ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI JEVTANA 60 mg concentrat şi solvent pentru soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un ml concentrat conţine cabazitaxel 40 mg. Fiecare flacon a 1,5 ml concentrat conţine cabazitaxel 60 mg. După diluare iniţială cu întreaga cantitate de solvent, fiecare ml de soluţie conţine cabazitaxel 10 mg. Excipienţi: Fiecare flacon cu solvent conţine 573,3 mg etanol 96%. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Concentrat şi solvent pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril) Concentratul este o soluţie limpede, de culoare galbenă până la galben-maroniu, uleioasă. Solventul este o soluţie limpede şi incoloră. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice JEVTANA este indicat, în asociere cu prednison sau prednisolon, pentru tratamentul pacienţilor cu cancer de prostată metastazat hormono-rezistent, trataţi anterior după o schemă de tratament conţinând docetaxel (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Utilizarea JEVTANA trebuie efectuată numai în unităţi specializate în administrarea medicamentelor citotoxice şi numai sub supravegherea unui medic cu experienţă în administrarea chimioterapiei antineoplazice. Trebuie să fie disponibile facilităţi şi echipamente pentru tratamentul reacţiilor de hipersensibilitate grave, cum sunt hipotensiunea arterială şi bronhospasmul (vezi pct. 4.4). Premedicaţie Premedicaţia recomandată conform schemei de tratament trebuie să fie utilizată cu cel puţin 30 minute înaintea fiecărei administrări a medicamentului JEVTANA, cu următorul medicament administrat pe cale intravenoasă pentru a reduce riscul şi severitatea reacţiilor de hipersensibilitate: antihistaminic (dexclorfeniramină 5 mg sau difenhidramină 25 mg sau un medicament echivalent), corticosteroid (dexametazonă 8 mg sau un medicament echivalent) şi cu antagonist H2 (ranitidină sau un medicament echivalent) (vezi pct. 4.4). Profilaxia cu antiemetice este recomandată şi se pot administra pe cale orală sau intravenoasă, după cum este necesar. Pe tot parcursul tratamentului, trebuie asigurată hidratarea adecvată a pacientului pentru a preveni complicaţiile, cum este insuficienţa renală. 2

Doze Doza recomandată de JEVTANA este de 25 mg/m 2 administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 1 oră, la interval de 3 săptămâni, în asociere cu 10 mg prednison sau prednisolon administrat pe cale orală, zilnic, pe tot parcursul tratamentului. Ajustarea dozelor Modificările dozei trebuie efectuate dacă pacientul prezintă următoarele reacţii adverse (gradele se referă la criteriile comune privind terminologia evenimentelor adverse (CCTEA 4.0)): Tabelul 1 Modificările dozei recomandate pentru reacţii adverse la pacienţii trataţi cu cabazitaxel Reacţii adverse Neutropenie prelungită de grad 3 (cu durată mai mare de 1 săptămână) în ciuda tratamentului adecvat, incluzând G-CSF Neutropenie febrilă sau infecţie neutropenică Diaree de grad 3 sau diaree persistentă în ciuda tratamentului adecvat, incluzând înlocuire de apă şi electroliţi Neuropatie periferică de grad >2 Modificarea dozei Amânarea tratamentului până când numărul neutrofilelor este >1500 celule/mm 3, apoi se reduce doza de cabazitaxel de la 25 mg/m 2 la 20 mg/m 2. Amânarea tratamentului până la ameliorare sau rezolvare şi până când numărul neutrofilelor este >1500 celule/mm 3, apoi se reduce doza de cabazitaxel de la 25 mg/m 2 la 20 mg/m 2. Amânarea tratamentului până la ameliorare sau rezolvare, apoi se reduce doza de cabazitaxel de la 25 mg/m 2 la 20 mg/m 2. Amânarea tratamentului până la ameliorare, apoi se reduce doza de cabazitaxel de la 25 mg/m 2 la 20 mg/m 2. Tratamentul trebuie întrerupt dacă pacientul continuă să prezinte oricare dintre aceste reacţii la doza de 20 mg/m 2. Grupe speciale de pacienţi Pacienţi cu insuficienţă hepatică Cabazitaxelul este intens metabolizat în ficat. Nu au fost efectuate studii oficiale la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Ca măsură de precauţie, cabazitaxelul nu trebuie administrat la pacienţi cu insuficienţă hepatică (bilirubină 1 x limita superioară a valorilor normale (LSVN) sau AST şi/sau ALT 1,5 x LSVN) (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Pacienţi cu insuficienţă renală Cabazitaxelul este excretat în proporţie foarte mică prin rinichi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei (Cl CR ): 50 până la 80 ml/min). Există date limitate la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (Cl CR : 30-50 ml/min) şi nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă renală severă (Cl CR <30 ml/min) sau cu boală renală în stadiu final; de aceea, aceşti pacienţi trebuie trataţi cu precauţie şi monitorizaţi cu atenţie pe parcursul tratamentului (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Pacienţi vârstnici Nu se recomandă nicio ajustare specifică a dozei în cazul utilizării cabazitaxelului la pacienţi vârstnici (vezi, de asemenea, pct. 4.4, 4.8 şi 5.2). Utilizarea concomitentă a medicamentelor Trebuie evitată utilizarea concomitentă a medicamentelor care sunt inductori sau inhibitori puternici ai CYP3A (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea JEVTANA la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. 3

Mod de administrare Pentru instrucţiuni privind prepararea şi administrarea medicamentului, vezi pct. 6.6. Nu trebuie utilizate recipiente pentru perfuzie din PVC şi seturi de perfuzie din poliuretan. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la cabazitaxel, la alţi taxani sau la oricare dintre excipienţi, incluzând polisorbat 80. Număr de neutrofile mai mic de 1500/mm 3. Insuficienţă hepatică (bilirubină 1 x LSVN sau AST şi/sau ALT 1,5 LSVN). Vaccinare concomitentă cu vaccin împotriva febrei galbene (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Reacţii de hipersensibilitate Toţi pacienţii trebuie trataţi cu premedicaţie înainte de începerea perfuziei cu cabazitaxel (vezi pct. 4.2). Pacienţii trebuie supravegheaţi atent pentru reacţii de hipersensibilitate, în special în timpul primei şi celei de a doua perfuzii. Reacţiile de hipersensibilitate pot să apară în decurs de câteva minute după începerea perfuziei cu cabazitaxel, astfel încât facilităţile şi echipamentul pentru tratamentul hipotensiunii arteriale şi al bronhospasmului trebuie să fie disponibile. Pot să apară reacţii severe şi pot include erupţii cutanate generalizate/eritem generalizat, hipotensiune arterială şi bronhospasm. Reacţiile severe de hipersensibilitate necesită întreruperea imediată a tratamentului cu cabazitaxel şi tratament adecvat. Pacienţii care prezintă reacţie de hipersensibilitate trebuie să oprească tratamentul cu JEVTANA (vezi pct. 4.3). Risc de neutropenie Pacienţilor trataţi cu cabazitaxel li se poate administra profilactic G-CSF, conform ghidurilor Asociaţiei Americane de Oncologie Clinică (American Society of Clinical Oncology (ASCO)) şi/sau ghidurilor instituţionale în vigoare, pentru a reduce riscul sau pentru a aborda terapeutic complicaţiile neutropeniei (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică). Profilaxia primară cu G-CSF trebuie luată în considerare la pacienţii cu factori de risc crescut (vârsta >65 ani, status de performanţă slab, episoade anterioare de neutropenie febrilă, cure anterioare de iradiere extinsă, status nutriţional deficitar sau alte comorbidităţi grave) care îi predispun la un risc crescut de complicaţii ale neutropeniei prelungite. S-a demonstrat că utilizarea G-CSF scade incidenţa şi severitatea neutropeniei. Neutropenia este cea mai frecventă reacţie adversă la cabazitaxel (vezi pct. 4.8). Monitorizarea hemoleucogramei complete este esenţială o dată pe săptămână în timpul ciclului 1 de tratament şi apoi înaintea fiecărui ciclu de tratament, astfel încât doza să poată fi ajustată, dacă este necesar. Doza trebuie redusă în cazul neutropeniei febrile sau neutropeniei prelungite în ciuda tratamentului adecvat (vezi pct. 4.2). Pacienţii trebuie să reînceapă tratamentul numai atunci când numărul de neutrofile revine la o valoare de 1500/mm 3 (vezi pct. 4.3). Risc de greaţă, vărsături, diaree şi deshidratare Dacă pacienţii prezintă diaree după administrarea cabazitaxel, pot fi trataţi cu medicamente antidiareice utilizate în mod obişnuit. Trebuie luate măsuri adecvate pentru a rehidrata pacienţii. Diareea poate surveni mai frecvent la pacienţii supuşi anterior iradierii abdomino-pelvine. Deshidratarea este mai frecventă la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste. Trebuie luate măsuri adecvate pentru a rehidrata pacienţii şi a monitoriza şi corecta concentraţiile electroliţilor serici, în special ale potasiului. Amânarea tratamentului sau reducerea dozei pot fi necesare pentru diareea de grad 3 (vezi pct. 4.2). Dacă pacienţii prezintă greaţă sau vărsături, ei pot fi trataţi cu medicamente antiemetice utilizate în mod obişnuit. 4

Neuropatie periferică Au fost observate cazuri de neuropatie periferică, neuropatie senzitivă periferică (de exemplu parestezii, disestezii) şi neuropatie motorie periferică la pacienţii trataţi cu cabazitaxel. Pacienţii care urmează tratament cu cabazitaxel trebuie sfătuiţi să informeze medicul înainte de a continua tratamentul dacă dezvoltă simptome de neuropatie, cum sunt durere, arsură, furnicături, amorţeli sau slăbiciune. Medicii trebuie să evalueze pacienţii pentru prezenţa sau agravarea neuropatiei înaintea fiecărei administrări a tratamentului. Tratamentul trebuie amânat până la ameliorarea simptomelor. Doza de cabazitaxel trebuie redusă de la 25 mg/m 2 la 20 mg/m 2 în cazul neuropatiei periferice de grad >2 (vezi pct. 4.2). Risc de insuficienţă renală Tulburările renale au fost raportate în asociere cu sepsis, deshidratare severă determinată de diaree, vărsături şi uropatie obstructivă. A fost observată insuficienţa renală, incluzând cazuri cu evoluţie letală. Trebuie luate măsuri adecvate pentru identificarea cauzei şi pentru a trata intensiv pacienţii dacă aceasta survine. Hidratarea adecvată trebuie asigurată pe toată durata tratamentului cu cabazitaxel. Pacientul trebuie sfătuit să raporteze imediat orice modificare semnificativă a volumului urinar zilnic. Creatinina serică trebuie măsurată la momentul iniţial, cu fiecare hemoleucogramă şi ori de câte ori pacientul raportează o modificare a eliminării urinare. Tratamentul cu cabazitaxel trebuie întrerupt în caz de insuficienţă renală de grad 3 conform CCTEA 4.0. Risc de aritmii Au fost raportate aritmii, cel mai frecvent tahicardie şi fibrilaţie atrială (vezi pct. 4.8). Vârstnici Pacienţii vârstnici ( 65 ani) pot fi mai susceptibili la a prezenta anumite reacţii adverse, incluzând neutropenie şi neutropenie febrilă (vezi pct. 4.8). Pacienţi cu insuficienţă hepatică Tratamentul cu JEVTANA este contraindicat (vezi pct. 4.2 şi 4.3). Pacienţi cu anemie Se recomandă prudenţă la pacienţii care au valoarea hemoglobinei <10 g/dl şi trebuie luate măsuri adecvate în funcţie de starea clinică. Interacţiuni Administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4 trebuie evitată, deoarece aceştia pot creşte concentraţiile plasmatice ale cabazitaxelului (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A4 trebuie evitată, deoarece aceştia pot determina concentraţii plasmatice scăzute ale cabazitaxelului (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Excipienţi Solventul conţine 573,3 mg etanol 96% (15% v/v), echivalent cu 14 ml de bere sau 6 ml de vin. Poate avea efecte nocive la pacienţii cu alcoolism. A se lua în considerare la grupe speciale de pacienţi cu risc crescut, cum sunt pacienţii cu boli hepatice sau epilepsie. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile. Studiile in vitro au demonstrat că metabolizarea cabazitaxelului are loc în principal pe calea CYP3A (80% - 90%) şi că acesta inhibă CYP3A. Inhibitori ai CYP3A Cu toate că nu au fost efectuate studii clinice oficiale privind interacţiunile medicamentoase pentru cabazitaxel, este de aşteptat ca administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A (de exemplu ketoconazol, itraconazol, claritromicină, atazanavir, indinavir, nefazodonă, nelfinavir, 5

ritonavir, saquinavir, telitromicină, voriconazol) să crească concentraţiile plasmatice de cabazitaxel. Prin urmare, trebuie evitată administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A. Se recomandă prudenţă în cazul utilizării concomitente a inhibitorilor moderaţi ai CYP3A (vezi pct. 5.2). Inductori CYP3A Cu toate că nu au fost efectuate studii clinice oficiale privind interacţiunile medicamentoase pentru cabazitaxel, este de aşteptat ca administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A (de exemplu fenitoină, carbamazepină, rifampicină, rifabutină, rifapentină, fenobarbital) să scadă concentraţiile plasmatice de cabazitaxel. Prin urmare, trebuie evitată administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A (vezi pct. 5.2). În plus, pacienţii trebuie să evite administrarea de preparate din plante medicinale care conţin sunătoare. Vaccinări Administrarea de vaccinurii vii sau vii atenuate la pacienţii cu imunitate compromisă determinată de medicamentele chimioterapice poate determina infecţii grave sau letale. Vaccinarea cu vaccin viu atenuat trebuie evitată la pacienţii cărora li se administrează cabazitaxel. Se pot administra vaccinuri care conţin microorganisme inactivate sau germeni omorâţi; cu toate acestea, răspunsul la astfel de vaccinuri poate fi diminuat. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date cu privire la utilizarea cabazitaxelului la gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze materno-toxice (vezi pct. 5.3) şi traversarea barierei placentare de către cabazitaxel (vezi pct. 5.3). În cazul gravidelor expuse, similar altor medicamente citotoxice, cabazitaxelul poate avea efecte nocive la făt. Tratamentul cu cabazitaxel nu se recomandă în timpul sarcinii şi la femeile aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează o măsură contraceptivă. Alăptarea Datele de farmacocinetică disponibile la animale au evidenţiat excreţia cabazitaxelului şi a metaboliţilor săi în lapte (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus un risc la sugari. Cabazitaxelul nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Fertilitatea Studiile la animale au evidenţiat că administrarea cabazitaxelului afectează sistemul reproducător la masculii de şobolan şi câine, fără niciun efect funcţional asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). Cu toate acestea, ţinând cont de activitatea farmacologică a taxanilor, de potenţialul lor genotoxic şi de efectul câtorva compuşi din această clasă asupra fertilităţii în studiile la animale, efectul asupra fertilităţii masculine nu poate fi exclus la om. Din cauza efectelor potenţiale asupra gameţilor masculini şi expunerii potenţiale prin intermediul lichidului seminal, bărbaţii trataţi cu cabazitaxel trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace pe parcursul tratamentului şi se recomandă să o continue până la 6 luni după administrarea ultimei doze de cabazitaxel. Pe parcursul tratamentului, datorită expunerii potenţiale prin lichidul seminal, bărbaţii trataţi cu cabazitaxel trebuie să evite contactul altei persoane cu lichidul ejaculat. Bărbaţilor trataţi cu cabazitaxel li se recomandă să ceară sfatul cu privire la conservarea spermei înainte de începerea tratamentului. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Pe baza profilului de siguranţă, cabazitaxelul poate avea o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, deoarece poate provoca fatigabilitate şi ameţeli. Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje dacă prezintă aceste reacţii adverse pe parcursul tratamentului. 6

4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Siguranţa administrării JEVTANA în asociere cu prednison sau prednisolon a fost evaluată la 371 pacienţi cu cancer de prostată metastazat hormono-rezistent, care au fost trataţi cu cabazitaxel în doză de 25 mg/m 2 o dată la trei săptămâni într-un studiu clinic de fază III, controlat, randomizat, deschis. În medie, pacienţii au fost trataţi cu JEVTANA timp de 6 cicluri. Cele mai frecvente ( 10%) reacţii adverse de toate gradele de severitate au fost anemie (97,3%), leucopenie (95,6%), neutropenie (93,5%), trombocitopenie (47,4%) şi diaree (46,6%). Cele mai frecvente ( 5%) reacţii adverse de grad 3 în grupul tratat cu JEVTANA au fost neutropenie (81,7%), leucopenie (68,2%), anemie (10,5%), neutropenie febrilă (7,5%), diaree (6,2%). Întreruperea tratamentului ca urmare a reacţiilor adverse a survenit la 68 pacienţi (18,3%) trataţi cu JEVTANA. Cea mai frecventă reacţie adversă care a determinat întreruperea tratamentului cu JEVTANA a fost neutropenia. Tabelul recapitulativ al reacţiilor adverse Reacţiile adverse sunt prezentate în tabelul 2 conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de categoriile de frecvenţe. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Intensitatea reacţiilor adverse este clasificată conform CCTEA 4.0 (grad 3 = G 3). Frecvenţele se referă la toate gradele şi sunt definite ca: foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente ( 1/1000 şi <1/100); rare ( 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tabelul 2: Reacţii adverse şi modificări hematologice raportate la JEVTANA administrat în asociere cu prednison sau prednisolon în studiul TROPIC (n=371) Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Reacţie adversă Toate gradele n (%) Grad>3 n (%) Foarte frecvente Frecvente Şoc septic 4 (1,1) 4 (1,1) Sepsis 4 (1,1) 4 (1,1) Celulită 6 (1,6) 2 (0,5) Infecţii ale tractului 27 (7,3) 4 (1,1) urinar Gripă 11 (3) 0 Cistită 10 (2,7) 1 (0,3) Infecţii ale căilor 10 (2,7) 0 respiratorii superioare Herpes zoster 5 (1,3) 0 Candidoză 4 (1,1) 0 Neutropenie a* 347 (93,5) 303 (81,7) Anemie a 361 (97,3) 39 (10,5) Leucopenie a 355 (95,7) 253 (68,2) Trombocitopenie a 176 (47,4) 15 (4) Neutropenie febrilă 28 (7,5) 28 (7,5) Hipersensibilitate 5 (1,3) 0 Anorexie 59 (15,9) 3 (0,8) Deshidratare 18 (4,9) 8 (2,2) Hiperglicemie 4 (1,1) 3 (0,8) Hipopotasemia 4 (1,1) 2 (0,5) 7

Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Reacţie adversă Toate gradele n (%) Grad>3 n (%) Foarte frecvente Frecvente Tulburări psihice Anxietate 11 (3) 0 Stare confuzională 5 (1,3) 0 Disgeuzie 41 (11.1) 0 Neuropatie 30 (8,1) 2 (0,5) periferică Neuropatie senzitivă 20 (5,4) 1 (0.3) periferică Tulburări ale Ameţeli 30 (8,1) 0 sistemului nervos Cefalee 28 (7,5) 0 Parestezie 17 (4,6) 0 Letargie 5 (1,3) 1 (0,3) Hipoestezie 5 (1,3) 0 Sciatică 4 (1,1) 1 (0,3) Conjunctivită 5 (1,3) 0 Tulburări oculare Hipersecreţie 5 (1,3) 0 lacrimală Tulburări acustice şi Tinitus 5 (1,3) 0 vestibulare Vertij 5 (1,3) 0 Tulburări cardiace* Fibrilaţie atrială 4 (1,1) 2 (0,5) Tahicardie 6 (1,6) 0 Hipotensiune 20 (5,4) 2 (0,5) arterială Tromboză venoasă 8 (2,2) 7 (1,9) profundă Hipertensiune 6 (1,6) 1 (0,3) Tulburări vasculare arterială Hipotensiune 5 (1,3) 1 (0,3) arterială ortostatică Bufeuri 5 (1,3) 0 Eritem facial tranzitoriu 4 (1,1) 0 Dispnee 44 (11,9) 5 (1,3) Tulburări respiratorii, Tuse 40 (10,8) 0 toracice şi mediastinale Durere orofaringiană 13 (3,5) 0 Pneumonie 9 (2,4) 6 (1,6) Diaree 173 (46,6) 23 (6,2) Greaţă 127 (34,2) 7 (1,9) Vărsături 84 (22,6) 7 (1,9) Constipaţie 76 (20,5) 4 (1,1) Durere abdominală 43 (11,6) 7 (1,9) Dispepsie 25 (6,7) 0 Tulburări gastrointestinale Durere abdominală 20 (5,4) 0 superioară Hemoroizi 14 (3,8) 0 Boală de reflux 12 (3,2) 0 gastro-esofagian Hemoragie rectală 8 (2,2) 2 (0,5) Xerostomie 8 (2,2) 1 (0,3) Distensie 5 (1,3) 1 (0,3) abdominală 8

Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Reacţie adversă Toate gradele n (%) Grad>3 n (%) Foarte frecvente Frecvente Afecţiuni cutanate şi Alopecie 37 (10) 0 ale ţesutului Xerodermie 9 (2,4) 0 subcutanat Eritem 5 (1,3) 0 Durere de spate 60 (16,2) 14 (3,8) Artralgie 39 (10,5) 4 (1,1) Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice a pe baza valorilor de laborator * a se vedea punctul detaliat mai jos Durere la nivelul 30 (8,1) 6 (1,6) extremităţilor Spasme musculare 27 (7,3) 0 Mialgie 14 (3,8) 1 (0,3) Dureri toracice musculo-scheletice 11 (3) 1 (0,3) Dureri în flanc 7 (1,9) 3 (0,8) Insuficienţă renală 8 (2,2) 6 (1,6) acută Insuficienţă renală 7 (1,9) 6 (1,6) Disurie 25 (6,7) 0 Colică renală 5 (1,3) 1 (0,3) Hematurie 62 (16.7) 7 (1,9) Polachiurie 13 (3,5) 1 (0,3) Hidronefroză 9 (2,4) 3 (0,8) Retenţie urinară 9 (2,4) 3 (0,8) Incontinenţă urinară 9 (2,4) 0 Obstrucţie ureterală 7 (1,9) 5 (1,3) Dureri pelvine 7 (1,9) 1 (0,3) Fatigabilitate 136 (36,7) 18 (4,9) Astenie 76 (20,5) 17 (4,6) Febră 45 (12,1) 4 (1,1) Edeme periferice 34 (9,2) 2 (0,5) Inflamaţie la nivelul 22 (5,9) 1 (0,3) mucoaselor Durere 20 (5,4) 4 (1,1) Durere toracică 9 (2,4) 2 (0,5) Edeme 7 (1,9) 1 (0,3) Frisoane 6 (1,6) 0 Stare generală de 5 (1,3) 0 rău Scădere în greutate 32 (8,6) 0 Valoare crescută a 4 (1,1) 0 aspartat aminotransferazei Valori crescute ale 4 (1,1) 0 transaminazelor serice 9

Descrierea reacţiilor adverse selectate Neutropenie şi evenimente clinice asociate Incidenţa neutropeniei de grad 3, pe baza datelor de laborator, a fost de 81,7%. Incidenţa neutropeniei clinice şi a neutropeniei febrile, ca şi reacţii adverse de grad 3, a fost de 21,3% respectiv, 7,5%. Neutropenia a fost cea mai frecventă reacţie adversă care a determinat întreruperea tratamentului cu JEVTANA (2,4%). Complicaţiile neutropenice au inclus infecţiile neutropenice (0,5%), sepsisul neutropenic (0,8) şi şocul septic (1,1%), cu consecinţe letale în unele cazuri. S-a arătat că utilizarea G-CSF limitează incidenţa şi severitatea neutropeniei (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Tulburări cardiace şi aritmii Evenimente cu toate gradele de severitate, printre care tulburări cardiace, au fost mai frecvente la cabazitaxel, iar 6 pacienţi (1,6%) au prezentat aritmii de grad 3. Incidenţa tahicardiei la cabazitaxel a fost de 1,6%, dintre care niciun caz de grad 3. Incidenţa fibrilaţiei atriale a fost 1,1% în grupul tratat cu cabazitaxel. Cazurile de insuficienţă cardiacă au fost mai frecvente la cabazitaxel, evenimentul fiind raportat la 2 pacienţi (0,5%). Un pacient din grupul tratat cu cabazitaxel a decedat prin insuficienţă cardiacă. Fibrilaţia ventriculară letală a fost raportată la 1 pacient (0,3%), iar stopul cardiac la 2 pacienţi (0,5%). Niciunul dintre evenimente nu a fost considerat de către investigator ca fiind corelat cu medicamentul. Alte modificări de laborator Incidenţa anemiei de grad 3, valorilor crescute ale AST, ALT şi bilirubinemiei pe baza modificărilor de laborator a fost de 10,6%, 0,7%, 0,9% respectiv, 0,6%. Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2) Alte grupuri speciale de pacienţi Vârstnici Dintre 371 pacienţi trataţi cu JEVTANA în studiul pentru cancerul de prostată, 240 pacienţi au avut vârsta de 65 de ani sau peste, incluzând 70 pacienţi cu vârsta peste 75 de ani. Următoarele reacţii adverse au fost raportate la frecvenţe cu 5% mai mari la pacienţii cu vârsta de 65 de ani sau peste, comparativ cu pacienţii mai tineri: fatigabilitate (40,4% comparativ cu 29,8%), neutropenie clinică (24,2% comparativ cu 17,6%), astenie (23,8% comparativ cu 14,5%), febră (14,6% comparativ cu 7,6%), ameţeli (10,0% comparativ cu 4,6%), infecţii ale tractului urinar (9,6% comparativ cu 3,1%) respectiv, deshidratare (6,7% comparativ cu 1,5%). Incidenţa următoarelor reacţii adverse de grad 3 a fost mai mare la pacienţii cu vârsta 65 de ani comparativ cu pacienţii mai tineri: neutropenie pe baza modificărilor de laborator (86,3% comparativ cu 73,3%), neutropenie clinică (23,8% comparativ cu 16,8%) şi neutropenie febrilă (8,3% comparativ cu 6,1%) (vezi pct. 4.2 şi 4.4). 4.9 Supradozaj Nu se cunoaşte antidotul pentru JEVTANA. Complicaţiile posibile ale supradozajului ar putea consta în exacerbarea reacţiilor adverse, cum sunt supresia măduvei osoase şi tulburările gastro-intestinale. În caz de supradozaj, pacientul trebuie internat într-o unitate specializată şi trebuie atent monitorizat. Pacienţilor trebuie să li se administreze terapie cu G-CSF cât mai curând posibil după descoperirea supradozajului. Se vor institui alte măsuri terapeutice simptomatice adecvate. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, taxani, codul ATC: încă nealocat 10

Mecanism de acţiune Cabazitaxelul este un medicament antineoplazic care acţionează prin perturbarea reţelei microtubulare a celulelor. Cabazitaxelul se leagă de tubulină şi facilitează asamblarea tubulinei în microtubuli, simultan inhibând dezasamblarea lor. Aceasta duce la stabilizarea microtubulilor, determinând inhibarea funcţiilor mitotice şi a interfazei celulare. Efecte farmacodinamice Cabazitaxelul a demonstrat un spectru larg al activităţii antitumorale împotriva tumorilor umane avansate xenotransplantate la şoareci. Cabazitaxelul este activ în tumorile sensibile la docetaxel. În plus, cabazitaxelul a demonstrat activitate în modelele tumorale insensibile la chimioterapie, incluzând docetaxel. Eficacitate şi siguranţă clinică Eficacitatea şi siguranţa JEVTANA administrat în asociere cu prednison sau prednisolon au fost evaluate într-un studiu clinic de fază III, multicentric, internaţional, deschis, randomizat, care a inclus pacienţi cu cancer de prostată metastazat hormono-rezistent, trataţi anterior cu scheme terapeutice care conţin docetaxel. Supravieţuirea globală (SG) a fost criteriul final principal de eficacitate al studiului. Criteriile de evaluare secundare au inclus supravieţuirea fără progresie a bolii [SFP (definită ca perioada de timp de la randomizare până la progresia tumorii, progresia antigenului prostatic specific (PSA), progresia durerii sau decesul de orice cauză, oricare a survenit primul], rata răspunsului tumoral pe baza criteriilor de evaluare a răspunsului în tumorile solide (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST)), progresia PSA (definită ca o creştere cu 25% a PSA la pacienţii nonresponsivi sau >50% la pacienţii responsivi), răspunsul PSA (scăderea concentraţiilor serice ale PSA cu cel puţin 50%), progresia durerii [evaluată utilizând scala intesităţii durerii prezente (IDP) din chestionarul McGill-Melzack şi scorul analgeziei (SA)] şi răspunsul la durere (definit ca o reducere mai mare cu 2 puncte faţă de mediana valorii iniţiale a IDP, fără creşterea concomitentă a SA sau reducerea cu 50% în utilizarea analgezicelor faţă de valoarea medie iniţială a SA, fără o creştere concomitentă a durerii). Un total de 755 pacienţi au fost randomizaţi să fie trataţi fie cu JEVTANA 25 mg/m 2 administrat pe cale intravenoasă la interval de 3 săptămâni pentru maxim 10 cicluri de tratament şi cu prednison sau prednisolon 10 mg zilnic pe cale orală (n=378) sau să fie trataţi cu mitoxantronă 12 mg/m 2 pe cale intravenoasă la interval de 3 săptămâni pentru maxim 10 cicluri de tratament şi cu prednison sau prednisolon 10 mg zilnic pe cale orală (n=377). Acest studiu a inclus pacienţi cu vârsta peste 18 ani cu cancer de prostată metastazat hormonorezistent, fie cuantificabil prin criteriile RECIST sau boală necuantificabilă cu creşterea concentraţiilor PSA sau apariţia de noi leziuni, fie status de performanţă de la 0 la 2 conform Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Era necesar ca pacienţii să prezinte neutrofile >1500/mm 3, trombocite >100000/mm 3, hemoglobină >10 g/dl, creatinină <1,5 x LSVN, bilirubină totală <1 x LSVN, AST şi ALT <1,5 x LSVN. Nu au fost incluşi în studiu pacienţi cu antecedente de insuficienţă cardiacă congestivă sau infarct miocardic în ultimele 6 luni sau pacienţii cu aritmii necontrolate, angină pectorală şi/sau hipertensiune arterială. Factorii demografici, incluzând vârsta, rasa şi statusul de performanţă ECOG (0-2), au fost echilibraţi între braţele de tratament. În grupul tratat cu JEVTANA, media de vârstă a fost de 68 de ani, interval (46-92) iar distribuţia pe rase a fost de 83,9% caucazieni, 6,9% asiatici/orientali, 5,3% subiecţi de culoare şi 4% alte rase. Numărul mediu de cicluri a fost de 6 în grupul tratat cu JEVTANA şi de 4 în grupul tratat cu mitoxantronă. Numărul de pacienţi care au completat tratamentul din cadrul studiului (10 cicluri) a fost de 29,4% în grupul tratat cu JEVTANA respectiv, 13,5% în grupul comparator. 11

Supravieţuirea globală a fost semnificativ mai mare cu JEVTANA comparativ cu mitoxantronă (15,1 luni comparativ cu 12,7 luni), cu o reducere de 30% a riscului de deces comparativ cu mitoxantronă (vezi tabelul 3 şi figura 1). Un subgrup de 59 pacienţi a fost tratat cu o doză cumulativă de docetaxel <225 mg/m² (29 pacienţi în braţul tratat cu JEVTANA, 30 pacienţi în braţul tratat cu mitoxantronă). Nu a existat o diferenţă semnificativă privind supravieţuirea globală (RR (IÎ 95%) 0,96 (0,49-1,86)). Tabelul 3 Eficacitatea JEVTANA în tratamentul pacienţilor cu cancer de prostată metastazat hormono-rezistent JEVTANA + prednison n=378 mitoxantronă + prednison n=377 Supravieţuirea globală Numărul pacienţilor decedaţi (%) 234 (61,9%) 279 (74%) Mediana supravieţuirii (luni) 15,1 (14,1-16,3) 12,7 (11,6-13,7) (IÎ 95%) Risc relativ (RR) 1 (IÎ 95%) 0,70 (0,59-0,83) Valoarea p <0,0001 1 RR estimat utilizând modelul Cox; un risc relativ mai mic de 1 este în favoarea JEVTANA Figura 1: curbele Kaplan Meier privind supravieţuirea globală 100 90 80 mitoxantronă + prednison cabazitaxel + prednison Proporţia supravieţuirii globale 70 60 50 40 30 20 10 0 Număr la risc mitoxantronă + prednison cabazitaxel + prednison 0 6 12 18 24 30 Timp (luni) 377 300 188 67 11 1 378 321 231 90 28 4 A existat o îmbunătăţire a SFP în braţul tratat cu JEVTANA comparativ cu braţul tratat cu mitoxantronă - 2,8 (2,4-3,0) luni comparativ cu 1,4 (1,4-1,7), RR (IÎ 95%) 0,74 (0,64-0,86), p<0,0001. 12

A existat o rată semnificativ mai mare a răspunsului tumoral de 14,4% (IÎ 95%: 9,6-19,3) la pacienţii din braţul tratat cu JEVTANA comparativ cu 4,4% (IÎ 95%: 1,6-7,2) la pacienţii din braţul tratat cu mitoxantronă, p=0,0005. Criteriile de evaluare secundare privind PSA au fost pozitive în braţul tratat cu JEVTANA. A existat o progresie mediană a PSA de 6,4% (IÎ 95%: 5,1-7,3) la pacienţii din braţul tratat cu JEVTANA, comparativ cu 3,1 luni (IÎ 95%: 2,2-4,4) în braţul tratat cu mitoxantronă, RR 0,75 luni (IÎ 95% 0,63-0,90), p=0,0010. Răspunsul PSA a fost de 39,2% la pacienţii din braţul tratat cu JEVTANA (IÎ 95%: 33,9-44,5) comparativ cu 17,8% la pacienţii din braţul tratat cu mitoxantronă (IÎ 95%: 13,7-22,0), p=0,0002. Nu a existat o diferenţă semnificativă statistic între cele două braţe de tratament în ceea ce priveşte progresia durerii şi răspunsul durerii. Copii şi adolescenţi Agenţia Europeană a Medicamentului a amânat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu JEVTANA la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi pentru indicaţia de cancer de prostată (vezi pct. 4.2). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice A fost efectuată o analiză privind farmacocinetica în cadrul populaţiei la un număr de 170 pacienţi, incluzând pacienţi cu tumori solide în stadii avansate (n=69), cancer mamar metastazat (n=34) şi cancer de prostată metastazat (n=67). Aceşti pacienţi au fost trataţi cu cabazitaxel în doze de 10-30 mg/m 2 o dată pe săptămână sau la interval de 3 săptămâni. Absorbţie După administrare pe cale intravenoasă cu durata de o oră a 25 mg/m 2 cabazitaxel la pacienţi cu cancer de prostată metastazat (n=67), C max a fost 226 ng/ml (Coeficient de variaţie (CV): 107%) şi a fost atinsă la sfârşitul perfuziei intravenoase cu durata de o oră (t max ). Valoarea medie a ASC a fost 991 ng.oră/ml (CV: 34%). Nu a fost observată nicio deviaţie a relaţiei de proporţionalitate cu doza pentru valori de 10-30 mg/m² la pacienţi cu tumori solide în stadii avansate (n=126). Distribuţie Volumul de distribuţie la starea de echilibru (V se ) a fost 4870 l (2640 l/m² pentru un pacient cu o SC (suprafaţă corporală) medie de 1,84 m 2 ). In vitro, legarea cabazitaxelului de proteinele serice umane a fost de 89-92% şi nu a fost saturabilă până la 50000 ng/ml, valoare care acoperă concentraţia maximă observată în studiile clinice. Cabazitaxelul se leagă în principal de albuminele serice umane (82,0%) şi de lipoproteinele serice umane (87,9% pentru HDL, 69,8% pentru LDL şi 55,8% pentru VLDL). In vitro, raportul între concentraţiile plasmă-sânge la om a variat între 0,90 şi 0,99, indicând o distribuţie egală a cabazitaxelului în sânge şi plasmă. Biotransformare Cabazitaxelul este intens metabolizat în ficat (>95%), în principal pe calea izoenzimelor citocromului CYP3A4 (80% - 90%). Cabazitaxelul este principalul compus circulant din plasma umană. Şapte metaboliţi au fost identificaţi în plasmă (incluzând 3 metaboliţi activi rezultaţi prin O-demetilare), principalul metabolit reprezentând 5% din expunerea moleculei nemodificate. La om, aproximativ 20 metaboliţi ai cabazitaxelului sunt eliminaţi prin urină şi materiile fecale. Pe baza studiilor in vitro, riscul potenţial de inhibare de către cabazitaxel, la concentraţii plasmatice semnificative din punct de vedere clinic, este posibil faţă de medicamentele care sunt în principal substrat pentru CYP3A. Cu toate acestea, nu există niciun risc potenţial de inhibare a metabolizării medicamentelor care sunt substraturi ale altor enzime CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 şi 2D6) şi niciun risc potenţial de inducere de către cabazitaxel asupra medicamentelor care sunt substraturi ale CYP1A, CYP2C9 şi CYP3A. Cabazitaxelul nu a inhibat in vitro principala cale de biotransformare a 13

warfarinei în 7-hidroxi-warfarină, cale care este mediată de CYP2C9. Prin urmare, in vivo nu este aşteptată nicio interacţiune farmacocinetică a cabazitaxelului cu warfarina. Inhibitorii sau inductorii puternici ai CYP3A pot influenţa concentraţia plasmatică a cabazitaxelului, deoarece cabazitaxelul este metabolizat în principal pe calea CYP3A. Prednisonul sau prednisolonul administrat în doză de 10 mg pe zi nu a influenţat farmacocinetica cabazitaxelului. In vitro, cabazitaxelul nu a inhibat proteinele rezistente la multe medicamente (Multidrug-Resistant Proteins - MRP): MRP1 şi MRP2. Cabazitaxelul a inhibat transportul glicoproteinei P (gpp) (digoxină, vinblastină) şi proteinele rezistente la cancerul mamar (Breast-Cancer-Resistant-Proteins BRCP) (metotrexat), la concentraţii de cel puţin 38 ori mai mari faţă de cele observate în evaluările clinice. Prin urmare, riscul de interacţiune cu substraturile MRP, gpp şi BCRP este puţin probabil in vivo la doza de 25 mg/m 2. Eliminare După administrarea la pacienţi a 25 mg/m 2 [ 14 C]-cabazitaxel în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, aproximativ 80% din doza administrată a fost eliminată în decursul a 2 săptămâni. Cabazitaxelul este eliminat în principal prin materiile fecale, sub forma a numeroşi metaboliţi (76% din doză), în timp ce eliminarea renală a cabazitaxelului şi a metaboliţilor reprezintă mai puţin de 4% din doză (2,3% sub forma medicamentului nemodificat în urină). Cabazitaxelul a avut un clearance plasmatic crescut, de 48,5 l/oră (26,4 l/oră/m 2 pentru un pacient cu SC medie de 1,84 m 2 ) şi un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare prelungit, de 95 de ore. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Într-o analiza farmacocinetică a populaţiei efectuată la 70 pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste (57 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 65 şi 75 ani şi 13 pacienţi cu vârsta peste 75 ani), nu a fost observat niciun efect datorat vârstei asupra farmacocineticii cabazitaxelului. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea JEVTANA nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Insuficienţă hepatică Nu au fost efectuate studii oficiale la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Cu toate acestea, deoarece cabazitaxelul este eliminat în principal prin metabolizare, o expunere crescută poate fi de aşteptat. Insuficienţă renală Cabazitaxelul este eliminat în proporţie mică prin rinichi (2,3% din doză). Nu au fost efectuate studii oficiale de farmacocinetică cu cabazitaxel la pacienţii cu insuficienţă renală. Cu toate acestea, analiza farmacocinetică a populaţiei efectuată la un grup de 170 pacienţi care a inclus 14 pacienţi cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei cuprins în intervalul 30-50 ml/min) şi 59 pacienţi cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei cuprins în intervalul 50-80 ml/min) a arătat că insuficienţa renală uşoară până la moderată nu a avut efecte semnificative asupra farmacocineticii cabazitaxelului. 5.3 Date preclinice de siguranţă Reacţiile adverse neobservate în studiile clinice, dar semnalate la câini după administrare în doză unică, la interval de 5 zile şi săptămânal, la nivele de expunere mai mici decât nivelele de expunere clinică şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică, au fost necroza arteriolară/periarteriolară a ficatului, hiperplazia canaliculelor biliare şi/sau necroza hepatocelulară (vezi pct. 4.2). Reacţiile adverse neobservate în studiile clinice, dar semnalate la şobolani în studii privind toxicitatea după doze repetate, la nivele de expunere mai mari decât nivelele de expunere clinică şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică, au fost tulburările oculare caracterizate prin edemul/degenerarea fibrei lentilelor subcapsulare. Aceste efecte au fost parţial reversibile după 8 săptămâni. Nu au fost efectuate studii clinice cu cabazitaxel privind carcinogenitatea. 14

Cabazitaxelul nu a indus mutaţii în testul de mutaţie bacteriană reversibilă (Ames). Acesta nu a fost clastogen într-un test in vitro asupra limfocitelor umane (nicio inducere a aberaţiei cromozomiale structurale, dar a crescut numărul celulelor poliploide) şi a indus o creştere a micronucleilor în cadrul testului efectuat in vivo la şobolani. Totuşi, aceste manifestări de genotoxicitate sunt inerente în raport cu activitatea farmacologică a compusului (inhibă depolimerizarea tubulinei) şi au fost observate la medicamente care prezintă aceeaşi activitate farmacologică. Cabazitaxelul nu a afectat penformanţele privind activitatea sexuală sau fertilitatea la şobolanii masculi trataţi. Cu toate acestea, în studiile privind toxicitatea după doze repetate, la şobolani au fost observate degenerarea veziculelor seminale şi atrofia tubilor seminiferi la nivelul testiculelor, iar degenerarea testiculară (necroză minimă a epiteliului unistratificat de la nivelul epididimului) a fost observată la câini. Expunerile la animale au fost similare sau mai scăzute faţă de cele semnalate la subiecţii umani trataţi cu doze de cabazitaxel relevante din punct de vedere clinic. Cabazitaxelul a indus toxicitate embriofetală la femelele de şobolan tratate intravenos o dată pe zi din ziua 6 până în ziua 17 de gestaţie, cu doze care implică toxicitate maternă care a constat în decese fetale şi în greutate fetală medie scăzută asociată cu întârziere a osificării scheletului. Expunerile la animale au fost mai mici decât cele semnalate la subiecţii umani trataţi cu doze de cabazitaxel relevante din punct de vedere clinic. Cabazitaxelul a traversat bariera placentară la şobolani. La şobolani, cabazitaxelul şi metaboliţii săi au fost excretaţi în laptele matern în cantitate de până la 1,5% din doza administrată pe 24 ore. Evaluarea riscului asupra mediului (ERM) Rezultatele studiilor privind evaluarea riscului asupra mediului au indicat că utilizarea JEVTANA nu va determina un risc semnificativ asupra mediului acvatic (vezi pct. 6.6 pentru eliminarea reziduurilor produsului neutilizat). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Concentrat Polisorbat 80 Acid citric Solvent Etanol 96% Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6. Nu trebuie utilizate recipiente pentru perfuzie din PVC şi seturi de perfuzie din poliuretan pentru prepararea şi administrarea soluţiei perfuzabile. 6.3 Perioada de valabilitate Flacoanele nedeschise: 2 ani După deschidere: Flacoanele cu concentrat şi solvent trebuie utilizate imediat. Dacă nu sunt utilizate imediat, perioadele de păstrare şi condiţiile de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului. 15

După diluarea iniţială a concentratului cu solventul: Stabilitatea chimică şi fizică a fost demonstrată pentru 1 oră, la temperatura camerei (15 C-30 C). Din punct de vedere microbiologic, amestecul concentrat-solvent trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, perioadele de păstrare şi condiţiile de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu ar trebui să depăşească 24 ore la 2 C 8 C, cu excepţia cazului în care diluarea are loc în condiţii aseptice controlate şi validate. După diluare finală în punga/flaconul de perfuzie: Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei perfuzabile a fost demonstrată pentru 8 ore, la temperatura camerei (incluzând timpul de perfuzare intravenoasă, de o oră) sau pentru 48 ore în condiţiile păstrării la frigider. Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, perioadele de păstrare şi condiţiile de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu ar trebui să depăşească 24 ore la 2 C 8 C, cu excepţia cazului în care diluarea are loc în condiţii aseptice controlate şi validate. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se păstra la frigider. Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Fiecare cutie conţine un flacon cu concentrat şi un flacon cu solvent: Concentrat: 1,5 ml concentrat în flacon din sticlă incoloră (tip I), cu capacitatea nominală de 15 ml, închis cu dop din cauciuc clorobutilic de culoare gri, prevăzut cu sigiliu din aluminiu acoperit cu capac flip-off din plastic verde deschis. Solvent:4,5 ml solvent în flacon din sticlă incoloră (tip I) cu capacitatea nominală de 15 ml, închis cu dop din cauciuc clorobutilic de culoare gri, prevăzut cu sigiliu din aluminiu de culoare aurie acoperit cu capac flip-off din plastic incolor. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare JEVTANA trebuie preparat şi administrat numai de personal instruit în manipularea medicamentelor citotoxice. Gravidele care fac parte din personalul medical nu trebuie să manipuleze medicamentul. Similar altor medicamente antineoplazice, manipularea şi prepararea soluţiilor de JEVTANA trebuie efectuată cu precauţie, luând în considerare utilizarea de dispozitive de izolare, echipament personal de protecţie (de exemplu mănuşi) şi proceduri de preparare. Dacă JEVTANA, în timpul oricărei etape a manipulării sale, ajunge în contact cu pielea, se recomandă spălarea imediată cu apă şi săpun din abundenţă. Dacă ajunge în contact cu mucoasele, se recomandă spălarea imediată cu apă din abundenţă. Se diluează întotdeauna concentratul pentru soluţie perfuzabilă cu solventul furnizat, înainte de introducerea în soluţia pentru perfuzie. Următorul proces de diluare în doi paşi trebuie efectuat printr-o procedură aseptică pentru prepararea soluţiei pentru perfuzie. Pasul 1: diluarea iniţială a concentratului pentru soluţie perfuzabilă cu solventul furnizat Se pregătesc flaconul cu concentrat JEVTANA şi flaconul cu solventul furnizat. Soluţia din flaconul cu concentrat trebuie să fie limpede. Se extrage întregul conţinut al flaconului cu solvent furnizat cu ajutorul unei seringi, răsturnând parţial flaconul şi se injectează conţinutul în flaconul corespunzător care conţine JEVTANA concentrat. Pentru a limita cât mai mult formarea spumei atunci când se injectează solventul, acul se va orienta spre peretele interior al flaconului cu concentrat şi se va injecta lent. 16

Se scot seringa şi acul şi se omogenizează manual amestecul, prin mişcări uşoare şi repetate de răsturnare, până la obţinerea unei soluţii limpezi şi omogene. Poate dura aproximativ 45 de secunde. Se lasă această soluţie în repaus timp de aproximativ 5 minute şi apoi se verifică dacă soluţia este omogenă şi limpede. Este normal ca spuma să persiste după această perioadă de timp. Amestecul concentrat-solvent rezultat conţine cabazitaxel 10 mg/ml (volum util/extractibil cel puţin 6 ml). Acesta trebuie imediat diluat, aşa cum se detaliază la pasul 2. Pasul 2: prepararea soluţiei perfuzabile Pe baza dozei necesare respectivului pacient, se extrage volumul corespunzător de amestec concentrat-solvent care conţine JEVTANA 10 mg/ml cu ajutorul unei seringi gradate. De exemplu, o doză de 45 mg JEVTANA necesită 4,5 ml amestec concentrat-solvent preparat conform indicaţiilor de la pasul 1. Poate fi necesar mai mult de un flacon de amestec concentrat-solvent pentru prepararea dozei adecvate. Deoarece spuma poate persista pe peretele flaconului care conţine această soluţie, preparată respectând indicaţiile descrise la pasul 1, este preferabil ca acul seringii să se plaseze în mijloc atunci când se extrage soluţia. A se utiliza recipiente pentru perfuzie care nu conţin PVC, iar volumul extras se va injecta fie în soluţie de glucoză 5%, fie în soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Concentraţia soluţiei perfuzabile trebuie să fie cuprinsă între 0,10 mg/ml şi 0,26 mg/ml. Se scoate seringa şi se amestecă manual conţinutul pungii sau flaconului de perfuzie, prin mişcări de rotaţie. Soluţia perfuzabilă JEVTANA trebuie utilizată imediat. Cu toate acestea, perioadele de păstrare pot fi mai mari în condiţiile specifice menţionate la pct. 6.3. Similar tuturor medicamentelor pentru administrare parenterală, soluţia perfuzabilă rezultată trebuie verificată vizual înainte de utilizare. Deoarece soluţia perfuzabilă este suprasaturată, se poate cristaliza în timp. În acest caz, soluţia nu trebuie utilizată şi trebuie aruncată. În timpul administrării, se recomandă utilizarea unui filtru cu dimensiunea nominală a porilor de 0,22 micrometri la nivelul liniei de perfuzie. Pentru prepararea şi administrarea JEVTANA nu trebuie utilizate recipiente pentru perfuzie din PVC şi seturi de perfuzie din poliuretan. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ sanofi-aventis 174, avenue de France F - 75013 Paris Franţa 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI 17

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www. ema.europa.eu/. 18

ANEXA II A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 19

A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei Aventis Pharma Rainham Road South Dagenham, Essex RM10 7XS Marea Britanie B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA IMPUSE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (Vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI Nu este cazul. ALTE CONDIŢII Sistemul de farmacovigilenţă DAPP trebuie să asigure că sistemul de farmacovigilenţă, în forma prezentată în modulul 1.8.1 al autorizării de punere pe piaţă, este implementat şi funcţional înaintea şi în timpul existenţei medicamentului pe piaţă. Planul de management al riscului DAPP se angajează să efectueze studiile şi activităţile de farmacovigilenţă suplimentare detaliate în Planul de farmacovigilenţă, conform celor stabilite în versiunea 1.4 a Planului de management al riscului (PMR), prezentată în modulul 1.8.2 al Cererii de autorizare de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare ale PMR aprobate de CHMP. În ceea ce priveşte ghidurile CHMP privind Sistemele de management ale riscului pentru medicamentele de uz uman, orice versiune actualizată a PMR trebuie depusă în acelaşi timp cu următorul Raport periodic actualizat referitor la siguranţă (RPAS). În plus, versiunea actualizată a PMR trebuie depusă Când se primesc informaţii noi care pot avea impact asupra Specificaţiei de siguranţă actuale, Planului de farmacovigilenţă sau activităţilor de reducere la minimum a riscului În decurs de 60 de zile de la atingerea unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului La cererea Agenţiei Europene a Medicamentului 20

ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 21

A. ETICHETAREA 22

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI JEVTANA 60 mg concentrat şi solvent pentru soluţie perfuzabilă cabazitaxel 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE 1 ml concentrat conţine cabazitaxel 40 mg. Fiecare flacon cu 1,5 ml concentrat conţine cabazitaxel 60 mg. După diluarea iniţială, concentraţia de cabazitaxel este 10 mg/ml. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi Flaconul cu concentrat: polisorbat 80 şi acid citric Flaconul cu solvent: 15% (v/v) etanol 96% şi apă pentru preparate injectabile 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Concentrat şi solvent pentru soluţie perfuzabilă 1 flacon cu 1,5 ml concentrat şi 1 flacon cu 4,5 ml solvent 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Flacon destinat unei singure utilizări ATENŢIE: este necesară diluarea cu ÎNTREG conţinutul flaconului cu solvent. A se citi prospectul înainte de utilizare. Pentru administrare pe cale intravenoasă (perfuzie) DUPĂ diluarea finală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) CITOTOXIC 23