1. A GYÓGYSZER NEVE. Elernap 20 mg/10 mg filmtabletta 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1. A GYÓGYSZER NEVE 1 Elernap 20 mg/10 mg filmtabletta 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Filmtablettánként 20 mg enalapril-maleát (megfelel 15,29 mg enalaprilnak) és 10 mg lerkanidipin-hidroklorid (megfelel 9,44 mg lerkanidipinnek). Ismert hatású segédanyag: 307 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. A filmtabletta sárga, kerek, mindkét oldalán enyhén domború, metszett élű; átmérő: 10 mm. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Esszenciális hypertonia kezelésére azoknál a betegeknél, akiknek vérnyomása 20 mg enalapril monoterápiával nem kontrollálható megfelelően. A fix kombinációs Elernap 20 mg/10 mg filmtabletta nem használható a magasvérnyomás-betegség kezdeti kezelésére. 4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Azoknál a betegeknél, akiknek vérnyomása 20 mg enalapril monoterápiával nem kontrollálható megfelelően, magasabb dózisig titrált enalapril monoterápia alkalmazható, vagy a beteg átállítható Elernap 20 mg/10 mg filmtablettára. Az összetevők adagjainak egyénre szabott beállítása javasolható. Ha ez klinikai szempontból helyénvaló, megfontolható a közvetlen átváltás monoterápiáról a fix kombinációra. Az ajánlott adag egy tabletta egyszer naponta, legalább 15 perccel étkezés előtt. Idős betegek A dózist a beteg vesefunkciójának megfelelően kell meghatározni (lásd Alkalmazás vesekárosodás esetén ). Gyermekek Az Elernap hatásosságát és biztonságosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Formatiert: Links Alkalmazás vesekárosodás esetén Az Elernap ellenjavallt a veseműködés súlyos zavarában (kreatinin-clearance <30 ml/perc) szenvedő, OGYI/38984/2014OGYÉI/13939/2016

vagy hemodializált betegek esetében (lásd a 4.3 és 4.4 pont). Enyhe-mérsékelt veseműködési zavarban szenvedő betegek kezelésének megkezdésekor különös körültekintés szükséges. Alkalmazás májkárosodás esetén Az Elernap ellenjavallt súlyos májműködési zavarban. Enyhe-mérsékelt májműködési zavarban szenvedő betegek kezelésének megkezdésekor különös körültekintés szükséges. Az alkalmazás módja A gyógyszert lehetőleg reggel kell alkalmazni. Ezt a készítményt nem szabad grépfrútlével bevenni (lásd 4.3 és 4.5 pont). 4.3 Ellenjavallatok Az Elernapot tilos alkalmazni: - A készítmény hatóanyagaival (enalapril vagy lerkanidipin), bármilyen ACE-gátlóval vagy dihidropiridin-típusú kalcium-csatorna blokkolóval vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén. - A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont). - Bal kamrai kiáramlás akadályozottsága esetén, beleértve az aorta stenosist is. - Kezeletlen pangásos szívelégtelenség. - Instabil angina pectoris. - Myocardialis infarctus után egy hónapon belül. - Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance <30 ml/perc) esetén, a hemodializált betegeket is ideértve. - Súlyos májkárosodás. - Egyidejű alkalmazás a következőkkel: - erős CYP3A4-gátlók (lásd 4.5 pont) - ciklosporin (lásd 4.5 pont) - grépfrútlé (lásd 4.5 pont) - Korábbi ACE-gátló kezelés által előidézett angiooedema kórelőzménye. - Örökletes vagy idiopátiás angiooedema. - Az Elernap egyidejű alkalmazása aliszkirén tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m 2 ) (lásd 4.5 és 5.1 pont). 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Tünetekkel járó alacsony vérnyomás Különösen körültekintő monitorozás szükséges az enalapril esetében: - súlyos hypotonia (szisztolés vérnyomás <90 Hgmm) esetén; - dekompenzált szívelégtelenségben. A tünetekkel járó hypotonia ritkán észlelhető szövődménymentes hypertoniás betegeknél. Enalaprilt kapó magasvérnyomás-betegeknél valószínűbb a tünetekkel járó hypotonia előfordulása volumenhiány esetén, amelyet okozhat többek között diruretikum-kezelés, az étrendi sóbevitel korlátozása, dialízis, hasmenés vagy hányás (lásd 4.5 és 4.8 pont). Veseelégtelenséggel szövődő, vagy anélküli szívelégtelenségben szenvedő betegeknél tünetekkel járó hypotoniát figyeltek meg. Ennek előfordulása a legvalószínűbb olyan betegeknél, akiknél súlyosabb fokú szívelégtelenség áll fenn, amint azt a kacsdiuretikumok nagy dózisainak alkalmazása, a hyponatraemia vagy a vesefunkció károsodása tükrözik. Ezeknél a betegeknél a terápiát orvosi felügyelettel kell megkezdeni és a betegek állapotát gondosan ellenőrizni kell, amikor módosítják az enalapril és/vagy a diuretikum adagját. Hasonló megfontolások lehetnek érvényesek ischaemiás szívbetegségben vagy agyi érbetegségben szenvedő betegekre, akiknél a túlzott vérnyomásesés myocardialis infarctushoz vagy agyi érkatasztrófához vezethet. Ha hypotonia lép fel, a beteget hanyatt kell fektetni és szükség esetén élettani sóoldatot kell adni 2

intravénás infúzióban. A múló jellegű hypotoniás reakció nem ellenjavallja további dózisok alkalmazását, melyek általában nehézség nélkül beadhatók, amint a vérnyomás a vértérfogat megnövelése után megemelkedett. Néhány, szívelégtelenségben szenvedő, normális vagy alacsony vérnyomású betegnél enalapril adásakor további szisztémás vérnyomáscsökkenés léphet fel. Ez a hatás előre megjósolható, és általában nem indokolja a kezelés abbahagyását. Ha a hypotonia tüneteket okoz, az adag csökkentése és/vagy a diuretikum és/vagy az enalapril kezelés abbahagyása válhat szükségessé. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS) Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hipotónia, hiperkalémia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolit szintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiaban szenvedő betegeknél. Aorta vagy mitrális billentyű stenosis/hypertrophiás cardiomyopathia Mint minden értágítót, az ACE-gátlókat is körültekintően kell alkalmazni a bal kamrai billentyű szűkülete és a kiáramlási pálya elzáródása esetén. Alkalmazásuk kerülendő kardiogén shockban és haemodinamikai szempontból számottevő elzáródásban. Sick sinus szindróma Különös körültekintés ajánlott lerkanidipin alkalmazásakor sick sinus szindrómában szenvedő (pacemakert nem viselő) betegek esetében. Bal kamrai működészavar és ischaemiás szívbetegség Bár a haemodinamikailag kontrollált vizsgálatok nem mutatták ki a kamrafunkció károsodását, kalcium-csatorna blokkolókkal kezelt, bal kamrai működészavarban szenvedő betegek kezelésekor körültekintően kell eljárni. Felvetették, hogy egyes rövid hatású dihidropiridinek alkalmazásakor fokozódik az ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegek cardiovasculáris kockázata. Bár a lerkanidipin hosszú hatású szer, ezeknél a betegeknél ajánlatos az óvatosság. Ritka esetekben egyes dihidropiridinek szívtáji fájdalmat vagy angina pectorist idézhetnek elő. Nagyon ritkán a már fennálló angina pectorisban szenvedő betegnél megnőhet az ilyen rohamok gyakorisága, időtartama vagy súlyossága. Egyedi esetekben myocardialis infarctus is előfordulhat (lásd 4.8 pont). A veseműködés károsodása Vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance <80 ml/perc) az enalapril kezdő adagját a beteg kreatinin-clearance-éhez kell igazítani (lásd 4.2 pont), majd a beteg kezelésre adott válaszának függvényében módosítani. Ezeknél a betegeknél a kreatinin- és káliumszint rutinszerű monitorozása a normál orvosi gyakorlat része. Az enalapril alkalmazásához kapcsolódóan veseelégtelenségről számoltak be, főként súlyos szívelégtelenségben vagy alapbetegségként fennálló vesebetegségben szenvedő (pl. veseartériaszűkületes) betegeknél. Ha azonnal felismerik és szakszerűen kezelik, az enalapril terápiához társuló veseelégtelenség általában reverzibilis. Egyes hypertoniás betegek esetében, akiknél láthatóan nem áll fenn régebb óta zajló vesebetegség, enalapril és diuretikum egyidejű alkalmazásakor megemelkedik a vér karbamid- és kreatininszintje. Az enalapril adagolásának csökkentésére és/vagy a diuretikum leállítására lehet szükség. Ezekben az esetekben egy mögöttes veseartéria stenosis lehetőségét is figyelembe kell venni (lásd 4.4 pont Renovascularis hypertonia). Formatiert: Ungarisch 3

Renovascularis hypertonia Kétoldali veseartéria-szűkületben, vagy az egyetlen működő vese artériájának szűkületében szenvedő betegeknél ACE-gátló kezelés esetén fokozott a hypotonia és a veseelégtelenség kockázata. A veseműködés hanyatlása a szérum kreatininszint csupán csekély mértékű változásaival járhat. Ezeknek a betegeknek a kezelését szoros orvosi felügyelet alatt kell megkezdeni, kis adagokkal, óvatos dózistitrálással és a veseműködés monitorozásával. Veseátültetés A nemrégiben veseátültetéssel kezelt betegek esetében a lerkanidipin vagy enalapril alkalmazásával kapcsolatban nincsenek tapasztalatok. Ezért az ilyen betegek Elernap kezelése nem javasolt. Májelégtelenség A lerkanidipin vérnyomáscsökkentő hatása kifejezettebb lehet májkárosodásban szenvedő betegeknél. ACE-gátlók alkalmazása során ritkán megfigyeltek cholestaticus sárgaságként, vagy hepatitiszként kezdődő, fulmináns májelhalásig súlyosbodó (olykor halálos) tünetegyüttest. Ennek a szindrómának a mechanizmusa nem tisztázott. Ha az ACE-gátlókat kapó betegeknél sárgaság alakul ki, vagy jelentősen megemelkednek a májenzimek szintjei, akkor abba kell hagyniuk az ACE-gátló szedését, és megfelelő orvosi gondozásban kell részesülniük. Neutropenia/agranulocytosis Neutropeniáról/agranulocytosisról, thrombocytopeniáról és anaemiáról számoltak be ACE-gátlókkal kezelt betegeknél. Ép veseműködésű és egyéb kockázati tényezőkkel nem terhelt betegeknél ritkán fordul elő neutropenia. Az enalaprilt rendkívüli körültekintéssel kell alkalmazni collagen vascularis betegségben szenvedő, immunszuppressziós kezelésben, allopurinol vagy prokainamid terápiában részesülő betegeknél, vagy ha e kockázati tényezők közül több is fennáll legfőképpen, ha veseműködésük régebb óta fennálló károsodása is megállapítható. E betegek némelyikénél súlyos fertőzések alakultak ki, amelyek néhány esetben nem reagáltak az intenzív antibiotikum kezelésre. Ha ilyen betegeknél enalaprilt alkalmaznak, tanácsos időszakosan ellenőrizni a fehérvérsejtszámot, és a betegeket utasítani kell, hogy számoljanak be bármilyen fertőzésre utaló tünetről. Túlérzékenység/angioneuroticus oedema Az arc, a végtagok, az ajkak, a nyelv, a gégefedő és/vagy a gége angioneourotikus oedemájáról számoltak be angiotenzin-konvertáló enzim-gátlókkal, többek között enalaprillal kezelt betegeknél. Ez a kezelés során bármikor előfordulhat. Ilyen esetekben az enalapril alkalmazását azonnal fel kell függeszteni, a beteg szakszerű monitorozásával kell megbizonyosodni a tünetek teljes megszűnéséről a beteg csak ez után bocsátható el. A betegek még azokban az esetekben is hosszas megfigyelésre szorulhatnak, amikor csupán nyelvduzzanat alakult ki légzési distressz nélkül, mivel az antihisztaminokkal és a kortikoszteroidokkal végzett kezelés nem feltétlenül elegendő. Nagyon ritkán beszámoltak gége- vagy nyelv-oedemával társuló angiooedema okozta halálesetekről. A nyelv, a gégefedő vagy a gége érintettsége esetén valószínűleg légúti elzáródás is kialakul, különösen, ha a beteg kórelőzményében légúti műtét szerepel. A nyelv, a gégefedő vagy a gége érintettsége légúti elzáródást okozhat, így ilyenkor késedelem nélkül a megfelelő kezelést kell alkalmazni (pl. 0,3-0,5 ml 1:1000 hígítású adrenalin oldatot adni subcután), és megfelelő intézkedésekkel biztosítani a légutak átjárhatóságát. ACE-gátlókkal kezelt fekete bőrű betegek esetében az angiooedema nagyobb előfordulási gyakoriságáról számoltak be, mint nem fekete bőrű betegeknél. Azoknál a betegeknél, akiknek kórelőzményében ACE-gátló kezeléstől függetlenül kialakult angiooedema szerepel, az ACE-gátló kezelés során fokozott lehet az angiooedema kialakulásának kockázata (lásd 4.3 pont). Anafilaktoid reakciók rovarmérgekkel végzett deszenzibilizáló kezelés során Hymenoptera méreggel végzett deszenzbilizáló kezelés során ACE-gátlókat kapó betegeken ritkán előfordultak életveszélyes anafilakotid reakciók. Ezek a reakciók elkerülhetők voltak, ha az egyes 4

deszenzibilizáló kezelések előtt átmenetileg szüneteltették az ACE-gátló terápiát. Anafilaktoid reakciók LDL apheresis alatt A dextrán-szulfáttal végzett alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) apheresis során ACE-gátló kezelésben részesülő betegeken ritkán előfordultak életveszélyes anafilaktoid reakciók. Ezek a reakciók elkerülhetők voltak, ha az egyes deszenzibilizáló kezelések előtt átmenetileg szüneteltették az ACE-gátló terápiát. Haemodializált betegek Nagy átfolyású membránnal (pl. AN 69 ) végzett dialízis és egyidejű ACE-gátló kezelés során anafilaktoid reakciókról számoltak be. Ezeknél a betegeknél mérlegelni kell másfajta dializáló membrán vagy más terápiás csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő szer alkalmazását. Hypoglycaemia Az orális antidiabetikumokkal vagy inzulinnal kezelt cukorbetegek ACE gátló terápiájának megkezdése előtt fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy különösen a kombinált terápia első hónapjában szigorúan ellenőrizniük kell a vércukor szintet a hypoglycaemia elkerülése céljából (lásd 4.5 pont). Köhögés Az ACE-gátlók alkalmazása során köhögésről számoltak be. A köhögés jellemzően improduktív, makacs, és a terápia abbahagyása után megszűnik. Az ACE-gátlók által kiváltott köhögést figyelembe kell venni a köhögés differenciáldiagnózisa során. Formatiert: Links Műtét/anesztézia A nagy műtéten vagy hypotoniát okozó szerekkel végzett műtéti narcosis előtt álló betegek esetében az enalapril blokkolja a kompenzatórikus renin felszabadulás következtében létrejövő angiotenzin II képződést. Ha hypotonia alakul ki, és azt ennek a mechanizmusnak tulajdonítják, akkor az volumenpótlással korrigálható. Hyperkalaemia A szérum káliumszint emelkedését figyelték meg egyes, ACE-gátlókkal (akár enalaprillal) kezelt betegeknél. A hyperkalaemia kockázati tényezői a következők: veseelégtelenség, a veseműködés hanyatlása, életkor (>70 év), diabetes mellitus, interkurrens szövődmények nevezetesen kiszáradás, heveny szívelégtelenség, metabolikus acidosis és kálium-megtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, eplerenon, triamteren vagy amilorid) egyidejű alkalmazása; káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótló szerek szedése; illetve olyan gyógyszerek alkalmazása, amelyek használata a szérum káliumszint növekedésével jár (pl. heparin). A káliumpótlók, a kálium-megtakarító diuretikumok, ill. a káliumtartalmú sópótlók használata károsodott veseműködésű betegeknél a szérum káliumszint jelentős emelkedéséhez vezethet. A hyperkalaemia súlyos, olykor végzetes szívritmuszavart okozhat. Amennyiben az enalapril és a fent említett szerek bármelyikének együttes használatát helyénvalónak tekintik, akkor ezeket körültekintően, a szérum káliumszint gyakori ellenőrzése mellett kell alkalmazni (lásd 4.5 pont). CYP3A4 induktorok A CYP3A4 enzim induktorai, úgymint a görcsgátlók (pl. fenitoin, karbamazepin) és a rifampicin csökkenthetik a lerkanidipin szérumszintjét, így a gyógyszer hatásossága alacsonyabb lehet a vártnál (lásd 4.5 pont). Egyéb nem javasolt készítmények Ezt a gyógyszert általában nem ajánlott lítiummal, kálium-megtakarító diuretikumokkal, kálium-pótlókkal és esztramusztinnal együtt alkalmazni (lásd 4.5 pont). Etnikai különbségek A többi ACE-gátlóhoz hasonlóan az enalapril látszólag kevésbé hatásosan csökkenti a fekete bőrű betegek vérnyomását, mint a nem fekete bőrűekét feltehetően azért, mert a fekete bőrű hypertoniás populációban nagyobb az alacsony plazma reninszint prevalenciája. Formatiert: Links 5

Terhesség Az Elernap alkalmazása a terhesség során nem javasolt. ACE-gátlóval történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni (lásd 4.3 és 4.6 pont). A lerkanidipin alkalmazása úgyszintén nem javasolt a terhesség alatt, illetve terhességet tervező nőknél (lásd 4.6 pont). Szoptatás Az Elernap alkalmazása szoptatás alatt nem ajánlott (lásd 4.6 pont). Gyermekek E kombináció biztonságosságát és hatékonyságát gyermekeken nem bizonyították kontrollos vizsgálatokkal. Alkohol Az alkohol kerülendő, mivel fokozhatja az értágító vérnyomáscsökkentők hatását (lásd 4.5 pont). Az Elernap laktóz monohidrátot tartalmaz, ezért ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, laktóz-intoleranciában vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban nem szedhető. Formatiert: Hervorheben 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az Elernap antihipertenzív hatását egyéb vérnyomáscsökkentő szerek, mint például a diuretikumok, béta-blokkolók, alfa-blokkolók és más szerek fokozhatják. Továbbá a következő kölcsönhatások figyelhetők meg a kombinált készítmény egyik vagy másik összetevőjével. Enalapril-maleát A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hipotóniát, hiperkalémiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Néhány hatóanyag vagy terápiás osztály hyperkalaemia kialakulásának kedvezhet: káliumsók, káliummegtakarító diuretikumok, ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor gátlók, nem szteroid gyulladásgátlók, heparinok (alacsony molekulasúlyú vagy nem frakcionált heparin), ciklosporin és takrolimusz, trimetoprim. A hyperkalaemia előfordulása összefügghet bizonyos társuló kockázati tényezőkkel. Ez a kockázat fokozódik az imént említett készítményekkel történő kombináció során. Nem javasolt kombinációk Kálium-megtakarító diuretikumok, vagy káliumpótló szerek Az ACE-gátlók mérséklik a diuretikum-okozta káliumveszteséget. A kálium-megtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, eplerenon, triamteren vagy amilorid), a káliumpótlók vagy a káliumtartalmú sópótlók jelentősen megnövelhetik a szérum káliumszintjét. Ha e szerek egyidejű alkalmazása kimutatott hypokalaemia miatt indokolt, akkor körültekintően és a szérum káliumszint 6

rendszeres ellenőrzésével kell őket alkalmazni (lásd 4.4 pont). Lítium A szérum lítium koncentrációjának és toxicitásának reverzibilis növekedéséről számoltak be lítium és ACE-gátlók egyidejű alkalmazása esetén. A tiazid diuretikumok egyidejű alkalmazása tovább emelheti a lítiumszintet, és fokozhatja a lítium toxicitás kockázatát ACE-gátlókkal történő együttes alkalmazás esetén. Az enalapril lítiummal történő együttes alkalmazása nem javasolt, azonban ha a kombináció szükségesnek bizonyul, akkor gondosan monitorozni kell a szérum lítiumszintet (lásd 4.4 pont). Esztramusztin Fokozott a nemkívánatos hatások, például angioneuroticus oedema (angiooedema) kialakulásának a kockázata (lásd 4.4 pont). Fokozott elővigyázatosságot igénylő kombinációk Antidiabetikumok Epidemiológiai vizsgálatok alapján az ACE-gátlók és az antidiabetikus gyógyszerek (inzulin, orális antidiabetikumok) egyidejű alkalmazása fokozhatja a vércukorcsökkentő hatást, és ezáltal a hypoglycaemia kockázatát. Úgy tűnt, hogy ez a jelenség nagyobb valószínűséggel fordul elő a kombinált kezelés első heteiben és veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 4.8 pont). Diuretikumok (tiazidok vagy kacsdiuretikumok) A korábbi, nagy dózisú diuretikum kezelés volumencsökkenést okozhat és az enalapril terápia megkezdésekor fokozhatja a hypotonia kockázatát (lásd 4.4 pont). A vérnyomáscsökkentő hatások a diuretikum abbahagyásával, a sóbevitel növelésével, illetve úgy mérsékelhetők, hogy kis adaggal kezdik meg az enalapril kezelést. Más vérnyomáscsökkentők E szerek egyidejű alkalmazása fokozhatja az enalapril vérnyomáscsökkentő hatását. A nitroglicerin és más nitrát-készítmények vagy egyéb értágítók együttes adása tovább csökkentheti a vérnyomást. Nem szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok) A krónikus NSAID kezelés gyengítheti az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását. A NSAID-ok (pl. COX-2 gátlók) és az ACE-gátlók szérum káliumszintet növelő hatása additív, ami a veseműködés hanyatlását eredményezheti. Ezek a hatások általában reverzibilisek. Ritkán akut veseelégtelenség léphet fel, különösen károsodott vesefunkciójú többek között az idősebb, vagy a (pl. diuretikum kezelés miatt) dehidrált betegek esetében. Gondoskodni kell a betegek megfelelő hidrálásáról, és megfontolandó a veseműködés monitorozása az egyidejű kezelés megkezdését követően, valamint azt követően időszakosan. Baklofén Fokozott vérnyomáscsökkentő hatás. Monitorozza a vérnyomást és módosítsa a vérnyomáscsökkentő dózist, ha szükséges. Ciklosporin A ciklosporin fokozza az ACE-gátlók alkalmazása során fellépő hyperkalaemia kockázatát. Alkohol Az alkohol fokozza az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását. Megfontolást igénylő kombinációk Amifosztin Fokozott vérnyomáscsökkentő hatás. 7

Triciklusos antidepresszánsok/antipszichotikumok/anesztetikumok/narkotikumok Bizonyos anesztetikumok, triciklikus antidepresszánsok és antipszichotikumok, valamint az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása a vérnyomás további csökkenését eredményezheti (lásd 4.4 pont). Kortikoszteroidok, (szisztémásan adott) tetrakozaktid (kivéve: hidrokortizon Addison-kórban szubsztitúciós terápiaként): Gyengébb vérnyomáscsökkentő hatás (a kortikoszteroid-okozta só/volumenretenció miatt). Más vérnyomáscsökkentő szerek E szerek egyidejű alkalmazása fokozhatja az enalapril vérnyomáscsökkentő hatását. Az együttes alkalmazás nitroglicerinnel és egyéb nitrátokkal vagy más értágítókkal tovább csökkentheti a vérnyomást. Allopurinol, citosztatikumok vagy immunszuppresszív szerek, szisztémás kortikoszteroidok vagy prokainamid Az egyidejű alkalmazás ACE-gátlókkal a leukopenia nagyobb kockázatához vezethet. Savkötők A savkötők csökkentik az ACE-gátlók biohasznosulását. Szimpatomimetikumok A szimpatomimetikumok csökkenthetik az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását. Acetil-szalicilsav trombolitikumok és béta -blokkolók Az enalapril problémamentesen adható együtt acetil-szalicilsavval (a cardiovascularis profilaxisra megfelelő dózisban), trombolitikumokkal és béta -blokkolókkal. Arany Ritkán nitritoid reakciókról (tünetei többek között az arc kivörösödése, hányinger, hányás és hypotonia) számoltak be injekcióban adható arany készítménnyel (nátrium-aurotiomalát) és egyidejűleg ACE-gátlóval (pl. enalaprillal) kezelt betegek esetében. Formatiert: Links Formatiert: Schriftart: Times New Roman Formatiert: Schriftart: Times New Roman Lerkanidipin Ellenjavallt kombinációk CYP3A4-gátlók Mivel a lerkanidipint a CYP3A4 enzim bontja le, ezért a párhuzamosan adott CYP3A4-gátlók és induktorok befolyásolhatják a lerkanidipin anyagcseréjét és kiválasztódását. A lerkanidipin és az erős CYP3A4-gátlók (pl. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, eritromicin, troleandomicin) kombinálása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Egy ketokonazollal (erős CYP3A4-gátló) elvégzett kölcsönhatási vizsgálat a lerkanidipin plazmaszintjének jelentős (a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC), 15-szörös és az eutomer S-lerkanidipin csúcskoncentráció 8-szoros) növekedését mutatta ki. Ciklosporin A ciklosporint és a lerkanidipint tilos együtt alkalmazni (lásd 4.3 pont). Mindkét gyógyszer plazmakoncentrációjának emelkedését figyelték meg egyidejű alkalmazásuk után. Egy egészséges, fiatal önkénteseken elvégzett vizsgálat nem mutatta ki a lerkanidipin plazmaszint változását, amikor a ciklosporint a lerkanidipin bevétele után 3 órával adták, azonban a ciklosporin AUC értéke 27%-kal nőtt. A lerkanidipint ciklosporinnal együtt alkalmazva a lerkanidipin plazmaszint a 3-szorosára, a ciklosporin AUC értéke 21%-kal nőtt. 8

Grépfrútlé A lerkadinipint nem szabad grépfrútlével bevenni (lásd 4.3 pont). A többi dihidropiridinhez hasonlóan, a lekarnidipin metabolizmusát is gátolhatja a grépfrútlé. Ennek eredményeként megnőhet a lerkadinipin szisztémás hozzáférhetősége, és fokozódhat a vérnyomáscsökkentő hatása. Fokozott elővigyázatosságot igénylő kombinációk Alkohol Az alkohol kerülendő, mivel fokozhatja az értágító vérnyomáscsökkentők hatását (lásd 4.4 pont). CYP3A4-szubsztrátok Körültekintés szükséges a lerkanidipin és más CYP3A4-szubsztrátok, például a terfenadin, asztemizol, III. osztályú antiarrhytmiás szerek (pl. amiodaron, kinidin) együttes alkalmazásakor. CYP3A4-induktorok A lerkanidipin és CYP3A4-induktorok, úgymint görcsgátlók (pl. fenitoin, karbamazepin) és rifampicin egyidejű alkalmazása körültekintést igényel, mivel a lerkanidipin vérnyomáscsökkentő hatása gyengülhet. Emiatt a vérnyomást a szokásosnál gyakrabban kell ellenőrizni. Digoxin A lerkanidipint 20 mg dózisban, tartósan béta-metildigoxint szedő betegen alkalmazva nem bizonyítottak farmakokinetikai kölcsönhatást a két szer között. Egészséges önkénteseket 20 mg lerkanidipin bevétele után digoxinnal kezelve az utóbbi csúcskoncentrációja átlagosan 33%-kal nőtt, jóllehet sem az AUC, sem a renális clearance nem változott jelentősen. Az egyidejűleg digoxinnal kezelt betegeket gondosan kell ellenőrizni, hogy nem jelentkeznek-e rajtuk a digoxin toxicitás klinikai tünetei. Megfontolást igénylő kombinációk Midazolám Idős önkéntesek esetében a midazolám 20 mg dózisban, szájon át adva (kb. 40%-kal) növelte a lerkanidipin felszívódását és csökkentette a felszívódás sebességét (a t max 1,75 óráról 3 órára nőtt). A midazolám koncentráció nem változott. Metoprolol Amikor a lerkanidipint metoprolollal elsősorban a májban metabolizálódó béta-blokkolóval együtt alkalmazták, utóbbi biohasznosulása nem változott, ugyanakkor a lerkanidipin biohasznosulása 50%-kal csökkent. Ez valószínűleg a béta-blokkoló máj véráramlását csökkentő hatásának tulajdonítható, és ezért e gyógyszercsoport más készítményeivel is előfordulhat. Mindazonáltal, a lerkanidipin biztonságosan alkalmazható a béta-adrenerg receptorblokkolókkal egyidejűleg. Cimetidin Napi 800 mg cimetidin egyidejű alkalmazása nem okoz jelentős változásokat a lerkanidipin plazmaszintjeiben. Nagyobb dózisok esetén azonban körültekintés szükséges, mivel a lerkanidipin biohasznosulása és ezáltal a vérnyomáscsökkentő hatása is fokozódhat. Fluoxetin Egy egészséges, 65±7 (átlag±sd) éves önkénteseken, fluoxetinnel (CYP2D6 és CYP3A4 enzimgátló) elvégzett kölcsönhatás-vizsgálat nem mutatott klinikai szempontból lényeges változást a lerkanidipin farmakokinetikájában. Szimvasztatin A lerkanidipint 20 mg-os és a szimvasztatint 40 mg-os dózisban, ismételten együttadva a lerkanidipin AUC értéke nem változott jelentősen, míg a szimvasztatiné 56%-kal, legfőbb aktív metabolitjának, a béta-hidroxisavnak az AUC értéke pedig 28%-kal nőtt. Valószínűtlen, hogy ezek a változások klinikai 9

szempontból lényegesek lennének. Nem várható kölcsönhatás, ha a lerkanidipint reggel, a szimvasztatint pedig este alkalmazzák, ahogyan az ezeknél a gyógyszereknél javallott. Warfarin A lerkanidipin (20 mg) és a warfarin egyidejű alkalmazása éhgyomorra egészséges önkénteseknél nem befolyásolta a warfarin farmakokinetikáját. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az enalaprilra vonatkozóan Az ACE-gátlók (enalapril) alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont). Az ACE-gátlók (enalapril) alkalmazása ellenjavallt a második és harmadik trimeszterben (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni. Ismert, hogy ACE-gátlók második és harmadik trimeszterben történő szedése emberben magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okozhat (lásd 5.3 pont). Oligohydramnion előfordulhat, feltehetőleg a magzat csökkent veseműködése miatt, amely a magzat végtag kontraktúrájához, craniofacialis deformációjához és tüdő hypoplasiájához vezethet. Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második, illetve harmadik trimeszterében történt, javasolt a vesefunkció és a koponya ultrahangos ellenőrzése. ACE-gátlót szedő anyák csecsemőit fokozottan kell vizsgálni hypotonia esetleges kialakulása szempontjából (lásd még a 4.3, 4.4 pontot). A lerkanidipinre vonatkozóan A lerkanidipinnel elvégzett állatkísérletek nem mutattak teratogén hatást, azonban más dihidropiridin vegyületek esetében megfigyeltek ilyen hatásokat. A lerkanidipinnel kapcsolatban nincsenek terhességre vonatkozó klinikai adatok, ezért terhesség alatt, illetve terhességet tervező nők esetében alkalmazása nem javasolt. Az enalapril és a lerkanidipin együttes alkalmazására vonatkozóan Következésképp, az Elernap alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt, a második trimeszterétől kezdődően pedig ellenjavallt. Szoptatás Az enalaprilra vonatkozóan Korlátozott farmakokinetikai adatok bizonyítják, hogy rendkívül alacsony a koncentrációja az anyatejben (lásd 5.2 pont). Bár ezek a koncentrációk klinikai szempontból lényegtelennek tűnnek, az Elernap alkalmazása a szoptatás során nem javallt koraszülöttek esetében, továbbá a születést követő néhány héten szív-érrendszeri és renális hatások elméleti kockázata miatt, és mert nincs elegendő klinikai tapasztalat. Idősebb csecsemő esetében megfontolható a szoptató anya Elernap kezelése, ha ez az anya számára szükséges, és ha a gyermeken figyelik bármiféle mellékhatás jelentkezését. 10

A lerkanidipinre vonatkozóan Nem ismert, hogy a lerkanidipin kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Az enalapril és a lerkanidipin együttes alkalmazására vonatkozóan Következésképp, az Elernap alkalmazása nem javasolt a szoptatás során. Termékenység Néhány, csatornablokkolóval kezelt betegnél leírtak olyan, a hímivarsejtek fejében lezajló, visszafordítható biokémiai változásokat, amelyek hátrányosan befolyásolhatják a megtermékenyítést. Olyan esetekben, amikor az ismételt in vitro megtermékenyítés sikertelen, és más magyarázat nem található, a kalciumcsatorna-blokkolók lehetséges hatását kell okként figyelembe venni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A klinikai tapasztalatok szerint az Elernap és összetevői valószínűleg nem befolyásolják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Tanácsos azonban az óvatosság, mivel szédülés, gyengeség, kimerültség és ritkán álmosság előfordulhat (lásd 4.8 pont). 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A kombinált készítmény nemkívánatos hatásai hasonlóak az egyik vagy másik összetevő egyedüli alkalmazásakor megfigyeltekkel. Az Elernap 20 mg/10 mg filmtabletta használatával és 410 bevont beteggel lefolytatott kontrollált klinikai vizsgálatokban a következő táblázatban bemutatott nemkívánatos hatásokat jelentették: A MedDRA szervrendszer-adatbázis és gyakorisági kategóriák alapján: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 - <1/10), nem gyakori ( 1/1000 - <1/100), ritka ( 1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Gyakoriság Szervrendszer adatbázis Immunrendszeri betegségek és tünetek Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Pszichiátriai kórképek Gyakori ( 1/100 - <1/10) Nem gyakori ( 1/1000 - <1/100) Angiooedema* Thrombocytopenia Hypertrigliceridaemia* Szorongás* Formatiert: Ungarisch Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás szédülés (beleértve a posturalis szédülést) Szívbetegségek és a szívvel Palpitatio kapcsolatos tünetek Érbetegségek és és tünetek Kipirulás Hypotensio* Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés Garat- és gégefájdalom* 11

Gyakoriság Szervrendszer adatbázis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori ( 1/100 - <1/10) Nem gyakori ( 1/1000 - <1/100) Hasi fájdalom Obstipatio Formatiert: Ungarisch A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Émelygés* Nyelvtünetek* Erythema* Bőrkiütés* A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Megjegyzés: * csak 1 betegnél Perifériás oedema Arthralgia* Nocturia Melegség érzése Megemelkedett ALAT szint Megemelkedett ASAT szint További információk az egyes összetevőkről. Enalapril önmagában A nemkívánatos gyógyszerhatások között az enalapril esetében a következőket jelentették: Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: Nem gyakori: anaemia (beleértve az aplasticus és haemolyticus kórformákat) Ritka: neutropenia, haemoglobinszint csökkenése, haemotocrit érték csökkenése, thrombocytopenia, agranulocytosis, csontvelődepresszió, pancytopenia, lymphadenopathia Immunrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: túlérzékenység, angiooedema: az arc, végtagok, ajkak, nyelv, glottis és/vagy gége angioneuroticus oedemáját írták le (lásd 4.4 pont) Ritka: autoimmun kórképek Endokrin betegségek és tünetek Nem ismert: az antidiuretikus hormon nem megfelelő elválasztása (SIADH) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: Nem gyakori: hypoglicaemia (lásd 4.4 pont), anorexia Gyakori: emelkedett vér káliumszint, emelkedett vér kreatininszint Nem gyakori: emelkedett vér karbamidszint, csökkent vér nátriumszint Pszichiátriai kórképek: Gyakori: depresszió Nem gyakori: zavarodott állapot, aluszékonyság, álmatlanság, idegesség Ritka: kóros álmok, alvászavarok Idegrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: szédülés Gyakori: fejfájás Nem gyakori: fonákérzések Szembetegségek és szemészeti tünetek: 12

Nagyon gyakori: homályos látás A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei: Nem gyakori: vertigo, fülcsengés Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: Gyakori: arrhythmia, angina pectoris, tachycardia Nem gyakori: szívdobogás-érzés, szívizom infarctus, ami feltehetően a magas kockázatú betegeknél, túlzott hypotonia következtében alakult ki (lásd 4.4 pont) Érbetegségek és tünetek: Gyakori: hypotonia (többek között orhtostaticus hypotonia), syncope, cerebrovascularis történés, ami feltehetően a magas kockázatú betegeknél, túlzott hypotonia következtében alakult ki (lásd 4.4 pont) Nem gyakori: kipirulás, orthostaticus hypotonia Ritka: Raynaud-jelenség Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: köhögés Gyakori: dyspnoe Nem gyakori: orrfolyás, garat- és gégefájdalom, valamint dysphonia, bronchospazmus/asthma Ritka: tüdőbeszűrődés, nátha, allergiás alveolitis /eozinofil pneumonia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: hányinger Gyakori: hasmenés, hasi fájdalom, ízérzési zavar Nem gyakori: ileus, pancreatitis, hányás, dyspepsia, székrekedés, hasi diszkomfort, száraz száj, peptikus fekély Ritka: szájgyulladás, aphthás szájgyulladás, nyelvgyulladás Nagyon ritka: intestinalis angiooedema Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: Ritka: májelégtelenség, hepatitis cholestaticus hepatitis vagy májnecrosis, cholestasis (beleértve a sárgaságot), májenzimek szintemelkedése, emelkedett vér bilirubinszint A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Gyakori: bőrkiütés Nem gyakori: hyperhidrosis, viszketés, csalánkiütés, alopecia Ritka: erythema multiforme, Stevens Johnson-szindróma, dermatitis exfoliativa, toxicus epidermalis necrolysis, pemphigus, erythroderma Leírtak egy tünetcsoportot, amelyben az alábbi tünetek közül néhány, vagy akár az összes jelentkezhet: láz, serositis, vasculitis, myalgia/myositis, arthralgia/arthritis, antinukleáris antitest (ANA) pozitivitás, gyorsult vérsüllyedés (We), eosinophilia és leukocytosis. Bőrkiütés, fényérzékenység vagy egyéb bőrelváltozások előfordulhatnak. A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei: Nem gyakori: izomgörcsök Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: Nem gyakori: vesekárosodás, veseelégtelenség, proteinuria Ritka: oliguria A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek: Nem gyakori: merevedési zavar Ritka: gynaecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: 13

Nagyon gyakori: gyengeség Gyakori: kimerültség, mellkasi fájdalom Nem gyakori: rossz közérzet, láz Lerkanidipin önmagában A kezelt betegek körülbelül 1,8%-nál fordultak elő nemkívánatos hatások. A kontrollos klinikai vizsgálatok során leggyakrabban bejelentett nemkívánatos gyógyszerhatások a fejfájás, szédülés, perifériás oedema, tachycardia, palpitatio és kipirulás voltak; ezek mindegyike a betegek kevesebb, mint 1%-nál fordult elő. Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka: túlérzékenység Pszichiátriai kórképek Ritka: aluszékonyság Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: fejfájás, szédülés Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: tachycardia, szívdobogás-érzés Ritka: angina pectoris Érbetegségek és tünetek Nem gyakori: kipirulás Nagyon ritka: syncope Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Ritka: hányinger, emésztési zavar, hasmenés, hasi fájdalom, hányás. A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Ritka: bőrkiütés A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Ritka: izomfájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Ritka: polyuria Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori: perifériás oedema Ritka: gyengeség, kimerültség A forgalomba hozatalt követően spontán bejelentések a következő nagyon ritka (<1/10 000) nemkívánatos hatásokat tartalmazták: gingiva hypertrophia, a máj transzaminázok szérumszintjének reverzibilis emelkedése, hypotonia, gyakori vizelés és mellkasi fájdalom. Egyes dihidropiridinek ritkán szívtáji fájdalmat vagy angina pectorist provokálhatnak. Nagyon ritkán, a korábban angina pectorisban szenvedő betegnél ezek a rohamok gyakrabban, hosszabb időtartammal vagy súlyosabb formában jelentkezhetnek. Izolált esetekben myocardialis infarctus fordulhat elő. Úgy tűnik, hogy a lerkanidipin egyáltalán nincs nemkívánatos hatással a vércukor és a szérum lipid szintekre. Feltételezett mellékhatások bejelentése 14

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. 4.9 Túladagolás Formatiert: Ungarisch Formatiert: Nicht Hervorheben Elernap túladagolásról még nem számoltak be. A túladagolás legvalószínűbb tünetei a súlyos hypotonia, bradycardia, reflex tachycardia, sokk, stupor, elektrolitzavarok és veseelégtelenség. A túladagolás kezelése: A kezelés elsődlegesen a méreganyag kiürítésére és a stabil cardiovascularis állapot helyreállítására irányul. Perorális bevitelt követően kiadós gyomormosás javallott lehetőség szerint hashajtással együtt. Az enalapril túladagolás tapasztalatai A túladagolásról emberben kevés adat áll rendelkezésre. Tünetek: A mostanáig jelentett túladagolások legjellemzőbb tünete a jelentős hypotonia (körülbelül hat órával a tabletták lenyelése után lép fel), ami a renin-angiotenzin rendszer blokkolásával és stuporral jelentkezik. Az ACE-gátlók túladagolásával járó lehetséges tünetek: keringésösszeomlás, elektrolitzavarok, veseelégtelenség, hyperventilatio, tachycardia, palpitatio, bradycardia, szédülés, szorongás és köhögés. A szérum enalaprilát szintje 300 mg enalapril bevétele után 100-szor, 440 mg bevétele után 200-szor nagyobb volt a terápiás adag után szokásosan megfigyeltnél. Kezelés: A túladagolás javasolt kezelése a sóoldat intravénás infúziója. Hypotonia esetén a betegeket Trendelenburg-helyzetbe kell hozni. Ha elérhető, angiotenzin II infúzió és/vagy intravénás katekolamin terápia is megfontolható. Ha a tablettákat nemrég nyelték le, akkor az enalapril-maleát eltávolítását célzó intézkedéseket kell tenni (pl. hánytatás, gyomormosás, megkötő szerek vagy nátrium-szulfát adagolása). Az enalaprilát a keringésből haemodialízissel eltávolítható (lásd 4.4 pont). Terápia rezisztens bradycardia esetén pacemaker terápia javasolt. Az életfontosságú működéseket, a szérum elektrolit szinteket és a kreatinin szintet folyamatosan monitorozni kell. A lerkanidipin túladagolás tapasztalatai Tünetek: Mint más dihidropiridinek esetében, a túladagolás várhatóan túlzott perifériás értágulatot okoz jelentős hypotoniával és reflexes tachycardiával. A forgalomba hozatalt követően három túladagolásról számoltak be (150 mg, 280 mg és 800 mg lerkanidipint vettek be öngyilkossági szándékból). Az első betegnél álmosság lépett fel. A második betegnél cardiogen shock, súlyos szívizom-ischaemia és enyhe veseelégtelenség jelentkezett. A harmadik beteg hányt és hypotoniás lett. Mindhárom beteg következmények nélkül felépült. 15

Kezelés: Az említett esetekben a következő kezeléseket alkalmazták az egyes betegeknél (sorrendben): gyomormosás; nagydózisú katekolaminok, furoszemid, digitálisz és parenterális plazmaexpanderek; aktív szén, hashajtók és intravénás dopamin. Súlyos hypotonia, bradycardia és eszméletlenség esetén hasznos lehet a szív-érrendszeri működések támogatása. A bradycardia megszüntetése intravénás atropinnal lehetséges. A lerkanidipin tartós farmakológiai hatása miatt a szert túladagoló betegek szív-érrendszeri állapotát legalább 24 órán át monitorozni kell. A dialízis hatásosságáról nincs adat. Mivel a gyógyszer erősen lipofil, nagyon valószínűtlen, hogy a plazmaszint alapján következtetni lehetne a kockázati fázis időtartamára. Előfordulhat, hogy a dialízis nem hatásos. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: ACE-gátlók és kalcium-csatorna blokkolók: enalapril és lerkanidipin. ATC kód: C09BB02. Az Elernap 20 mg/10 mg filmtabletta ACE-gátló (20 mg enalapril) és kalcium-csatorna blokkoló (10 mg lerkanidipin) fix kombinációja. Klinikai hatásosság és biztonságosság Egy döntő fontosságú, fázis III, kettősvak, kiegészítő klinikai vizsgálatban, amelyet 327, 20 mg-os enalaprilra nem reagáló [amit az ülő helyzetben mért szisztolás vérnyomás (sitting systolic blood pressure; SSBP): 140-189 Hgmm, és az ülő helyzetben mért diasztolés vérnyomás (sitting diastolic blood pressure; SDBP): 95-114 Hgmm értékeivel határozta meg] alanyon végeztek el, az enalapril 20 mg/lerkanidipin 10 mg terápiában részesülő betegeknél szignifikánsan nagyobb mélyponti SSBP értéket (-9,8 kontra -6,7 Hgmm, p=0,013), és mélyponti SDBP értéket (-9,2 kontra -7,5 Hgmm, p=0,015) tapasztaltak a monoterápiában részesülő betegekhez képest. A reagálók aránya nem volt szignifikánsan magasabb a kombinációs kezelésben részesülő betegeknél, mint a monoterápiával kezelt betegeknél (53% vs. 43%, p=0,076 az SDBP és 41% vs. 33%, p=0,116 az SSBP esetén). A kombinációs kezelésben részesülő betegeknél nem volt szignifikánsan nagyobb az aránya azon betegeknek, akik az SDBP normalizálódását tapasztalták (48% vs. 37%, p=0,055) és SSBP (33% vs. 28%, p=0,325) normalizálódását tapasztalták, a monoterápiában részesülőkhöz képest (33% vs. 28%, p=0,325). A 20 mg enalapril/20 mg lerkanidipin kombinációval kapcsolatosan nem áll rendelkezésre összehasonlító adat. Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II receptor blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó II típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot II típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hiperkalémia, akut veseelégtelenség és/vagy hipotónia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók esetében is relevánsak. Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek. Formatiert: Ungarisch Formatiert: Ungarisch Formatiert: Ungarisch Formatiert: Ungarisch Formatiert: Ungarisch 16

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II receptor blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirénnel II típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén csoportban, mint a placebo csoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hiperkalémia, hipotónia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén csoportban, mint a placebo csoportban. Hatásmechanizmus Az enalapril-maleát az enalapril maleátsója, ami két aminosav, az L-alanin és az L-prolin származéka. Az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) peptidil-dipeptidáz, amely az angiotenzin I átalakulását katalizálja a presszor hatású angiotenzin II-vé. Felszívódása után az enalapril enalapriláttá hidrolizálódik, amely gátolja az ACE-t. Az ACE-gátlás csökkent plazma angiotenzin II szintet eredményez, amely megnövekedett plazma renin aktivitáshoz (a renin felszabadulás negatív visszacsatolásának eltávolítása miatt), és csökkent aldoszteron szekrécióhoz vezet. Mivel az ACE a kinináz-ii-vel azonos, az enalapril a bradikinin (erős vasodepressor hatású peptid) lebontását is gátolhatja. Ennek a mechanizmusnak a szerepe azonban az enalapril terápiás hatásaiban még nem tisztázott. Bár az enalapril vérnyomáscsökkentő hatásának mechanizmusa elsősorban a renin-angiotenzinaldoszteron rendszer gátlásának tulajdonítható, az enalapril még alacsony renin szintű betegeknél is kifejt antihiypertenzív hatást. Az enalapril adagolása hypertoniás betegeknél a fekvő és álló helyzetben mért vérnyomásértékeket egyaránt csökkenti, a szívfrekvencia számottevő növelése nélkül. A tünettel járó orthostaticus hypotonia ritka. Néhány beteg esetében az optimális vérnyomás-beállítás csak többhetes kezeléssel érhető el. Az enalapril hirtelen elhagyása nem jár a vérnyomás gyors emelkedésével. Az ACE-aktivitás hatásos gátlása általában 2-4 órával az enalapril egyszeri adagjának szájon át történő bevétele után következik be. A vérnyomáscsökkentő hatás általában egy órával a bevitel után jelentkezik; a maximális vérnyomás-csökkenés a bevitel után 4-6 órával észlelhető. A hatás időtartama dózisfüggő, azonban a javasolt adagok alkalmazása esetén a vérnyomáscsökkentő és hemodinamikai hatások legalább 24 órán át fennmaradnak. Esszenciális hypertoniásokon elvégzett hemodinamikai vizsgálatok kimutatták, hogy a vérnyomás csökkenése a perifériás artériás ellenállás mérséklődésével és a perctérfogat növekedésével járt együtt; a szívfrekvencia alig vagy egyáltalán nem változott. Az enalapril bevételét követően a vese véráramlása nőtt, a glomeruláris filtrációs ráta (GFR) változatlan maradt. Nátrium- vagy vízretenció jelét nem mutatkoztak. A kezelés előtt alacsony glomeruláris filtrációs rátával rendelkező betegeknél általában nőtt a GFR. A rövid távú klinikai vizsgálatok során, vesebetegségben szenvedő diabéteszes, ill. nem cukorbeteg alanyoknál az albuminuria, valamint a vizeletben ürülő IgG és összfehérje mennyiségének csökkenését figyelték meg enalapril perorális alkalmazása után. A lerkanidipin a dihidropiridin csoportba tartozó kalcium-antagonista, amely gátolja a kalcium transzmembrán beáramlását a szív- és a simaizomba. A vérnyomáscsökkentő hatás a közvetlenül az érfali simaizmokon érvényesülő görcsoldó hatásán alapul, ami a teljes perifériás ellenállás csökkentésével jár. Magas membránpartíciós együtthatója miatt a lerkanidipin vérnyomáscsökkentő hatása tartós, és nagy érszelektivitása miatt mentes a negatív inotróp hatásoktól. Mivel a lerkanidipin által előidézett értágulat folyamatosan alakul ki, reflexes tachycardiával kísért 17

akut hypotoniát csak ritkán észlelnek a hypertoniás betegeken. A többi, aszimmetrikus 1,4-dihidropiridinhez hasonlóan, a lerkanidipin vérnyomáscsökkentő hatása főleg az S-enantiomerjének köszönhető. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az enalapril és lerkanidipin egyidejű alkalmazásakor nem figyeltek meg farmakokinetikai kölcsönhatásokat. Az enalapril farmakokinetikája Felszívódás A szájon át bevett enalapril gyorsan felszívódik, szérumkoncentrációja egy órán belül tetőzik. A vizeletből visszanyert mennyiség alapján ítélve a szájon át adott enalapril-maleátból származó enalapril felszívódása kb. 60%-os. A szájon át adott enalapril felszívódását nem befolyásolja a gyomor-bél csatornában lévő táplálék. Eloszlás Felszívódása után a szájon át adott enalapril rövid idő alatt és nagymértékben enalapriláttá hidrolizálódik utóbbi az angiotenzin-konvertáló enzim erős hatású gátlószere. Az enalaprilát szérumszintje az enalapril-maleát perorális alkalmazása után 3-4 órával tetőzik. Az enalaprilát koncentrációk ellenőrzésével az enalapril effektív akkumulációs felezési idejét négy napos kezelés után érték el. A plazmakoncentráció terápiás tartományában az enalapril plazmafehérje-kötődése emberben nem haladja meg a 60%-ot. Biotranszformáció Az enalapriláttá történő átalakulást leszámítva nincs bizonyíték az enalapril jelentős metabolizmusára. Elimináció Az enalaprilát elsősorban a vesén keresztül választódik ki. A vizeletben található elsődleges összetevő az enalaprilát, mely az adag körülbelül 40%-nak felel meg, valamint a változatlan enalapril (körülbelül 20%). Vesekárosodás A veseelégtelenségben szenvedő betegeknél fokozott az enalapril és enalaprilát expozíció. Enyhe, ill. mérsékelt veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (kreatinin clearance 40-60 ml/perc) az enalaprilát egyensúlyi AUC értéke körülbelül kétszer nagyobb volt, mint az ép veseműködésű betegeknél 5 mg egyszeri napi dózis után. Súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 30 ml/min) az AUC körülbelül 8-szorosára nőtt. Ilyen súlyosságú veseelégtelenségben az enalaprilát effektív felezési ideje az enalapril-maleát ismételt adagolása után megnyúlt, és az egyensúlyi állapot eléréséhez szükséges idő is hosszabb (lásd 4.2 pont). Az enalaprilát haemodialízissel eltávolítható a szisztémás keringésből; a dialízis clearance 62 ml/perc. Szoptatás Öt nőnek a szülés után egyszeri, 20 mg-os dózist szájon át adva az enalapril átlagos csúcskoncentrációja az anyatejben 1,7 mikroµgramm/l (tartomány: 0,54-5,9 mikroµgramm/l) 4-6 órával a gyógyszerbevitel után. A maximális enalaprilát szint átlagértéke 1,7 mikroµgramm/l (tartomány: 1,2-2,3 mikroµgramm/l); a koncentráció különböző időpontokban tetőzött a 24 órás időszak során. Az anyatejben mért maximális szinteket alapul véve az anya testsúlyára helyesbített 18