I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

Átírás

1 I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1

2 1. A GYÓGYSZER NEVE Nexavar 200 mg filmtabletta 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 200 mg szorafenib filmtablettánként (szorafenib-tozilát formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta). Vörös, kerek, bikonvex filmtabletta, az egyik oldalán a Bayer kereszt, a másikon 200 felirattal. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Hepatocellularis carcinoma A Nexavar májsejt carcinoma kezelésére javasolt (lásd 5.1 pont). Vesesejtes carcinoma A Nexavar olyan, előrehaladott stádiumban lévő vesesejtes carcinomában szenvedő betegek kezelésére javasolt, akiknél a korábbi interferon-alfa, illetve interleukin-2 alapú terápia hatástalan volt, illetve akik ilyen kezelésre alkalmatlannak tekinthetők. Differenciált pajzsmirigy carcinoma A Nexavar progresszív, lokálisan előrehaladott vagy áttétes, differenciált (pappilaris/follicularis/hürthlesejtes) pajzsmirigy carcinomában szenvedő betegek kezelésére javasolt, akik refrakterek a radioaktív jódkezelésre. 4.2 Adagolás és alkalmazás A Nexavar-kezelésnek a daganatellenes terápiák alkalmazásában jártas orvos felügyelete mellett kell történnie. Adagolás A Nexavar javasolt adagja felnőtteknek 400 mg szorafenib (két darab 200 mg-os tabletta) naponta kétszer (amely összesen napi 800 mg adagnak felel meg). A kezelést addig kell folytatni, amíg klinikailag kedvező hatású, illetve amíg tűrhetetlen toxicitás lép fel. 2

3 Az adagolás módosítása A feltételezett mellékhatások megszüntetéséhez szükségessé válhat a szorafenib-kezelés átmeneti felfüggesztése vagy az adag csökkentése. Amennyiben a hepatocellularis carcinoma (HCC) és az előrehaladott vesesejtes carcinoma (RCC) kezelése során dóziscsökkentés szükséges, a Nexavar adagját naponta egyszer adott két darab 200 mg-os szorafenib tablettára kell csökkenteni (lásd 4.4 pont). Ha a differenciált pajzsmirigy carcinoma (DTC) kezelése során dóziscsökkentés szükséges, akkor a Nexavar dózisát napi 600 mg szorafenibre kell csökkenteni, amit két részre kell osztani (két 200 mg-os és egy 200 mg-os tabletta, 12 óra különbséggel bevéve). Ha további dóziscsökkentés szükséges, akkor a Nexavar napi 400 mg szorafenibre csökkenthető, amit két részre kell osztani (két 200 mg-os tabletta, 12 óra különbséggel bevéve), és szükség esetén ez tovább csökkenthető napi egyszer egy darab 200 mg-os tablettára. A nem hematológiai jellegű mellékhatások enyhülését követően, a Nexavar dózisa emelhető. Gyermekek A Nexavar biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Idős populáció Időskorban (65 év feletti betegeknél) nincs szükség az adagolás módosítására. Vesekárosodás Enyhe, közepes és súlyos vesekárosodás esetén nincs szükség az adagolás módosítására. Dialízist igénylő betegekkel kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok (lásd 5.2 pont). A renális diszfunkció által veszélyeztetett betegek esetén a folyadék- és elektrolit egyensúly ellenőrzése javasolt. Májkárosodás Child-Pugh A vagy B stádiumú (enyhe és közepes) májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az adag módosítása. Child-Pugh C stádiumú (súlyos) májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban nincs adat (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A szorafenibet étkezés nélkül, vagy alacsony vagy közepes zsírtartalmú étkezéssel ajánlott bevenni. Amennyiben a beteg magas zsírtartalmú ételt kíván fogyasztani, a szorafenib tablettákat az étkezés előtt legalább 1 órával vagy az étkezés után 2 órával kell bevenni. A tablettákat egy pohár vízzel kell lenyelni. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. 3

4 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Dermatológiai toxicitás A szorafenib leggyakoribb gyógyszermellékhatása a kéz-láb bőrreakció (palmaris-plantaris erythrodysaesthesia) és a bőrkiütés. A kéz-láb bőrreakció általában CTC-szerinti (Common Toxicity Criteria általános toxicitási kritériumok) 1. és 2. fokú túlérzékenységi reakció, amely rendszerint a szorafenib-kezelés első hat hetében jelentkezik. A dermatológiai toxicitás helyi tüneti kezelésekkel, a szorafenib-terápia átmeneti felfüggesztésével és/vagy az adag módosításával, vagy súlyos, illetve makacs esetekben a szorafenib-kezelés tartós beszüntetésével tartható kézben (lásd 4.8 pont). Hypertonia A szorafenibbel kezelt betegeknél az artériás hypertonia gyakoribb előfordulását figyelték meg. A magas vérnyomás általában enyhe vagy közepes mértékű volt, a kezelés korai szakaszában alakult ki, és hagyományos antihypertensiv terápiával kézben tartható volt. A vérnyomást rendszeresen monitorozni kell, illetve szükség esetén az elfogadott protokoll alapján megfelelő kezelést kell biztosítani. Súlyos vagy nem szűnő hypertonia esetén, vagy az antihypertensiv terápia ellenére kialakult hypertoniás crisisben mérlegelni kell a szorafenib-kezelés tartós beszüntetését (lásd 4.8 pont). Haemorrhagia A szorafenib beadása után fokozódhat a vérzékenység kockázata. Ha orvosi beavatkozást igénylő vérzés lép fel, akkor mérlegelni kell a szorafenib-kezelés tartós beszüntetését (lásd 4.8 pont). Cardialis ischaemia és/vagy infarctus Egy randomizált, placebo kontrollos, kettős-vak vizsgálatban (1. vizsgálat, lásd 5.1 pont) a kezeléssel összefüggésben fellépő cardialis ischaemiás/infarctusos epizódok száma magasabb volt a szorafenibcsoportban (4,9%), mint a placebo-csoportban (0,4%). A 3. vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a kezeléssel összefüggésben fellépő cardialis ischaemiás/infarctusos epizódok száma 2,7% volt a szorafenib-csoportban, míg a placebo-csoportban ez 1,3% volt. Azokat a betegeket, akik instabil coronaria-betegségben szenvedtek, illetve, akik nemrégiben myocardialis infarctuson estek át, kizárták ezekből a vizsgálatokból. Azon betegeknél, ahol cardialis ischaemia/infarctus lépett fel a szorafenib-kezelés átmeneti vagy végleges felfüggesztését kell mérlegelni (lásd 4.8 pont). QT-intervallum megnyúlás Kimutatták, hogy a szorafenib megnyújtja a QT/QTc-intervallumot (lásd 5.1 pont), ami a kamrai arrhythmia megnövekedett kockázatához vezethet. A szorafenib óvatosan alkalmazható olyan betegeknél, akiknek megnyúlt a QTc-távolságuk, vagy a megnyúlás kialakulhat, mint például a veleszületett hosszú QT-szindrómában szenvedő betegek, olyan betegeknél, akik nagy kumulatív dózisú antraciklin-kezelésben részesülnek, olyan betegeknél, akik bizonyos antiarrhytmiás gyógyszereket vagy egyéb olyan gyógyszereket szednek, amelyek a QT-megnyúlásához vezetnek, és azoknál, akiknek elektrolit-zavaraik vannak, pl. hypokalaemia, hypocalcaemia vagy hypomagnesaemia. Ezeknél a betegeknél a szorafenib alkalmazásakor mérlegelni kell a kezelés alatti elektrokardiogramm és az elektrolitok (magnézium, kálium, kalcium) időszakos monitorozását. Gastrointestinalis perforáció A gastrointestinalis perforáció egy nem gyakori mellékhatás, amiről a szorafenibet szedő betegek kevesebb mint 1%-ánál számoltak be. Néhány esetben ez nem volt összefüggésbe hozható a nyilvánvaló intraabdominalis tumorral. A szorafenib-kezelést ilyenkor fel kell függeszteni (lásd 4.8 pont). 4

5 Májkárosodás A Child-Pugh C stádiumú (súlyos) májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok. Mivel a szorafenib főként a májon keresztül ürül ki a szervezetből, a súlyos májelégtelenségben szenvedő betegeknél fokozott gyógyszer-expozíció lehetséges (lásd 4.2 és 5.2 pont). Egyidejű warfarin-kezelés Ritkán vérzéses epizódokról, illetve a nemzetközi normalizált arány (International Normalised Ratio INR) emelkedéséről számoltak be olyan betegeknél, akik a szorafenib terápia idején egyidejűleg warfarint szedtek. Az egyidejű warfarin- vagy fenprokumon-kezelésben részesülő betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a prothrombin idő, illetve az INR változásait, illetve figyelni kell a klinikai vérzéses epizódokat (lásd 4.5. és 4.8 pont). Sebgyógyulási szövődmények Nem végeztek hivatalos vizsgálatokat a szorafenib sebgyógyulásra kifejtett hatásával kapcsolatban. Nagyobb sebészeti beavatkozások előtt, elővigyázatossági intézkedésként javasolt átmenetileg felfüggeszteni a szorafenib-kezelést. Korlátozottak a klinikai tapasztalatok azt illetően, hogy a sebészeti beavatkozás után mennyi idő múlva célszerű a kezelést folytatni. Ezért nagyobb műtétet követően a megfelelő sebgyógyulás függvényében, klinikai mérlegelés alapján kell dönteni a szorafenib-kezelés folytatásáról. Idős populáció Veseelégtelenség előfordulásáról számoltak be. Mérlegelni kell a vesefunkció monitorozását. Gyógyszerkölcsönhatás A szorafenib óvatosan adható együtt olyan készítményekkel, amelyek fő lebomlási/kiürülési útja az UGT1A1 (pl. irinotekán) vagy az UGT1A9 útvonal (lásd 4.5 pont). Óvatosság ajánlott, amikor a szorafenibet docetaxellel adják együtt (lásd 4.5 pont). A neomicin vagy más a gastrointestinális mikroflóra jelentős ökológiai zavarát előidéző antibiotikumok egyidejű alkalmazása a szorafenib csökkent biohasznosulásához vezethet (lásd 4.5 pont). A szorafenib csökkent plazma koncentrációja által okozott kockázatot figyelembe kell venni az antibiotikum kezelés megkezdése előtt. A laphámsejtes tüdőrákban szenvedő betegek esetén magasabb halálozást jelentettek a szorafenib és platinaalapú kemoterápia kombinációban történő alkalmazásakor. Két randomizált, nem-kissejtes tüdőrákban szenvedő, laphámsejtes karcinomás betegek alcsoportját értékelő klinikai vizsgálat alapján azt találták, hogy a karboplatin/paklitaxel-kezelésben részesülő, hozzáadott terápiaként szorafenibbel kezelt betegek esetén a teljes túlélés relatív hazárdja 1,81 (95%-os CI 1,19-2,74), míg a gemcitabin/ciszplatin kezelésben részesülő, hozzáadott terápiaként szorafenibbel kezelt betegek esetén a teljes túlélés relatív hazárdja 1,22 (95%-os CI 0,82; 1,80) volt. Egyetlen halálok sem dominált, de nagyobb gyakorisággal jelentkezett légzési elégtelenség, vérzés és fertőzésekkel kapcsolatos nemkívánatos esemény a szorafenib platina-alapú kemoterápiához történő hozzáadásakor. Betegségspecifikus figyelmeztetések Differenciált pajzsmirigy carcinoma (DTC) A kezelés megkezdése előtt javasolt, hogy a kezelőorvos gondosan értékelje az adott beteg prognózisát, figyelembe véve a lézió maximális méretet (lásd 5.1 pont), a betegséggel összefüggő tüneteket (lásd 5.1 pont), valamint a progresszió ütemét. 5

6 A feltételezett mellékhatások kezelése a szorafenib-terápia átmeneti megszakítását vagy a dózis csökkentését teheti szükségessé. Az 5. vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a vizsgálati alanyok 37%-ánál szakították meg a gyógyszer adagolását és 35%-uknál történt dóziscsökkentés már a szorafenib-kezelés 1. ciklusa során. A dóziscsökkentések csak részben voltak sikeresek a mellékhatások enyhítése tekintetében. Ezért az előny és kockázat ismételt értékelése ajánlott, amelynek során figyelembe veszik a daganatellenes hatást és a tolerálhatóságot. Haemorrhagia DTC esetén A vérzés potenciális kockázata miatt a DTC-ben szenvedő betegeknél a trachealis, bronchialis és oesophagealis beszűrődést helyileg kell kezelni a szorafenib alkalmazását megelőzően. Hypocalcaemia DTC esetén DTC-ben szenvedő betegeknél a szorafenib alkalmazása esetén a vér kalciumszintjének szoros monitorozása ajánlott. Klinikai vizsgálatok során a hypocalcaemia gyakoribb és súlyosabb volt a DTC-ben szenvedő betegeknél, különösen, ha a kórtörténetben hypoparathyreosis szerepelt, összehasonlítva a vesesejtes vagy hepatocellularis carcinomában szenvedő betegekkel. 3. és 4. fokú hypocalcaemia a DTCben szenvedő, szorafenibbel kezelt betegek 6,8 illetve 3,4%-ában fordult elő (lásd 4.8 pont). A súlyos hypocalcaemiát a szövődmények, úgymint a QT-intervallum megnyúlása vagy torsade de pointes (lásd a QT-intervallum megnyúlás című pontot) megelőzése végett korrigálni kell. TSH szuppresszió DTC esetén Az 5. vizsgálatban (lásd 5.1 pont), a TSH-szint 0,5 mu/l felé történő emelkedését észlelték a szorafenibbel kezelt betegeknél. Amennyiben DTC-ben szenvedő betegeknél alkalmazzák a szorafenibet, akkor a TSH-szint szoros monitorozása ajánlott. Vesesejtes carcinoma Az MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) prognosztikai csoport szerinti magas kockázatú betegeket nem vonták be a vesesejtes carcinoma fázis III klinikai vizsgálatába (lásd az 1. vizsgálatot az 5.1 pontban), így ezen betegek előny-kockázat profilját nem értékelték. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Enzim induktorok Egyszeri szorafenib adag beadását megelőző 5 napban rifampicin alkalmazása átlagosan 37%-kal csökkentette a szorafenib AUC-értékét. Egyéb, a CYP3A4 izoenzim aktivitását és/vagy a glukuronidációt serkentő induktorok (pl. Hypericum perforatum azaz közönséges orbáncfű, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál, dexametazon) ugyancsak fokozhatják a szorafenib lebomlását, ezzel csökkentve a szorafenib koncentrációt. CYP3A4 inhibitorok 7 napon át, napi egyszer adott ketokonazol a CYP3A4 hatékony inhibitora egészséges férfi önkéntesekben nem okozott változást az egyszeri 50 mg szorafenib átlagos AUC-ben. Ezen adatok alapján feltételezhető, hogy a szorafenib és a CYP3A4 inhibitorok között nem alakul ki farmakokinetikai kölcsönhatás. 6

7 CYP2B6, CYP2C8 és CYP2C9 szubsztrátok A szorafenib in vitro hasonló potenciállal gátolta a CYP2B6, CYP2C8 és CYP2C9 izoenzimeket. Mindemellett klinikai farmakokinetikai vizsgálatokban napi kétszer 400 mg szorafenib és ciklofoszfamid (CYP2B6 szubsztrát) vagy paklitaxel (CYP2C8 szubsztrát) egyidejű alkalmazása nem eredményezett klinikailag jelentős gátlást. Ezek az adatok arra engednek következtetni, hogy a napi kétszeri 400 mg javasolt dózisban adott szorafenib in vivo valószínűleg nem inhibitora a CYP2B6 vagy CYP2C8 izoenzimeknek. Továbbá a szorafenibbel és warfarinnal (CYP2C9 szubsztrát) történő egyidejű kezelés a placebóhoz viszonyítva nem eredményezett változásokat az átlagos PT-INR-ben. Így a szorafenib klinikailag releváns in vivo CYP2C9-gátlásának kockázata is várhatóan alacsony. Ettől függetlenül, a warfarinnal vagy fenprokumonnal kezelt betegek INR-értékét rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont). CYP3A4, CYP2D6 és CYP2C19 szubsztrátok A szorafenib és midazolám (citokróm CYP3A4 szubsztrát), dextrometorfán (citokróm CYP2D6 szubsztrát) vagy omeprazol (citokróm CYP2C19 szubsztrát) együttes alkalmazása nem módosította ezen hatóanyagok koncentrációját. Ez azt jelzi, hogy a szorafenib nem inhibitora és nem induktora ezeknek a citokróm P450 izoenzimeknek. Ezért nem várható klinikai farmakokinetikai interakció a szorafenib és ezen enzimek szubsztrátjai között. UGT1A1 és UGT1A9 szubsztrátok In vitro, a szorafenib az UGT1A1-en és az UGT1A9-en keresztül gátolta a glükuronidációt. Ennek az eredménynek a klinikai jelentősége nem ismert (lásd alább és 4.4 pont). In vitro CYP enzim indukciós vizsgálatok a CYP1A2 és a CYP3A4 aktivitása nem változott, amikor emberi hepatocytákat szorafenibbel kezeltek, amely azt jelzi, hogy a szorafenib feltehetőleg nem induktora a CYP1A2 és a CYP3A4 izoenzimeknek. P-gp-szubsztrátok A szorafenib in vitro gátló hatást mutatott a p-glikoprotein (P-gp) transzportfehérjére. Nem zárható ki, hogy a P-gp szubsztrátjainak, például a digoxinnak a plazmakoncentrációja emelkedni fog, ha szorafenibbel egyidejűleg alkalmazzák. Egyéb daganatellenes készítménnyel való együttes alkalmazás A klinikai vizsgálatok során a szorafenibet többféle daganatellenes készítménnyel együtt adva próbálták ki, így pl. gemcitabinnal, ciszplatinnal, oxaliplatinnal, paklitaxellel, karboplatinnal, kapecitabinnal, doxorubicinnal, irinotekánnal és docetaxellel és ciklofoszfamiddal, utóbbiakat szokásos adagolásban alkalmazva. A szorafenibnek nem volt klinikailag releváns hatása a gemcitabin, a ciszplatin, a karboplatin, az oxaliplatin és a ciklofoszfamid farmakokinetikájára. Paklitaxel/karboplatin Paklitaxel (225 mg/m 2 ) és karboplatin (AUC = 6) szorafenibbel (naponta kétszer 400 mg) történő együttes adása, a szorafenib adagolásában tartott 3-napos szünettel adva (a paklitaxel és a karboplatin adása napján és az azt megelőző két napon), nem gyakorolt jelentős hatást a paklitaxel farmakokinetikájára. A paklitaxel (225 mg/m 2, 3-hetente egyszer) és a karboplatin (AUC = 6) szorafenibbel (naponta kétszer 400 mg, a szorafenib adagolásában tartott szünet nélkül) történő együttes adása a szorafenib-expozíció 47%-os emelkedését, a paklitaxel-expozíció 29%-os emelkedését és a 6-OH paklitaxel-expozíció 50%-os emelkedését eredményezte. A karboplatin farmakokinetikája változatlan maradt. 7

8 Ezek az adatok arra utalnak, hogy nem szükséges a dózis módosítása, ha a paklitaxelt és karboplatint szorafenibbel a szorafenib adagolásában tartott 3-napos szünettel (a paklitaxel és a karboplatin adása napján és az azt megelőző két napon) együtt adagolják. A szorafenib adagolásában tartott szünet nélküli együttes adagolás esetén a szorafenib- és a paklitaxel-expozíció emelkedésének klinikai jelentősége nem ismert. Kapecitabin A kapecitabin (naponta kétszer mg/m 2, minden 21 nap 1-14 napján) és a szorafenib (naponta kétszer 200 vagy 400 mg, folyamatos, megszakítás nélküli adása) együttes alkalmazása nem okozott jelentős változást a szorafenib expozíciójában, de 15-50%-kal növelte a kapecitabin expozícióját, és 0-52%- kal növelte az 5-FU expozícióját. Ezeknek, a kapecitabin és az 5-FU expozíciójában a szorafenibbel történő együttes adásakor bekövetkező kicsi, közepes mértékű emelkedéseknek a klinikai jelentősége nem ismert. Doxorubicin/Irinotekán Szorafenib és doxorubicin együttes alkalmazása az utóbbi hatóanyag esetében az AUC 21%-os emelkedését eredményezte. Irinotekánnal együtt alkalmazva, melynek aktív metabolitja, az SN-38 ugyancsak az UGT1A1 útvonalon bomlik tovább, az SN-38-AUC %, az irinotekán-auc 26-42% növekedést mutatott. A fenti eredmények klinikai jelentősége nem ismert (lásd 4.4 pont). Docetaxel A docetaxelt (21 naponta egyszer 75 vagy 100 mg/m 2 -t adva) szorafenibbel együtt adva (naponta kétszer 200 mg vagy kétszer 400 mg-ot beadva, a docetaxel 21 napos ciklus 2. napjától a 19. napjáig, 3 napos szünettel a docetaxel adagolás környékén) 36-80%-kal emelte meg a docetaxel AUC-értékét és 16-32%-kal növelte a docetaxel C max -értékét. A szorafenib óvatosan adható együtt docetaxellel (lásd 4.4 pont). Más szerekkel történő kombináció Neomicin A neomicin a gastrointestionalis flóra eradikálására alkalmazott nem-szisztémás mikróbaellenes szer egyidejű alkalmazása befolyásolja a szorafenib enterohepatikus körforgását (lásd 5.2 pont, Lebomlás és kiürülés), ami csökkent szorafenib expozícióhoz vezet. Öt napos neomicin-kezelésben részesülő egészséges önkéntesekben a szorafenib átlagos expozíciója 54%-kal csökkent. Más antibiotikumok hatását nem vizsgálták, de az valószínűleg a glukuronidáz aktivitással rendelkező mikroorganizmusokat gátló képességüktől függhet. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs adat a szorafenib tekintetében. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak, ideértve a malformációkat is (lásd 5.3 pont). Patkányokban kimutatták, hogy a szorafenib és metabolitjai átjutnak a placentán, és várhatóan magzati károsodást okoznak. A szorafenibet a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak ha arra egyértelműen szükség van, gondosan mérlegelve az anya állapotát és a magzati kockázatot. Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a szorafenib kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Állatkísérletekben a szorafenib és metabolitjai kiválasztódtak az anyatejbe. Tekintettel arra, hogy a szorafenib károsíthatja a csecsemő növekedését és fejlődését (lásd 5.3 pont), a szorafenib-kezelés idején a nők nem szoptathatnak. 8

9 Termékenység Állatkísérletek eredményei továbbá arra utalnak, hogy a szorafenib csökkenti a férfiak nemzőképességét, illetve a nők fogamzóképességét (lásd 5.3 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Nincs arra bizonyíték, hogy a szorafenib befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A legfontosabb súlyos mellékhatások a myocardialis infarctus/ischaemia, gastrointestinalis perforatio, gyógyszer indukálta hepatitis, haemorrhagia és a hypertonia/hypertoniás krízis voltak. A leggyakoribb mellékhatások a hasmenés, kimerültség, alopecia, fertőzés, a kéz-láb bőrreakció (a MedDRA terminológia szerint palmo-plantaris erythrodysaesthesia) és a kiütés voltak. Az összetett klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatásokat az 1. táblázat tartalmazza (a MedDRA) szervrendszer és gyakoriság szerinti csoportosításában. A gyakorisági csoportok a következők: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100-<1/10), nem gyakori ( 1/1000-<1/100), ritka ( 1/ <1/1000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 9

10 1. táblázat: Az összetett klinikai vizsgálatokban résztvevő betegeknél jelentett és a forgalomba hozatalt követő jelentésekből származó mellékhatások Szervrendszerenkénti csoportosítás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Immunrendszeri betegségek és tünetek Endokrin betegségek és tünetek Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Pszichiátriai kórképek Idegrendszeri betegségek és tünetek A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert fertőzés lymphopenia anorexia hypophosphataemia haemorrhagia (ideértve gastrointestinal is-*, légúti-* és agyvérzés*) hypertonia folliculitis leukopenia neutropenia anaemia thrombocytopenia hypothyreosis hypocalcaemia hypokalaemia hyponatraemia depresszió perifériás szenzoros neuropathia dysgeusia tinnitus pangásos szívelégtelenség* myocardialis ischaemia és infarctus* kipirulás túlérzékenységi reakciók (pl. bőrreakciók, csalánkiütés) anaphylaxiás reakció hyperthyreosis dehydratio reverzibilis hátulsó leukoencephalopathia* hypertoniás crisis* angiooedema QT-megnyúlás encephalopathia 10

11 Szervrendszerenkénti csoportosítás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert hasmenés hányinger hányás székrekedés orrfolyás dysphonia stomatitis (pl. szájszárazság, glossodynia) dyspepsia dysphagia gastrooesopha gealis refluxbetegség interstitialis tüdőbetegség jellegű esetek* (pl. pneumonitis, irradiációs pneumonitis, akut légzési distress, stb.) pancreatitis gastritis gastrointestinalis perforatiók* Máj- és epebetegségek, illetve tünetek A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Vese- és húgyúti betegségek és tünetek A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek száraz bőr kiütés alopecia kéz-láb bőrreakció** erythema viszketés ízületi fájdalom keratoacantho ma/laphámsejt es bőrrák hólyagos dermatitis akne a bőr hámlása hyperkeratosis izomfájdalom izomgörcsök veseelégtelens ég proteinuria merevedési zavar megemelkedett bilirubinszint és sárgaság, cholecystitis, cholangitis ekzema erythema multiforme gynaecomastia gyógyszer indukálta hepatitis* a besugárzott bőr túlérzékenysége ( radiation recall dermatitis ) Stevens- Johnson szindróma leukocytoclastic us vasculitis toxicus epidermalis necrolysis rhabdomyolisis nefrózis szindróma 11

12 Szervrendszerenkénti csoportosítás Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert kimerültség fájdalom (beleértve a száj, hasi és csontfájdalmat, daganatfájdalm at és fejfájást) láz testsúlycsökke nés fokozott amilázaktivitás fokozott asthenia influenzaszerű megbetegedés nyálkahártyagyulladás átmeneti transzamináza kti-vitásfokozódás átmeneti alkalikus foszfatázaktivitásfokozódás a vérben kóros INR, kóros protrombinszint lipázaktivitás * A mellékhatások életveszélyesek vagy halálos kimenetelűek lehetnek. Ezek az eseményeknek nem gyakoriak vagy a nem gyakorinál is ritkábban fordulnak elő. ** A kéz-láb bőrreakció a palmaris-plantaris erythrodysaesthesia szindrómának felel meg a MedDRA terminológia szerint. Az eseteket a forgalomba hozatalt követően jelentették. További információk egyes mellékhatásokkal kapcsolatban Pangásos szívelégtelenség A cég által szponzorált klinikai vizsgálatok során a pangásos szívelégtelenséget a szorafenibbel kezelt betegek (N=2276) 1,9%-ánál jelentették nemkívánatos eseményként. A számú (RCC) vizsgálatban a pangásos szívelégtelenséget a szorafenibbel kezelt betegek 1,7%-ánál és a placebót kapó betegek 0,7%- ánál jelentették mellékhatásként. A számú (HCC) vizsgálatban a szorafenibbel kezelt betegek 0,99%-ánál és a placebót kapó betegek 1,1%-ánál jelentettek ilyen mellékhatást. A speciális betegcsoportokkal kapcsolatos további információk A klinikai vizsgálatok során bizonyos gyógyszermellékhatások, úgymint a kéz-láb bőrreakció, hasmenés, alopecia, testsúlycsökkenés, hypertonia, hypocalcaemia és keratoacanthoma/a bőr laphámsejtes carcinomája, lényegesen nagyobb gyakorisággal fordultak elő differenciált pajzsmirigy carcinomában szenvedő betegeknél, mint a vesesejtes vagy hepatocellularis carcinomás betegekkel végzett vizsgálatokban. Laboratóriumi vizsgálatok eltérései HCC-s (3. vizsgálat) és RCC-s (1. vizsgálat) betegek körében Gyakran számoltak be emelkedett lipáz- és amilázértékekről. Common Toxicity Criteria Adverse Event (CTCAE ) 3. és 4. fokú lipázaktivitás emelkedés fordult elő a szorafenibbel kezelt csoportban a betegek 11%-ánál az 1. vizsgálatban (RCC) ill. 9%-ánál a 3. vizsgálatban (HCC) szemben a placebo-csoportban megfigyelt 7%-kal ill. 9%-kal. CTCAE 3. és 4. fokú amilázaktivitás emelkedésről számoltak be a szorafenibbel kezelt csoportban a betegek 1%-ánál az 1. vizsgálatban ill. 2%-ánál a 3. vizsgálatban. szemben a mindkét placebo-csoportban megfigyelt 3%-kal. Az 1. vizsgálatban klinikai pancreatitis megjelenéséről számoltak be a 451 szorafenib-kezelésben részesülő beteg közül 2 esetben (CTCAE 4. fokú), míg a 3.vizsgálatban 297 szorafenib-kezelésben részesülő beteg közül 1 esetben (CTCAE 2. fokú), illetve az 1.vizsgálat placebo-csoportjában 451 beteg közül 1 esetben (CTCAE 2. fokú). A hypophosphataemia nagyon gyakran volt megfigyelhető a laboratóriumi vizsgálatok során, a szorafenibbel kezelt betegek 45%-ánál, ill. 35%-ánál fordult elő az 1. és a 3. vizsgálatban, szemben a placebót kapó csoport 12%-ával, ill. 11%-ával az 1. és a 3. vizsgálatban. CTCAE 3. fokú hypophosphataemia (1-2 mg/dl) az 1. vizsgálatban a szorafenibbel kezelt csoportban a betegek 13%-ánál, illetve a placebo-csoportban lévő betegek 3%-ánál fordult elő, míg a 3. vizsgálatban a szorafenibbel kezelt csoportban a betegek 11%-ánál, illetve a placebo-csoportban lévő betegek 2%-ánál fordult elő. CTCAE 4. fokú hypophosphataemiáról (< 1 mg/dl) az 1. vizsgálatban sem a szorafenibbel kezelt csoportban, sem a 12

13 placebo-csoportban nem számoltak be, míg a 3. vizsgálatban a placebo-csoportban 1 eset fordult elő. A szorafenib-kezelés alatt fellépő hypophosphataemia eredete ismeretlen. CTCAE 3. és 4. fokú laboratóriumi eltérések a szorafenibbel kezelt betegek 5%-ánál fordultak elő, beleértve a lymphopeniát és a neutropeniát. Hypocalcaemiáról az 1. és 3. vizsgálatok során a szorafenibbel kezelt betegek 12%-ánál és 26,5%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 7,5%-ánál illetve 14,8%-ánál számoltak be. A jelentett hypocalcaemia többnyire enyhe fokú volt (CTCAE 1. és 2. fokú). CTCAE 3. fokú hypocalcaemia az 1. és 3. vizsgálatok során (6,0-7,0 mg/dl) a szorafenibbel kezelt betegek 1,1%-ánál és 1,8%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 0,2%-ánál és 1,1%-ánál, míg 4. fokú hypocalcaemia (<6,0 mg/dl) a szorafenibbel kezelt betegek 1,1%-ánál és 0,4%-ánál és a placebóval kezelt betegek 0,5%-ánál és 0%-ánál fordult elő. A szorafenibbel kapcsolatos hypocalcaemia etiológiája nem ismert. Az 1. és 3. vizsgálatban csökkent káliumszintet figyeltek meg a szorafenibbel kezelt betegek 5,4 illetve 9,5%-ánál, míg a placebót kapottaknál ez az érték sorrendben 0,7 és 5,9% volt. A jelentett hypokalaemiás esetek többnyire enyhe fokúak voltak (CTCAE 1. fokú). Ezekben a vizsgálatokban CTCAE 3. fokú hypokalaemia a szorafenibbel kezelt betegk 1,1 és 0,4%-ánál, míg a placebo-csoportban a betegek 0,2 és 0,7%-ánál lépett fel. CTCAE 4. fokú hypokalaemiáról nem számoltak be. Laboratóriumi vizsgálatok eltérései DTC-s betegeknél (5. vizsgálat) A szorafenibbel kezelt betegek 35,7%-ánál számoltak be hypocalcaemiáról, míg a placebóval kezelt betegeknél ez az arány 11,0% volt. A hypocalcaemiás esetek többsége enyhe fokú volt. A CTCAE szerinti 3. fokú hypocalcaemia a szorafenibbel kezelt betegek 6,8%-ánál, míg a placebo csoport betegeinek 1,9%-ánál fordult elő, továbbá a CTCAE szerinti 4. fokú hypocalcaemia a szorafenibbel kezelt betegek 3,4%-ánál, míg a placebo csoport betegeinek 1,0%-ánál fordult elő. Az 5. vizsgálat során észlelt és klinikailag releváns egyéb laboratóriumi eltérések a 2. táblázatban kerülnek feltüntetésre. 13

14 2. táblázat: DTC-s betegeknél (5. vizsgálat), a kettős-vak időszakban jelentett, a kezeléssel összefüggésben fellépő laboratóriumi vizsgálati eltérések Laboratóriumi paraméter, (a vizsgált minták %-ában) Szorafenib N=207 Placebo N=209 Összes Összes 3. fokú 4. fokú súlyossági súlyossági 3. fokú* * * fok* fok* 4. fokú * Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anaemia 30,9 0,5 0 23,4 0,5 0 Thrombocytopenia 18, ,6 0 0 Neutropenia 19,8 0,5 0, Lymphopenia 42 9,7 0,5 25,8 5,3 0 Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hypokalaemia 17,9 1,9 0 2,4 0 0 Hypophosphataemia** 19,3 12,6 0 2,4 1,4 0 Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Emelkedett bilirubinszint 8, ,8 0 0 Emelkedett ALT-szint 58,9 3,4 1,0 24,4 0 0 Emelkedett AST-szint 53,6 1,0 1,0 14,8 0 0 Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Emelkedett amilázszint 12,6 2,4 1,4 6,2 0 1,0 Emelkedett lipázszint 11,1 2,4 0 2,9 0,5 0 * A nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), 3.0-ás változat ** A szorafenib alkalmazása mellett előforduló hypophospataemia etiológiája nem ismert. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. 4.9 Túladagolás A szorafenib túladagolás esetén nincs specifikus kezelés. A szorafenib klinikailag vizsgált napi maximális adagja kétszer 800 mg. Az ennél az adagnál megfigyelt mellékhatások főként a hasmenés és a bőrtünetek voltak. Túladagolás gyanúja esetén a szorafenib-kezelést abba kell hagyni, és szükség esetén szupportív kezelést kell alkalmazni. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, protein kináz inhibitorok. ATC kód: L01XE05 A szorafenib egy multikináz inhibitor, amely in vitro és in vivo körülmények között is anti-proliferatív és anti-angiogén hatásúnak bizonyult. 14

15 Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások A szorafenib egy multikináz inhibitor, amely in vivo csökkentette a daganatos sejtek proliferációját. A szorafenib gátolja a daganat növekedését számos humán xenograft esetén csecsemőmirigy nélküli egerekben, amely hatás a daganat angiogenezisének csökkenésével társul. A szorafenib gátolja a tumorsejtekben lévő célpontok aktivitását (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-kit és FLT-3), illetve a daganat érellátásában lévőket (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 és PDGFR-ß). A RAF kinázok szerin/treonin kinázok, míg a c-kit, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 és a PDGFR-ß receptor tirozin kinázok. Klinikai hatásosság A szorafenib klinikai biztonságosságát és hatásosságát májsejt carcinomában (HCC), előrehaladott stádiumban lévő vesesejtes carcinomában (RCC), valamint differenciált pajzsmirigy carcinomában (DTC) szenvedő betegek esetében vizsgálták. Májsejt carcinoma A 3. vizsgálat ( es vizsgálat) egy III. fázisú, nemzetközi, multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, 602 májsejt carcinomában szenvedő beteggel elvégzett vizsgálat volt. A szorafenibbel kezelt betegek és a placebo-csoportba tartozó betegek demográfiai és a betegségre vonatkozó kiindulási adatai az ECOG status (status 0: 54% vs. 54%, status 1: 38% vs. 39%, status 2: 8% vs. 7%), a TNMstádium (I. stádium < 1% vs. < 1%, II. stádium: 10,4% vs. 8,3%, III. stádium: 37,8% vs. 43,6%, IV. stádium 50,8% vs. 46,9%), valamint a BCLC-stádium (B stádium: 18,1% vs. 16,8%, C stádium: 81,6% vs. 83,2%, D stádium: < 1% vs. 0%) tekintetében hasonlóak voltak. A vizsgálatot a teljes túlélés (overall survival OS) egy előre tervezett interim analízisét követően fejezték be, amikor az OS-érték átlépte az előre meghatározott hatékonysági küszöböt. Ez az OS-analízis a szorafenib statisztikailag szignifikáns előnyét mutatta ki a placebóval szemben (relatív hazárd: 0,69, p = 0,00058, lásd 3. táblázat). Ebben a vizsgálatban csak korlátozott számú adat áll rendelkezésre Child-Pugh B stádiumú májkárosodásban szenvedő betegek esetében, míg csupán egyetlen, Child-Pugh C stádiumú májkárosodásban szenvedő beteg került bevonásra. 3. táblázat: A 3. vizsgálat ( ) hatékonysági eredményei májsejt carcinomában Hatékonysági Paraméter Szorafenib (N=299) Placebo (N=303) P-érték HR (95% CI) Túlélési idő (OS) [medián, hetek (95% 46,3 (40,9, 57,9) 34,4 (29,4, 39,4) 0,00058* 0,69 (0,55, 0,87) CI)] A progresszióig eltelt idő (TTP) [medián, 24,0 (18,0, 30,0) 12,3 (11,7, 17,1) 0, ,58 (0,45, 0,74) hetek (95% CI)]** CI=konfidencia intervallum, HR=relatív hazárd (szorafenib placebóval szemben) *statisztikailag szignifikáns ahol a p-érték az előre meghatározott 0,0077 O Brien Fleming határérték alatt maradt **független radiológiai értékelés Egy második III. fázisú, nemzetközi, multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollált vizsgálat (a 4-es sz. vizsgálat) során értékelték a szorafenib klinikai hatékonyságát 226 előrehaladott májsejt carcinomában szenvedő beteg esetében. Ez a vizsgálat amit Kínában, Koreában és Taivanon végeztek - megerősítette a 3. vizsgálat eredményeit a szorafenib kedvező haszon-kockázat profiljára vonatkozóan (HR (OS) 0,68, p=0,01414). Az előre meghatározott rétegződési faktorok (ECOG status, a makroszkópikus vaszkuláris invázió jelenléte vagy hiánya, és/vagy extrahepatikus tumor terjedés) vonatkozásában a HR a 3. és a 4. vizsgálatban egyaránt 15

16 következetesen a szorafenib esetében volt kedvezőbb a placebóhoz képest. A felderítő alcsoport analízisek azt mutatták, hogy a kiinduláskor távoli metasztázissal rendelkező betegek esetében a kezelés hatékonysága kevésbé volt kifejezett. Vesesejtes carcinoma A szorafenib biztonságosságát és hatásosságát előrehaladott stádiumú vesesejtes carcinomában (RCC) szenvedő betegeknél 2 klinikai vizsgálatban vizsgálták. Az 1. vizsgálat ( sz. vizsgálat) egy III. fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebokontrollos, 903 beteggel elvégzett vizsgálat volt. Kizárólag olyan betegeket vontak be, akik egyértelműen vesesejtes carcinomában szenvedtek, és akik alacsony vagy közepes MSKCC (Memorial Sloan Kettering rákközpont) prognosztikai csoportba tartoztak. Az elsődleges végpont a teljes túlélés és a progressziómentes túlélés (PFS) voltak. A betegeknek körülbelül a felénél az ECOG teljesítmény státusz 0 volt, a másik fele pedig alacsony MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) prognosztikai csoportba tartozott. A PFS kiértékelését egy független radiológusokból álló csoport végezte a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors - Terápiás válasz értékelési kritériumok, szolid tumorok esetén) kritériumok alapján, akik a betegek kezelési módját nem ismerték. A PFS elemzést 769 betegnél 342 alkalommal végezték el. Az átlagos PFS azoknál a betegeknél, akiket a szorafenib-csoportba randomizáltak 167 nap volt, míg a placebo-csoportban 84 nap (HR = 0,44; 95% CI: 0,35-0,55; p < 0,000001). Az életkor, az MSKCC prognosztikai csoport státusz, az ECOG pontszám és a korábbi kezelés nem befolyásolták a kezelés hatásának mértékét. Az általános túlélés időközi elemzését (második időközi elemzés) a 903 betegből 367 elhalálozása után végezték el. A névleges alfa-érték ennél az elemzésnél 0,0094 volt. A medián túlélés 19,3 hónap volt a szorafenib-csoportba randomizált betegek körében és 15,9 hónap a placebo-csoportban (HR = 0,77; 95%-os CI: 0,63-0,95; p = 0,015). Az elemzés idején mintegy 200 beteget helyeztek át a placebo-csoportból a szorafenib-csoportba (keresztezett vizsgálat). A 2. vizsgálat egy II. fázisú, kezelés-megszakításos vizsgálat volt áttétes betegek körében, amelybe a vesesejtes carcinoma (RCC) is beletartozott. Azokat a betegeket, akiknek betegsége stabilnak mutatkozott a szorafenib terápia mellett, placebo, illetve további szorafenib-kezelési csoportba randomizálták. Az RCC-s betegek progressziómentes túlélése szignifikánsan hosszabb volt a szorafenib-kezelési csoportban (163 nap), mint a placebo-csoportban (41 nap) (p = 0,0001, HR (relatív hazárd) = 0,29). Differenciált pajzsmirigy carcinoma (DTC) Az 5. vizsgálat ( sz. vizsgálat) egy III. fázisú, nemzetközi, multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat volt, melyet 417, lokálisan előrehaladott vagy áttétes DTC-ben szenvedő, radioaktív jódra refrakter betegen végeztek. A RECIST kritériumok alkalmazásával, titkosított és független radiológiai leletezéssel értékelt progressziómentes túlélés (PFS) volt a vizsgálat elsődleges végpontja. A másodlagos végpontok közé tartozott a teljes túlélés (OS), a daganat válaszaránya és válasz időtartama. Progresszió után a betegek nyílt módon szorafenibet kaphattak. A betegeket abban az esetben vonták be a vizsgálatba, ha a bevonás előtti 14 hónapban progressziót észleltek, és a DTC-jük refrakter volt a radioaktív jódra (RAI). A RAI-ra refrakter DTC a meghatározás szerint azt jelentette, hogy a lézió nem mutatott jódfelvételt a RAI-val végzett vizsgálat során, vagy a kumulatív RAI dózisa >22,2 GBq volt, vagy a RAI-kezelést követően progressziót észleltek a bevonástól számított 16 hónapon belül, vagy két RAI-kezelést követően, az egymástól számított 16 hónapon belül. A kiindulási demográfiai adatok és a betegjellemzők megfelelően kiegyensúlyozottak voltak mindkét kezelési csoport vonatkozásában. Áttétek a tüdőben a betegek 86%-ánál, a nyirokcsomókban a betegek 51%-ánál, míg a csontokban a betegek 27%-ánál voltak. A radioaktív jód leadott, kumulatív aktivitásának mediánja a bevonást megelőzően körülbelül 14,8 GBq volt. A betegek többségének papillaris carcinomája (56,8%) volt, amit gyakoriságban a follicularis (25,4%) és a rosszul differenciált carcinoma (9,6%) követett. 16

17 A PFS medián időtartama 10,8 hónap volt a szorafenib-csoportban a placebo-csoport 5,8 hónapos értékéhez képest (HR=0,587, 95% konfidencia-intervallum (CI): 0,454, 0,758; egyoldalas p<0,0001). A szorafenib PFS-re kifejtett hatása egyenletes és a földrajzi régiótól, 60 év feletti vagy alatti életkortól, nemtől, szövettani altípustól és a csontáttétek jelenlététől vagy hiányától független volt. Egy, a végső PFS analízis adatgyűjtését lezáró időpont után 9 hónappal végzett teljes túlélési analízis során nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a két kezelési csoport között a teljes túlélés vonatkozásában (a HR 0,884 volt; 95% CI: 0,633, 1,236, egyoldalas p-érték: 0,236). A medián OS-t nem érték el a szorafenib karban és az 36,5 hónap volt a placebo karban. A placebo karba randomizált 157 beteg (75%) és a szorafenib karba randomizált 61 beteg (30%) kapott nyílt módon szorafenibet. A kettős-vak szakasz során a kezelés medián időtartama 46 hét (tartomány: 0,3-135) volt a szorafenibet, míg 28 hét (tartomány: 1,7-132) volt a placebót kapott betegek körében. A RECIST szerinti teljes választ (CR) nem észleltek. A teljes válaszarány (CR + részleges válasz (PR) független radiológiai értékelésenként magasabb volt a szorafenib csoportban (24 beteg, 12,2%), mint a placebo csoportban (1 beteg, 0,5%), egyoldalas p<0,0001. A válasz medián időtartama 309 nap (95% CI: 226, 505 nap) volt a szorafenibbel kezelt, PR-t észlelő betegeknél. A maximális daganatméret szerint végzett post hoc alcsoportelemzés a PFS vonatkozásában a szorafenib számára kedvező kezelési hatást igazolt a placebóval szemben olyan betegeknél, akiknek a maximális daganatmérete 1,5 cm vagy nagyobb volt (HR: 0,54 (95% CI: 0,41-0,71)), míg számszerűleg alacsonyabb hatást jelentettek azoknál a betegeknél, akiknél a maximális daganatméret 1,5 cm-nél kisebb volt (HR: 0,87 (95% CI: 0,40-1,89)). A pajzsmirigy carcinoma kiinduláskori tünetei szerint végzett post hoc alcsoportelemzés a PFS vonatkozásában a szorafenib számára kedvező kezelési hatást igazolt a placebóval szemben, mind a szimptómás, mind az aszimptómás betegek esetén. A progressziómentes túlélés HR értéke 0,39 (95% CI: 0,21 0,72) volt azon betegek esetén, akiknek a kiinduláskor tünetei voltak és 0,60 (95% CI: 0,45 0,81) azon betegek esetén, akiknek a kiinduláskor nem voltak tüneteik. QT-intervallum megnyúlása Egy klinikai farmakológiai vizsgálatban 31 betegnél mérték a kiindulási (vizsgálatot megelőző) és a vizsgálatot követő QT/QTc értékeket. Egyetlen 28-napos kezelési ciklust követően, a maximális szorafenib-koncentráció ideje alatt a QTcB meghosszabbodása 4 ± 19 msec, és a QTcF meghosszabbodása 9 ± 18 msec volt a vizsgálatot megelőző placebo-kezeléshez viszonyítva. A vizsgálatot követő EKG-monitorozás alatt (lásd 4.4 pont) egyik betegnél sem mutatkozott 500 msec feletti QTcB- vagy QTcF-érték. Gyermekek Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Nexavar vizsgálati eredmények benyújtási kötelezettségétől a vese- és vesemedence carcinoma (kivéve nephroblastoma, nephroblastomatosis, világossejtes sarcoma, mesoblasticus nephroma, renalis medullaris carcinoma és a vese rhabdoid tumora) és a máj- és intrahepaticus epeút carcinoma (kivéve hepatoblastoma) és differenciált pajzsmirigy carcinoma indikációkban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 17

18 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Feszívódás és eloszlás A szorafenib tabletta beadását követően az orális oldatához viszonyított átlagos relatív biohasznosulás 38-49%. Az abszolút biohasznosulás nem ismert. Szájon át történő adást követően körülbelül 3 órán belül alakul ki a szorafenib maximális plazma-koncentrációja. Zsíros ételekkel együtt bevéve felszívódása 30%- kal csökken az éhgyomri bevételhez képest. Az átlagos C max és AUC napi 2 x 400 mg adagok felett az arányosnál kisebb mértékben növekszik. A szorafenib humán plazmafehérje kötődése in vitro 99,5%. 7 napon át, napi többszöri szorafenib adag beadását követően az akkumuláció 2,5-7-szerese az egyszeri adag beadását követő akkumulációnak. A szorafenib 7 napon belül éri el a steady state plazmakoncentrációt, ahol az átlagos koncentrációk csúcs- és legalacsonyabb koncentráció aránya kevesebb, mint 2. A napi kétszer 400 mg-os dózisban alkalmazott szorafenib egyensúlyi koncentrációit DTC-s, RCC-s és HCC-s betegeknél értékelték. A DTC-s betegeknél észlelték a legmagasabb átlagos koncentrációt (nagyjából kétszer akkorát, mint az RCC-s és HCC-s betegeknél), bár az összes daganattípus esetén magas volt a variabilitás. A DTC-s betegeknél észlelt magasabb koncentráció magyarázata nem ismert. Biotranszformáció és elimináció A szorafenib eliminációs felezési ideje körülbelül óra. A szorafenib elsődlegesen a májban metabolizálódik CYP3A4 mediálta oxidációval, illetve UGT1A9 mediálta glükuronidizációval. A szorafenib konjugátumok széthasadhatnak a gastrointestinalis traktusban a bakteriális glükuronidáz aktivitás révén, ami lehetővé teszi a nem konjugált hatóanyag reabszorpcióját. Kimutatták, hogy az egyidejűleg alkalmazott neomicin befolyásolhatja ezt a folyamatot, 54%-kal csökkentve a szorafenib átlagos biohasznosulását. A steady state állapotban a plazmában keringő, kimutatható hatóanyag 70-85%-a változatlan szorafenib. A szorafenibnek nyolc metabolitját azonosították, amelyek közül ötöt a plazmából mutattak ki. A szorafenib keringésben lévő fő metabolitja a piridin-n-oxid, amely in vitro körülmények között a szorafenibnek megfelelő hatékonyságú. Steady state állapotban ez a metabolit teszi ki a keringésből kimutatható hatóanyag 9-16%-át. 100 mg szorafenib orális oldat formájában történő bevétele esetén az adag 96%-a 14 napon belül visszanyerhető volt, a kiürült mennyiség 77%-a a székletben, 19%-a a vizeletben választódott ki, glükuronid metabolitok formájában. A változatlan formában ürülő szorafenib, amely a bevett adag 51%-a, a székletből volt kimutatható, a vizeletből nem, amely azt jelzi, hogy a változatlan hatóanyag epével történő kiválasztódásának szerepe lehet a szorafenib kiürülésében. Farmakokinetika speciális betegcsoportokban A demográfiai adatok alapján nincs összefüggés a gyógyszer farmakokinetikája, illetve az életkor (65 éves korig), a nem, illetve a testsúly között. Gyermekkor Nem végeztek vizsgálatokat a szorafenib farmakokinetikájára vonatkozóan gyermekeknél. Rassz A kaukázusi és az ázsiai betegek farmakokinetikai paraméterei között nem találtak klinikailag jelentős eltéréseket. 18

19 Vesekárosodás Négy, I. fázisú vizsgálat során a szorafenib steady state koncentrációja hasonló volt az enyhe vagy közepes mértékű vesekárosodásban szenvedő betegeknél, mint a normál veseműködésű vizsgálati alanyoknál. Egy klinikai farmakológiai vizsgálat során (napi egyszeri 400 mg szorafenib adagolás mellett) nem találtak összefüggést a szorafenib expozíció és a vesefunkció között normál vesefunkciójú betegek, illetve enyhe, középsúlyos és súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegek között. Dialízisre szoruló betegekről nem állnak rendelkezésre adatok. Májkárosodás Child-Pugh A vagy B (enyhe-közepes) stádiumú májkárosodásban és hepatocellularis carcinomában (HCC) szenvedő betegek esetén a kialakult expozíció mértéke összehasonlítható volt és ugyanabba a tartományba esett, mint ami a normál májfunkciójú betegeknél mérhető. A szorafenib farmakokinetikája (FK) a hepatocellularis carcinomában nem szenvedő Child-Pugh A és B stádiumú betegek esetén hasonló volt az egészséges önkénteseknél tapasztalt farmakokinetikához. A Child-Pugh C (súlyos) stádiumú májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok. Mivel a szorafenib főként a májon keresztül ürül ki a szervezetből, ebben a betegpopulációban fokozott gyógyszer-expozíció lehetséges. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A szorafenib preklinikai biztonságosságát egerekben, patkányokban, kutyákban és nyulakban vizsgálták. Ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban a várható klinikai expozíció alatti expozíció (AUC összehasonlítás alapján) esetén elváltozásokat (degeneráció és regeneráció) figyeltek meg a különböző szervekben. Fiatal és fejlődésben lévő kutyákban ismételt adagolást követően, a klinikai expozíció alatti expozíció esetén, a csontokra és fogakra gyakorolt hatást figyeltek meg. A megfigyelt változások a következők voltak: a combcsont szabálytalan megvastagodása a növekedési zónában, a megváltozott növekedési zóna melletti csontvelő terület hypocellularitása, és a dentin összetételének elváltozása. Nem alakult ki hasonló hatás felnőtt kutyákban. A standard genotoxicitási vizsgálati programot elvégezték, melyek eredményei pozitívak, mivel az egyik clastogenitási in vitro emlőssejt vizsgálatban (kínai hörcsög ovárium) a metabolikus aktiválódás jelenlétében emelkedett strukturális kromoszóma-elváltozási arányt figyeltek meg. A szorafenib nem mutatott genotoxicitást az Ames-teszt és az in vivo egér micronucleus teszt során. A gyártási folyamat egyik, a gyógyszer végső hatóanyagában is jelenlévő (< 0,15%) intermediere pozitív eredményt adott in vitro baktérium sejteken elvégzett mutagenitás vizsgálatban (Ames-teszt). Mi több, a standard genotoxicitási tesztben vizsgált szorafenib sorozat 0,34%-a PAPE volt. A szorafenibbel nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat. Nem végeztek állatkísérleteket a szorafenibbel arra vonatkozóan, hogy a hatóanyag milyen hatással van az állatok szaporodóképességére. Várható azonban, hogy a hatóanyag negatívan befolyásolja a szaporodást, mert ismételt adagok esetén állatkísérletekben a hím és női ivarszervek elváltozását figyelték meg a várható klinikai expozíció (AUC alapján) alatti expozíció esetén. A legjellemzőbb ilyen típusú elváltozások patkányokban a herék, mellékherék, a prosztata és az ivarsejtek jól észlelhető degenerációja és retardációja. A nőstény patkányoknál a sárgatest központi elhalása és a petefészkekben lévő tüszők érésének gátlása volt megfigyelhető. Kutyákban a herecsatornácskák degenerációját és oligospermiát észleltek. A szorafenib patkányoknál és nyulaknál embriotoxikusnak és teratogénnek bizonyult a klinikai expozíció alatti expozíció esetén. A megfigyelt hatások az alábbiak voltak: az anya és a magzat testsúlyának csökkenése, megnövekedett számú magzatfelszívódás, illetve külső és visceralis malformációk. A környezeti kockázatbecslő vizsgálatok azt mutatták, hogy a szorafenib-tozilát potenciálisan megmarad a környezetben, továbbá biológiailag felhalmozódik és mérgező a környezetre nézve. A környezeti kockázatbecsléssel kapcsolatos információ a jelen gyógyszer EPAR-jában érhető el (lásd 6.6 pont) 19

20 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: Kroszkarmellóz-nátrium Mikrokristályos cellulóz Hipromellóz Nátrium-lauril-szulfát Magnézium-sztearát Tabletta bevonat: Hipromellóz Makrogol (3350) Titán-dioxid (E 171) Vörös vas-oxid (E 172) 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 C-on tárolandó. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 112 filmtabletta (4 x 28), átlátszó (PP/Alumínium) buborékcsomagolásban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Ez a gyógyszer potenciális kockázatot jelenthet a környezetre nézve. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Bayer Pharma AG Berlin Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA EU/1/06/342/ A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: július 19. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: július