I. sz. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

Átírás

1 I. sz. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

2 1. A GYÓGYSZEKÉSZÍTMÉNY MEGNEVEZÉSE Norvir 80 mg/ml belsőleges oldat 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 80,0 mg ritonavir 1 ml belsőleges oldatban A segédanyagok felsorolását lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Belsőleges oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A Norvir más antiretrovirális szerekkel kombinálva HIV-1 vírussal fertőzött betegek kezelésére javallt (felnőttek és 2 éves, illetve ennél idősebb gyermekek). Proteázgátlókkal már előzőleg kezelt betegek esetében a ritonavir-kezelés indikációjának alapja a vírusrezisztencia vizsgálatának eredménye, ill. a betegnél alkalmazott korábbi terápiák. 4.2 Adagolás és alkalmazás módja Alkalmazás felnőtteknél: A Norvir oldatot szájon át, lehetőleg étkezés közben kell bevenni. A Norvir oldat ajánlott napi adagja 600 mg (7,5 ml) naponta kétszer. A kezelés kezdetén fokozatosan növekvő dózisok adagolása fokozhatja a beteg készítmény iránti toleranciáját. Egyetlen proteázgátlót tartalmazó kombináció felnőtteknek: A kezelést 3 napig adagolt napi 2-szer 300 mg-mal (3,75 ml) kell kezdeni és napi 2-szer 100 mg (1,25 ml) dózisnöveléssel 14 napon belül napi 2-szer 600 mg-ra kell növelni. A beteg a dózisemelés során napi 2-szer 300 mg dózisú kezelésen 3 napnál hosszabb időn át nem maradhat. Két proteázgátlót tartalmazó kombinációk: Kevés klinikai tapasztalattal rendelkezünk terápiás dózisú ritonavir és egy másik proteázgátló szert tartalmazó kombináció klinikai hatásáról. Ritonavir erősen gátolja a legtöbb rendelkezésre álló proteáz-gátló metabolizmusát. Ezért a ritonavir kettős kombinációjú terápiájával kapcsolatban a döntést a választott kombinációs készítmények farmakokinetikai interakciójának és gyógyszerbiztonsági adatainak ismeretében kell meghozni. A készítmények ezen csoportjában kiterjedt kereszt-rezisztencia van. A kombinációhoz olyan két proteázgátlót kell kiválasztani, amelyek rezisztencia tulajdonságai a legkevésbé vannak átfedésben. A ritonavir ilyen kombinációkban való használatát ezek a tulajdonságok határozzák meg. Ritonavir és szakinavir együttes adagolásához a ritonavir mennyiségét óvatos titrálással állapították meg, melynek során kezdő dózisként naponta 2-szer 300 mg ritonavirt alkalmaztak. A ritonavir, mint egyéb proteázgátló szer farmakokinetikai hatását növelő szer: a klinikai gyakorlatban a ritonavirt gyakran alkalmazzák, mint farmakokinetikai hatásnövelőt (alacsony, napi egyszeri vagy kétszeri mg adagban), ami a HIV fertőzött felnőtt betegekben egy másik proteázgátló szer hatását növeli. További speciális információkat a meghatározott proteázgátló szer alkalmazási előírása tartalmazza. Lásd 4.5 pontban is. 2

3 Ritonavir és indinavir együttes adagolásához a ritonavir mennyiségét hasonlóképpen óvatos titrálással állapították meg úgy, hogy kezdő dózisként naponta 2-szer 200 mg ritonavirt adagoltak, majd a dózist napi 2-szer 100 mg-mal növelve két héten belül napi 2-szer 400 mg ritonavir összdózist értek el. Alkalmazás gyermekeknél (2 éves és idősebb): a Norvir belsőleges oldat ajánlott dózisa gyermekek esetében 350 mg/m 2 per os naponta kétszer. A napi dózis a kétszer 600 mg-ot nem haladhatja meg. Kezdő adagként a Norvir-t 250 mg/m 2 dózisban kell alkalmazni, majd 2-3 naponként 2-szer 50 mg/m 2 -t kell emelni. Lehetőség szerint a gyógyszert kalibrált adagoló fecskendővel kell beadni. A Norvir oldat keserű ízét csokoládés tej hozzákeverésével csökkenthetjük. Gyermekgyógyászati adagolási irányelvek Testfelszín* (m 2 ) Napi kétszeri dózis 250 mg/m 2 Napi kétszeri dózis 300 mg/m 2 Napi kétszeri dózis 350 mg/m 2 0,25 0,8 ml (62,5 mg) 0,9 ml (75 mg) 1,1 ml (87,5 mg) 0,50 1,6 ml (125 mg) 1,9 ml (150 mg) 2,2 ml (175 mg) 1,00 3,1 ml (250 mg) 3,8 ml (300 mg) 4,4 ml (350 mg) 1,25 3,9 ml (312,5 mg) 4,7 ml (375 mg) 5,5 ml (437,5 mg) 1,50 4,7 ml (375 mg) 5,6 ml (450 mg) 6,6 ml (525 mg) *A testfelszín a következő egyenlettel számolható ki Testfelszín m 2 = (Magasság (cm) X testtömeg (ttkg) /3600) Az adagolást a köztes testfelszínekre vonatkozóan a táblázat nem tartalmazza, a következő egyenlet segítségével azonban kiszámítható. Az alkalmazandó adag mennyisége (ml-ben): a testfelszínt 250 mg/m 2 dózis esetében meg kell szorozni 3,1-el; 300 mg/m 2 esetében 3,8-al és 350 mg/m 2 adagolásnál 4,4-el. Vesekárosodás: jelenleg nem állnak rendelkezésre ezen beteg populációra jellemző adatok és ezért nincs lehetőség specifikus dózis ajánlásra. Mivel a ritonavir erősen kötődik proteinekhez, a dialysis (haemodialysis vagy peritonealis dialysis) valószínűleg hatástalan. Májkárosodás: A ritonavir elsősorban a májban metabolizálódik és azon keresztül eliminálódik. Enyhe és közepes májkárosodás esetén a farmakokinetikai adatok alapján az adagolás megváltoztatása nem látszik szükszerűnek (lásd 5.2 pont). Norvir súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek nem adható (lásd 4.3 pont). Ritonavirt csak HIV-fertőzés kezelésében jártas orvos alkalmazza. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény ellenjavallt olyan betegek esetében, akik túlérzékenységet mutatnak ritonavirrel vagy a készítmény bármely segédanyagával szemben, illetve akik súlyos májkárosodásban szenvednek. In vitro és in vivo tanulmányok kimutatták, hogy a ritonavir erős inhibitora a CYP3A- és CYP2D6- által mediált biotranszformációknak. Elsősorban irodalmi adatok alapján ismert, hogy a ritonavir várhatóan jelentősen megnöveli bizonyos gyógyszerek plazmakoncentrációját: alfuzoszin, amiodaron, asztemizol, bepridil, bupropion, cizaprid, klozapin, dihidroergotamin, enkainid, ergotamin, flekainidin, meperidin, pimozid, piroxikam, propafenon, propoxifen, kinidin, terfenadin. Ezek a hatóanyagok ismerten fokozhatják az arrhytmiák, haematológiai elváltozások, görcsök és más potenciálisan komoly mellékhatások kockázatát. Ezenkívül perifériás vazospasmus és végtag-ischaemia jellemezte erős ergotizmust ritonavir és ergotamin, ill. dihidroergotamin együttes alkalmazásával hozták kapcsolatba. Ezen gyógyszereket tilos ritonavirral együttesen alkalmazni. Ezenkívül, a ritonavir feltehetően jelentősen fokozza a gyorsan metabolizálódó szedatívumok és hipnotikumok plazmaszintjét: klorazepam, diazepám, estazolam, flurazepám, midazolám és triazolám. Ezen hatóanyagok extrém 3

4 szedációt és légzésdepressziót kiváltó hatásának következtében együttes alkalmazása a ritonavirral tilos. Ritonavir és rifabutin együttes alkalmazása ellenjavallt, mivel a rifabutin szérum koncentrációjának többszörös megnövekedése miatt klinikai következmények, pl. uveitis alakulhat ki. Ritonavir (napi 400 mg 2-szer vagy többször) és vorikonazol együttadása ellenjavallt, mert a ritonavir szignifikánsan csökkenti a vorikonazol szintjét (lásd 4.5). Lyukaslevelű orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövény készítményeket a ritonavir kezelés ideje alatt nem szabad szedni, mert csökkentheti a plazma-koncentrációt és ezáltal a ritonavir klinikai hatékonyságát mérsékelheti. (lásd. 4.5 pont). 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Kisérőbetegségek esetén: Vesebetegség:Nem állnak rendelkezésre adatok a ritonavir farmakokinetikájáról és biztonságosságáról jelentős vesekárosodásban szenvedő betegek esetében. Májbetegség:A Norvir hatékonyságát és gyógyszerbiztonságát nem vizsgálták súlyos májbetegségben szenvedőkben. A Norvir használata ellenjavallt súlyos májelégtelenségben (lásd 4.3 pont). Krónikus hepatitis B és C vírusfertőzés miatt kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő betegekben nagyobb a súlyos és potenciálisan halálos hepatikus mellékhatások előfordulásának a valószínűsége. Abban az esetben, ha a beteg a Norvir használatával egyidőben hepatitis B vagy C vírus ellenes antivirális kezelésben is részesül, kérjük olvassa el az ezekre a készítményekre vonatkozó Alkalmazási előírásokat. Megelőzően májbetegségben (köztük krónikus aktív hepatitisben) szenvedő betegek esetében fokozott az abnormális májfunkció gyakorisága a kombinált antiretrovirális kezelés során. Ilyen betegek májfunkcióját a szokásos gyakorlatnak megfelelően monitorozni kell. Ha a májfunkció romlása igazolható, mérlegelendő a kezelés megszakítása vagy felfüggesztése. Haemophilia: Proteáz inhibitorokkal kezelt A és B típusú haemofiliás betegek esetében beszámoltak fokozott vérzékenységről, beleértve a spontán bőr alatti haematomát és haemarthrost. Egyes betegek esetében az addig adottnál nagyobb mennyiségű VIII-as faktort is kellett alkalmazni. A leírt esetek több, mint felében a proteáz inhibitorokkal való kezelést tovább folytatták vagy a kezelés megszakítása után újrakezdték. Az ok/okozati összefüggés lehetősége felmerült, bár a hatásmechanizmus nem tisztázott. A haemofiliás betegeknek tisztában kell lenniük a fokozott vérzékenység lehetőségével. Immunreaktivációs szindróma: Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretroviális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis carinii okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell.a ritonavir biztonságos alkalmazhatósága és hatékonysága 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem bizonyított. A ritonavir más retrovirális szerrel - kivéve a zidovudint és a didanozint (ddi-t) - történő kombinált alkalmazásával kapcsolatos humán farmakokinetikai adatok jelenleg még nem állnak rendelkezésre. Bár aránylag kisszámú betegben a zalcitabin (ddc) és stavudin (d4t) kombináció nem okozott 4

5 kedvezőtlen mellékhatásokat, a ritonavir együttadása más nukleozid analógokkal fokozott terápiás és gyógyszerbiztonsági monitorozást igényel. Extra monitorozás ajánlott hasmenés előfordulása esetén. A ritonavir kezelés során relatíve gyakran előforduló hasmenés (a csökkent compliance révén) csökkentheti a ritonavir és más, egyidejűleg alkalmazott gyógyszer felszívódását és hatékonyságát. A ritonavir alkalmazása során fellépő súlyos ismétlődő hányás és/vagy hasmenés ronthatja a vesefunkciókat is. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél ajánlott a vesefunkciós értékek monitorozása. Farmakokinetikai tanulmányok során kimutatták, hogy a ritonavir jelentősen gátolja a szakinavir metabolizmusát, melynek eredményeképpen a szakinavir plazmakoncentrációja erősen megnövekedik (lásd 4.5 pont). Bármelyikük napi kétszer 400 mg-ot meghaladó mennyiségben történő adása a mellékhatások előfordulásának gyakoriságát fokozhatja. A szakinavirt/ritonavirt ne adjunk rifampicinnel együtt, mert a három gyógyszer együttes adagolása (máj transzaminázok emelkedésésével jelentkező) súlyos májtoxicitás veszélyével jár. A Norvir belsőleges oldat alkoholt (43% V/V) tartalmaz, ezért egyidejű alkalmazása diszulfirámmal vagy diszulfirámhoz hasonló hatásokat kiváltó gyógyszerekkel (pl. metronidazol) elkerülendő. Proteáz inhibitorokkal kezelt betegek esetében újonnan kialakuló diabetes mellitust, hyperglycaemiát, illetve a korábban is fennálló diabetes mellitus súlyosbodását jelentették. Néhány esetben a hyperglykaemia súlyosnak bizonyult és ketoacidózissal szövődött. Sok beteg olyan kísérő megbetegedésben szenvedett, amelyek terápiája során olyan gyógyszereket szedtek, amik kiválthatnak diabetes mellitust vagy hyperglycaemiát. A kombinált antiretrovirális terápia, beleértve a proteáz inhibitort tartalmazó terápiát is, néhány HIV beteg esetében a testzsír átrendeződését (lipodystrophia) okozta. Ezen elváltozások hosszútávú következményei jelenleg nem ismertek. Kialakulásának folyamatáról ismereteink hiányosak. A proteáz inhibitorok összefüggésbe hozhatóak a visceralis lipomatosissal és a lipoatrophia a nucleozid reverz transzkriptáz inhibitorokkal (NRTIs). A lipodystrophia kialakulásának valószínűségét egyedi tényezők is befolyásolják, mint az idősebb kor, valamint a gyógyszereléssel összefüggésben az antiretrovirális kezelés hosszabb időtartama és a metabolikus rendellenességek. A klinikai vizsgálatoknak tartalmazniuk kell a zsír-redistributio fizikális jeleinek értékelését. Javasolni kell az éhgyomri szérum lipid- és a vércukorszint mérését. A lipid-elváltozásokat klinikailag megfelelően kell kezelni (lásd 4.8 pont). Fokozott óvatosság szükséges, amennyiben a ritonavirt trazodont szedő betegnek írjuk fel. A trazodon CYP3A4 szubsztrát és ritonavirral együttadagolva a trazodon szintjének megemelkedése várható. Egészséges önkénteseken végzett egyszeri adagolású interakciós vizsgálatban hányingert, szédülést, vérnyomásesést és syncopet tapasztaltak (lásd 4.5 pont). Különös óvatosság szükséges ritonavirt szedő betegek esetében szildenafil, tadalafil vagy vardenafil felírásakor. Együttadásuk esetén az utóbbi készítmények koncentrációja jelentősen megemelkedik, melynek eredményeképpen mellékhatások jelentkezhetnek, mint hypotensio, és elhúzódó erekció (lásd 4.5 pont). A HMG-CoA reduktáz-gátló simvastatin és lovastatin metabolizmusa nagymértékben CYP3A-függő, ezért Norvir együttes adása szimvasztatinnal vagy lovasztatinnal myopathia, ill. rhabdomyolysis fokozott veszélye miatt nem javasolt. Óvatosság szükséges és mérlegelendő a csökkentett dózis a Norvir és az atorvasztatin egyidejű alkalmazása esetén, amit a CYP3A-enzim kisebb mértékben metabolizál. Ha HMG-CoA-reduktáz terápia indokolt, használjunk pravasztatint, vagy fluvasztatint (lásd. 4.5 pont). Ritonavir és flutikazon vagy más CYP3A4 által metabolizált glükokortikoidok együttadása nem ajánlott, kivéve ha a kezelésből származó előny meghaladja a szisztémás kortikoszteroid hatás kockázatát, beleértve a Cushing-szindrómát és a mellékvese szuppressziót (lásd 4.5 pont). 5

6 Fokozott óvatosság szükséges, ha digoxint szedő betegnek ritonavirt rendelünk. Ritonavir és digoxin együttes adása esetén a digoxin szintjének növekedése várható (lásd 4.5 pont). A megnövekedett digoxin szint idővel csökkenhet (lásd 4.5 pont). Azoknál a betegeknél, akik a ritonavir kezelés megkezdésének idején már szedtek digoxint, a digoxin adagját az addig szedett mennyiség felére kell csökkenteni és a ritonavirral és digoxinnal együtt kezelt betegeket a következő néhány hétben a szokásosnál alaposabban kell megfigyelni. Azoknál a betegeknél, akik már szedtek ritonavirt a digoxin kezelés megkezdésekor, a digoxin kezelést a szokásosnál fokozatosabban kell elkezdeni. A digoxin szinteket ebben az időszakban a megszokottnál gyakrabban kell ellenőrizni és amennyiben szükséges, a dózist a klinikai és EKG diagnózis alapján, ill. a digoxin szint értékeknek megfelelően változtatni kell. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Lásd még Ellenjavallatok (4.3 pont). A ritonavir erősen kötődik a citokróm P450 (CYP) rendszerhez tartozó izoenzimekhez az alábbi sorrendben: CYP3A > CYP2D6 > CYP2C9. Az Ellenjavallatok pontban felsorolt gyógyszerekhez, ill. gyógyszercsoportokhoz tartozó hatóanyagok ismerten, vagy feltételezhetően szintén a citokróm P450 izoenzimei által metabolizálódnak: immunszuppresszív szerek (pl. ciklosporin, takrolimusz), makrolid antibiotikumok (pl. eritromicin), különféle szteroidok (pl. dexametazon, prednizolon), egyéb HIV proteáz inhibitorok, delavirdin, nem-szedatív antihisztaminok (loratidin), buspiron, kalciumcsatorna blokkolók, különböző triciklikus antidepresszánsok (pl. dezipramin, imipramin, amitriptilin, nortriptilin), más típusú antidepresszánsok (pl. fluoxetin, paroxetin, szertralin), neuroleptikumok (pl. haloperidol, riszperidon, tioridazin), gombaellenes szerek (pl. itraconazol), morfinomimetikumok (pl. fentanil), karbamazepin, tolbutamid, amfetamin és amfetamin-származékok. Ezen gyógyszerek szérumszintjeinek esetleges jelentős emelkedései miatt, párhuzamos adagolás során mindig figyelembe kell venni a lehetséges előnyöket és a várható kockázatokat. Ajánlott a terápiás és a nemkívánatos hatások szoros monitorozása, különösen abban az esetben, ha ezeket a gyógyszereket párhuzamosan alkalmazzák a ritonavirral. Ritonavir kezelés alatt a warfarin (oralis véralvadásgátló) koncentrációja változhat, érzékelhetően csökkenhet. Ez gyakran csökkent mértékű véralvadásgátláshoz vezethet, ezért a véralvadásgátlás paramétereit monitorozni kell. A ritonavir szérumszintje csökkenhet, ha lyukaslevelű orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénnyel együtt szedik. Ez a hatás a lyukaslevelű orbáncfű enzimindukciós hatása miatt következik be. Olyan gyógynövények, amelyek lyukaslevelű orbáncfüvet tartalmaznak, nem adhatók ritonavirrel együtt. Amennyiben a beteg már lyukaslevelű orbáncfüvet szed, a gyógyszer szedését abba kell hagyni, és ha mód van rá, a vírusszintet ellenőrizni kell. Ritonavirszint megemelkedhet, ha a lyukaslevelű orbáncfű szedése abbamarad. A ritonavir dózisát esetleg be kell állítani. Az enzimindukciós hatás legalább 2 hétig fennmaradhat a a lyukaslevelű orbáncfű készítmény szedésének abbahagyását követően. A morfin és a ritonavir együttadásával kapcsolatosan nincsenek farmakokinetikai adatok. A morfin metabolizmusa alapján (glukuronidáció) alacsonyabb morfin szérumszintek valószínűsíthetők. A Norvir egyidejű alkalmazás során az alábbi gyógyszerek AUC (görbe alatti terület) értékét NÖVELI: Klaritromicin: Normál vesefunkciójú betegeknél a klaritromicin széles terápiás ablaka miatt nincs szükség az adag csökkentésére. Vesekárosodás esetén az alábbi adagolás javasolt: amennyiben a kreatinin clearence (CL CR ) 30 és 60 ml/perc között van, a klaritromicin dózisát 50%-kal, 30 ml/perc alatti CL CR esetén pedig 75%-kal kell csökkenteni. Napi 1 g-nál nagyobb adag klaritromicin nem adható együtt Norvirral. 6

7 Dezipramin: Együttes szedés esetén a dezipramin dózisának a csökkentése mérlegelendő. Rifabutin és annak aktív metabolitja, a 25-O-dezacetil- rifabutin: A ritonavir és a rifabutin együttes alkalmazásakor többszörösére emelkedik a rifabutinnak és aktív metabolitjának az AUC értéke és ennek klinikai következményei jelentkeznek. Ezért a ritonavir és rifabutin együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Szakinavir: Az elvégzett farmakokonetikai tanulmányok adatai azt mutatják, hogy a naponta kétszer adott 400 mg ritonavir együttes alkalmazása többszörösen megnövelte a szakinavir steady state vérszintjét (AUC: 17x-re; C max, 14x-re). Bármelyik hatóanyag napi kétszer 400 mg/nap mennyiséget meghaladó adagja a mellékhatások előfordulásának gyakoriságát megnöveli. HIV fertőzött betegeknél az Invirase és Fortovase ritonavirral 1000/100 mg mennyiségben naponta kétszer történő kombinált kezelése során a szakinavir 24 órás szisztémás expoziciója nagyobb, mint amit napi háromszori 1200 mg Fortovase eredményez. (További információ a Agenerase alkalmazási előírásban található). Szakinavir/rifampicin: Egy klinikai vizsgálatban, melyben egészséges önkénteseknek naponta egyszer 600 mg dózisú rifampicint és 1000 mg szakinavirt 100 mg ritonavirrel együtt adagoltak naponta kétszer, súlyos hepatocelluláris toxicitást tapasztaltak a transzamináz normálérték felső határának >20-szoros emelkedésével az 1-5 napig tartó adagolást követően. A súlyos hepatotoxicitás kockázata miatt szakinavirt/ritonavirt nem szabad együtt adagolni rifampicinnel. Indinavir: A ritonavir gátolja az indinavir CYP3A által közvetített metabolizmusát. Egészséges egyénekben a ritonavir napi kétszer adott mg dózisa indinavir egyszeri mg adagjával együttesen adva az indinavir AUC értékét 185% - 475%-kal, a C max értéket 21% - 110%-kal és a C 8h értéket szeresére növeli összehasonlítva a magában adott mg indinavirhoz képest. Étkezés során, együtt alkalmazott 400 mg ritonavir és 400 mg indinavir napi 2-szeri adagolása hasonló indinavir AUC értéket eredményezett (azaz a C min értékben 4-szeres növekedést és a C max értékben 50 60% csökkenés indukált), mint az éhezési körülmények között, naponta 3-szor alkalmazott 800 mg indinavir adása során kapott értékek. Ritonavir és indinavir együttes adagolásakor az indinavir szérum koncentrációja megnő. Kevés adattal rendelkezünk ennek a kombinációnak a hatékonyságáról és biztonságosságáról emberben. A nephrolithiasis kockázata növekedhet, ha az indinavirt napi 2-szer 800 mg-nál nagyobb dózisban ritonavirral együtt adjuk. A megfelelő folyadékpótlás és a betegek monitorozása elengedhetetlen. Nelfinavir: A ritonavir és a nelfinavir interakciójában valószínűleg a citokróm P450 gátlása és indukciója is szerepet játszik. Napi 2-szer 400 mg ritonavir együttes adása szignifikánsan növeli az M8 (nelfinavir aktiv fő metabolitja) koncentrációját és a nelfinavir koncentrációjának kisebb növekedését eredményezi. Egy vizsgálatban 10 betegnek 750 mg nelfinavirt és naponta kétszer 400 mg ritonavirt adtak, amely enyhe emelkedését okozott a nelfinavir AUC (160%), a C max (121%) és a C trough (123%) értékében, ahhoz képest, ami a monoterápiában napi 3-szor adagolt 750 mg nelfinavirnál korábbi vizsgálatban tapasztalható volt. Az M8 AUC je 347%-kal emelkedett. Amprenavir: Az amprenavir koncentrációja ritonavirral történő együttes alkalmazás során emelkedik az amprenavir citokróm P450 izoenzim által katalizált metabolizmusának gátlása miatt. Kiegészítő adag ritonavir és amprenavir együttes alkalmazása az amprenavirszint klinikailag jelentős mértékű AUC és C (min) emelkedését okozza a maximális koncentrációra gyakorolt változó hatás mellett. Felnőttek kombinált kezelése során mindkét készítményt csökkentett mennyiségben (amprenavir kétszer 600 mg és ritonavir kétszer 100 mg) kell alkalmazni. További információ a Agenerase alkalmazási előírásban 7

8 található. Efavirenz: Egészséges önkénteseknek adott napi 2-szer 500 mg ritonavir és 1-szer 600 mg efavirenz az efavirenz AUC steady state értékét 21%-kal megemelte. Egyúttal a ritonavir AUC értékében 17% növekedést okozott. Az ezt az adagolási rendet alkalmazó betegeknél a mellékhatások gyakorisága megnőtt (pl. szédülés, émelygés, paraesthesia), és a laboratóriumi paraméterekben kóros változások következtek be (májenzimszint emelkedés). Nevirapin: Terápiás dózisú ritonavir egyidejű adagolása nem okozott klinikailag releváns változásokat sem a ritonavir, sem a nevirapin plazmaszintjében. (További információ a Nevirapin alkalmazási előírásban található) Delavirdin: Delavirdin a CYP3A által katalizált metabolizmus inhibitora. Egy publikált vizsgálatban együtt alkalmaztak klinikai adagban naponta három alkalommal 400 mg delavirdint és naponta kétszer 600 mg ritonavirt (n = 12 HIV fertőzött beteg), ami a ritonavir C max és AUC értékét közel 50%-kal és a C min értékét közel 75%-kal növelte. Korábbi adatok alapján a ritonavir nem befolyásolja a delavirdin farmakokinetikáját. Delavirdinnel történő kombinált kezelés során a ritonavir adagjának csökkentését mérlegelni kell. Szildenafil: Egyszeri 100 mg szildenafil egyidejű alkalmazása napi kétszer adott 500 mg ritonavirral steady state állapotnál 300%-os (4-szeres) növekedést eredményezett a sildenafil C max -ban és 1000%-os (11-szeres) növekedést a szildenafil plazma AUC-ban. Szildenafil adagolás után 24 órával a plazma szildenafil koncentrációk kb. 200 ng/ml voltak, összehasonlítva az 5 ng/ml-rel, amit önmagában alkalmazott szildenafillel figyeltek meg. A szildenafil nincs hatással a ritonavir farmakokinetikájára. Ezen adatok alapján a szildenafil ritonavirrel történő egyidejű alkalmazása nem ajánlatos, és a szildenafil adagok soha nem haladhatják meg a 25 mg/48 órát (lásd 4.4 pont). Tadalafil: Napi 2-szer 200 mg ritonavir 124%-kal fokozza a tadalafil 20 mg dózis hatását (AUC) a C max értékére gyakorolt hatás nélkül. Ennek megfelelően a tadalafilt óvatosan kell használni, a dózisát javasolt 72 órás időtartamra 10 mg-ra csökkenteni és a mellékhatásokat gondosan figyelemmel kell kísérni (lásd 4.4 pont). Vardenafil: Napi 2-szer 600 mg ritonavir 5 mg vardenafillel együtt adagolva 49-szeresére fokozza a vardenafil AUC értékét és 13-szorosára a vardenafil C max értékét. Javasolt a vardenafilt megfelelő körültekintéssel használni és a dózisát 72 órás időtartamra 2,5 mg-ra csökkenteni, továbbá a mellékhatásokat gondosan figyelemmel kell kísérni (lásd 4.4 pont). Trazodon: 200 mg ritonavir 2-szeresére fokozza az 1-szer 50 mg-os dózisban adagolt trazodon átlagos AUC értékét egészséges önkénteseken végzett placebo kontrollált, cross-over vizsgálatban. Ugyanebben a vizsgálatban a ritonavirt és trazodon kezelést kapott betegeknél hányinger, szédülés és syncope mellékhatások jelentkeztek, ugyanezeket azonban nem tapasztalták a trazodon és placebo csoportokban. Óvatosan kell eljárni, amennyiben a trazodont ritonavirrel együtt használjuk, az antidepresszáns kezelést a legkisebb dózissal kell megkezdeni a gyógyszerhatás és a tolerancia gondos megfigyelésével együttesen. Ketokonazol: Ritonavir és ketokonazol együttes alkalmazása a ketokonazol plazmaszintjének jelentős megemelkedését eredményezte: az átlagos AUC ,4 x-re, és a C max 1,6x-ra emelkedett. A 8

9 ketokonazol átlagos felezési ideje 2,7-ről 13,2 órára nőtt. Az emelkedett értékek miatt napi 200 mg vagy annál nagyobb ketoconazole adag együttes alkalmazása ritonavirral nem alkalmazható az előnyök és kockázatok mérlegelése nélkül. Ezen kölcsönhatásnak komoly gastrointestinalis és hepatikus következményei lehetnek. Alfuzoszin: Ketokonazollal, más erős CYP3A4-gátlóval és alfuzoszinnal végzett interakciós vizsgálatok alapján jelentős alfuzoszin expozíció várható ritonavir jelenlétében. Ezért az alfuzoszin nem adható együtt ritonavirrel. Alprazolám: 10 napig adagolt ritonavir napi 2-szeri 500 mg-ig titrált dózisa a vele együtt adagolt alprazolám AUC-értékében nem okozott lényeges változást. Egy publikált vizsgálat szerint rövid ideig adagolt ritonavir (naponta 2-szer 200 mg ritonavir 2 napon át) az alprazolám AUC-értékét 2,5-szeresére növelte. Alprazolám hosszan tartó kezelésben is együttadható ritonavirrel (> 10 nap). Elővigyázatosság szükséges viszont a ritonavir kezelés első napjaiban, mielőtt az alprazolám metabolizmusának indukciója bekövetkezik. Triazolám: Egy publikált vizsgálatban rövid ideig adott ritonavir és triazolám együttes adagolását követően a triazolám AUC-értékének nagyon nagy növekedését (> 20-szoros) tapasztalták. Ezek az adatok azt igazolják, hogy triazolám és ritonavir együttesen nem adható (lásd 4.3 pont). Zolpidem: Egy publikált vizsgálatban a ritonavir és a zolpidem rövid ideig tartó kombinált adagolását követően a zolpidem AUC-értékének kisebb mérvű (< 30%) emelkedéséről számoltak be. Ezek az adatok azt igazolják, hogy zolpidem és ritonavir együttadható a túlzott szedatív hatás vonatkozásában történő gondos monitorozással. Fuzidinsav: Ritonavir és fuzidinsav együttes adása a fuzidinsav és ritonavir plazma koncentrációjának jelentős növekedését eredményezheti. HMG-CoA reduktázgátlók: HMG-CoA reduktázgátlók, amelyek metabolizmusa nagymértékben CYP3A-függő (pl. lovasztatin és szimvasztatin), plazma koncentrációja várhatóan jelentősen emelkedik, ha Norvir-ral együtt adagolják. Minthogy a HMG-CoA reduktázgátlók magas koncentrációja myopathiát, ill. rhabdomyolysist okozhat, ezen készítmények kombinációja Norvir-ral nem javasolt. Az atorvasztatin metabolizmusa kevésbé CYP3A-függő. Amennyiben Norvir-kezelés szükséges, az atorvasztatin lehetséges legkisebb dózisát kell adagolni. A pravasztatin és a fluvasztatin metabolizmusa nem függ a CYP3A-tól, ezért Norvir-ral interakció nem várható. Ha mindenképpen HMG-CoA reduktáz gátlóval való kezelés szükséges, pravasztatin vagy fluvasztatin javallt. Buspiron: A ritonavir egyidejű alkalmazása buspironnal növeli a buspiron okozta nemkívánatos mellékhatások (mint neurológiai és pszichiátriai rendellenességek) kockázatát. Ennek magyarázata lehet a klinikailag releváns buspironszint emelkedés, amit a buspiron CYP3A függő metabolizmusának ritonavir okozta gátlása eredményezi. Fokozott figyelem és klinikai monitorozás szükséges a ritonavir buspironnal történő egyidejű alkalmazása során. Digoxin: A ritonavirnek a digoxin szintekre gyakorolt hatását 2 vizsgálatban tanulmányozták. Az első vizsgálatban két napig adagolt ritonavir az egyszer adott digoxin átlagos AUC szintjét 86%-kal növelte (5-225% tartományban). A második vizsgálatban a 13 napon keresztül adagolt ritonavir az egyszer adott digoxin átlagos AUC értékét 22%-kal megnövelte. Ez az interakció feltehetően a ritonavirnek a P-glycoprotein által mediált digoxin efflux módosítása következtében jön létre. Ez a 9

10 tény arra enged következtetni, hogy a ritonavirrrel kezelt betegeknél tapasztalt megnövekedett digoxin AUC-szint idővel csökkenhet. Együttes alkalmazás során a Norvir az alábbi gyógyszerek AUC értékét CSÖKKENTI: Zidovudin (AZT) és ddi: A zidovudin és a ddi szinte alig befolyásolja a ritonavir farmakokinetikáját. Egy tanulmányban, melynek időtartama nem érte el a ritonavir steady state állapotának eléréséhez szükséges időt, a ritonavir kb. 25%-kal csökkentette a zidovudin átlagos AUC-jét. A ritonavir a 2,5 órával később adott ddi AUC-jét 13%-kal csökkentette. Ritonavir párhuzamos adása esetén többnyire nem szükséges az AZT vagy a ddi dózisának megváltoztatása. Azonban a ritonavir és a ddi adagolása között ajánlott 2,5 órának eltelni a készítmények inkompatibilitásának elkerüléséhez. A zidovudintól és a ddi-tól eltérő antiretrovirális szerekkel kapcsolatos humán farmakokinetikai adatok jelenleg még nem állnak rendelkezésre (lásd 4.4 pont). Vorikonazol: Napi 2-szer 400 mg ritonavir (kezdő adag 2-szer 400 mg, majd 200 mg 2-szer 8 napon át) 9 napon keresztül történő adagolása átlagosan 82%-kal csökkenti a vorikonazol orális steady state AUC értékét egészséges egyedekben. Ezért ritonavir (2-szer 400 mg-os vagy nagyobb adagok) és vorikonazol együttadása ellenjavallt. Alacsonyabb ritonavir adagok interakciós hatása, minthogy a proteáz gátlók farmakokinetikai hatásnövelőjeként használatos 1-2-szer mg napi dózisban, még nem ismert. A vorikonazol kezelésnek nincs hatása a ritonavir szintjére. Etinil-ösztradiol: Mivel a ritonavir együttes alkalmazása állandó összetételű oralis fogamzásgátlóval az etinil-ösztradiol átlagos AUC értékét 41%-kal csökkentette, az etinil-ösztradiolt tartalmazó oralis fogamzásgátlók dózisának az emelése vagy egyéb fogamzásgátló módszerek alkalmazása javasolt. Teofillin: A teofillin dózisának emelése ajánlott, mivel a ritonavir kb. 45%-kal csökkenti a teofillin AUC értékét. Szulfametoxazol/trimetoprim állandó kombinációja: Norvir és szulfametoxazol/trimetoprim egyidejű alkalmazása 20%-kal csökkentette a szulfametoxazol, és 20%-kal növelte a trimetoprim AUC-értékét. Norvir terápia során az egyidejűleg alkalmazott szulfametoxazol/trimetoprim adagolásának a megváltoztatása nem szükséges. Metadon: Norvir és metadon egyidejű alkalmazása 36%-kal csökkentette a metadon átlagos AUC-jét. Ritonavirral történő egyidejű alkalmazás során a metadon dózisának növelése válhat szükségessé, melynek mértéke egyéntől függő. Meperidin: Ritonavir többszöri dózisának együttes adagolása meperidin egyszeri adagjával a meperidin AUC-értékének 62%-os csökkenését, míg a normeperidin AUC-értékének 47%-os emelkedését okozta. A meperidin és a ritonavir dózisának növelése és hosszú távú együttes használata nem javallt, mert a normeperidin metabolit koncentrációjának növekedésével jár, ami fájdalomcsillapító és központi idegrendszeri izgató (görcskeltő) hatással rendelkezik. Flutikazon-propionát (kölcsönhatás ritonavirrel): Egészséges önkénteseken végzett klinikai vizsgálatban, a naponta kétszer adott 100 mg ritonavir kapszula és (naponta négyszer adott) 50 µg intranazális flutikazon-propionát 7 napig történő együttadása a flutikazon-propionát vérszintjét szignifikánsan megemelte, míg az intrinsic kortizolszintek körülbelül 86%-kal csökkentek (90%-os konfidencia intervallum mellett 82-89%). Nagyobb hatás várható a flutikazon-propionát belélegzésekor. Szisztémás kortikoszteroid hatásokat jelentettek, beleértve a Cushing-szindrómát és a mellékvese szuppressziót, ritonavir és inhalációs vagy intranazális flutikazon-propionát kezelésben részesülő betegeken, és ez más a P4503A által metabolizált kortikoszteroidok (pl. budezonid) esetében is előfordulhat. Ennek következtében Norvir 10

11 és ezen glükokortikoidok együttadása nem ajánlott, kivéve ha a kezelésből származó előny meghaladja a szisztémás kortikoszteroid hatás kockázatát (lásd 4.4 pont). Ajánlatos a glükokortikoid adagját csökkenteni a lokális és a szisztémás hatások fokozott ellenőrzése mellett, vagy egy olyan glükortikoidot kell választani, mely nem a CYP3A4 szubsztrátja (pl. beklometazon). Amennyiben a glükokortikoid kezelést megszűntetjük, az adagot fokozatosan, hosszabb idő alatt kell csökkenteni. A magas szisztémás flutikazon expozíció hatása a ritonavir plazma szintjére nem ismert. A ritonavir igen erős proteinkötődése miatt az egyidejűleg szedett más, fehérjékhez szintén erősen kötődő szerek alkalmazása esetén fokozottabb terápiás és toxikus hatások kialakulásának a lehetőségére is gondolni kell. Cardiologiai és neurologiai tüneteket észleltek dizopiramid, mexiletin, nefazadon, ill. fluoxetin ritonavirral való együttes alkalmazás során. A gyógyszerkölcsönhatás lehetősége nem kizárható. 4.6 Terhesség és szoptatás Nem igazoltak ritonavir kezeléssel kapcsolatos fejlődési rendellenességeket sem patkányban, sem nyúlban. Főként az anyaállatrra nézve toxikus adagok mellett patkányban magzati fejlődési rendellenességek (magzati letalitás, magzati testtömegcsökkenés és csontfejlődési lemaradás és belső szervek elváltozásai pl. a herék leszállásának késése) fordultak elő. Az anyára nézve toxikus adagok mellett nyúlban szintén magzati fejlődési rendellenességeket (magzati letalitás, az alomszám csökkenése és magzati testtömegcsökkenés) észleltek. Humán vizsgálati eredmények nem állnak rendelkezésre, ezért terhes nők esetében ez a gyógyszer csak akkor alkalmazható, ha a potenciális előnyök egyértelműen meghaladják az esetleges kockázatok jelentőségét. A gyógyszer anyatejbe való kiválasztódásának mértéke egyelőre nem ismert. Állatkísérletekben nem mérték a tejbe történő kiválasztódást, bár egy patkányokon végzett kísérlet során megfigyeltek a szoptatás idején néhány olyan hatást az utódok fejlődésében, amelyek összefüggésben lehetnek a ritonavir tejbe való kiválasztódásával. HIV-fertőzött nők semmilyen körülmények között sem szoptathatják újszülöttjüket a HIV vírus transzmissziójának veszélye miatt. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre Nem bizonyított, hogy bármilyen hatása lenne a gépjárművezetéshez vagy gép üzemeltetéséhez szükséges képességekre. Mivel az aluszékonyság és szédülés nemkívánatos mellékhatásként ismeretes, gépjárművezetéskor és veszélyes gépekkel történő munka végzésekor ezt figyelembe kell venni. A Norvir belsőleges oldat alkoholt tartalmaz (43%). 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Klinikai tanulmányokban (Fázis II/III) 1033 beteg 2%-ában észlelték az alábbi mellékhatásokat, amelyek lehetséges, valószínű vagy ismeretlen kapcsolatba hozhatók a ritonavir alkalmazásával: A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori: (> 1/10) gyakori: (> 1/100, < 1/10) nem gyakori: (> 1/1000, < 1/100) ritka: (> 1/10 000, < 1/1000) Hányinger, hasmenés, hányás, asthenia, ízérzés változása, szájkörüli és perifériális paraesthesia előfordulása nagyon gyakori és egyértelműen ritonavir-kezeléssel függenek össze. Idegrendszeri rendellenességek: szédülést, paraesthesiát, hyperaesthesiát, somnolentiát; álmatlanságot, szorongást gyakran jelentettek. 11

12 Cardiovascularis rendellenességek: gyakran vasodilatatiót jelentettek. Légzőrendszeri rendellenességek: gyakran jelentettek pharyngitist és a köhögés erősödését. Gyomor-bélrendszeri rendellenességek: Hasi fájdalmat nagyon gyakran jelentettek. Dyspepsia, anorexia, helyi torok-irritáció, flatulencia, szájszárazság, eructatio és a száj kifekélyesedése gyakran előfordult. Mozgásszervi rendellenességek (gerinc- és izomrendszer): CPK emelkedést és myalgiát gyakran, myositist ritkán jelentettek. Ritkán rhabdomyolysist jelentettek proteáz-inhibitorokkal, különösen nukleozid analógokkal történő együttes adagoláskor. Bőr és bőr alatti kötőszöveti rendellenességek: kiütést, viszketést és izzadást gyakran jelentettek. Allergiás reakciókról, mint urticaria, enyhe bőrtünetek, bronchospasmus, angio-oedema, ritkán anaphylaxia és Stevens-Johnson szindróma kialakulásáról számoltak be. Egyéb rendellenességek: leggyakrabban fejfájást jelentettek. Láz, fájdalom és testtömeg-csökkenés gyakran fordult elő. Spontán jelentések szerint thrombocytopeniát, epileptiform rohamokat és menorrhagiát észleltek. Dehydratio során, ami rendszerint gyomor-bélrendszeri mellékhatásokkal hozható összefüggésbe, néhány alkalommal hypotensiót, syncopét vagy veseelégtelenséget állapítottak meg. Ezen tünetek dehydratio nélkül is előfordultak. A felső vagy a normál érték ötszörösét meghaladó transzaminázszint értékek, klinikai tünetekkel járó hepatitis, és sárgaság előfordulását is észlelték ritonavir egyedül vagy más antiretrovirális készítményekkel kombinációban történő alkalmazása során. Proteáz inhibitort magába foglaló kombinált antiretrovirális terápia néhány beteg esetében összefüggésben van a testzsírok redistributiójával (lipodystrophia), amely magába foglalja a perifériás és a facialis bőralatti zsírréteg csökkenését, a hasüregi és a visceralis zsírszövet növekedését, az emlők hypertrophiáját, ill. dorsocerviralis (nyaki-háti) zsírlerakódást (bölénypúp). A kombinált antiretrovirális terápiát összefüggésbe hozták olyan metabolikus rendellenességekkel, mint a hypertriglyceridaemia, hypercholesterinaemia, inzulin rezisztencia, hyperglykaemia és hyperlactataemia (lásd 4.4 pont). Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretroviális terápia (CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel (lásd 4.4 pont). Hyperglykaemiát észleltek azon betegek között, akik kórelőzményében ismert, ill. nem észlelt diabetes szerepel. A hatás oka és módja nem ismert. A hypertrigliceridaemia, a hypercholesterinaemia és a hyperuricaemia egyértelműen kapcsolatba hozhatóak a ritonavir kezeléssel. Norvir-terápiában részesülő betegeknél pancreatitist figyeltek meg, beleértve a hypertriglyceridaemiás eseteket is. Néhány esetben a folyamat halálhoz vezetett. Előrehaladott HIV fertőzött betegek esetében nagyobb a kockázata a trigliceridszint emelkedésének és a pancreatitis előfordulásának. Pancreatitis fennállását kell mérlegelni, ha klinikai tünetek (hányinger, hányás, hasi fájdalom) vagy a laboratóriumi értékek eltérései (mint megnövekedett szérum lipáz- vagy amilázértékek) pancreatitis előfordulására utalnak. Azon betegeket, akiknél ezek a tünetek jelentkeznek, meg kell vizsgálni és a Norvir-terápiát meg kell szakítani, ha a pancreatitis diagnózisa beigazolódott. 12

13 Laboratóriumi eltérések: Gyakran magas gamma-glutamil transzpeptidáz (GGT), magas kreatin foszfokináz (CPK), magas triglicerid, alanin transzamináz (SGPT), magas aszpartát transzamináz (SGOT), magas amiláz és húgysav, alacsony kálium és csökkent szabad és összthyroxin (T4) értékeket jelentettek. Nem gyakran magas cukor, alacsony összkalcium, magas magnézium, magas összbilirubin és alkalikus foszfatáz értékeket mértek. Haematologia: Alacsony fehérvérsejtszám (WBC); alacsony haemoglobin, alacsony neutrofilszám és magas eozinofilszám gyakran fordult elő. A magas fehérvérsejtszám, magas neutrofilszám és megnyúlt protrombin idő nem gyakori. 4.9 Túladagolás Akut ritonavir túladagolásról emberek esetében korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Egy beteg a klinikai vizsgálatok alatt két napig 1500 mg/nap adag ritonavirt vett be és paraesthesiáról számolt be, amely az adag csökkentésével oldódott. Egy esetben eoinophiliával járó veseelégtelenségről számoltak be. Állatoknál (egereknél és patkányoknál) bizonyos toxicitási tüneteket figyeltek meg: csökkent aktivitás, ataxia, dyspnoe, remegés. Ritonavir túladagolás esetén nem áll rendelkezésünkre specifikus antidotum. A kezelés magában foglalja az életfunkciók monitorozását és a beteg klinikai állapotának folyamatos ellenőrzését. Az oldódási jellemzők és transintestinalis elimináció lehetőségének következtében túladagolás esetén ajánlott a gyomormosás és aktív szén használata. A dialízis nem valószínű, hogy hatékony a hatóanyag jelentős mennyiségének az eltávolítására, tekintettel a nagymértékű hepatikus metabolizációra és a nagyarányú fehérjekötődésre. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinamiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: vírusellenes hatóanyag szisztémás használatra, ATC kód: J05A E03 A ritonavir a HIV-1 és a HIV-2 aszpartil-proteáz orálisan aktív, peptidomimetikum inhibitora. A HIV proteáz gátlása következtében ez az enzim nem képes katalizálni a gag-pol poliprotein prekurzor szintézisét, amely éretlen morfológiájú, további fertőzés kiváltására képtelen HIV részecskék termelődéséhez vezet. A ritonavir szelektív affinitással rendelkezik a HIV proteázzal szemben, de csak csekély aktivitást mutat a humán aszpartil-proteázok iránt. In vitro, különféle transzformált és elsődleges (primer) humán sejtvonalon végzett vizsgálatok alapján a ritonavir a HIV valamennyi törzse ellen aktív. A vírusreplikáció 50%, illetve 90%-át gátló gyógyszer koncentráció megközelítőleg 0,02 µm és 0,11 µm. Hasonló mértékű hatékonyságot találtak az ATZ-re érzékeny és az ATZ-re rezisztens HIV törzsek esetében. Különböző sejtvonalon végzett közvetlen ritonavir sejttoxicitás mérési tanulmányok alapján a ritonavir 25 µm koncentrációig közvetlen sejttoxikus hatással nem rendelkezik (in vitro terápiás indexe legalább 1000). Rezisztencia: In vitro kiválasztottak ritonavir-rezisztens, izolált HIV-1 kórokozókat. A rezisztens kórokozók ritonavir iránti csökkentett érzékenységet mutattak és genotipizáló analízisek kimutatták, hogy a 13

14 rezisztencia elsősorban a HIV-1 proteáz 82-es és 84-es kodonján történő specifikus aminosav szubsztitúció következtében alakul ki. A klinikai kórokozók ritonavir érzékenységét kontrollos klinikai vizsgálatokban monitorozták. Monoterápiában részesülő betegeknél ritonavirra csökkent érzékenységű HIV törzsek kialakulását észlelték. Sorozatos geno- és fenotipizáló analízisek igazolták a ritonavir érzékenység lépcsőzetes csökkenését. Az első mutációk a 82-es pozícióban valin helyett alanin vagy fenilalanin kötődésével alakultak ki (V82A/F). In vivo izolált vírustörzseknél, melyeknél nem történt változás a 82-es kodonon, csökkentett ritonavir érzékenységet nem tapasztaltak. Keresztrezisztencia egyéb antiretrovirális szerekkel: Ritonavir terápia során hat betegtől nyert sorozatos HIV kórokozók ritonavir érzékenységcsökkenést mutattak in vitro, de nem mutattak ezzel egybehangzó szakinavir érzékenység-csökkenést in vitro a hasonló alap kórokozókhoz viszonyítva. Azonban, két beteg kórokozói indinavir érzékenységcsökkenést mutattak (8-szoros). Keresztrezisztencia ritonavir és reverz transzkriptáz inhibitorok között nem valószínű, mert különböző enzimekre hatnak. Egy AZT-rezisztens, in vitro vizsgált HIV kórokozó megőrizte a teljes ritonavir érzékenységét. Klinikai farmakodinamikai adatok A ritonavir (önmagában vagy más antiretrovirális szerekkel együtt kifejtett) hatását HIV-1 fertőzött betegeken végzett klinikai vizsgálatok során a betegség aktivitását jelző biológiai markerek, mint a CD4 sejtszám és a vírus RNS kimutatásával igazolták. A legfontosabb vizsgálatok a következők. Alkalmazás felnőtteknél: Kontrollos klinikai vizsgálatban a mortalitás és az AIDS meghatározó eseményeinek csökkenését tapasztalták ritonavir kiegészítő kezelés hatására olyan betegeknél, akik már előzőleg extenzív előkezelést kaptak nukleozid analógokkal, valamint, akik CD4- sejtszáma < 100 sejt/µl volt. A kiindulási értéktől számított átlagos eltérés 16 hét után a ritonavirral kezelt csoportban a HIV RNS szint esetében 0,79 log 10 volt (maximális közepes csökkenés: 1,29 log 10 ), míg a kontroll csoportban 0,01 log 10. A leggyakrabban használt nukleozidok ezen tanulmányban a zidovudin, stavudin, didanozin és zalcitabin voltak. Előző antiretrovirális terápiában nem részesült, kevésbé előrehaladott állapotú HIV-1 fertőzött betegekben (CD sejt/µl) végzett vizsgálat során a ritonavir zidovudinnal való kombinációban vagy anélkül lecsökkentette a vírusterhelést a plazmában és megnövelte a CD4 sejtszámot. A ritonavir monoterápia váratlanul majdnem ugyanolyan hatásosnak bizonyult, mint a kombinált terápia, amire még nem találtak megfelelő magyarázatot. A HIV RNS szintek átlagos eltérése a kiindulási értéktől 48 hét után -0,88 log 10 volt a ritonavir csoportban, 0,66 log 10 a ritonavir + zidovudin csoportban, ill. 0,42 log 10 a zidovudin csoportban. Szükséges a ritonavir terápia folytatását értékelni vírusterhelés meghatározással, mivel fennáll a rezisztencia fellépésének kockázata, amint a 4.1 pontban (Terápiás javallatok) szerepel. Antiretrovirális kezelésben nem részesült HIV-1 fertőzött betegben (n = 32) végzett nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat során a ritonavir kombinációja zidovudinnal és zalcitabinnal csökkentette a vírusterhelést (-1,76 log 10 közepes csökkenés a 20. héten). Alkalmazás gyermekeknél: Nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat során HIV-fertőzött, klinikailag stabil állapotban lévő gyermekekben az RNS szintek szignifikáns javulását (p = 0,03) észlelték egy hármas kombinációjú (ritonavir, zidovudin és lamivudin), 48 hetes kezelést követően. 14

15 Folyamatban levő klinikai vizsgálatok alapján állapítható meg az optimális kombináció, a kezelés hosszútávú hatékonysága és gyógyszerbiztonsága. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A ritonavirnak nincs parenterálisan alkalmazható formája, ezért a felszívódás mértéke és az abszolút biohasznosulása nem meghatározott. A ritonavir farmakokinetikáját nem-éhgyomrú HIV pozitív önkéntes felnőttekben többszörös dózisok alkalmazása során vizsgálták. Többszörös dózis alkalmazásánál a látszólagos clearance (C1/F) idő és dózis függő növekedése miatt a ritonavir akkumulációja kissé alacsonyabb, mint ahogy az egyszeri dózisból kiszámolták. Bár a ritonavir minimális koncentrációja idővel csökkenést mutatott, valószínűleg az enzimindukció miatt, de a második hét végére stabilizálódott. Napi kétszer 600 mg-os dózisnál, steady state állapotban a maximális plazma-koncentráció (C max ) és minimális plazma-koncentráció (C min ) értékek 11,2 ± 3,6 és 3,7 ± 2,6 µg/ml (átlag ± SD). Egy 12 órás dózis-intervallumotkövetően az AUC 12 h 77,5 ± 31,5 µg h/ml volt. A ritonavir felezési ideje (t 1/2 ) megközelítőleg 3-5 óra. Napi 2-szer 600 mg-al kezelt betegekben az egyensúlyi állapot elérése után a látszólagos clearence átlagosan 8,8 ± 3,2 l/h. A renalis clearence átlagosan kevesebb, mint 0,1 l/h és relatíve konstans valamennyi dózistartományban. A maximális koncentráció eléréséig eltelt idő (T max ) konstansan 4 óra marad a dózisok növelésével. A ritonavir farmakokinetikája dózisfüggő: az AUC és a C max az egyenesen arányosnál nagyobb mértékben növekszik a dózis növelésével. Táplálékfogyasztás mellett szedve a ritonavirt magasabb expozíció érhető el, mint éhgyomri alkalmazás esetén. Nincs klinikailag szignifikáns különbség az AUC és C max között nők és férfiak esetében. A ritonavir farmakokinetikai paraméterei statisztikailag szignifikánsan nem kötődnek a testtömeghez vagy átlagos testtömeghez. Károsodott májfunkciójú betegek: egészséges önkénteseknek adott ismételt ritonavir dózisok (napi kétszer 500 mg), valamint enyhe és mérsékelt májkárosodásban alkalmazott ritonavir adagok (napi kétszer 400 mg) esetén a ritonavir expozíció a dózis-normalizációt követően szignifikánsan nem tért el a két csoport esetében. A ritonavir látszólagos megoszlási térfogata (V B /F) kb l egyetlen 600 mg-os dózis után. A ritonavir fehérjekötődése humán plazmában kb %-os. A ritonavir hasonló affinitással kötődik mind a humán alfa 1-savas glycoproteinhez (AAD), mind a humán szérum albuminhoz (HSA). 1,0-100 µg/ml koncentráció felett a plazma fehérjekötődése konstans. A szöveti eloszlást vizsgáló kísérleteket patkányokban 14 C-gyel jelzett ritonavirral végezték, amelyek során igazolódott, hogy a legnagyobb gyógyszer-koncentráció a májban, mellékvesékben, hasnyálmirigyben, vesékben és pajzsmirigyben alakult ki. A patkány nyirokcsomóban vizsgált szövet/plazma arány kb. 1-es értéke azt mutatja, hogy a ritonavir bejut a nyirokszövetekbe. Az agyba a ritonavir minimális mértékben jut be. A ritonavirt jelentős mértékben a máj citokróm-p450 enzimrendszere metabolizálja, elsősorban a CYP3A4 izoenzim, kisebb százalékban a CYP2D6 izoenzim. Állatkísérletek, ill. humán hepatikus mikroszómákkal végzett in vitro kísérletek igazolták, hogy a ritonavir elsősorban oxidatív metabolizmuson megy át. Emberekben négyféle ritonavir metabolitot azonosítottak. A legjelentősebb az izopropiltiazol oxidációs metabolit (M-2), amelynek vírusölő hatása hasonlít az alapvegyület hatásához. Azonban, az M-2 metabolit AUC értéke kb. 3%-a volt az alapvegyület AUC értékének. Izotóppal jelzett ritonavir eliminációja humán vizsgálatok szerint elsősorban a hepatobiliaris rendszeren keresztül történik; a radioaktivitás kb. 86%-át a székletből nyerték vissza, melynek egy része feltehetően a fel nem szívódott ritonavirből származott. Az elvégzett kísérletek alapján megállapítható, hogy a ritonavir elsősorban nem renalis úton választódik ki, amit az állatkísérletek is bizonyítanak. 15

16 Az egyensúlyi állapot farmakokinetikáját értékelték 2 évnél idősebb, HIV fertőzött gyermekekben. A betegeknek naponta két alkalommal, 250 mg/m 2 tól 400 mg/m 2 ig terjedő dózist adtak. A gyermekek kezelésekor a két alkalommal, 350-től 400 mg/m 2 mennyiségben alkalmazott ritonavir kezelés során mért koncentráció összevethető volt a felnőttek naponta kétszeri, 600 mg (kb. 330 mg/m 2 ) mennyiséggel történt kezelése során kapott értékekkel. 5.3 Preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei Állatokban végzett ismételt dózisú toxicitási kísérletek során a következő jelentősebb célszerveket vizsgálták: máj, retina, pajzsmirigy és vese. A májban észlelt elváltozások érintették a hepatocellularis, biliaris és a phagocyta elemeket is a májenzimek ezzel együtt járó emelkedésével. Retinalis pigment epithelium hyperplasiát (RPE-t) és károsodást észleltek a ritonavirral rágcsálókon végzett összes vizsgálat során, de nem tapasztalták ugyanezt kutyákban. Ultrastrukturális bizonyítékok arra engednek következtetni, hogy ezen retinalis elváltozások másodlagosak a phospholipidosis mellett. Azonban, humán klinikai vizsgálatok nem bizonyítottak hasonló szemelváltozásokat. A pajzsmirigy elváltozások állatkísérletekben reverzíbilisnek bizonyultak a gyógyszer alkalmazásának megszakítása után. Humán klinikai vizsgálatokban nem mutattak ki klinikailag jelentős elváltozást a pajzsmirigy-funkciók vizsgálatában. Veseelváltozásokat (köztük tubularis degeneratiót, krónikus gyulladást és proteinutiát) észleltek patkányokban, amelyeket fajspecifikus spontán betegségnek gondolnak. Klinikailag jelentős veserendellenességeket klinikai vizsgálatok során nem észleltek. A ritonavir nem mutatkozott mutagénnek, illetve clastogennek egy sor in vitro és in vivo analízis során, beleértve az Ames bakteriális reverz mutációs analízist (mely során S. Typhimurium-ot és E. colit használtak), az egér lymphoma assay-t, az egér-sejt micronucleus vizsgálatot és a kromoszóma aberráció assay-t humán lymphocytákban. Ritonavirrel kezelt egerekben és patkányokban végzett hosszú időtartamú karcinogenitási vizsgálatokban tumorképző potenciált mutattak ki e fajok esetében, de ezeket nem tekintik relevánsnak humán vonatkozásban. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Norvir belsőleges oldat egyéb összetevői: alkohol, tisztított víz, makrogol-glicerin-éter-ricinoleát, propilénglikol, citromsav, szacharimid nátrium, borsmenta olaj, karamell aroma, festékanyagot (E110). 16