I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

Átírás

1 I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1

2 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE SUTENT 12,5 mg kemény kapszula 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 12,5 mg szunitinib (szunitinib-malát formájában) kapszulánként. Segédanyag(ok): 80 mg mannit. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula. Zselatin kapszula narancssárga felső és alsó résszel, a felső részen fehér jelölőfestékkel nyomtatott Pfizer, az alsó részen STN 12,5 mg felirattal és sárga-narancssárga granulátumot tartalmaz. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A SUTENT a gastrointestinalis stromából kiinduló, nem reszekálható és/vagy metasztatizáló malignus tumorok (GIST) kezelésére javallt, rezisztencia vagy a beteg intoleranciája miatt sikertelen imatinibmezilát kezelést követően. A SUTENT előrehaladott és/vagy metasztatizáló vesesejtes karcinóma (MRCC) kezelésére javallt sikertelen α-interferon vagy interleukin-2 kezelést követően. A hatásosságot GIST-ben a tumor progresszióig eltelt időtartam, illetve a túlélés javulása, míg MRCC esetekben objektív válaszarányok alapján állapították meg (lásd 5.1 pont). 4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést vesesejtes carcinoma, illetve GIST kezelésében jártas szakembernek kell elkezdenie. A SUTENT ajánlott adagja naponta egyszer 50 mg per os, négy egymást követő héten keresztül, majd két hét szünet (4/2 adagolási séma), ami megfelel egy teljes hathetes kezelési ciklusnak. Az adag módosítása 12,5 mg-os lépésenként történhet, az egyéni biztonságossági szempontok és a tolerabilitás alapján. A napi adag 87,5 mg fölé emelése, ill. 37,5 mg alá csökkentése nem javasolt. Erős CYP3A4 enziminduktorok, mint pl. a rifampicin egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.4 és 4.5 pont). Ha ez nem lehetséges, a SUTENT adagjának emelése válhat szükségessé 12,5 mg-os részletekben (maximum 87,5 mg/nap adagig) a tolerabilitás körültekintő ellenőrzése mellett. Erős CYP3A4 gátlók, mint pl. a ketokonazol egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.4 és 4.5 pont). Ha ez nem lehetséges, szükség lehet a SUTENT adagjának csökkentésére a minimális napi 37,5 mg-os adagig, a tolerabilitás körültekintő ellenőrzése mellett. Egyidejű alkalmazásra a CYP3A4 enzimet nem, vagy alig indukáló, ill. gátló alternatív gyógyszer választását kell megfontolni. Gyermekgyógyászati alkalmazás: A SUTENT biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél nem állapították meg. Gyermekeknél a SUTENT nem alkalmazható, amíg nem áll rendelkezésre több adat. 2

3 Alkalmazás időseknél: A SUTENT klinikai vizsgálataiban részt vevő betegek kb. 25%-a 65 éves vagy annál idősebb volt. Nem észleltek szignifikáns különbséget a biztonságosság és a hatásosság vonatkozásában fiatalabb és idősebb betegek között. Májelégtelenség: Nem végeztek klinikai vizsgálatokat károsodott májfunkciójú betegekkel (lásd 5.2 pont). Veseelégtelenség: Nem végeztek klinikai vizsgálatokat károsodott vesefunkciójú betegekkel (lásd 5.2 pont). A SUTENT étellel vagy anélkül is bevehető. Egy adag kihagyásakor a betegnek nem kell soron kívüli adagot adni. A beteg a szokásos előírt adagot vegye be a következő napon. 4.3 Ellenjavallatok Szunitinib-maláttal vagy bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Erős CYP3A4 enziminduktorok, mint pl. a rifampicin egyidejű alkalmazásakor csökkenhet a szunitinib plazmakoncentrációja. Ezért kerülni kell az enziminduktorokkal történő együttadást. Ha ez nem lehetséges, a SUTENT adagjának emelése válhat szükségessé (lásd 4.2 és 4.5 pont). Erős CYP3A4 gátlók, mint pl. a ketokonazol egyidejű alkalmazásakor emelkedhet a szunitinib plazmakoncentrációja. Egyidejű alkalmazásra az enzimet nem, vagy alig gátló alternatív gyógyszer választása javasolt. Ha ez nem lehetséges, a SUTENT adagjának csökkentése válhat szükségessé (lásd 4.2 és 4.5 pont). Bőr és szövetei A bőr elszíneződése gyakori, a betegek kb. 30%-ában kialakuló, a kezeléssel összefüggő nemkívánatos esemény (mellékhatás), feltehetően a hatóanyag színének (sárga) következtében jön létre. A betegeket tájékoztatni kell, hogy a haj vagy bőr depigmentálódása is előfordulhat a SUTENT-kezelés alatt. Egyéb lehetséges bőrgyógyászati hatások a bőrszárazság, a bőr megvastagodása ill. kirepedezése, hólyagok képződése vagy esetenként kiütések a tenyéren és a talpon. A betegek kb. 14%-a számolt be a száj fájdalmáról/irritációjáról. A betegek kb. 28%-a számolt be dysgeusiáról (ízérzészavarról). A fenti jelenségek nem kumulatívak, többnyire reverzibilisek voltak és általában nem vezettek a kezelés megszakításához. Gastrointestinalis események A kezeléssel összefüggő leggyakrabban jelentett gastrointestinalis események az émelygés, hasmenés, stomatitis, dyspepsia és hányás voltak. Kezelésre szoruló gastrointestinalis nemkívánatos események esetén hányingert, illetve hasmenést csökkentő gyógyszerek adására lehet szükség. Vérzés Kezeléssel összefüggő tumorvérzés a GIST-ben szenvedő betegek kb. 2%-ánál fordult elő. A vérzések hirtelen léphetnek fel és tüdőtumorok esetén súlyos, életveszélyes haemoptysishez vagy tüdővérzéshez vezethetnek. Halálos kimenetelű tüdővérzés két SUTENT-kezelésben részesülő betegnél fordult elő, akik egy metasztatizáló nem kissejtes tüdőtumorban (NSCLC) szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatban vettek részt. Mindkét betegnél laphámsejtes (squamosus) szövettani képet találtak. A 3

4 SUTENT az NSCLC kezelésére nincs jóváhagyva. Ilyen eset értékelésekor rutinszerűen teljes vérkép és fizikális vizsgálatot is végezni kell. Az orrvérzés volt a leggyakoribb kezeléssel összefüggő vérzéses nemkívánatos hatás, amely a vérzéses eseményről beszámoló, szolid tumorokban szenvedő betegek kb. felénél előfordult. Ezen események egyike sem volt súlyos. Gastrointestinalis rendszer Súlyos, esetenként halálos kimenetelű gastrointestinalis szövődmények (pl. perforáció) léptek fel SUTENT kezelésben részesülő hasi tumorban szenvedő betegek esetében. Hipertenzió Kezeléssel összefüggő hipertenziót a szolid tumorokban szenvedő betegek kb. 16%-ánál észleltek. Ezen betegek kb. 2,7%-ánál a SUTENT adagolását átmenetileg szüneteltették vagy adagját csökkentették, a kezelést egyik betegnél sem kellett abbahagyni. Súlyos, 200 Hgmm feletti systoles vagy 110 Hgmm feletti diastoles hipertenzió ezen betegek 4,7%-ánál fordult elő. A betegeket magasvérnyomás-betegségre szűrni és szükség esetén kezelni kell. A gyógyszerszedés átmeneti szüneteltetése javasolt súlyos, nem kontrollált hipertóniás esetekben. A kezelést vissza lehet állítani, ha a hypertoniát megfelelően sikerül kontrollálni. Hematologiai 3-as illetve 4-es fokozatú abszolút neutrofil sejtszám csökkenésről számoltak be a betegek 13,1 ill. 0,9%- ánál. 3-as ill. 4-es fokozatú trombocitaszám csökkenésről számoltak be a betegek 4 ill. 0,5%-ánál. Ezek az események nem kumulatívak, többnyire reverzibilisek voltak és általában nem vezettek a kezelés megszakításához. SUTENT-kezelésben részesülő betegek minden egyes kezelési ciklusának elkezdése előtt teljes vérképvizsgálatot kell végezni. Cardiovascularis A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) 20%-os vagy annál nagyobb ill. a normálérték alsó határa alá való csökkenése fordult elő a SUTENT-kezelésben részesülő GIST tumoros betegek kb. 2%-ánál, az MRCC tumoros betegek 4%-ánál és a placeboval kezelt betegek 2%-ánál. Az LVEF ezen csökkenése nem tűnt progresszívnek és gyakran javult a kezelés folytatása során. Kezeléssel összefüggő nemkívánatos hatásokról, mint szívelégtelenségről, pangásos szívelégtelenségről vagy bal kamrai elégtelenségről a szolid tumorokban szenvedő betegek 0,7%-ánál számoltak be, míg placebóval kezelt betegeknél ez az arány 1% volt. Mindegyik beteg GIST-ben szenvedett. A receptor-tirozin-kináz-gátlás és a szívműködés közti esetleges kapcsolat továbbra is tisztázatlan. Kizárták a SUTENT klinikai vizsgálataiból azokat a betegeket, akiknél a SUTENT-kezelést megelőző 12 hónapban kardiális esemény, mint például myocardialis infarktus (beleértve a súlyos vagy instabil anginát), koronária/perifériás arteria bypass graft műtét, cerebrovascularis történés vagy tranziens ischaemiás attak (TIA) vagy tüdőembólia fordult elő, vagy akik pangásos szívelégtelenség (CHF) tüneteit mutatták. Nem ismert, hogy ezen állapotok egyidejű fennállása esetén nagyobb-e a kockázata a gyógyszer okozta bal kamrai diszfunkció kialakulásának. A kezelőorvosnak tanácsos mérlegelnie ezen kockázatot a gyógyszertől várt potenciális előnnyel szemben. Ezeket a betegeket gondosan ellenőrizni kell a pangásos szívelégtelenség klinikai jeleinek, ill. tüneteinek vonatkozásában a SUTENT-kezelés alatt. Tanácsos a SUTENT-kezelés elkezdése előtt ill. időszakosan a kezelés alatt az LVEF mérése. Kardiális rizikó faktorok hiánya esetén a kezelés elkezdése előtt ajánlott megmérni az ejekciós frakciót. A pangásos szívelégtelenség tüneteinek megjelenése esetén javasolt a SUTENT-kezelés megszakítása. Amennyiben a pangásos szívelégtelenség tünetei nem észlelhetők, de az ejekciós frakció a kiinduláshoz képest 20-50%-kal csökkent, javasolt a SUTENT adagolásának szüneteltetése és/vagy az adag csökkentése. QT-intervallum megnyúlása 4

5 A QT-intervallum megnyúlását egy klinikai vizsgálatban tanulmányozták 24 előrehaladott malignus betegségben szenvedő, éves kor közötti betegnél. A terápiás szintek közel kétszerese mellett a SUTENT a Friederica szerint korrigált QTcF időtartamot megnyújtotta. A 2-es fokozatot meghaladó QT/QTc (CTCAE v3.0) időtartam megnyúlás nem fordult elő, és egyik betegnél sem jelentkezett arrhythmia. A megfigyelt hatások klinikai jelentősége egyelőre nem ismert és az adott beteg fennálló rizikófaktorainak és fogékonyságának függvénye lehet. A SUTENT-et megfelelő körültekintéssel kell adni olyan betegnek, akinek anamnézisében ismert QT intervallum megnyúlás szerepel, illetőleg antiarrhythmiás kezelésben részesül, vagy jelentősebb szívbetegségben, bradycardiában szenved, vagy elektrolit-zavara van. Egyidejű kezelés CYP3A4 inhibitorokkal, melyek a szunitinib plazmakoncentrációjának emelkedését okozhatják, óvatosan folytatható és a SUTENT adagját csökkenteni szükséges (lásd 4.5). Vénás thromboemboliás események A két MRCC vizsgálatban négy betegnél (2%) fordult elő vénás thromboemboliás esemény; két betegnek tüdőembóliája volt (mindkettő 4-es fokozatú) és két betegnek mélyvénás thrombosisa (DVT) volt (mindkettő 3-as fokozatú). Ezen betegek közül egynél szüneteltették az adagolást. A meghatározó GIST vizsgálatban a SUTENT-kezelésben részesülő betegek közül hétnél (3%), a placebo-kezelésben részesülő betegek közül egynél sem fordult elő vénás thromboemboliás esemény; a hét közül öt 3-as, míg kettő 1-es vagy 2-es fokozatú mélyvénás thrombosis volt. Ezen hét GIST tumoros beteg közül négy esetében a kezelést a mélyvénás thrombosis első észlelése után megszakították. Tüdőembólia Kezeléssel összefüggő tüdőembóliát szolid tumorokban szenvedő, SUTENT-kezelésben részesülő betegek kb. 1,1%-ánál észleltek. Ez egy esetben sem vezetett a kezelés megszakításához, azonban néhány esetben csökkentették az adagot, vagy átmenetileg szüneteltették a kezelést. A kezelés visszaállítása után nem fordult elő ismételt tüdőembólia ezeknél a betegeknél. Hypothyreosis A két MRCC vizsgálatban 7 beteg esetében (4%) jelentettek hypothyreosist mint nemkívánatos hatást. Továbbá, emelkedett TSH szintet mértek 4 betegnél (2%). Összességében az MRCC betegpopuláció 7%- ánál észlelték a kezeléssel összefüggő hypothyreosis klinikai vagy laboratóriumi jeleit. Kezeléssel összefüggő szerzett hypothyreosist 8 GIST tumoros, SUTENT-kezelésben részesülő betegnél észleltek (4%), míg a placebo-kezelést kapó betegek közül egynél (1%). Hypothyreosis klinikai gyanúja esetén laboratóriumi vizsgálatot kell végezni a pajzsmirigyfunkció ellenőrzése céljából és szükség esetén standard kezelést kell alkalmazni. Pancreas funkció A szérum lipáz és amiláz aktivitásának emelkedését észlelték különböző szolid tumorokban szenvedő, SUTENT-kezelésben részesülő betegeknél. Ezen betegeknél a lipázaktivitás emelkedése átmeneti volt és pancreatitis klinikai jelei vagy tünetei általában nem kísérték. A szolid tumorokban szenvedő betegek 0,4%-ánál fordult elő pancreatitis. Ha pancreatitis tüneteit észlelik, a betegeket ennek megfelelően kell kezelni. Epilepsziás rohamok A SUTENT klinikai vizsgálataiban epilepsziás rohamok fordultak elő olyan betegeknél, akiknek képalkotó módszerekkel kimutatott agyi metasztázisuk volt. Továbbá, ritkán (<1%) beszámoltak olyan betegekről, akiknél epilepsziás rohamok jelentkeztek és képalkotó módszerekkel reverzibilis posterior leucoencephalopathiát igazoltak (RPLS). Az esemény egyik betegnél sem volt halálos kimenetelű. Epilepsziás rohamok, valamint reverzibilis posterior leucoencephalopathiára jellemző tünetek, mint hypertonia, fejfájás, csökkent éberség, mentális zavarok, látásvesztés (beleértve a corticalis vakságot is) jelentkezése esetén megfelelő kezelést kell alkalmazni, beleértve a hypertensio rendezését. A SUTENT-kezelés átmeneti felfüggesztése javasolt, majd a tünetek megszűnése után a kezelést a kezelőorvos döntése alapján vissza lehet állítani. 5

6 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Gyógyszerek, amelyek megemelhetik a szunitinib plazmakoncentrációját A szunitinib-malát és az erős CYP3A4 gátló ketokonazol egyidejű alkalmazása a [szunitinib +fő metabolit] komplex C max és AUC 0- értékének sorrendben - 49 és 51%-os emelkedéséhez vezetett, a szunitinib-malát egyszeri adagolása után egészséges önkéntesekben. A SUTENT és a CYP3A4 enzimcsalád erős gátlóinak (pl. ritonavir, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, grapefruit juice) egyidejű alkalmazása megemelheti a szunitinib koncentrációját. Ezért az enzimgátlók egyidejű alkalmazása kerülendő, illetve olyan gyógyszereket kell választani, amelyeknek nincs vagy alig van gátló hatásuk a CYP3A4 enzimre. Ha ez nem lehetséges, szükség lehet a SUTENT adagjának csökkentésére (a minimum adag 37,5 mg/nap) a tolerabilitás szoros ellenőrzése mellett (lásd 4.2 pont). Gyógyszerek, amelyek csökkenthetik a szunitinib plazmakoncentrációját A SUTENT és a CYP3A4 enziminduktor hatású rifampicin egyidejű alkalmazása a [szunitinib +fő metabolit] komplex C max és AUC 0- értékének sorrendben - 23, ill. 46%-os csökkenéséhez vezetett, szunitinib-malát egyszeri adagolása után egészséges önkéntesekben. A SUTENT és a CYP3A4 enzimcsalád erős induktorainak (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál vagy Hypericum perforatum, avagy orbáncfű) egyidejű alkalmazása csökkentheti a szunitinib koncentrációját. Ezért az enziminduktorok egyidejű alkalmazása kerülendő, illetve olyan gyógyszereket kell választani, amelyek nem vagy alig indukálják a CYP3A4 enzimet. Ha ez nem lehetséges, szükség lehet a SUTENT adagjának emelésére 12,5 mg-os részletekben (maximum 87,5 mg/nap adagig), a tolerabilitás gondos ellenőrzése mellett (lásd 4.2 pont). A szunitinib elérni kívánt koncentrációjának fenntartására az egyidejűleg adandó, legkisebb enzimindukciós potenciálú gyógyszer kiválasztását kell megfontolni. Ha ez nem lehetséges, a SUTENT adagolásának módosítása szükséges lehet (lásd 4.2 pont). SUTENT-kezelésben részesülő betegekben ritkán figyeltek meg vérzéseket (lásd 4.4 pont). Antikoagulánsokkal (pl. warfarinnal, acenokumarollal) egyidejűleg kezelt betegeket tanácsos időszakosan ellenőrizni és teljes vérkép (vérlemezke), alvadási paraméterek (PT/INR) és fizikális vizsgálatot végezni. 4.6 Terhesség és szoptatás Terhesség Terhes nőknél nem végeztek vizsgálatokat SUTENT-tel. Állatkísérletekben reprodukciós toxicitást, magzati malformációkat észleltek (lásd 5.3 pont). A SUTENT nem adható terhesség alatt, ill. olyan nőknek, akik nem alkalmaznak megfelelő fogamzásgátlást, kivéve, ha a várható előny meghaladja a magzati károsodás kockázatát. Ha a gyógyszert terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a kezelés alatt esik teherbe, tájékoztatni kell a beteget a magzati károsodás veszélyéről. Fel kell hívni a reproduktív korban levő nők figyelmét arra, hogy SUTENT-kezelés alatt óvakodjanak a teherbeeséstől. Nem klinikai megfigyelések arra utalnak, hogy a SUTENT-kezelés veszélyeztetheti a férfi és női termékenységet (lásd 5.3 pont). Szoptatás A szunitinib és/vagy a metabolitjai patkányokban kiválasztódnak az anyatejbe. Nem ismert, hogy a szunitinib vagy fő aktív metabolitja kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Mivel a gyógyszerek gyakran kiválasztódnak az anyatejbe és a szoptatott csecsemőket súlyos nemkívánatos hatások veszélyeztetik, SUTENT-kezelés alatt nem szabad szoptatni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre 6

7 A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy SUTENT-kezelés alatt szédülést tapasztalhatnak. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Szolid tumorokban szenvedő betegeknél észlelt, a SUTENT-kezeléssel összefüggő leggyakoribb súlyos nemkívánatos hatások voltak a tüdőembólia (1%), thrombocytopenia (1%), tumorvérzés (0,9%), lázas neutropénia (0,4%) és hipertenzió (0,4%). A kezeléssel összefüggő, leggyakoribb (a betegek legkevesebb 20%-ában előforduló), bármilyen súlyosságú, nemkívánatos hatások voltak: fáradékonyság; gastrointestinalis zavarok, mint pl. hasmenés, émelygés, stomatitis, dyspepsia és hányás; bőrelszíneződés; dysgeusia és anorexia. A leggyakoribb, 3-as maximális erősségű, kezeléssel összefüggő nemkívánatos hatás a fáradékonyság, hipertenzió és neutropénia volt, míg a leggyakoribb, 4-es maximális erősségű, kezeléssel összefüggő nemkívánatos hatás az emelkedett lipáz aktivitás volt szolid tumoros betegekben. A szolid tumoros betegek több mint 5%-ában előforduló, kezeléssel összefüggő nemkívánatos hatások az alábbi táblázatban szervrendszerek, gyakoriság és erősségi fokozatuk szerint kerültek felsorolásra. Az egyes gyakorisági csoportokban a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint vannak feltüntetve. Gyakorisági kategóriák: nagyon gyakori (>1/10), gyakori (>1/100 - <1/10), nem gyakori (>1/ <1/100), ritka (>1/ /1 000), nagyon ritka (<1/10 000). A GIST vizsgálatokban jelentett nemkívánatos hatások Szervrendszer Gyakoriság Nemkívánatos hatások Összes fokozat n (%) 3-as fokozat n (%) 4-es fokozat n (%) Nagyon gyakori anémia 33 (12,8%) 13 (5,1%) 1 (0,4%) Gyakori neutropénia 24 (9,3%) 15 (5,8%) 1 (0,4%) Gyakori thrombocytopenia 23 (8,9%) 6 (2,3%) 1 (0,4%) Gyakori hypothyreosis 15 (5,8%) 0 (0,0%) 1 (0,4%) Gyakori anorexia 44 (7,1%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) Nagyon gyakori ízérzés zavara 48 (18,7%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Nagyon gyakori fejfájás 27 (10,5%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Érrendszeri Nagyon gyakori hipertenzió 43 (16,7%) 18 (7,0%) 0 (0,0%) Légzőrendszeri, Gyakori orrvérzés 17 (6,6%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) mellkasi és mediastinalis Nagyon gyakori hasmenés 90 (35,0%) 13 (5,1%) 0 (0,0%) Nagyon gyakori émelygés 69 (26,8%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Nagyon gyakori szájnyálkahártyagyulladás 49 (19,1%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Nagyon gyakori hányás 46 (17,9%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) Nagyon gyakori emésztési zavar 32 (12,5%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Vese- és húgyúti Emésztőrendszeri Gyakori chromaturia 13 (5,1%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Endokrin Anyagcsere- és táplálkozási Idegrendszeri 7

8 Szervrendszer Gyakoriság Nemkívánatos hatások A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei Vázizom, kötőszöveti és csontrendszeri Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók Összes fokozat n (%) 3-as fokozat n (%) 4-es fokozat n (%) Gyakori nyelvfájdalom 17 (6,6%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Gyakori székrekedés 13 (5,1%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) Nagyon gyakori hasi fájdalom* 30 (11,7%) 5 (1,9%) 1 (0,4%) Gyakori száj fájdalma 16 (6,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Gyakori flatulencia 15 (5,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Gyakori szájszárazság 15 (5,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Gyakori gastrooesophagealis reflux betegség 15 (5,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Nagyon gyakori bőrelszíneződés 65 (25,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Nagyon gyakori tenyér-talp erythrodysaesthesia szindroma 55 (21,4%) 14 (5,4%) 0 (0,0%) Nagyon gyakori bőrkiütés*** 39 (15,2%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Gyakori hajszínváltozás 22 (8,6%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Gyakori bőrszárazság 15 (5,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Gyakori végtagfájdalom 21 (8,2%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) Gyakori ízületi fájdalom 15 (5,8%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Gyakori izomfájdalom 13 (5,1%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Nagyon gyakori fáradékonyság/ /gyengeség 135 (52,5%) 25 (9,7%) 0 (0,0%) Nagyon gyakori nyálkahártya 30 (11,7%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) gyulladás Gyakori oedema** 21 (8,2%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) Gyakori csökkent 16 (6,2%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) hemoglobin Laboratóriumi Gyakori kreatinin 14 (5,4%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) vizsgálatok foszfokináz eredményei aktivitás emelkedése a vérben Gyakori csökkent bal 13 (5,1%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) kamrai ejekciós frakció Gyakori emelkedett lipáz 13 (5,1%) 5 (1,9%) 4 (1,6%) aktivitás Gyakori csökkent 13 (5,1%) 2 (0,8%) 1 (0,4%) thrombocytaszám Bármilyen 222 (86,4%) 88 (34,2%) 24 (9,3%) nemkívánatos hatás *A következő fogalmakat összevontuk: hasi fájdalom, felső hasi és alhasi fájdalom. **A következő fogalmakat összevontuk: oedema és perifériás oedema. ***A következő fogalmakat összevontuk: bőrkiütés, erythemás bőrkiütés, macularis bőrkiütés, pikkelyes bőrkiütés. Az MRCC vizsgálatokban jelentett nemkívánatos hatások 8

9 Szervrendszer Gyakoriság Nemkívánatos hatások Összes fokozat n (%) 3-as fokozat n (%) 4-es fokozat n (%) Szem Gyakori fokozott könnyezés 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Anyagcsere- és táplálkozási Nagyon gyakori anorexia 47 (27,8%) 1 (0,6%) 0 (0,0%) Idegrendszeri Nagyon gyakori hasmenés 83 (49,1%) 5 (3,0%) 0 (0,0%) Nagyon gyakori émelygés 84 (49,7%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) Nagyon gyakori szájnyálkahártyagyulladás 70 (41,4%) 6 (3,6%) 0 (0,0%) Nagyon gyakori emésztési zavar 69 (40,8%) 1 (0,6%) 0 (0,0%) Nagyon gyakori hányás 52 (30,8%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) Nagyon gyakori székrekedés 34 (20,1%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Nagyon gyakori nyelvfájdalom 25 (14,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Nagyon gyakori hasi fájdalom* 17 (10,1%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) Gyakori flatulencia 16 (9,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Gyakori hasi puffadás 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Gyakori szájszárazság 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Nagyon gyakori bőrelszíneződés 54 (32,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Nagyon gyakori bőrkiütés** 46 (27,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Nagyon gyakori hajszín változása 24 (14,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Nagyon gyakori tenyér-talp 21 (12,4%) 6 (3,6%) 0 (0,0%) erythrodysaesthesia szindróma Gyakori kopaszság 13 (7,7%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Gyakori exfoliatív dermatitis 10 (5,9%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) Gyakori periorbitalis ödéma 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Nagyon gyakori bőrszárazság 22 (13,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Nagyon gyakori erythema 20 (11,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Nagyon gyakori végtagfájdalom 21 (12,4) 1 (0,6%) 0 (0,0%) Gyakori izomfájdalom 15 (8,9%) 1 (0,6%) 0 (0,0%) Érrendszeri Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis Emésztőrendszeri A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei Vázizom, kötőszöveti és csontrendszeri Gyakori kiszáradás 12 (7,1%) 4 (2,4%) 0 (0,0%) Gyakori csökkent étvágy 11 (6,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Nagyon gyakori ízérzés zavara 71 (42%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Nagyon gyakori fejfájás 25 (14,8%) 1 (0,6%) 0 (0,0%) Gyakori szédülés 13 (7,7%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) Gyakori paresztézia 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Nagyon gyakori hipertenzió 28 (16,6%) 7 (4,1%) 0 (0,0%) Gyakori orrvérzés 16 (9,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Gyakori nehézlégzés 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Vérképzőszervi Nagyon gyakori neutropénia 17 (10,1%) 8 (4,7%) 1 (0,6%) és nyirokrendszeri Gyakori anémia 16 (9,5%) 6 (3,6%) 0 (0,0%) Gyakori thrombocytopenia 15 (8,9%) 5 (3,0%) 2 (1,2%) Gyakori leucopenia 14 (8,3%) 7 (4,1%) 0 (0,0%) 9

10 Szervrendszer Gyakoriság Nemkívánatos hatások Összes fokozat n (%) Általános Nagyon gyakori fáradékonyság/ 108 tünetek, a gyengeség (63,9%) beadást követő helyi reakciók Sérülés, mérgezés és beavatkozással kapcsolatos komplikációk Laboratóriumi Nagyon gyakori emelkedett lipáz vizsgálatok aktivitás eredményei Gyakori kóros bal kamrai ejekciós frakció Gyakori emelkedett amiláz aktivitás a vérben 3-as fokozat n (%) 19 (11,2%) 4-es fokozat n (%) 0 (0,0%) Nagyon gyakori nyálkahártya gyulladás 30 (17,8%) 1 (0,6%) 0 (0,0%) Nagyon gyakori hólyagképződés 7 (11,1%) 2 (3,2%) 0 (0,0%) 17 (10,1%) 12 (7,1%) 3 (1,8%) 16 (9,5%) 1 (0,6%) 0 (0,0%) 9 (5,3%) 6 (3,6%) 0 (0,0%) Gyakori testsúlycsökkenés 11 (6,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Gyakori csökkent 10 (5,9%) 3 (1,8%) 0 (0,0%) fehérvérsejtszám Gyakori csökkent 9 (5,3%) 3 (1,8%) 2 (1,2%) thrombocytaszám bármilyen nemkívánatos hatás 166 (98,2%) 77 (45,6%) 14 (8,3%) *A következő fogalmakat összevontuk: hasi fájdalom, felső hasi és alhasi fájdalom. **A következő fogalmakat összevontuk: bőrkiütés, erythemás bőrkiütés, hámlásos bőrkiütés, generalizált bőrkiütés, maculosus bőrkitütés, viszketéssel járó bőrkiütés. 4.9 Túladagolás Nincs tapasztalat a SUTENT akut túladagolásával kapcsolatban. A SUTENT túladagolásának nincsen specifikus antidotuma, és a túladagoláskor általános szupportív kezelést kell alkalmazni. Szükség esetén a fel nem szívódott gyógyszert hánytatással vagy gyomormosással lehet eltávolítani. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes és immunmoduláns szerek. Protein-tirozin kináz gátló. ATC kód: LO1XE04 A szunitinib-malát több, a daganatnövekedésben, a kóros angiogenezisben és a daganatáttétek progressziójában szerepet játszó receptor-tirozin-kináz (RTK) gátlója. Kimutatták, hogy a szunitinib gátolja a thrombocyta eredetű növekedési faktor receptorokat (PDGFRα és PDGFRβ), a vascularis endothelialis növekedési faktor receptorokat (VEGFR1, VEGFR2 és VEGFR3), az őssejt faktor receptort (KIT); az Fms-szerű tirozin-kináz-3-at (FLT3), a kolóniastimuláló faktor receptort (CSF-1R) és a glia sejtvonalból származó neurotróp faktor receptort (RET). A fő metabolit hatékonysága biokémiai és sejtszintű vizsgálómódszerekkel (assay) a szunitinibéhez hasonló. KLINIKAI VIZSGÁLATOK 10

11 A SUTENT klinikai biztonságosságát és hatásosságát imatinib-rezisztens (az imatinib-kezelés alatt vagy után romló állapotú), illetve az imatinibet nem toleráló (a kezelés alatt annak folytatását kizáró jelentős toxicitást mutató), malignus gastrointestinalis stroma tumoros (GIST), valamint citokin alapú kezelésre nem reagáló metasztatikus vesesejtes carcinomás (MRCC) betegeken vizsgálták. A hatásosságot a GIST-ben a tumor progresszióig eltelt időtartam, illetve a túlélés javulása, míg az MRCC esetekben objektív válaszarányok alapján állapították meg. Gastrointestinalis stroma tumorok Először egy nyílt, emelkedő gyógyszeradagolású vizsgálatot végeztek imatinibbel előzőleg rezisztencia vagy intolerancia miatt sikertelenül kezelt GIST-es betegeken (az imatinib maximális napi adagjának középértéke 800 mg volt). 97 beteget vontak be különböző adagok és adagolási sémák alkalmazásával; 55 beteg kapta a napi 50 mg-ot a javasolt adagolási séma szerint, mely 4 hetes kezelésből és az ezt követő 2 hetes szünetből áll ( 4/2 séma ). Ebben a vizsgálatban a progresszióig eltelt idő (Time To Progression, TTP) középértéke 34 hét volt (95% CI= 22,0 46,0 hét). III-as fázisú, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos SUTENT vizsgálatot végeztek imatinibbel előzőleg rezisztencia vagy intolerancia miatt sikertelenül kezelt GIST-es betegeken (az imatinib maximális napi adagjának középértéke 800 mg volt). A vizsgálatban 312 beteget 2:1 arányban randomizáltak vagy 50 mg SUTENT vagy placebo-kezelésre per os naponta egyszer, a 4/2 adagolási séma szerint mindaddig, amíg nem észleltek tumor progressziót, vagy a betegek más okból nem estek ki a vizsgálatból (207 beteg kapott SUTENT és 105 beteg placebo-kezelést). A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a TTP volt, amelyet a randomizáció és a tumor növekedésének első objektív jele között eltelt időtartamként határoztak meg. SUTENT-kezelés mellett a TTP középértéke 28,9 hét volt (95% CI = 21,3-34,1) és ez statisztikailag szignifikánsan hosszabb volt, mint a placebo-kezelés 5,1 hetes TTP értéke (95% CI = 4,4-10,1). Az össztúlélés statisztikailag a SUTENT előnyét mutatta [kockázati arány: 0,491 (95% CI 0,290-0,831)]; az elhalálozás kockázata kétszer magasabb volt a placebo, mint a SUTENT csoportban. A halálozási arány a SUTENT csoportban 14%, vs a placebo csoportban 25% volt. Az elemzés időpontjában az össztúlélés középértékét egyik csoportban sem érték még el. Citokin-refrakter metasztatizáló vesesejtes carcinoma (MRCC) Fázis II SUTENT vizsgálatot végeztek olyan betegeken, akik megelőzően nem reagáltak az interleukin-2- vel vagy α-interferonnal végzett citokin-kezelésre. 63 beteg kapott 50 mg SUTENT kezdő adagot per os naponta egyszer négy egymást követő héten keresztül, majd két hetes szünettel, ami megfelelt a hathetes teljes kezelési ciklusnak (4/2 séma). Az elsődleges hatásossági végpont - a szolid tumorokban a hatást mérő kritériumok (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) alapján - az objektív válaszarány (Objective Respose Rate, ORR) volt. Ebben a vizsgálatban az objektív válaszarány 36,5% (95% CI 24%,- 49,6%) és a progresszióig eltelt idő (TTP) középértéke 37,7 hét volt (95% CI 24,0 46,4 hét). Egy megerősítő, nyílt, egykaros, multicentrikus vizsgálatban a SUTENT hatásosságát és biztonságosságát értékelték citokin-kezelésre refrakter MRCC daganatos betegek körében, melynek során 106 beteg kapott legalább egy 50 mg-os napi SUTENT adagot a 4/2 séma szerint. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja az objektív válaszarány (ORR) volt. Másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott a TTP, a hatás tartama (Duration of Response, DR) és az össztúlélés (Overall Survival, OS). Ebben a vizsgálatban az ORR 38% volt (95% CI 26,8% 47,5%). A DR és az OS középértékét még nem érték el. Ez a gyógyszer ún. ideiglenes forgalomba hozatali engedéllyel rendelkezik. Ez azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani, főként a SUTENT hatásáról az MRCC-ben 11

12 szenvedő betegeknél a progressziómentes túlélésére. Egy vizsgálat folyamatban van ennek értékelésére. Az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) évente felülvizsgálja a készítményre vonatkozó új információkat, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A szunitinib és a szunitinib-malát farmakokinetikai tulajdonságait 135 egészséges önkéntesnél és 266 szolid tumoros betegnél vizsgálták. Felszívódás A szunitinib per os beadása után a maximális koncentráció (C max ) általában 6-12 óra múlva (T max ) alakul ki. Az étel nem befolyásolja a szunitinib biohasznosulását. Eloszlás In vitro mérésekben a szunitinib és fő aktív metabolitjának humán plazmafehérjékhez való kötődése 95 ill. 90% volt, vélhetően a koncentrációtól függetlenül. A szunitinib látszólagos eloszlási térfogata (V/F) nagy, 2230 l, ami szövetekben történő eloszlást jelez. Metabolizmus Az összes vizsgált CYP izoform (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 és CYP4A9/11) számított in vitro Ki értéke azt jelezte, hogy nem valószínű, hogy a szunitinib és aktív metabolitja az ezen az enzimeken keresztül lebomló gyógyszerek metabolizmusát klinikailag releváns mértékben gátolja. In vitro vizsgálatok is kimutatták, hogy a SUTENT se nem indukálja, se nem gátolja a fő CYP enzimeket, beleértve a CYP3A4 izoenzimet. Biotranszformáció A szunitinib döntően a citokróm P450 CYP3A4 izoenzimen keresztül metabolizálódik, a fő aktív metabolitot eredményezve, amely aztán tovább bomlik a CYP3A4 segítségével. A SUTENT és a CYP3A4 enziminduktor hatású rifampicin egyidejű alkalmazás a szunitinib C max és AUC 0- értékének 56%, ill. 78%-os csökkenéséhez vezetett, a szunitinib-malát egyszeri adagja után egészséges önkéntesekben. A SUTENT és a CYP3A4 enzimcsalád erős induktorainak (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy Hypericum perforatum, avagy orbáncfű) egyidejű alkalmazása csökkentheti a szunitinib koncentrációját. Elimináció Az elimináció döntően a széklettel történik (61%), míg a vesén keresztül a beadott adagból származó gyógyszer és metabolitjainak 16%-a ürül. A gyógyszerrel kapcsolatos vegyületek közül elsősorban szunitinibet és fő aktív metabolitját azonosították a plazmában, vizeletben és a székletben, a mért radioaktivitás sorrendben 91,5%, 86,4% és 73,8%-át kitéve az összegyűjtött mintákban. Kevésbé jelentős metabolitokat azonosítottak a vizeletben és a székletben, de a plazmában általában nem. A teljes orális clearance (CL/F) l/óra volt. Szervkárosodások Májelégtelenség: Nem végeztek klinikai vizsgálatokat károsodott májfunkciójú betegekkel. A vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek az ALT vagy AST értéke meghaladta a normálérték felső határának 2,5-szeresét, illetve az alapbetegségnek tulajdoníthatóan a normálérték ötszörösét. Veseelégtelenség: Nem végeztek klinikai vizsgálatokat károsodott vesefunkciójú betegekkel. A vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek a szérum kreatinin értéke meghaladta a normálérték felső határának 2-szeresét. Populációs farmakokinetikai elemzések azt mutatták, hogy a szunitinib 12

13 látszólagos clearance-ét (CL/F) a szérum kreatinin clearance a ml/perc tartományban nem befolyásolta. Plazma farmakokinetika Egészséges önkéntesekben per os adagolás után a szunitinib és a fő aktív dezetil metabolitjának eliminációs féléletideje kb , illetve óra mg közötti adagok mellett a plazmakoncentráció görbe alatti területe (AUC) és a C max érték az adaggal lineárisan nő. Ismételt naponkénti adagolás során a szunitinib 3-4-szeresére, fő aktív metabolitja 7-10-szeresére akkumulálódik. A szunitinib és fő aktív metabolitjának dinamikus egyensúlyi koncentrációja napon belül alakul ki. A 14. napon a szunitinib és aktív metabolitjának együttes plazmakoncentrációja 62,9 101 ng/ml, ami megegyezett az in vitro receptor foszforiláció gátló vizsgálatokból és az in vivo tumor növekedést gátló vizsgálatokból származó preklinikai adatokból előre jelzett célkoncentrációval. A fő aktív metabolit a teljes behatás 23-37%-át teszi ki. Nem észleltek szignifikáns változást a szunitinib és a fő aktív metabolit farmakokinetikájában ismételt naponkénti adagolás vagy megismételt kezelési ciklusok során, a vizsgált adagolási sémák mellett. A farmakokinetika hasonló volt az összes vizsgált szolid tumoros betegpopulációban és egészséges önkéntesekben is. A demográfiai adatok populációs farmakokinetikai elemzése azt mutatja, hogy nem szükséges módosítani az adagot testsúly vagy az ECOG (European Cooperative Group) pontszám függvényében. A rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy nőknél mintegy 30%-kal alacsonyabb lehet a szunitinib látszólagos clearance-e (CL/F) mint férfiaknál: ez a különbség az adagolás módosítását nem teszi szükségessé. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Patkányokban és majmokban a max. 9 hónapig ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok során elsődleges célszervi hatásokat a gastrointestinalis traktusban (hányás és hasmenés majmokban), a mellékvesében (kortikális kongeszció és/vagy bevérzés patkányokban és majmokban, melyet a patkányokban fibrózissal járó nekrózis követett), a vérképző- és nyirokrendszerben (csökkent sejtes elemek a csontvelőben és a thymus, lép és nyirokcsomók lymphoid elemeinek kiürülése), az exokrin pancreasban (a mirigyacinuszok degranulációja az egyes sejtek nekrózisával), a nyálmirigyben (acinuszok hipertrófiája), a csont-ízületben (növekedési lemez megvastagodása), az uterusban (atrófia) és ováriumokban (csökkent tüszőérés) találtak. Az összes eltérés klinikailag releváns szunitinib plazmakoncentrációk mellett alakult ki. Más vizsgálatokban észlelt egyéb hatások közé tartozott a QTc időtartam megnyúlása, az LVEF csökkenése, a hypophysis hipertrófiája, tubuláris atrófia a herékben, megnövekedett mesangialis sejtek a vesékben, vérzések a gastrointestinalis traktusban és a szájnyálkahártyában és az elülső hypophysis sejtes hipertrófiája. Feltételezik, hogy az uterusban (endometrium atrófia) és a csont növekedési lemezében (epiphysis megvastagodása vagy a porc dysplasiája) észlelt változások a szunitinib farmakológiai hatásával függnek össze. Ezen eltérések nagyrészt reverzibilisek voltak 2-6 hetes kezelésmentes periódus után. Genotoxicitás A szunitinib genotoxicitási potenciálját in vitro and in vivo vizsgálták. A szunitinib nem volt mutagén baktériumokban, patkány máj által kiváltott metabolikus aktiváció során. A szunitinib nem okozott szerkezeti kromoszóma változásokat humán perifériás vér limfocita sejtekben in vitro. Poliploidiát (számszerű kromoszóma aberrációt) észleltek humán perifériás vér limfocita sejtekben in vitro, metabolikus aktiváció mellett vagy anélkül. A szunitinib nem volt klasztogén patkány csontvelőben in vivo. Nem vizsgálták a fő aktív metabolit genotoxicitási potenciálját. Karcinogenitás Nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat szunitinib-maláttal. Reprodukciós és fejlődési toxicitás 13

14 Nem észleltek változást sem a hímek, sem a nőstények termékenységében reprodukciós toxicitási vizsgálatok során. Azonban patkányoknál és majmoknál elvégzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok során a nőstény termékenységét érintő hatásokat észleltek, tüsző atresia, sárgatest degeneráció, endometrium változások és csökkent uterus és ovarium súly formájában, klinikailag releváns adagok mellett. A hím patkányok termékenységét érintő hatásokat észleltek, a herék tubuláris atrófiája, a mellékherében csökkent spermatozoák, a prosztata és az ondóhólyag kolloid kiürülésének formájában, a klinikumban észlelt plazma expozíciókat 18-szor meghaladó értékek mellett. Embryofoetalis mortalitást észleltek patkányokban, amely az élő magzatok számának szignifikáns csökkenésében és a reszorpció számának növekedésében nyilvánult meg; megnőtt a posztimplantációs veszteség és 28 közül 8 vemhes nősténynek volt teljes alomvesztése a klinikai plazma-expozíciót mintegy 5,5-szer meghaladó értékek mellett. Nyulakban a gravid uterusok súlyának és az élő magzatok számának észlelt csökkenése a reszorpció, valamint a posztimplantációs veszteség növekedéséből következett és 6 közül 4 vemhes nősténynek volt teljes alomvesztése a klinikai plazma-expozíciót mintegy 3-szor meghaladó értékek mellett. Patkányokban az organogenezis alatt végzett szunitinib-kezelés fejlődési rendellenességeket okozott, amelyek magzati szkeletális malformációk (főként a thoracalis/lumbalis csigolyák lassabb elcsontosodása) formájában nyilvánultak meg, a klinikai plazma-expozíciót mintegy 6-szor meghaladó értékek mellett. Nyúlakban az ajakhasadék megnövekedett incidenciáját észlelték a klinikai plazma-expozícióhoz hasonló értékek mellett, míg ajak- és szájpadhasadékot a mintegy 2,7-szeres expozíciók mellett. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Kapszula töltet: mannit kroszkarmellóz-nátrium povidon magnézium-sztearát Kapszula héj: zselatin vörös vas-oxid (E172) titán-dioxid (E171) Jelölőfesték: sellak propilénglikol nátrium-hidroxid povidon titán-dioxid (E171) 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év 14

15 6.4 Különleges tárolási előírások A gyógyszer különleges tárolást nem igényel. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 30 kapszulát tartalmazó, polipropilén fedővel ellátott, nagysűrűségű polietilén (HDPE) tartály. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Nincsenek különleges előírások. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Pfizer Ltd Ramsgate Road Sandwich, Kent CT13 9NJ Egyesült Királyság 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 15

16 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE SUTENT 25 mg kemény kapszula 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 25 mg szunitinib (szunitinib-malát formájában) kapszulánként. Segédanyag(ok): 39,663 mg mannit. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula. Zselatin kapszula karamell színű felső és narancssárga alsó résszel, a felső részen fehér jelölőfestékkel nyomtatott Pfizer, az alsó részen STN 25 mg felirattal és sárga-narancssárga granulátumot tartalmaz. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A SUTENT a gastrointestinalis stromából kiinduló, nem reszekálható és/vagy metasztatizáló malignus tumorok (GIST) kezelésére javallt, rezisztencia vagy a beteg intoleranciája miatt sikertelen imatinibmezilát kezelést követően. A SUTENT előrehaladott és/vagy metasztatizáló vesesejtes karcinóma (MRCC) kezelésére javallt sikertelen α-interferon vagy interleukin-2 kezelést követően. A hatásosságot GIST-ben a tumor progresszióig eltelt időtartam, illetve a túlélés javulása, míg MRCC esetekben objektív válaszarányok alapján állapították meg (lásd 5.1 pont). 4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést vesesejtes carcinoma, illetve GIST kezelésében jártas szakembernek kell elkezdenie. A SUTENT ajánlott adagja naponta egyszer 50 mg per os, négy egymást követő héten keresztül, majd két hét szünet (4/2 adagolási séma), ami megfelel egy teljes hathetes kezelési ciklusnak. Az adag módosítása 12,5 mg-os lépésenként történhet, az egyéni biztonságossági szempontok és a tolerabilitás alapján. A napi adag 87,5 mg fölé emelése, ill. 37,5 mg alá csökkentése nem javasolt. Erős CYP3A4 enziminduktorok, mint pl. a rifampicin egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.4 és 4.5 pont). Ha ez nem lehetséges, a SUTENT adagjának emelése válhat szükségessé 12,5 mg-os részletekben (maximum 87,5 mg/nap adagig) a tolerabilitás körültekintő ellenőrzése mellett. Erős CYP3A4 gátlók, mint pl. a ketokonazol egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.4 és 4.5 pont). Ha ez nem lehetséges, szükség lehet a SUTENT adagjának csökkentésére a minimális napi 37,5 mg-os adagig, a tolerabilitás körültekintő ellenőrzése mellett. Egyidejű alkalmazásra a CYP3A4 enzimet nem, vagy alig indukáló, ill. gátló alternatív gyógyszer választását kell megfontolni. Gyermekgyógyászati alkalmazás: A SUTENT biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél nem állapították meg. Gyermekeknél a SUTENT nem alkalmazható, amíg nem áll rendelkezésre több adat. 16

17 Alkalmazás időseknél: A SUTENT klinikai vizsgálataiban résztvevő betegek kb. 25%-a 65 éves vagy annál idősebb volt. Nem észleltek szignifikáns különbséget a biztonságosság és a hatásosság vonatkozásában fiatalabb és idősebb betegek között. Májelégtelenség: Nem végeztek klinikai vizsgálatokat károsodott májfunkciójú betegekkel (lásd 5.2 pont). Veseelégtelenség: Nem végeztek klinikai vizsgálatokat károsodott vesefunkciójú betegekkel (lásd 5.2 pont). A SUTENT étellel vagy anélkül is bevehető. Egy adag kihagyásakor a betegnek nem kell soron kívüli adagot adni. A beteg a szokásos előírt adagot vegye be a következő napon. 4.3 Ellenjavallatok Szunitinib-maláttal vagy bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Erős CYP3A4 enziminduktorok, mint pl. a rifampicin egyidejű alkalmazásakor csökkenhet a szunitinib plazmakoncentrációja. Ezért kerülni kell az enziminduktorokkal történő együttadást. Ha ez nem lehetséges, a SUTENT adagjának emelése válhat szükségessé (lásd 4.2 és 4.5 pont). Erős CYP3A4 gátlók, mint pl. a ketokonazol egyidejű alkalmazásakor emelkedhet a szunitinib plazmakoncentrációja. Egyidejű alkalmazásra az enzimet nem, vagy alig gátló alternatív gyógyszer választása javasolt. Ha ez nem lehetséges, a SUTENT adagjának csökkentése válhat szükségessé (lásd 4.2 és 4.5 pont). Bőr és szövetei A bőr elszíneződése gyakori, a betegek kb. 30%-ában kialakuló, a kezeléssel összefüggő nemkívánatos esemény (mellékhatás), feltehetően a hatóanyag színének (sárga) következtében jön létre. A betegeket tájékoztatni kell, hogy a haj vagy bőr depigmentálódása is előfordulhat a SUTENT-kezelés alatt. Egyéb lehetséges bőrgyógyászati hatások a bőrszárazság, a bőr megvastagodása ill. kirepedezése, hólyagok képződése vagy esetenként kiütések a tenyéren és a talpon. A betegek kb. 14%-a számolt be a száj fájdalmáról/irritációjáról. A betegek kb. 28%-a számolt be dysgeusiáról (ízérzészavarról). A fenti jelenségek nem kumulatívak, többnyire reverzibilisek voltak és általában nem vezettek a kezelés megszakításához. Gastrointestinalis események A kezeléssel összefüggő leggyakrabban jelentett gastrointestinalis események az émelygés, hasmenés, stomatitis, dyspepsia és hányás voltak. Kezelésre szoruló gastrointestinalis nemkívánatos események esetén hányingert, illetve hasmenést csökkentő gyógyszerek adására lehet szükség. Vérzés Kezeléssel összefüggő tumorvérzés a GIST-ben szenvedő betegek kb. 2%-ánál fordult elő. A vérzések hirtelen léphetnek fel és tüdőtumorok esetén súlyos, életveszélyes haemoptysishez vagy tüdővérzéshez vezethetnek. Halálos kimenetelű tüdővérzés két SUTENT-kezelésben részesülő betegnél fordult elő, akik egy metasztatizáló nem kissejtes tüdőtumorban (NSCLC) szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatban vettek részt. Mindkét betegnél laphámsejtes (squamosus) szövettani képet találtak. A 17

18 SUTENT az NSCLC kezelésére nincs jóváhagyva. Ilyen eset értékelésekor rutinszerűen teljes vérkép és fizikális vizsgálatot is végezni kell. Az orrvérzés volt a leggyakoribb kezeléssel összefüggő vérzéses nemkívánatos hatás, amely a vérzéses eseményről beszámoló, szolid tumorokban szenvedő betegek kb. felénél előfordult. Ezen események egyike sem volt súlyos. Gastrointestinalis rendszer Súlyos, esetenként halálos kimenetelű gastrointestinalis szövődmények (pl. perforáció) léptek fel SUTENT kezelésben részesülő hasi tumorban szenvedő betegek esetében Hipertenzió Kezeléssel összefüggő hipertenziót a szolid tumorokban szenvedő betegek kb. 16%-ánál észleltek. Ezen betegek kb. 2,7%-ánál a SUTENT adagolását átmenetileg szüneteltették vagy adagját csökkentették, a kezelést egyik betegnél sem kellett abbahagyni. Súlyos, 200 Hgmm feletti systoles vagy 110 Hgmm feletti diastoles hipertenzió ezen betegek 4,7%-ánál fordult elő. A betegeket magasvérnyomás-betegségre szűrni és szükség esetén kezelni kell. A gyógyszerszedés átmeneti szüneteltetése javasolt súlyos, nem kontrollált hipertóniás esetekben. A kezelést vissza lehet állítani, ha a hypertoniát megfelelően sikerül kontrollálni. Hematológiai 3-as illetve 4-es fokozatú abszolút neutrofil sejtszám csökkenésről számoltak be a betegek 13,1 ill. 0,9%- ánál. 3-as ill. 4-es fokozatú trombocitaszám csökkenésről számoltak be a betegek 4 ill. 0,5%-ánál. Ezek az események nem kumulatívak, többnyire reverzibilisek voltak és általában nem vezettek a kezelés megszakításához. SUTENT-kezelésben részesülő betegek minden egyes kezelési ciklusának elkezdése előtt teljes vérképvizsgálatot kell végezni. Cardiovascularis A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) 20%-os vagy annál nagyobb ill. a normálérték alsó határa alá való csökkenése fordult elő a SUTENT-kezelésben részesülő GIST tumoros betegek kb. 2%-ánál, az MRCC tumoros betegek 4%-ánál és a placeboval kezelt betegek 2%-ánál. Az LVEF ezen csökkenése nem tűnt progresszívnek és gyakran javult a kezelés folytatása során. Kezeléssel összefüggő nemkívánatos hatásokról, mint szívelégtelenségről, pangásos szívelégtelenségről vagy bal kamrai elégtelenségről a szolid tumorokban szenvedő betegek 0,7%-ánál számoltak be, míg placebóval kezelt betegeknél ez az arány 1% volt. Mindegyik beteg GIST-ben szenvedett. A receptor-tirozin-kináz-gátlás és a szívműködés közti esetleges kapcsolat továbbra is tisztázatlan. Kizárták a SUTENT klinikai vizsgálataiból azokat a betegeket, akiknél a SUTENT-kezelést megelőző 12 hónapban kardiális esemény, mint például myocardialis infarktus (beleértve a súlyos vagy instabil anginát), koronária/perifériás arteria bypass graft műtét, cerebrovascularis történés vagy tranziens ischaemiás attak (TIA) vagy tüdőembólia fordult elő, vagy akik pangásos szívelégtelenség (CHF) tüneteit mutatták. Nem ismert, hogy ezen állapotok egyidejű fennállása esetén nagyobb-e a kockázata a gyógyszer okozta bal kamrai diszfunkció kialakulásának. A kezelőorvosnak tanácsos mérlegelnie ezen kockázatot a gyógyszertől várt potenciális előnnyel szemben. Ezeket a betegeket gondosan ellenőrizni kell a pangásos szívelégtelenség klinikai jeleinek, ill. tüneteinek vonatkozásában a SUTENT-kezelés alatt. Tanácsos a SUTENT-kezelés elkezdése előtt ill. időszakosan a kezelés alatt az LVEF mérése. Kardiális rizikó faktorok hiánya esetén a kezelés elkezdése előtt ajánlott megmérni az ejekciós frakciót. A pangásos szívelégtelenség tüneteinek megjelenése esetén javasolt a SUTENT-kezelés megszakítása. Amennyiben a pangásos szívelégtelenség tünetei nem észlelhetők, de az ejekciós frakció a kiinduláshoz képest 20-50%-kal csökkent, javasolt a SUTENT adagolásának szüneteltetése és/vagy az adag csökkentése. QT-intervallum megnyúlása 18

19 A QT-intervallum megnyúlását egy klinikai vizsgálatban tanulmányozták 24 előrehaladott malignus betegségben szenvedő, éves kor közötti betegnél. A terápiás szintek közel kétszerese mellett a SUTENT a Friederica szerint korrigált QTcF időtartamot megnyújtotta. A 2-es fokozatot meghaladó QT/QTc (CTCAE v3.0) időtartam megnyúlás nem fordult elő, és egyik betegnél sem jelentkezett arrhythmia. A megfigyelt hatások klinikai jelentősége egyelőre nem ismert és az adott beteg fennálló rizikófaktorainak és fogékonyságának függvénye lehet. A SUTENT-et megfelelő körültekintéssel kell adni olyan betegnek, akinek anamnézisében ismert QT intervallum megnyúlás szerepel, illetőleg antiarrhythmiás kezelésben részesül, vagy jelentősebb szívbetegségben, bradycardiában szenved, vagy elektrolit-zavara van. Egyidejű kezelés CYP3A4 inhibitorokkal, melyek a szunitinib plazmakoncentrációjának emelkedését okozhatják, óvatosan folytatható és a SUTENT adagját csökkenteni szükséges (lásd 4.5). Vénás thromboemboliás események A két MRCC vizsgálatban négy betegnél (2%) fordult elő vénás thromboemboliás esemény; két betegnek tüdőembóliája volt (mindkettő 4-es fokozatú) és két betegnek mélyvénás thrombosisa (DVT) volt (mindkettő 3-as fokozatú). Ezen betegek közül egynél szüneteltették az adagolást. A meghatározó GIST vizsgálatban a SUTENT-kezelésben részesülő betegek közül hétnél (3%), a placebo-kezelésben részesülő betegek közül egynél sem fordult elő vénás thromboemboliás esemény; a hét közül öt 3-as, míg kettő 1-es vagy 2-es fokozatú mélyvénás thrombosis volt. Ezen hét GIST tumoros beteg közül négy esetében a kezelést a mélyvénás thrombosis első észlelése után megszakították. Tüdőembólia Kezeléssel összefüggő tüdőembóliát szolid tumorokban szenvedő, SUTENT-kezelésben részesülő betegek kb. 1,1%-ánál észleltek. Ez egy esetben sem vezetett a kezelés megszakításához, azonban néhány esetben csökkentették az adagot, vagy átmenetileg szüneteltették a kezelést. A kezelés visszaállítása után nem fordult elő ismételt tüdőembólia ezeknél a betegeknél. Hypothyreosis A két MRCC vizsgálatban 7 beteg esetében (4%) jelentettek hypothyreosist mint nemkívánatos hatást. Továbbá, emelkedett TSH szintet mértek 4 betegnél (2%). Összességében az MRCC betegpopuláció 7%- ánál észlelték a kezeléssel összefüggő hypothyreosis klinikai vagy laboratóriumi jeleit. Kezeléssel összefüggő szerzett hypothyreosist 8 GIST tumoros, SUTENT-kezelésben részesülő betegnél észleltek (4%), míg a placebo-kezelést kapó betegek közül egynél (1%). Hypothyreosis klinikai gyanúja esetén laboratóriumi vizsgálatot kell végezni a pajzsmirigyfunkció ellenőrzése céljából és szükség esetén standard kezelést kell alkalmazni. Pancreas funkció A szérum lipáz és amiláz aktivitásának emelkedését észlelték különböző szolid tumorokban szenvedő, SUTENT-kezelésben részesülő betegeknél. Ezen betegeknél a lipázaktivitás emelkedése átmeneti volt és pancreatitis klinikai jelei vagy tünetei általában nem kísérték. A szolid tumorokban szenvedő betegek 0,4%-ánál fordult elő pancreatitis. Ha pancreatitis tüneteit észlelik, a betegeket ennek megfelelően kell kezelni. Epilepsziás rohamok A SUTENT klinikai vizsgálataiban epilepsziás rohamok fordultak elő olyan betegeknél, akiknek képalkotó módszerekkel kimutatott agyi metasztázisuk volt. Továbbá, ritkán (<1%) beszámoltak olyan betegekről, akiknél epilepsziás rohamok jelentkeztek és képalkotó módszerekkel reverzibilis posterior leucoencephalopathiát igazoltak (RPLS). Az esemény egyik betegnél sem volt halálos kimenetelű. Epilepsziás rohamok, valamint reverzibilis posterior leucoencephalopathiára jellemző tünetek, mint hypertonia, fejfájás, csökkent éberség, mentális zavarok, látásvesztés (beleértve a corticalis vakságot is) jelentkezése esetén megfelelő kezelést kell alkalmazni, beleértve a hypertensio rendezését. A SUTENT-kezelés átmeneti felfüggesztése javasolt, majd a tünetek megszűnése után a kezelést a kezelőorvos döntése alapján vissza lehet állítani. 19

20 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Gyógyszerek, amelyek megemelhetik a szunitinib plazmakoncentrációját A szunitinib-malát és az erős CYP3A4 gátló ketokonazol egyidejű alkalmazása a [szunitinib +fő metabolit] komplex C max és AUC 0- értékének -sorrendben- 49 és 51%-os emelkedéséhez vezetett, a szunitinib-malát egyszeri adagolása után egészséges önkéntesekben. A SUTENT és a CYP3A4 enzimcsalád erős gátlóinak (pl. ritonavir, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, grapefruit juice) egyidejű alkalmazása megemelheti a szunitinib koncentrációját. Ezért az enzimgátlók egyidejű alkalmazása kerülendő, illetve olyan gyógyszereket kell választani, amelyeknek nincs vagy alig van gátló hatásuk a CYP3A4 enzimre. Ha ez nem lehetséges, szükség lehet a SUTENT adagjának csökkentésére (a minimum adag 37,5 mg/nap) a tolerabilitás szoros ellenőrzése mellett (lásd 4.2 pont). Gyógyszerek, amelyek csökkenthetik a szunitinib plazmakoncentrációját A SUTENT és a CYP3A4 enziminduktor hatású rifampicin egyidejű alkalmazása a [szunitinib +fő metabolit] komplex C max és AUC 0- értékének sorrendben- 23, ill. 46%-os csökkenéséhez vezetett, szunitinib-malát egyszeri adagolása után egészséges önkéntesekben. A SUTENT és a CYP3A4 enzimcsalád erős induktorainak (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál vagy Hypericum perforatum, avagy orbáncfű) egyidejű alkalmazása csökkentheti a szunitinib koncentrációját. Ezért az enziminduktorok egyidejű alkalmazása kerülendő, illetve olyan gyógyszereket kell választani, amelyek nem vagy alig indukálják a CYP3A4 enzimet. Ha ez nem lehetséges, szükség lehet a SUTENT adagjának emelésére 12,5 mg-os részletekben (maximum 87,5 mg/nap adagig), a tolerabilitás gondos ellenőrzése mellett (lásd 4.2 pont). A szunitinib elérni kívánt koncentrációjának fenntartására az egyidejűleg adandó, legkisebb enzimindukciós potenciálú gyógyszer kiválasztását kell megfontolni. Ha ez nem lehetséges, a SUTENT adagolásának módosítása szükséges lehet (lásd 4.2 pont). SUTENT-kezelésben részesülő betegekben ritkán figyeltek meg vérzéseket (lásd 4.4 pont). Antikoagulánsokkal (pl. warfarinnal, acenokumarollal) egyidejűleg kezelt betegeket tanácsos időszakosan ellenőrizni és teljes vérkép (vérlemezke), alvadási paraméterek (PT/INR) és fizikális vizsgálatot végezni. 4.6 Terhesség és szoptatás Terhesség Terhes nőknél nem végeztek vizsgálatokat SUTENT-tel. Állatkísérletekben reprodukciós toxicitást, magzati malformációkat észleltek (lásd 5.3 pont). A SUTENT nem adható terhesség alatt, ill. olyan nőknek, akik nem alkalmaznak megfelelő fogamzásgátlást, kivéve, ha a várható előny meghaladja a magzati károsodás kockázatát. Ha a gyógyszert terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a kezelés alatt esik teherbe, tájékoztatni kell a beteget a magzati károsodás veszélyéről. Fel kell hívni a reproduktív korban levő nők figyelmét arra, hogy SUTENT-kezelés alatt óvakodjanak a teherbeeséstől. Nem klinikai megfigyelések arra utalnak, hogy a SUTENT-kezelés veszélyeztetheti a férfi és női termékenységet (lásd 5.3 pont). Szoptatás A szunitinib és/vagy a metabolitjai patkányokban kiválasztódnak az anyatejbe. Nem ismert, hogy a szunitinib vagy fő aktív metabolitja kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Mivel a gyógyszerek gyakran kiválasztódnak az anyatejbe és a szoptatott csecsemőket súlyos nemkívánatos hatások veszélyeztetik, SUTENT-kezelés alatt nem szabad szoptatni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre 20