspergillosis kezelése. candidaemia kezelése nem neutropéniás betegekben. súlyos, flukonazolra rezisztens invazív Candida fertőzések (beleértve C. krusei) kezelése. Scedosporium fajok és Fusarium fajok által okozott súlyos gombás fertőzések kezelése. A benyújtott dokumentáció formailag megfelelő és tudományosan alátámasztott. A készítmény minősége megfelelő. Nem-klinikai vagy klinikai kétségek nem merültek fel. A vorikonazolra vonatkozó széles körű klinikai tapasztalat bizonyítja a vegyület terápiás értékét. A 200 mg filmtabletta bioegyenértékűsége az Európai Unióban originálisban tekinthető Vfend filmtablettával fennáll és a 50 mg filmtablettára is kiterjeszthető. A terápiás előny/hátrány értékelése ennél fogva pozitív. Osztályozás Kizárólag orvosi vényre kiadható, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer Betegtájékoztató és konzultáció betegek célcsoportjaival A betegtájékoztató és a címke szövege egyeztetésre került a betegek célcsoportjának képviselőivel az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek címkéjéről és betegtájékoztatójáról szóló 30/2005. (VIII. 2.) EüM rendelet 3. (4) bekezdése előírásai szerint. 26

27

28 VI. Módosítások: az eredeti eljárás lezárása után tett lépések, amelyek érintik a szövegét Ez a modul az eredeti eljárás befejezése után tett lépésekre vonatkozó információkat tartalmazza. Tárgy Iktatószám A termékinformációt érinti: Az eljárás megkezdésének kelte Az eljárás befejezésének kelte Engedélyezve vagy elutasítva Értékelő jelentés csatolva: