HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA

Átírás

1 2005; 9 (1):1 64. Alapító elnök: FARSANG CSABA, NAGY JUDIT Szerkesztõbizottság társelnökei: DE CHÂTEL RUDOLF, TÚRI SÁNDOR Nemzetközi szerkesztõbizottság: Detlev Ganten (Berlin), Lennart Hansson (Uppsala), Gavril Hercz (Toronto), Stevo Julius (Ann Arbor), László Kovács (Bratislava), Giuseppe Mancia (Milánó), John Reid (Glasgow), Louis M. Ruilope (Madrid), Stephen Vas (Toronto), Peter A. van Zwieten (Amsterdam) Szerkesztõbizottság: Alföldi Sándor, Arnold Csaba, Bartha Jenõ, Császár Albert, Dzsinich Csaba, Farsang Csaba, Gláz Edit, Illyés Miklós, Iványi Béla, Járay Jenõ, Kárpáti István, Kakuk György, Kékes Ede, Kiss István, Losonczy György, Nagy Judit, Nemes János, Matos Lajos, Pados Gyula, Polák Gyula, Paulin Ferenc, Préda István, Radó János, Rosivall László, Sonkodi Sándor, Szegedi János, Székács Béla, Tulassay Tivadar, Walter Judit Fõszerkesztõ: RADÓ JÁNOS Felelõs szerkesztõ: ALFÖLDI SÁNDOR Társszerkesztõk: PÉCSVÁRADY ZSOLT, REUSZ GYÖRGY HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA A Magyar Hypertonia Társaság és a Magyar Nephrologiai Társaság lapja ISSN X A Hypertonia és Nephrologia szerkesztõség címe: Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, I. sz. Belgyógyászati Klinika 1083, Budapest, Korányi S. u. 2/a Tel.: Fax: hunghyp@axelero.hu Szerkesztõ: Vincze Judit Nyomdai elõkészítés: VincArtGroup Grafika: Ángyán Gergõ Megjelenik kéthavonta. A társaságok tagjai számára ingyenes. A társaságon kívüli megrendelõk számára az éves elõfizetési díj összege: Ft + postaköltség. Példányonkénti ára: Ft + postaköltség. A folyóiratban megjelenõ közleményekrõl külön lenyomat 50.- Ft + postaköltség áron rendelhetõ. (Áraink 5%-os általános forgalmi adót tartalmaznak.) A lapot kiadja: MEDINTEL Egészségügyi Szakkönyvkiadó Kft Budapest, Váci út 132/a Tel.: Fax: Felelõs kiadó: Gál Tibor Szerzõi jog és másolás: minden jog fenntartva. A folyóiratban valamennyi írásos és képi anyag közlési joga a szerkesztõséget illeti. A megjelent anyag, illetve annak egy részének bármilyen formában történõ másolásához, ismételt megjelentetéséhez a szerkesztõség hozzájárulása szükséges.

2 Tartalom / Content HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2005; 9 (1):1 64. ELÕSZÓ Farsang Csaba elõszava ORVOSTÖRTÉNELEM / HISTORY OF MEDICINE A fagyáspontcsökkenéstõl az ozmolalitásig (Korányi Sándor Emlékelõadás, 2004 alapján) From the freezing point depression to the osmolality (On the basis of the Korányi Sándor Memorial Lecture 2004) Radó János ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK / REVIEW ARTICLES Novel insights into uremic vascular calcifications Markus Ketteler, MD A Sandimmun felfedezése és továbbfejlesztése The discovery and development of sandimmun Toronyi Éva EREDETI KÖZLEMÉNYEK / ORIGINAL ARTICLES A metilglioxál sejtkárosító hatásának vizsgálata izolált vörösvértestekben a glomerularis típusú vörösvértestek képzõdésének modellje Detrimental effects of methylglyoxal on isolated red blood cells a model of glomerular-type red blood cell formation Wagner Zoltán, Degrell Péter, Mazák István, Vas Tibor, Molnár Gergõ Attila, Wagner László, Laczy Boglárka, Tamaskó Mónika, Nagy Judit, Wittmann István Szérum-prealbuminszintek összehasonlító vizsgálata dializált betegekben Serum level of prealbumin in sera of patients treated with dialysis Ladányi Erzsébet, Mácsai Emília, Klenk Nóra, Fodor Bertalan A PD-kifolyó oldat CA125, TGF 1 és 2-mikroglobulin szintjeinek kapcsolata a peritonealis transzport változásaival CAPD-kezelt betegeken Relationship of PD effluent values of CA125, TGF 1 and 2-microglobulin with peritoneal transport in CAPD treated patients Mácsai Emília, Karátson András, Csiky Botond, Fodor Bertalan, Ladányi Erzsébet JUBILEUMI DÍSZOKLEVÉL ÁTADÁS A Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kara dékánjának ünnepi beszéde A 236. tanévben a 75, 65, 60 és 50 éve végzett orvosdoktorok jubileumi díszokleveleinek átadásakor elhangzott elõadás szövege Szollár Lajos Hétköznapok az Uzsóki Kórhazban Radó tanár úr vezetése alatt Haris Ágnes írása KONGRESSZUSI HÍREK, BESZÁMOLÓK TÁRSASÁGI HÍREK / PÁLYÁZATOK

3 BEVEZETÕ Bevezetõ Prof. Dr. Radó János Radó János Tanár Úr közleménye a következõ lapokon a 2004-ben tartott Korányi Sándor Emlékelõadása nyomán készült. Radó Jánost a Korányi Iskola második generációja tagjának tartjuk, hiszen tanárai Haynal Imre, Gömöri Pál, Rusznyák István, Magyar Imre, Petrányi Gyula mindnyájan a Korányi Sándor irányítása alatt munkálkodtak, s szereztek hazai és nemzetközi elismertséget. Radó János folytatva a nemes hagyományokat a vesefiziológia és -patológia terén elévülhetetlen érdemeket szerzett nem csak a diagnosztikus módszerek naprakész alkalmazásában, hanem azok fejlesztésében is. Egyik leggyakrabban idézett, nemzetközileg is újnak számító közleményében az izotóptechnika terén is nagyon jelentõs új diagnosztikai módszert ismertetett. Munkássága azonban nem korlátozódott a nephrologia területére, hiszen az ezzel kapcsolatos farmakológiai ismeretek (pl. diureticumok hatásmechanizmusának részletesebb vizsgálata, klinikai alkalmazhatóságuk részletezése) továbbfejlesztésével is foglalkozott. Tevékenysége logikusan egészült ki a hypertoniás betegek vizsgálatával és kezelésével. Egyik közvetlen munkatársa (Dr. Haris Ágnes) következõképpen emlékezik meg Radó János Tanár Úrral töltött évekrõl: A kora reggeli kisvizitet követõen a pontosan 10 órakor kezdõdõ megbeszélés magas szakmai színvonalon, a közös probléma megoldás jegyében zajlottak. Már a megbeszélések lehetõséget nyújtottak a kis közösségben az egyéniségek kibontakozására. Tanár úr, bár szakmai szempontból nem adott engedményt az elvárások teljesítése tekintetében, a feladatok elvégzését követõen már nem ragaszkodott a formalitásokhoz. Más szóval oldott légkörben, a humornak is teret engedve folytak a megbeszéléseink. A pontban fél 12-kor kezdõdõ nagyvizit szinte szertartásos jelleget öltött. Egy-egy anyag tudományos feldolgozásában való részvétel mindig dicséretes tevékenységnek számított. Azt is beláttuk, hogy semmi sem lehet fontosabb egy renalis tubularis acidosisos beteg bikarbonát terhelésénél, vagy hogy a diabetes insipidus kivizsgálásakor az orvos saját kezûleg csöppentse be a beteg orrába a nem több, nem kevesebb, mint 2-2 csepp ddavp-t. Innen már nem vezetett hosszú út annak megértéséhez sem, miért kellett a szomjaztatott, sóterhelt, SIADH-ra gyanús néni mellett ülni egész délután, nehogy a szomjaztatást követõen túligya magát Ezek az ellentmondást nem tûrõ, vitára nem bocsátandó elvárások egy idõ után összekovácsolták a nõvért az orvossal és a laboránssal, így egy csapatként, olajozottan ment a só-vízháztartás rejtelmeinek a kutatása. Egy-egy cikk megírása, a Tanár úr által atyai szigorral 5-10 alkalommal is átjavított kézirat újragépelése pedig többnyire éjszakai programot is biztosított a vállalkozók számára. A fenti idézetbõl az is kiviláglik, hogy Radó Tanár Úr nagy gondot fordított a fiatalabb generáció továbbképzésére nem csak klinikai, hanem tudományos téren is, folytatva ezzel is a Korányi Iskola nemes hagyományait. Számos közleményébõl kiviláglik, hogy a legjobb élettani-kórélettani experimentumot a betegek produkálják. Azt is bebizonyította ezzel, hogy nem csak klinikán lehet magas szintû, klinikailag értékes kutatásokat folytatni, hanem közkórházban is. Amikor Radó János felkérésemre átvette a Hypertonia és Nephrologia lapunk fõszerkesztõi feladatait, a lap megújításában is alkalmunk volt látni innovatív személyiségét. Új rovatokat indított, nemzetközi szerkesztõbizottságot hozott létre, s számos közleménnyel gazdagította a két orvostudományi társaság folyóiratát. Radó János agilitását, aktivitását és munkabírását látva szinte hihetetlen, hogy május 25-én betölti 75. életévét. Személye jó példa arra, hogy a naptári és a biológiai életkor mennyire különbözhet. Ezt az ünnepi alkalmat megragadva kívánunk Neki szerkesztõségünk és olvasótáborunk nevében hosszú boldog és a megszokott aktivitásával fûszerezett életet. Farsang Csaba

4 ORVOSTÖRTÉNELEM / HISTORY OF MEDICINE A fagyáspontcsökkenéstõl az ozmolalitásig (Korányi Sándor Emlékelõadás, 2004 alapján) From the freezing point depression to the osmolality (On the basis of the Korányi Sándor Memorial Lecture 2004) Radó János HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2005; 9 (1):4 13. ÖSSZEFOGLALÁS Korányi Sándor halhatatlan felfedezése, a fagyáspontcsökkenés fizikai módszerének klinikai vizsgálóeljárássá való fejlesztése volt. E vizsgálóeljárás segítségével a krónikus veseelégtelenség kórlényege is felderíthetõvé vált. Korányi Sándor szerint az egészséges vese széles tartományban tudja változtatni a vizelet fagyáspontcsökkenését (koncentrációját), de megõrzi a vérplazma fagyáspontcsökkenésének állandóságát. A beteg vese elveszti ezt a képességet, és krónikus veseelégtelenségben a tartomány beszükül, amit Korányi Sándor hyposthenuriának nevezett el. Korányi Sándor munkásságát a világ elfelejtette, de már több ízben is újra felfedezték. Életében majdnem mindent elért amit egy kutató klinikus itthon és külföldön elérhetett, de mégsem méltányolták teljesen. A végtisztesség méltó megadásához nehéz történelmi helyzetben bátor tanítványának kiállása kellett. Hazájában megbecsülik, de eredményeit nem használják kellõen. A MANET Korányi Sándor-diját a szerzõ vette át 2004-ben, aki évtizedek óta Korányi Sándor mûveinek ismeretében alkalmazza módszerének modern változatát a klinikai kutatásban. Kulcsszavak: Korányi Sándor, vizelet fagyáspontcsökkenése SUMMARY The immortal discovery of Korányi Sándor was to develop the physical procedure of the freezing point depression to a clinical investigational method. With the help of this investigational method could also the basic abnormality of the chronic renal failure be clarified. According to Korányi Sándor the normal kidney is able to vary in a broad range the freezing point depression (concentration) of the urine, while preserving the constancy of the blood plasma freezing point depression. The diseased kidney looses this ability and in chronic renal failure the range narrows what has been named hyposthenuria by Korányi Sándor. The world has forgotten the work of Korányi Sándor, but it has been rediscovered several times since than. Although he reached everything what an investigator could achieve both at home and in abroad, he was not respected accordingly. A bold speech of his outstanding pupil in the cemetery secured the appropriateness of his final farewell in the difficult historical moment. He is appreciated in his native country, but the results of his investigations are not used with adaquate frequency. The Korányi Sándor Price of the Hungarian Nephrological Society went to the author of this article in 2004, who in his clinical investigations uses the modern alternative of the method of Korányi Sándor since decades long studiyng of his works. Levelezési cím: Dr. Radó János 1065 Budapest, Hajós utca 25. RÖVID TARTALOM A családtörténetbõl Miért éppen a Korányi klinikát szüntették meg? Korányi Sándor betegsége és halála Hogy állunk Korányi Sándor felfedezésének érvényesülésével hazánkban? Korányi Sándor mûködésének hatása saját munkásságunk tükrében Irodalom Key words: Sándor Korányi, freezing point depression of urine Korányi Sándort a Magyar Tudományos Akadémia felterjesztette Nobel-díjra (13). A Nobel-díjat azonban nem õ kapta meg. Ha Korányi Sándoré lett volna a Nobel-díj, õ lenne eddig az egyetlen, aki a mi Akadémiánk jelölésére kapta volna azt meg, valamenynyi eddigi magyar származású(nak

5 2005; 9 (1):4 13. A FAGYÁSPONTCSÖKKENÉSTÕL AZ OZMOLALITÁSIG 5 gondolt) díjazottat (14) (Szent-Györgyi Albertet is beleértve), figyelembe véve. Korányi Sándor halhatatlan fölfedezése, a fagyáspontcsökkenés fizikai módszerének klinikai vizsgálóeljárássá való fejlesztése volt (14). E vizsgálóeljárás segítségével a krónikus veseelégtelenség kórlényege is felderíthetõvé vált (34). Korányi Sándor szerint az egészséges vese széles tartományban tudja változtatni a vizelet fagyáspontcsökkenését (koncentrációját), de megõrzi a vérplazma fagyáspontcsökkenésének állandóságát (43). A beteg vese elveszti ezt a képességet és krónikus veseelégtelenségben a tartomány beszûkül, amit Korányi hyposthenuriának nevezett el (36). A fagyáspontcsökkenés-meghatározás módszerének gépesített változata (az ozmometria) pedig ma a klinikai orvostudomány és a gyógyszerészet egyik gyakran végzett laboratóriumi eljárása. A CSALÁDTÖRTÉNETBÕL Korányi Sándor dédapja Kornfeld Friedrich Joachim (?-1826) bécsi gazdag zsidó kereskedõ volt, aki a napóleoni háborúkat követõ inflációban tönkrement. Javaslatára mindhárom fia János ( ), Viktor ( ) és Sebald ( ) északkelet Magyarországon (Szatmárnémetiben Máramarosszigeten, illetve Nagykállón) telepedett le. Mindhárom család 1848-ban felvette a Korányi nevet (Kornfeld Viktor csak ban). Valamennyien áttértek a katolikus hitre, János 1828-ban, Viktor 1833-ban és Sebald 1837-ben (1). Sebaldnak 9 gyermekébõl négy fia volt: Frigyes ( ) orvos, Adolf ( ) ügyvéd, Imre ( ) gyógyszerész és Miklós ( ) katonatiszt. Kempelen Béla: Magyar Zsidó Családok címû mûvének I. köt oldalán olvasható az egykori Kronfeld család leszármazása. Korányi Frigyes Adolf öccsével együtt 1884-ben tolcsvai elõnévvel nemességet nyer. Frigyes nemes Bónis Malvin, földbirtokoslányt veszi feleségül, a fent említett Adolf testvér pedig a másik Bónis lányt, Máriát. A Bónis család kiemelkedõ szerepet töltött be Magyarország függetlenségi harcaiban ban kap Frigyes (és Adolf) bárói címet. (1. ábra). A 2. ábra id. Korányi Frigyes egyetemi tanárt ábrázoló érmérõl és annak aláírásáról készült az Ítéljetek c. könyvbõl (42). Címerükben a hatágú csillag Nyúlásziné Straub Éva Öt évszázad címerei címû könyvében leírja a csillag általában hatágú, tehát az egyébként katolizált Korányiak címerében sincs ennek õsi hitükre való utalása. (A fentieket Lakatos Mária Fõszerkesztõ Asszonynak, a címert Antalóczy Zoltán professzornak köszönöm) Id. Korányi Figyes Balassa János a világhírû sebész kedves tanítványa volt. Európai világvárosokban tudományos körutat tett híres kollégáival Markusovszky Lajossal és Hirschler Ignáccal as forradalmi múltja miatt átmenetileg Nagykállóba számûzték. Korányi Frigyest 1866-ban kinevezték a belgyógyászat tanárává, majd miután megszervezte az I. Belklinikát, 1908-ig, nyugalomba vonulásáig mint ennek igazgatója és tanára mûködött. Elgondolásai szerint épült a belsõ klinikai telepen a belklinika, amelyben bevezette a laboratóriumi kutatást, a vegyi, bakteriológiai és röntgen vizsgálatokat. Elõadásaiban, szakirodalmi tevékenységében a leghaladóbb, legkorszerûbb tudományos nézeteket érvényesítette. Korányi Frigyes arcképe egy 1939-ben megjelent könyv érem illusztrációjaként szerepelt (lásd fentebb); az ábraaláírás tökéletes jellemzést ad a nagy orvosról, akinek nevéhez fûzödik még az Erzsébet királyné Tüdõszanatórium felépíttetése (1905) is. Klinikáját fia, Sándor örökölte és igy Budapesten 70 éven át mûködött a Korányi Klinika. Frigyesnek felnõttkort megért gyermekei között két lánya és két fia volt, ifj. Frigyes ( ) és Sándor ( ). ifj. Frigyes közszeretetnek örvendõ népszerû személyiség volt, színmûírással és zeneszerzéssel is foglalkozott, a társaság központja és a dámák kedvence volt, miközben kritikus idõkben (lásd frankhamisítás) két ízben is volt pénzügyminiszter, majd sikeres párizsi diplomata. István fia 1. ábra. Családi címer [Antalóczy Zoltán egyetemi tanár könyvébõl (3)] (1906-?) mérnök, az 1930-as években az Amerikai Egyesült Államokba kivándorolt. A II. világháború alatt az amerikai hadsereg õrnagya volt. Korányi Sándor oklevelét Budapesten 1888-ban szerezte, 1889-tõl atyja klinikáján mûködött, ahol 1895-ben adjunktus tõl az István Kórházban belgyógyász fõorvos ben magántanár a budapesti egyetemen, 1900-tól rendkívüli tanár, tanévtõl pedig a belorvostan tanára 1927-tõl a budapesti egye- 2. ábra. Id. Korányi Frigyes egyetemi tanárt ábrázoló érmérõl és annak aláírásáról készült az Itéljetek c. könyvbõl(42)

6 6 RADÓ JÁNOS HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 3. ábra. Báró Korányi Sándor egyetemi tanár [Antalóczy Zoltán egyetemi tanár könyvébõl(3)] tem orvoskara képviseletében felsõházi tag. A Magyar Tudományos Akadémia tiszteletbeli, majd igazgatósági tagja (3. ábra). Igen jelentõs iskolát nevelt fel. Adjunktusai: Rusznyák István, Hetényi Géza, Haynal Imre voltak, többek között. Mai vezetõ belorvosaink többsége végül is az õ tanítványa ban nyugdíjazták, klinikáját bezárták, miniszteri rendelettel feloszlatták, az orvosokat szélnek eresztették. MIÉRT ÉPPEN A KORÁNYI KLINIKÁT SZÜNTETTÉK MEG? A szükszavú hivatalos indokolás takarékossági szempontokat említ. Ez lehet persze reális ok is, a sok átélt különféle rendszer természetrajzából tudjuk azonban, hogy az ilyen indokolások nemegyszer kódolt üzenetek. Hátterükben gyakran fordul elõ rejtett törlesztés, megtorlás, kirekesztés, személyes bosszú vagy éppen politikai rosz szándék. Mindenesetre különös, hogy 70 éves fennállás után szüntetnek meg egy olyan klinikát, amely csak dicsõséget és világhírt hozott a magyar orvostudománynak. Ráadásul a klinika vezetõje a kor legmagasabb elitjébe tartozik, fõrend és szegrõl végrõl az államfõ rokona (Horthy Miklós kormányzó édesanyjának keresztgyermeke). E kérdés értékeléséhez ki kellene indulnunk Korányi Sándor személyes természetébõl és alkatából, valamint a kor történelmi sajátosságaiból. Szívesen írtunk volna személyes jellemzést is Korányi Sándorról, aki munkánk értelme, célja, központja. Ehhez képest az õ achievement - jeinek a leirása a Korányi Család többi tagjához képest a legszárazabbra sikerült. Úgy éreztem, hogy a nagy tudós iránti tisztelet elsõsorban arra kötelez, hogy megpróbáljam alkotásainak jelentõségét vázolni egy ennyire rövid összefoglalásban (igazából elõadásvázlatban), amibe nem fér bele ennek az ember óriásnak jelleme, lelkiélete, életvezetése részletezése. Ezért mindenki helyesen teszi, ha elolvassa Korányi András fent idézett Emléktöredékek c. mûvét (13), amibõl felvilágosítást kap Korányi Sándor személyiségérõl és a korról, amelyben élt. Ezen ismereteket feltételezve próbálunk meg némi következtetést levonni arra vonatkozólag, hogy mi magyarázza az öregedõ Korányi Sándor személyes sorsának és a Klinika, valamint az Iskola sorsának alakulását. Korányi Sándor nem volt megalkuvó alkat. Erkölcsi elveihez szigorúan ragaszkodott. Elháríthatatlanul, bár fájdalommal megbuktatta a nem kellõen felkészült rokongyereket is. Igazi emberbarát volt, nem tett különbséget szegény és gazdag között. Nem használta ki az orvostudományban elért magas rangját pénzszerzésre, sokszor kínos volt kérnie (elfogadni) a honoráriumot. Nem nézte le kollégáit, de a teljesítést megkövetelte tõlük. Türelmes volt, megadta a lehetõséget és a kellõ idõt a kibontakozásra, de nem tûrte a lustaságot és pontatlanságot, és a nem eléggé tehetséges és szorgalmas munkatársait elõbb-utóbb eltanácsolta. Emberségére jellemzõen azonban elõbb megfelelõ álláshoz juttatta õket. A jókat viszont segítette, tanítással, képzéssel külföldi mesterekhez küldéssel. Csak látszólag tûnt liberálisnak, a maga módján inkább konzervatív volt. Csöndes szenvedéllyel viszonyult a tudományához és az orvosláshoz, a betegek érdekeit õszintén a szívén viselte. Ilyen jellemvonásokkal megáldva, nem csodálható, ha a Felsõházban nemegyszer mennydörgött a kormányzat ellen, követelve a szegények jobb egészségügyi ellátását és az orvosi egyetemek és intézmények kedvezõbb anyagi támogatását, sokszor kihívva ezzel maga ellen a kevésbé nemes fõrendek haragját. Haragudhattak rá az egyetemi kar tagjai, egyes professzorok is. Korányi Sándor ugyanis a maga elvei szerint itélte meg a klinikára felveendõ orvosait és eszerint döntötte el, hogy kit nevez ki helyetteseinek. Ebben a korban ez már nem volt teljesen veszélytelen. Igaz, hogy a klinika igazgató professzor, a kor sajátos demokráciájában (majdnem) megfellebezhetetlen hatalom volt, de a törvények betartása azért kötelezettséggel járt. Így a numerus clausus megállapította, hogy az állami intézményekben, és a klinikákon is, az izraelita vallásuak csak a lakossági arányszámuknak megfelelõ mértékben foglalkoztathatóak. Ez azt jelentette, hogy a klinikákon csak az orvosok 6%-ának megfelelõ mértékben voltak foglalkoztathatók a zsidó vallású orvosok, a létszámfölöttieket el kellett bocsátani. Nos, ezen rendelkezéseknek Korányi Sándor soha nem tett eleget és szabad kezet adott adjunktusainak is a felveendõ klinikai személyzet kiválogatásában. Érthetõ, hogy a kar jobboldali eszmékkel átitatott professzorai ezt ellenérzéssel fogadták, és bár valószínû, hogy ezen nézetûknek nem adtak kifejezést lassan telt be a pohár. Elõfordult olyan is, hogy megüzenték Korányi Sándornak, hogy a kinevezendõ új adjunktusát nem érdemes felterjesztenie, mert hát zsidó, de Korányi Sándor rövid habozás után mégis õt javasolta, mivel származását elõzetesen nem ismerte, de már megigérte neki az állást és úgy döntött, hogy az igéretét nem szegi meg. Ilyen feszültségek közepette nem tehetett jót Korányi Sándor kartársaihoz való viszonyulásának az sem, ahogyan megoldani kivánta az egyetemi hallgatók bizonyos panaszait. Az orvostanhallgatók ugyanis azzal fordultak Korányi Sándorhoz, hogy a szépen felépített magas színvonalú egyetemi elõadásainak gerincét alkotó élettani fejtegetések jórészét nem értik. Korányi Sándor erre azt a megoldást találta ki, hogy az orvostanhallgatók töltsenek egy-egy szemesztert a párhuzamos belgyógyászati tanszékeken, így pl. Herzog és Boros pro-

7 2005; 9 (1):4 13. A FAGYÁSPONTCSÖKKENÉSTÕL AZ OZMOLALITÁSIG 7 fesszorok klinikáin, ahol megfelelõ elõképzettséget nyernek és jobban meg fogják érteni Korányi Sándor bonyolultabb élettani fejtegetéseit. Aligha hihetõ, hogy Korányi Sándor e két belgyógyász professzor elõtt ezzel növelte volna a népszerûségét. Herzog Ferenc professzor jól képzett belgyógyász klinikus volt, de meg sem közelítette Korányi Sándor zsenialitását. Kissé jobboldali beállítottságú volt, a háború után nem igazolták, nyugdíjazták. Boros professzor kíváló hematológus volt, de mint belgyógyász és kutató össze sem volt hasonlítható a világhírû Korányi Sándorral. Erõsen jobboldali volt, 1944-ben a szovjet hadsereg már majdnem teljesen körülzárta Budapestet, amikor Németországba menekítette a budapesti orvoskar mozdítható javait és együttmûködõ személyzetét. Õ maga professszori állást kapott a háború után az egyik német klinikán, és soha többé nem tette lábát magyar földre. És bár a Korányi család már 100 éve katolizált és õseik hite talán már nem is jutott eszükbe, oly korban éltek, amikor az egyén árja mivoltát a nagyszülõkig visszamenve kellett igazolni. Mai észjárással nehéz elképzelnünk, hogy a korabeli árjakutatók miként vélekedtek olyan különleges esetben, mint a Korányi Sándoré volt, akinek nagyapja Sebald csupán 48 éven át, életének második felében volt katolikus. (Az egyszerûbb esetekben, mint Radnóti Miklós és Szerb Antal példái mutatják, tudjuk miként vélekedtek.) Ezen adatok figyelembevételével némileg már érthetõbb, hogy 1936-ban takarékossági okokból miért nem valamelyik más belgyógyászati klinikát szüntetett meg a Horthy kormányzat, hanem Korányi Sándor klinikáját pécézte ki és eresztette szélnek személyzetét. KORÁNYI SÁNDOR BETEGSÉGE ÉS HALÁLA Korányi Sándor jól ismerte az érelmeszesedés cardiovascularis következményeit. Egy elõadása közben kedvenc témája volt az öregedés és az ezzel járó keringési betegségek kórélettana és klinikai tünettana heves mellkasi fájdalmat érzett. Ebben a pillanatban egyértelmûvé vált számára, hogy megkezdõdött az általa jól ismert megbetegedés, aminek kapcsán életét befejezi. Ez azonban elképzeléseinél is rosszabbra fordult, mert megérte és felfogta ragyogó elméjének hanyatlását, majd szívinfarctus és stroke után életének utolsó másfél évében ágyban fekvõ, magatehetetlen, leépült, zavart beteg volt április 12-én megváltotta a halál. Temetése rendkívüli történelmi körülmények között történt március 19-én a német szövetséges hadsereg lerohanta és elfoglalta Magyarországot. Ez betetõzése volt egy sok éve megkezdõdött folyamatnak, melynek során az országot átszõtte az a szellemiség, ami összekötötte Magyarország sorsát egy sötét, gyilkos, totalitarianus diktatúrával. Kevesen láttak tisztán és még kevesebb volt a bátor hõsök száma akik szembeszálltak az iszonyú embertelenséggel. Báró Korányi Sándor sírjánál többek között vitéz Haynal Imre mondott gyászbeszédet és írt Nekrológot az Orvosi Hetilap április 28-i számába Korányi Sándor címmel (6) (4. ábra). Ki más alkothatta volna ezt a nekrológot 1944 áprilisában, mint az a Haynal Imre, aki Kolozsvárott kijelentette, hogy nem tart addig egyetemi elõadást, ameddig vissza nem térnek azok a zsidó vallású hallgatók, akiket kivertek a tantermekbõl náci hitvallású társaik. Ki más mondhatta volna a gyászbeszédet mint az a Haynal Imre, aki késõbb, 1953-ban, még Rákosi Mátyás egészségügyi miniszterét, Ratkó Annát is meg merte fenyegetni, hogy bezárja a klinikáját amennyiben nem biztosítják a betegellátáshoz nélkülözhetetlen elemi hozzávalókat. Ki más mondhatta volna a gyászbeszédet, mint az a Haynal Imre, aki még késõbb, 1958-februárjában ama híres kari ûlésen kijelentette, hogy márpedig 1956 októberében forradalom volt Magyarországon, azzal a következménnyel, hogy Kádár János személyes utasítására örökre menesztették az egyetemrõl. Báró Korányi Sándor sírjánál 4 héttel azután hogy a náci csizmák letiporták Magyarországot csak vitéz Haynal Imre személyes bátorsága vezethetett 4. ábra. Haynal Imre egyetemi tanár [Antalóczy Zoltán egyetemi tanár könyvébõl (3)] annak kijelentésére: Amíg lesz magyar klinika és magyar egyetem, Korányi Sándornak, mint a legjobbak egyikének emléke mindig élni fog. (7) Haynal Imre Korányi Sándor kedvenc adjunktusa volt. Joachim egyik fiának, Viktornak unokája Korányi Imre ( ) mérnök, Kossuth-díjas egyetemi tanár, ükunokája Korányi László (1942-) belgyógyász kutató orvos. Sebald egyik gyermekének, Imrének unokája Korányi András ( ) orvos, 1938-ban egyetemi magántanár, 1952-ben kandidátus, majd az orvostudomány doktora, c. egyetemi tanár, 1952-tõl a Szent János Kórház belgyógyász osztályvezetõ fõorvosa. A Pázmány Péter Tudományegyetem orvosi karán 1927-ben orvosi oklevelet szerzett tól medikusként a Korányi Klinika díjtalan demonstrátora, végzése után tanársegéd, majd adjunktus. Részt vett az elsõ hazai inzulinkezelés kísérletében. Több jelentõs európai tanulmányúton volt. Katonaorvosi szolgálatot teljesített, szovjet fogságba esett, ahonnan csak jelentõs idõ elmultával térhetett haza. Politikai magatartása miatt eltávolították a k1inikáról. Kiváló diagnoszta. Több tudományos közlemény és könyv szerzõje. Halála elõtt adta ki az Emléktöredékek (13) címû visszaemlékezést, amely a Korányi-család és a Korányiiskola legjobb elemzõ írása. [Dr. Kapronczai Károly Korányi család c.

8 8 RADÓ JÁNOS HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA mûvébõl (11)] Korányi András professzorról a János Kórházi I. belosztály osztályvezetõ fõorvosáról aránytalanul nagy terjedelemben emlékezem meg. Magam is a János Kórházban mûködtem 1954-tõl 1976-ig (segédorvostól a szamárlétrán fõorvosiig terjedõ munkörökben), majd hollandiai tanulmányutam után között ismét, az Uzsoki Kórházba való osztályvezetõ fõorvosi kinevezésem elõtt. A Korányi családból tehát magam is megismertem egy kiemelkedõ személyiséget, a szürke herceget (Ez volt prof. Korányi András beceneve, tudtával fiatalkori orvostudományi önkísérletes munkájának következménye. A befecskendezett antisepticus ezüstvegyület a bõrben lerakódva szürke elszínezõdést, argyrosist okozott). Nagytudású, széles mûveltségû, világlátott, arisztokratikus megjelenésû, liberálisnak ható ámbár konzervatív személyiséget ismertem meg benne, aki pártolta a mûvészi szabadságot és a tudományos alkotó munkát, de megvetette a mások tollával való ékeskedést és az ügyesek politikai hátszéllel való érvényesülését. Felülmúlhatatlan sikere volt a nõknél. Voltak egyéb emberi gyengeségei is. Irányomban elismerõ volt, és még hogyha más belosztályon dolgoztam is, miután az országban elsõ ízben végeztem Korányi Sándor módszerének alkalmazásával emberen ozmometriás kutatásokat, jólesõ volt akkor még egyéb elismerések híján a Korányi Család e nevezetes orvostudós képviselõjének jóindulata. KORÁNYI SÁNDOR MUNKÁSSÁGÁNAK HÍRE A VILÁGBAN Korányi Sándor a lyoni, a boroszlói, a szegedi és a pécsi egyetem díszdoktora. Az Academia Leopoldina és az Interstate Postgaraduate Medical Association of Noth America tiszteletbeli tagja. Dolgozott Goltz strasbourgi élettani klinikáján, mûködött Hoppe Seiyler munkatársaként, jó barátságba került Jacques Loebbel, majd késõbbi méltatójával (36-40), Gabriel Richettel, aki Sándor Korányi, a founder of renal pathophysiology 5. ábra. Hypertonia és Nephrologia 1999; 3: ábra. Hypertonia és Nephrologia 1999; 3:314. címmel tartott Budapesten 1992-ben elõadást. A Kidney Internationalben írt egy monográfiát Korányi Sándorról (32), és lapunkba egy méltatást elõadásának alapján (34, 40). (Ebbõl mutatjuk be a 5. és 6. ábrát.) Volhard saját korában a vesepápa egy 1938-ban Buenos Airesben tartott elõadásában egyértelmûen Korányi Sándort jelölte meg mint a veseinsufficientia koncepciójának megalkotóját. Richet szerzõtársaival (33) az olasz nephrologiai társaság angol nyelvû lapjában (Journal of Nephrology) a forgotten nephrologist rovatban emlékezik meg a világ elfelejtett nephrologusairól [Leonhard Thurneysser ( ), P.J. Desault ( ), Sir Robert Christison ( ), Hermann Senator ( )], és ezekbõl levonva a konklúziót azt írja, a szintén elfeledett Korányi Sándorról hogy: It is not the only time that nephrology has refused to accept some well established facts. For instance, Sandor Koranyi ( ) in 1898 measured the freezing point of urine from normal men after a period without water, and of others, during the course of chronic nephritis. Conceptualizing Claude Bernard s idea of a Milieú Intérieur he put forward the notion of renal insufficiency which could be quantitated by measuring the kidney s diminishing ability to regulate the osmolality of the urine. As Koranyi s idea was ignored he ceased to talk about it with the result that this method of investigation was neither understood nor used until Richet tehát azt állítja, hogy ben értették csak meg Korányi Sándor felfedezésének lényegét. Ha azt számítom, hogy 1896-ban közölte ezt le, úgy kb. 40 év volt szükséges az elismertséghez.(aztán egy idõre megint elfelejtették.) Richet mint fentebb jeleztük megállapította, hogy Korányi Sándor XX. századfordulói felfedezését elfelejtették. Csak 1935 körül tudatosult, hogy Korányi Sándor már korábban megállapította a fagyáspontcsökkenés módszerét használva, hogy krónikus veseelégtelenségben a vese elveszti rugalmasságát, és nem képes már széles határok között variálni a vizelet (ozmotikus) koncentrációját. Így a hyposthenuria (Korányi Sándor) isosthenuriához vezet (Volhard). Felmerül a kérdés, hogy Korányi Sándort miért nem idézik manapság is széles körben világszerte. Szokták mondani, hogy ez a sorsa azoknak, akik (csak) német nyelven (és persze kis országok saját nyelvén) publikálnak. Ez nem teljesen igaz, amit alátámaszt Wolf amerikai szerzõ mûvének

9 2005; 9 (1):4 13. A FAGYÁSPONTCSÖKKENÉSTÕL AZ OZMOLALITÁSIG 9 (43) címlapja (7. ábra), aki 6 évvel Korányi Sándor halála után, 1950-ben jelentette meg könyvét, melyben teljes mélységében ismerteti a magyar tudós munkásságát. Idézi 2 nagy terjedelmû németnyelvû cikkét (8. ábra) és koncepcióját a hyposthenuriáról. Kiemeli, hogy Korányi Sándor szerint (9. ábra) az ép vese megõrzi 0,56 C nak a vér fagyáspontcsökkenését (ami mai terminológiával 300 mosm-nak felel meg), és a vizelet fagyáspontcsökkenését 1,3 C (600 mosm) és 2,2 C(1200 mosm) között variálja. A beteg vese által kiválasztott vizelet fagyáspontcsökkenése viszont csak 0,56 C (300 mosm) és 1,3 C (600 mosm) közötti. A 10. ábrán bemutatott könyv Korányi Sándor fõmûve (14), amelyben részletezi kísérletes vizsgálatainak eredményeit, s amelynek távolabbi következtetései szerepelnek Wolf fent idézett és általunk bemutatott könyvében (43) is. Az alábbiakban idézem a Hypertonia és Nephrologia folyóiratban megjelent Richet Korányi Sándort méltató cikkéhez (34) fûzött fõszerkesztõi kommentárom (17) egy részét: Van egy másik magyarázat is arra, hogy ma miért nem találkozunk Korányi Sándor nevének idézésével gyakrabban a nemzetközi orvosi szakirodalomban. Ismert dolog, hogy amikor egy nagy felfedezés mindennapi evidenciává válik, a folytonos 7. ábra. Wolf könyvének címlapja (43) 8. ábra. Wolf könyvének irodalmi utalása (43) 9. ábra. Wolf könyvének egy részlete (43) 10. ábra. Korányi Sándor fõmûve. Az állati folyadékok osmosis-nyomásának élettani viszonyaira és kóros eltéréseire vonatkozó vizsgálatok. A betegvizsgálat egy új módszerének alapvonalai használatban már csak a módszer nevét említik és nem idézik rendszerint a leíró kutató személyét. Különösen így van ez, ha az történik, ami Korányi Sándor felfedezésével történt, hogy gépesített úton világszerte elterjedt módszerré vált és ma a kórházi laboratóriumokban mintaváltós ozmométerekkel tömegméretekben végzik a testfolyadékok osmolalitásának meghatározását. Röntgen eredeti leírását sem idézik folyton, valahányszor egy radiológiai megállapítást tesznek. Ha, mint Korányi Sándor laboratóriumi módszerének és munkásságának egyik szerény követõje egy pillanatra a magam tudományának sorsával foglalkozom, azt állíthatom, hogy semmi sem változott. A diureticus (furosemid-) renographia akkoriban még nem ismert eljárás elsõ leírását 1967-ben közöltem a Lancetben (29). Ezután Magyarországon soha nem hivatkoztak rám felfedezõként. [Az egyetlen kivétel a balatonfüredi Horváth Mihály nukleáris professzor, aki a hazai nukleáris tudomány történelmi megemlékezésében (10) mint elsõt megemlít.] Az eljárást kiterjedten használták és manapság is használják, hazai szakcikkekben, könyvekben is bõven szerepel, de még ha kivételesen engem idéznek is mint a témában dolgozót, felfedezõként más, külföldi szerzõt említenek. A furosemid-renografia felfedezése c. cikkem (2003) megírása (30) után azonban már megjelent éppen lapunkban az elsõ hazai idézés (15) a felfedezésrõl. Ehhez szintén 40 év volt szükséges.

10 10 RADÓ JÁNOS HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA HOGY ÁLLUNK KORÁNYI SÁNDOR FELFEDEZÉSÉNEK ÉRVÉNYESÜLÉSÉVEL HAZÁNKBAN? Budapesten utcát neveztek el Korányi Sándorról, ebben az utcában áll az I. Sz. Belklinika. Vezetõje volt valaha Rusznyák István akadémikus, az MTA volt Elnöke, a világhírû (vesemûködést is kutató) Rusznyák Földi Szabó kutatócsoport megszervezõje, Korányi Sándor egykori adjunktusa. Ezután több különbözõ szakmai érdeklõdésû igazgató vezette a klinikát, de a vesekutatást egyik sem függesztette fel. Utóbbi a közelmúltban jelentõsen felvirágzott De Châtel Rudolf nephrologus-hypertonologus professzor vezetése alatt, illetve jelenleg, amikor átvette a stafétabotot Farsang Csaba hypertonologus-nephrologus profeszszor. Tanáraimtól, Rusznyák István, Gömöri Pál, Magyar Imre, Petrányi Gyula, Haynal Imre, Schill Imre, Fodor Imre professzoroktól magam is rengetegszer hallottam említeni Korányi Sándor nevét. Van hazánkban Korányi Társaság és a Magyar Nephrologus Társaságnak Korányi-díja. A Hypertonia és Nephrologia a Magyar Nephrologiai Társaság és a Magyar Hypertonia Társaság hivatalos lapja többízben is foglalkozott Korányi Sándorral. Haynal Imre professzor már 1936-ban (!) Korányi Sándoremlékkönyvben jelentette meg kardiológiai értekezését (7) és Hetényi Géza professzor (ugyancsak Korányi Sándor egyik adjunktusa) 1950-ben az MTA közleményeiben emlékezett meg mesterérõl (9). Még sok mindent említhetnénk, ami azt támasztja alá, hogy Korányi Sándor nem elfeledett hazájában. Azonban az orvosi gyakorlatunk nem mindig támasztja alá, hogy Korányi Sándor tanításait a kor színvonalán keltenénk életre: hazánkban olyan gyakorlóorvosokat, akik életükben még soha nem kértek ozmolalitás vizsgálatot. 3. Intenzív (és más) osztályokon is elõfordul, hogy zavart tudatállapot esetén azonnal infúziót rendelnek a betegnek anélkül, hogy elõzetesen ozmolalitást meghatároztatnának. 4. A vízintoxikáció diagnózis egyes osztályokon gyakorlatilag ismeretlen. Saját kórházunkban, az Uzsóki utcai kórházban (egyetlen belosztályon, a nephrologia-hypertonia III. Sz. belgyógyászati osztályon) másfél évtized alatt a vízintoxikációban megbetegedettekbõl csupán a közlésre érdemes esetek száma 8 volt. Klinikai tünetekben is megnyilvánuló vizintoxicátiót és hyponatraemiát észleltünk penicillin által okozott interstitialis nephritisben infúziók után (5), renovascularis hypertoniás betegben rejtett bronchuscarcinoma jelenlétében (23), diabetes insipidus hosszas ddavp-kezelése során (20), koponyatrauma esetében (22), essentialis hypertonia chlorthalidon-kezelése alatt (18), pszichotrop gyógyszerek adása alatti intenzív dohányzás során elmebetegben (21), koponya alapi aneurysmában atrialis natriureticus hormon elégtelenségben (19), valamint aspergillosissal szövõdött tüdõtuberculosisban (16). Se szeri, se száma nem volt azon közönséges vízintoxicatiós betegeknek, akik elõfordultak anélkül, hogy közlésre érdemes sajátosságuk lett volna, Sõt megkockáztatom, hogy számos esetet azért nem cikkek száma /5 év közöltünk le, mert a kórkép az észlelõ beosztott orvos számára egyszerûen köznapi volt. Elképzelhetõ, hogy országszerte hány ilyen eset fordulhat elõ felismeretlenül, esetleg megfordíthatatlanul fatalis kimenetellel. Korányi Sándor módszerének alkalmazásával, az Õ szellemében ma ennek nem volna szabad elõfordulnia. Korányi Sándor felfedezésének alkalmazása annak leíása után 108 évvel saját hazájában sem általános. KORÁNYI SÁNDOR MÛKÖDÉSÉNEK HATÁSA SAJÁT MUNKÁSSÁGUNK TÜKRÉBEN Munkásságunk nagy része bármennyire szerteágazóak is a témák, a Korányi Sándor által klinikai célra bevezetett fagyáspontcsökkenéssel analóg ozmometriával történt. 299 munkáról lévén szó, lehetetlen állításunkat egyenként bizonyítani, ezért dolgoztunk ki erre a célra egy módszert, mely scientometriai alapon nyugszik. Úgy döntöttünk, hogy a legértékesebbnek bizonyult néhány cikk részletes elemzésével mutatjuk be, hogy a munka leglényege Korányi Sándor módszerének felhasználásával készült. A legértékesebb munkák kiválogatása pedig scientometriai alapon, vagyis idézettségük figyelembevételével történt. 50 év alatt, 1954-tõl 2004-ig 299 nyomtatásban megjelent közlemény íródott, ebbõl 156 idegen (kevés kivétellel angol) és 143 magyar nyelven. 1. Sok kórháznak nincs ozmométere, és ha van is, éjszaka legtöbbször nem mûködtethetõ. 2. A klinikusok és gyakorlóorvosok sokszor tapasztalatlanok az ozmometriás eredmények értékelésében és minden bizonnyal lehetne találni ábra. Közleményeim száma 5 éves periódusokban 1954-tõl 2004-ig 50 éven át (sötét oszlop: idegen nyelvû cikkek, világos magyar nyelvûek)

11 2005; 9 (1):4 13. A FAGYÁSPONTCSÖKKENÉSTÕL AZ OZMOLALITÁSIG 11 (Elõadásaim számát nem követtem, egyébként sem szerepelnek a fent említett publikációkban.) A 11. ábrán 5 éves periódusokban feltüntettem az angol (sötét oszlopok), illetve magyar nyelvû közleményeim számát. Látható, hogy 1954-tõl 1979-ig mûködésem elsõ 25 évében (a János Kórházban) 121 angol nyelvû cikket írtam, míg ig, a második 25 év alatt 35-öt. A különbség feltûnõ, amit elsõsorban az magyaráz, hogy a második idõszakban az Uzsóki Kórházban a kutatás feltételei nem olyan mértékben voltak adottak, mint amelyek a János Kórház Izotóp Osztályán közel 3 évtized alatt megteremtõdtek (A két idõszak közötti 2 évet között az utrechti egyetemen töltöttem.) Az itt megírt cikkek részben az elsõ idõszakba kerültek, de fõként a második idõszak termését gazdagították, mert az ott elért tudományos eredmények feldolgozása évekig tartott. Hollandiából pályáztam meg a János Kórházi 2 megüresedett osztályvezetõ fõorvosi állás valamelyikét elsõsorban persze azt az osztályt, az V. Bel-izotóp Osztályt, ahol közel 26 évet tudományos munkával is eltöltöttem, de nem neveztek ki egyikre sem, mivel sem az Utrechtbõl, sem a Budapestrõl egyidejûleg feladott, postán beküldött pályázatom egyike sem érkezett meg a János Kórházba. Így a János Kórházi állások betöltése után az Uzsóki Kórházba kineveztek osztályvezetõ fõorvosnak. Soha többet nem dolgozhattam azonban saját kutatásomban izotópokkal).) 1. táblázatunkból kitûnik, hogy a cikkek 2/3-a kapott idézetet, 1/3-a nem. Az egyre növekvõ számú idézetet (többmint 5/cikk, illetve több mint 10/cikk) egyre kevesebb számú cikk (27 ill. 7 db) kapja. A cikkek egy kis töredéke (27 db ami az összesnek csupán 17,9 %-át teszi ki) kapta az idézetek nagy részét (67,5%-át). Ez támogatja azt a feltevésünket, hogy a kevesebb számú, magasabban idézett munkák az értékesebbek. A többször idézett munkákban szereplõ értékesebb témák megoszlását mutatja a 2. táblázat. Az 5-nél többször idézett 27 cikkben szerepelnek fõ témáink, amelyben módszerként az ozmolalitást használtuk, nevezetesen 1. táblázat Közlemények idézettsége ig 40 év alatt 151 angol nyelvû cikkbõl 53 cikk nem kapott idézetet 98 cikk összesen 504 idézetet kapott (5 idézés/cikk) A több mint 5 idézést kapó 27 cikkkel (17,9%), összesen 340 idézet járt (67,5%) A több mint 10 idézést kapó 7 cikk (4,6%) összesen 184 idézetet kapott (36,5%) Átlag 26,3 idézet per cikk Átlag 2,896 IF per cikk 2. táblázat A több mint ötször idézett közlemények témái 1. Antidiuresis (carbamazepin, chlorpropamid, ddavp) 2. Szteroid- zoster 3. Hyperkalaemiás bénulás 4. Glibenclamiddiuresis 5. Furosemid diureticus izotóp-renographia 149 idézet/11 cikk 56 idézet/2 cikk 37 idézet/3cikk 35 idézet/3 cikk 34 idézet/4 cikk 1. téma: az antidiuretikus gyógyszerek hatásának tanulmányozása (25, 26) az ozmolalitás változásával diabetes insipidusban (carbamazepin, chlorpropamid, clofibrat, ddavp stb.), 2. téma: a diureticum potencírozása céljából alkalmazott szteroidkezelés (az akkori tudományos felfogás szerint), hatásának regisztrálása az ozmolalitás változásával. A szteroidok adását azonban herpes zoster járvány kísérte, két cikkünk errõl szól (31, 41). 3. téma: spironolacton-kezelés alatt, melyet ugyancsak a diureticumok potencirozására alkalmaztunk, egy a szakirodalomban addig még nem ismert szövõdmény fejlõdött ki: a hyperkalaemiás petyhüdt bénulás, melynek a leírását tartalmazza ez a munkánk (8). 4. téma: az ozmolalitás változásának megfigyelésével glibenclamidot próbáltunk ki diabetes insipidusos betegekben antidiureticus célra, e helyett azonban paradox diuresisfokozódás következett be, amit leírtunk (24). 5. téma: a diureticus (furosemid) izotóp-renographia módszer (29, 30), ahol a diuresis tetõfokának bizonyítására volt alkalmas a vizeletkoncentráció csökkenésének ozmolalitással való követése. (Mindez 24 közleményt tesz ki. A 27-bõl fennmaradó 3 cikkben egyéb témák szerepelnek.) 3. táblázatunk azt mutatja mely lapokban jelentek meg az 5-nél többszöri idézetet kapott, tehát értékesebb cikkek. A lapok figyelembevétele megerõsíti, a nevezett cikkek értékét. 3. táblázat A több mint ötször idézett 27 közlemény megjelenése American Heart Journal (3x), American Journal of Medical Sciences, Archives of Internal Medicine, Archives of Neurolology (2x) Blood, British Heart Journal British Medical Journal, Endokrinologie (2x), Hormone and Metabolic Research (3x), International Journal of Clinical Pharmacology (3x), Journal of Clinical Endocrinology Journal of Clinical Pharmacology, Journal of Medicine, Lancet (3x), Nuclear Medicine, Pharmacology, Radiolology and Clinical Biology 4. táblázatban szereplõ több mint 10-szer idézett 7 legértékesebb cikk közül az 1., 3. és 5. cikk a szervezet vízterei és a vizelet ozmolális koncentráció változásáról szól. Az 1. cikk vízmérgezésrõl (25), tehát az extracelluláris tér ozmolalitásának csökkenésérõl, a 3. cikk a diabetes insipidus hatékonyabb kezelésérõl, tehát a vizelet ozmolális koncentráció fokozásáról (26), az 5. cikk a glibenclamid által fokozott

12 12 RADÓ JÁNOS HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 4. táblázat A 7 legtöbbször idézett közlemény 1. Water intoxication during carbamazepine treatment. BRIT MED J 1973; 3:479 (54 IDÉZET) 2. Herpes zoster house epidemic. ARCH INT MED 1965; 116:329 (38 IDÉZET) 3. Combination of carbamazepine and chlorpropamide in the treatment of hyporesponder diabetes insipidus. J CLIN ENDOCRINOL 1974; 38:1 (23 IDÉZET) 4. Fatal hyperkalemic paralysis associated with spironolactone. ARCH NEUR 1966;15:74 (21 IDÉZET) 5. Enhancement of polyuria by glibenclamide in diabetes insipidus. LANCET1971; 2:216 (18 IDÉZET) 6. Zoster meningoencephalitis in a steroid treated patient. ARCH NEUROL 1965,12:610 (18 IDÉZET) 7. Renographic studies during furosemide diuresis in partial ureteric obstruction. RADIOL CLIN BIOL 1969; 38:132 (12 IDÉZET) polyuriáról (24), vagyis a vizelet további ozmolális koncentrációesésérõl beszél. A 7. cikkben az izotóp-renographiánál (27) a furosemid által okozott csúcsdiuresis megítéléséhez a legalacsonyabb vizeletkoncentráció megállapításához az ozmolalitást használtuk. Ezen adatoknak Korányi Sándor módszerével való összefüggése magától értetõdõ. A fennmaradó 3 cikkben a diureticum hatásának fokozására használtuk a spironolactont (8), illetve 2. és 6. cikkben a szteroidokat (31, 41), ezek a mûvek melléktermékei a vizeletmennyiség diureticummal való fokozására (ozmolalitásának megváltoztatására) tett erõfeszítéseinknek. Egyetemista és fiatal orvos koromtól kezdve a vese élettani mûködéseivel kívántam foglalkozni. Emlékezetem szerint érdeklõdésemet különösen felkeltette Rusznyák István Orvosi Hetilapban akkoriban megjelent cikke, melyben Homer Smith kutatásainak eredményeivel foglalkozott. Korányi Sándor vizsgálatait behatóbban 1956 óta tanulmányozom. Ezek hatására már 1960-ban a Magyar Belgyógyász Kongresszuson ismertettem (Hammer Sarolta társszerzõmmel együtt) hazánkban elõször ozmolalitást használó ( szabad víz clearance ) humán vizsgálataimat (28). A továbbiakban tanulmányoztam Wesson és Anslow, Wirz, Hargitay és Kuhn mûveit, foglalkoztam a renalis koncentráló mechanizmus mûködésével és úgy érzem tudományos mûködésem során valamennyire továbbfejlesztettem Korányi Sándor e téren kifejtett munkásságát. Az elmúlt 50 évben készült, scientometriai alapon kiválogatott, legértékesebb munkáimnak fenti részletes elemzése legalábbis ezt alátámasztani látszik. IRODALOM 1. A nagykálló rk. katolikus anyakönyvek. I. köt.; cit: Kapronczay Károly 2. Alföldy Ferenc:Adalékok a Korányi család történetéhez. Hypertonia és Nephrologia 2000; 4:48 3. Antalóczy Zoltán:Egy klinika élete a Rákosi korszakban. Emlékeim a Haynal klinikáról. Heraldika Kiadó. Budapest, Domahidy Miklós: Ilyen volt Haynal Imre. Európai Protestáns Magyar Szabadegyetem kiadása, Bern, Gercsak G, Hartai A, Faber K, Rado J. Acute interstitial nephritis caused by a semisynthetic penicillin (methicillin)] Orv Hetil 1981 Sep 13; 122(37): Haynal Imre: Korányi Sándor báró (Nekrológ) Orvosi Hetilap 1944; 88: Haynal Imre: A vérkeringési elégtelenség általános functionális pathologiája. Korányi Sándor emlékkönyv Herman E, Rado J. Fatal hyperkalemic paralysis associated with spironalactone. Observation on a patient with severe renal disease and refractory edema. Arch Neurol. 1966;15: Hetényi Géza: Korányi Sándorról. (Megemlékezés) MTA. Orv. Tud. Oszt. Közl sz.; cit: Kapronczay Károly 10. Horváth Mihály: A hazai nukleáris medicina története. Kiadó: Horváth Mihály, Balatonfüred, ISBN Kapronczay Károly: Orvosdinasztiák I. A Korányi Család. 12. Korányi Frigyes: Visszaemlékezés családomról, pályámról. Orvosképzés sz. különszám ; cit: Kapronczay Károly 13. Korányi András: Emléktöredékek. Litera Nova, Budapest, Korányi Sándor: Az állati folyadékok osmosis-nyomásának élettani viszonyaira és kóros eltéréseire vonatkozó vizsgálatok. A betegvizsgálat egy uj módszerének alapvonalai Martyn M, Harmath Á, Varga Zs, Blatniczky L. Patkóvesével társult húgyuti obstructió esete. Hypertonia és Nephrologia 2002; 6: Pató É, Radó J, Tóth A, Aranyi J. Vízmérgezés aspergillosissal szövõdött tüdõtuberculosisban. Orv Hetil 1996; 137: Radó J: A fõszerkesztõ kommentárja (Richet Korányiról) Hypertonia és Nephrologia 1999; 3: Radó J, Csányi P. Diureticum okozta vízintoxicatio hyponatraemia. Orv Hetil 1989; 130: Radó J, Pató É, Íliás L és mtsai. Ismétlõdõ súlyos vízmérgezések egy idõs betegben (Adatok az inappropriate antidiuretic hormone syndroma és az atrialis natriureticus factor kapcsolatához). Orv Hetil 1995; 136: Radó J, Pató É. Schwartz-Bartter-syndroma hosszú DDAVP kezelés után diabetes insipidusos betegben. Orv Hetil 1983, 124, Radó J, Csányi P, Gercsák Gy. és Osvath J. Vízmérgezés elmebetegekben (psychotrop gyógyszerek és a dohányzás vizsgálata). Orv Hetil 1986; 127: Radó J, Vönöczky K, Csabuda M. és mtsa. Víz-intoxicatio. Magyar Belorv Arch 1984; 37: Radó J, Szûcs L. Hyponatremia in malignant renovascular hypertension Orv Hetil 1983 Oct 23; 124(43): Radó JP, Borbély L. Enhancement of polyuria by glibenclamide in diabetes insipidus. Lancet 1971; 2:216.

13 2005; 9 (1):4 13. A FAGYÁSPONTCSÖKKENÉSTÕL AZ OZMOLALITÁSIG Radó JP. Water intoxication during carbamezepine treatment. Brit Med J 1973; 3: Rado JP. Combination of carbamazepine and chlorpropamide in thetreatment of hyporesponder pituitary diabetes insipidus. J Clin Endocrinol Metab Jan; 38(1): Rado JP, Banos C, Tako J, Szende L. Renographic studies during furosemide diuresis in partial ureteral obstruction. Radiol Clin Biol 1969; 38(2): Radó J, Hammer S. A chlorothiazid diuresissel együttjáró specifikus antidiuretikus mechanizmus volt (OOK Dokumentációs Kp. 1961) 29. Radó JP, Bános Cs, Takó: Frusemide renography. Lancet 1967; 2: Radó J. A furosemid renographia felfedezése és jelentõsége. Hypertonia és Nephrologia 2002; 6: Rado JP, Tako J Geder L, Jeney E. Herpes zoster house epidemic in steroid-treated patients. a clinical and viral study. Arch intern med 1965; 116: Richet G. Edema and Uremia from 1827 to 1905: the first faltering steps of renal physiopathology. Kid Inter 1993; 43: Richet G. Desault and the birth of nephrology (between ). J. Nephrol 2003; 16: Richet G. Korányi Sándor a vese kórélettanának megalapozója. Hypertonia és Nephrologia 1999; 3: Semmelweis Orvostörténeti Múzeum, Könyvtár és Levéltár, Korányi-család. Adattár, 303. sz Korányi Imre családtörténeti összeállítása, családfa; cit: Kapronczay Károly 36. Sonkodi S. Hyposthenuria: Sándor Korányi s Concept of Renal Insufficiency. Am J Nephrol 1999; 19: Sonkodi S. Sándor Korányi s Concept of Renal Insufficiency. History of Nephrology 3, S Karger Medical and Scientific Publishers Basel, Freiburg, Paris, London, New York, New Delhi, Bankok, Singapore, Tokyo, Sydney Editors: Eknoyan G. Antonello A, De Santo NG. Carló L, Massry ShG. 38. Sonkodi S. Vie et oeuvre de Sándor Korányi, initiateur de la physiopathologie rénale. Néphrologie 1996; 17: Sonkodi S. Sándor Korányi ( ) Nephrol Dial Transplant 1996; 11: Sonkodi S. Korányi Sándor a veseelégtelenség kórélettanának leírója (kommentár Richet G elõadásához) Hypertonia és Nephrologia 1999; 3: Tako J, Radó JP. Zoster meningoencephalitis in a steroid-treated patient.arch Neurol 1965; 12: Vida Márton: Itéljetek. Lõbl D. Budapest, Wolf. The urinary funcion of the kidney. Grune and Stratton, New York 1950.

14 ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK / REVIEW ARTICLES Novel insights into uremic vascular calcifications Markus Ketteler, MD Department of Nephrology and Clinical Immunology. University Hospital Aachen, Germany HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2005; 9 (1): ABSTRACT In the recent past, it has become increasingly clear that extracellular calcium and phosphate homeostasis is a tightly regulated process. Even the physiological serum concentrations of calcium and phosphate are several orders of magnitude above their solubility product in an aqueous solution. Although ph, body temperature and the ionic strength of serum compensates largely for this difference, serum remains a metastable solution concerning calcium and phosphate precipitation. Therefore, precipitation inhibitory mechanisms must be operative to prevent extraosseous calcification. In this context, a number of local and systemic calcification inhibitors could be identified in recent years, and deficiencies and dysregulations of such factors, respectively, may contribute to morbidity and even mortality in patient populations. Further, hyperphosphatemia may not just passively contribute to an increased calcium and phosphate ion product, but may induce an active process of osteogenic dedifferentiation in vascular smooth muscle cells. Extensive extraosseous calcifications occur with high prevalence in patients with end-stage renal disease (ESRD), and especially vascular manifestations are clearly associated with cardiovascular events and decreased survival in this particular patient group. In the context of the accelerated nature of atherosclerosis observed in dialysis patients, novel pathomechanisms involved in uremic vascular calcification will be discussed in this brief overview. Key words: vascular calcification, end stage renal disease, hyperphosphatemia, Matrix Gla Protein, Fetuin-A Corresponding author: PD Dr. med. Markus Ketteler Department of Nephrology and Clinical Immunology Universtity Hospital Aachen Pauwelsstr. 30 D Aachen Germany Phone: Fax: mketteler@ukaachen.de Content Introduction Intimal versus medial calcifications The role of hyperphosphatemia Calcification inhibitors Matrix Gla Protein (MGP) Fetuin-A (2-Heremans Schmid glycoprotein, AHSG) Conclusion References INTRODUCTION Cardiovascular mortality is dramatically increased in uremic patients. Registry data demonstrated that this is particularly true for young ESRD patients: 30-year-old dialysis patients suffer from an up to 500-fold elevated mortality risk when compared to an age-matched normal population and have an average life expectancy comparable to 85-year-old non-dialysis subjects (1). Accelerated calcifying atherosclerosis and valvular calcifications are hallmarks of cardiovascular disease in the dialysis population, and the magnitude of vessel calcification was recently identified as an independent risk factor of cardiovascular death in dialysis patients (2, 3). Typical metabolic disturbances in uremia including hyperphosphatemia, an increased calcium x phosphate product, hyperparathyroidism, and possibly an increased calcium intake are independent predictors of cardiovascular morbidity and mortality in this population (4-7). By using EBCT, Goodman et al. demonstrated in young dialysis patients that coronary artery calcifications (see example in figure 1) are al-

15 2005; 9 (1): NOVEL INSIGHTS INTO UREMIC VASCULAR CALCIFICATIONS 15 Figure 1. Severely calcified coronary arteries in a 42-year-old male diaylsis ready highly prevalent at the age of years and that the calcification burden can be directly related to hyperphosphatemia, an increased calcium x phosphate product and an increased calcium intake (7). Moreover, Oh and coworkers were able to demonstrate significant coronary artery calcifications in 92% of patients aged years with childhood-onset chronic renal failure (8). In addition to a strong association between vascular calcification and time on dialysis and an increased calcium x phosphate product, respectively, the magnitude of calcification was strongly related to elevated CRP levels in this study, thus to a state of (micro-)inflammation (8). A correlation between coronary artery calcifications and elevated CRP levels was recently confirmed in the Framingham cohort, i.e. a non-uremic population, indicating that inflammatory processes are likely involved in the pathogenesis of vascular calcification (9). INTIMAL VERSUS MEDIAL CALCIFICATIONS There are two distinct types of arterial calcification (10,11). One affects the intimal layer of arteries and occurs within atherosclerotic plaques, the other involves the medial wall of arteries. This second type of vascular calcification is common in patients with CKD and those with diabetes mellitus, and it is unique to these two clinical disorders. The consequences of each form of arterial calcification differ fundamentally. The manifestations of atherosclerotic vascular disease are well established both in the general population and in those with CKD. Here, intimal lesions narrow the arterial lumen and can compromise blood flow leading to tissue ischemia. Ischemic events can occur acutely, however, in previously unobstructed vessels when atherosclerotic plaques rupture and initiate thrombus formation. Calcification is an integral part of the atherosclerotic process and occurs in up to 90% of atheromatous lesions (12). This strong association serves as the basis for using sensitive noninvasive radiographic methods such as EBCT to detect calcium deposits in the coronary arteries as an indicator of atherosclerotic burden in the general population (13-15). The calcium content of atherosclerotic lesions has been reported to be greater in patients on dialysis than in age-matched subjects with normal renal function (16). It is not clear whether this difference simply reflects the more extensive softtissue calcification common in CKD or disturbances in the regulation of atherosclerotic calcification, and whether the presence of rigid, friable calcium deposits contributes to plaque rupture and subsequent arterial thrombosis (17, 18). The hemodynamic consequences of medial wall calcification (Mönckeberg s sclerosis) are quite different from those due to atherosclerotic plaque calcification (19). Mineral deposition occurs diffusely throughout the tunica media which is rich in elastic lamellae. Medial wall calcification increases vascular stiffness and reduces vascular compliance, changes that adversely affect the capacity of the arterial circulation to dampen increases in arterial pressure with each ventricular systole. As a result, systolic blood pressure rises, pulse pressure widens, and pulse wave velocity increases (19, 20). These hemodynamic alterations cause left ventricular hypertrophy, and they can compromise coronary artery blood flow during diastole. In adults with CKD, the extent of arterial calcification represents the aggregate of both atherosclerotic and medial wall calcification, and evidence of arterial calcification in adults with CKD is associated with adverse clinical outcomes, including myocardial infarction, congestive heart failure, endocarditis, valvular heart disease and death (21, 22). Survival among patients undergoing regular hemodialysis is inversely related to the extent of vascular calcification as measured by B-mode ultrasound (21). When present, arterial calcification progresses more rapidly, as judged by interval changes in coronary artery calcification scores measured by EBCT, in patients treated with dialysis than in subjects from the general population (7, 23). Such findings suggest but do not prove that medial wall calcification plays a dominant role in the progression of vascular calcification in patients with CKD. Progression rates are much lower, however, in persons who do not have CKD where interval changes in calcification scores presumably reflect the evolution of atherosclerotic calcification only (24). For patients with CKD who are treated with hemodialysis, the rate of progression of coronary artery and aortic calcification has been reported to be greater in those who use large oral doses of calcium-containing compounds rather than the calcium-free, phosphate-binding agent sevelamer (23). Although changes in lipid metabolism in those given sevelamer may contribute to such differences (25, 26), the results emphasize further the potentially critical link between disturbances in mineral metabolism and the progression of arterial calcification in patients with CKD. THE ROLE OF HYPERPHOSPHATEMIA Hyperphosphatemia was identified as an independent cardiovascular mortality risk factor in the dialysis population in three large registry studies (4-6). Since hyperphosphatemia contributes directly to an increased calcium x phosphate product and triggers secondary hyperparathyroidism, it was thought that high serum phosphate concentrations passively cause increased and progressive hydroxyapatite deposition in tissues and vessels. However, in vitro studies recently

16 16 MARKUS KETTELER HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA implicated that elevated phosphate concentrations may additionally induce a phenotypic switch of vascular smooth muscle cells into osteoblastlike cells. Jono et al. demonstrated in cultured vascular smooth muscle cells (VSCM) that an elevation of the phosphate concentration in the culture medium from 1.4 to 2.0 mmol/l indeed caused hydroxyapatite formation, but that this effect was clearly dependent on a rise in the intracellular phosphate concentration (27). Moreover, this group observed the formation of matrix vesicles, an upregulation of the osteoblast transcription factor cbfa-1 and de novo expression of bonerelated proteins including alkaline phosphatase, osteopontin and osteocalcin by VSCM under high phosphate culture conditions, indicating an osteogenic dedifferentiation of this cell type (27). These data, together with the immunohistochemical detection of cbfa-1, alkaline phosphatase and osteopontin in calcified epigastric arteries by Sharon Moe s group (28, 29), suggest that hyperphosphatemiadependent vascular calcification is an active cellular process in uremic patients. In view of these observations, any therapeutic means to decrease phosphate load and to prevent hyperphosphatemia in order to suppress extraosseous calcifications are certainly of major importance. Table 1. CALCIFICATION INHIBITORS As pointed out above, a highly regulated balance in the extracellular environment seems to be necessary to prevent calcium and phosphate precipitation in mammals, since the physiological serum concentrations of these ions exceed their solubility product in an aqueous solution and should thus precipitate immediately. Mostly transgenic animal experiments have broadened our understanding of calcification processes and identified functional characteristics of calcium-regulatory factors and their calcification inhibitory properties. Two of these factors (matrix Gla Protein, fetuin-a) and some of their potential clinical implications will be discussed in the following paragraphs (table 1). MATRIX GLA PROTEIN (MGP) MGP is a 10 kd Gla protein expressed in chondrocytes and VSMC. MGP requires activation via vitamin K-dependent -carboxylation in order to acting locally as a potent inhibitor of cartilage and arterial calcification (30,31). Accordingly, MGP-deficient (MGP -/- ) mice develop excessive calcifications cartilage and of the aortic media that predominantly localize to the elastic lamellae (31). Aortic calcifications also include cartilageous Characteristics of the calcification inhibitors matrix Gla protein and fetuin-a Matrix Gla Protein Fetuin-A Molecular weight 10 kd 62 kd Cellular source Phenotype of knockout mice Properties VSMC; Cartilage lethal (aortic rupture); arterial medial calcification; cartilagenous calcification requires Vitamin-K-dependent activation to act as a local precipitation inhibitor ( -carboxylation) Hepatocytes systemic soft-tissue and parenchymatous calcifications (spontaneously in DBA/2 mice, following vitamin D treatment in C57Bl/6 mice) soluble TGF- -antagonist; modulation of insulin receptor sensitivity metaplasia within the vessel wall and are finally lethal at 6-8 weeks of age due to aortic rupture ( fracture ) and subsequent internal hemorrhage. In humans, loss-of-function mutations of the MGP gene (so-called Keutel syndrome) lead to a phenotype clinically characterized by cartilage and, as observed by autopsies of affected individuals, vascular medial calcifications (32). In atherosclerotic disease, MGP expression was found to be increased especially in lipid-rich areas of plaques and seemed to surround calcifying areas (33). This pattern suggests that local MGP upregulation may be an important mechanism counteracting excessive vascular calcification. Since MGP requires sufficient vitamin K availability, genuine or aquired vitamin K deficiencies predispose to vascular calcification. In addition, local deficiency may occur at heavily calcified sites with high vitamin K turnover, subsequently leading to the production of undercarboxylated inactive MGP and further progression of the calcification process. In this way the combination of initial calcifications and a subclinical vitamin K-deficiency may strongly amplify the local synthesis of inactive MGP antigen. This may be clinically important when antagonists such as warfarin or phenprocoumon are used in calcification-prone patients with renal failure, however, it currently seems to early to generate clear-cut clinical advice on limiting the use of vitamin K-antagonists in uremic patients based on these theoretical and experimental considerations. FETUIN-A (2-HEREMANS SCHMID GLYCOPROTEIN, AHSG) Fetuin-A is a major systemic inhibitor of calcification accounting for approximately 50% of the precipitation inhibitory capacity of serum (34, 35). Fetuin-A is synthesized by hepatocytes, occurs in the extracellular space in high concentrations ( g/l) and, importantly, is regulated as a negative acute-phase protein (36). In vitro, fetuin-a has been shown to be a

17 2005; 9 (1): NOVEL INSIGHTS INTO UREMIC VASCULAR CALCIFICATIONS 17 highly potent inhibitor of hydroxyapatite formation and to reduce crystal formation in solutions containing calcium and phosphate (37). In vivo, depending on their genetic background, fetuin-a-deficient (Fetuin-A -/- ) mice develop severe soft-tissue calcifications either spontaneously (DBA/2 background) or following challenges with vitamin D and by feeding a mineral-rich diet (C57BL/6 background), respectively (38). Furthermore, experiments in etidronate-challenged rats demonstrated that fetuin-a may also exist in a high molecular mass complex of calcium phosphate mineral (18%) and the proteins fetuin-a (80%) and MGP (2%) fulfilling a clearance function for early small calcium phosphate nuclei (39), however, so far there are no data confirming the existence of such complexes in humans. In hemodialysis patients, serum fetuin-a levels were found to be significantly lower in both long- and short-term patients when compared to controls with normal renal function (40). Moreover, serum from dialysis patients was less efficient at inhibiting calcium and phosphate precipitation than normal serum and this effect was reversed by adding purified fetuin-a to the buffer preparation (40). As expected, serum fetuin-a levels correlated negatively with CRP levels, and by performing a forward stepwise Cox regression analysis, fetuin-a deficiency was identified as an inflammation-related predictor of all-cause and cardiovascular mortality (40). No human syndrome characterized by complete deficiency of fetuin-a has been described to date, possibly indicating that a complete lack of fetuin-a is lethal. However, we observed extremely low serum levels, as low as less than 10% of the normal concentration, in uremic patients with calcific uremic arteriolopathy (38), suggesting that pronounced fetuin-a deficiency may be a pathogenetic mechanism contributing to the development and/or progression of this syndrome. CONCLUSION Recent work has revealed that extraosseous and cardiovascular calcifications are a major threat to the quality of life and to the survival especially of patients with chronic renal disease. Moreover, and in contrast to earlier assumptions, extraosseous calcium and phosphate precipitation is not just a passive process, but is regulated in a rather complex and active way. Several calcifications inhibitors (MGP, fetuin-a and others) contribute to achieving a local or systemic balance, which under physiological circumstances completely prevents extraosseous calcium and phosphate precipitation despite a supersaturated extracellular environment. While the pathophysiological role of substrate excess (hyperphosphatemia, increased calcium-phosphate product, high calcium load) to tip this balance in favor of extraosseous calcification with potentially disastrous consequences especially for the cardiovascular system is established, inflammation as well as aquired or inherited deficiencies of calcification inhibitory factors may also be significantly involved in this process. Strategies specifically targeting dysregulated calcification inhibition may become an important future approach to tackle the consequences of vascular calcification. REFERENCES 1. US Renal Data System. USRDS 1999 annual data report (1999) Am J Kidney Dis 34(2 suppl 1):S87-S Blacher J, Guerin AP, Pannier B, Marchais SJ, London GM (2001) Arterial calcifications, arterial stiffness, and cardiovascular risk in end-stage renal disease. Hypertension 38: Wang AY, Wang M, Woo J, Lam CW, Li PK, Lui SF, Sanderson JE (2003) Cardiac valve calcification as an important predictor for all-cause mortality and cardiovascular mortality in long-term peritoneal dialysis patients: a prospective study. J Am Soc Nephrol 14: Block GA, Hulbert-Shearon TE, Levin NW, Port FK (1998) Association of serum phosphorus and calcium x phosphate product with mortality risk in chronic hemodialysis patients: a national study. Am J Kidney Dis 31: Ganesh SK, Stack AG, Levin NW, Hulbert-Shearon T, Port FK (2001) Association of elevated serum PO(4), Ca x PO(4) product, and parathyroid hormone with cardiac mortality risk in chronic hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 12: Block GA, Klassen PS, Lazarus JM, Ofsthun N, Lowrie EG, Chertow GM (2004) Mineral Metabolism, Mortality, and Morbidity in Maintenance Hemodialysis. J Am Soc Nephrol 15: Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD, Yoon C, Gales B, Sider D, Wang Y, Chung J, Emerick A, Greaser L, Elashoff RM, Salusky IB (2000) Coronary-artery calcification in young adults with end-stage renal disease who are undergoing dialysis. N Engl J Med 342: Oh J, Wunsch R, Turzer M, Bahner M, Raggi P, Querfeld U, Mehls O, Schaefer F (2002) Advanced coronary and carotid arteriopathy in young adults with childhood-onset chronic renal failure. Circulation 106: Wang TJ, Larson MG, Levy D, Benjamin EJ, Kupka MJ, Manning WJ, Clouse ME, D Agostino RB, Wilson PW, O Donnell CJ (2002) C-reactive protein is associated with subclinical epicardial coronary calcification in men and women: the Framingham Heart Study. Circulation 106: Davies MR, Hruska KA (2001) Pathophysiological mechanisms of vascular calcification in end-stage renal disease. Kidney Int 60: Salusky IB, Goodman WG (2002) Cardiovascular calcification in end-stage renal disease. Nephrol Dial Transplant 17: Berliner JA, Navab M, Fogelman AM, Frank JS, Demer LL, Edwards PA, Watson AD, Lusis AJ (1995) Atherosclerosis: basic mechanisms. Oxidation, inflammation, and genetics. Circulation 91: Wong ND, Vo A, Abrahamson D, Tobis JM, Eisenberg H, Detrano R (1994) Detection of coronary artery calcium by ultrafast computed tomography and its relation to clinical evidence of coronary artery ddisease. Am J Cardiol 73:

18 18 MARKUS KETTELER HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 14. Wexler L, Brundage B, Crouse J, Detrano R, Fuster V, Maddahi J, Rumberger J, Stanford W, White R, Taubert K (1996) Coronary artery calcification: pathophysiology, epidemiology, imaging methods, and clinical implications. A statement for health professionals from the American Heart Association. Writing Group. Circulation 94: Wayhs R, Zelinger A, Raggi P (2002) High coronary artery calcium scores pose an extremely elevated risk for hard events. J Am Coll Cardiol 39: Schwarz U, Buzello M, Ritz E, Stein G, Raabe G, Wiest G, Mall G, Amann K (2000) Morphology of coronary atherosclerotic lesions in patients with end-stage renal failure. Nephrol Dial Transplant 15: Beckman JA, Ganz J, Creager MA, Ganz P, Kinlay S (2001) Relationship of clinical presentation and calcification of culprit coronary artery stenoses. Arterioscler Thromb Vasc Biol 21: Huang H, Virmani R, Younis H, Burke AP, Kamm RD, Lee RT (2001) The impact of calcification on the biomechanical stability of atherosclerotic plaques. Circulation 103: London GM, Marchais SJ, Guerin AP, Metivier F, Adda H (2002) Arterial structure and function in end-stage renal disease. Nephrol Dial Transplant 17: London GM, Marchais SJ, Safar ME, Genest AF, Guerin AP, Metivier F, Chedid K, London AM (1990) Aortic and large artery compliance in end-stage renal disease. Kidney Int. 37: Blacher J, Guerin AP, Pannier B., Marchais SJ, London GM (2001) Arterial calcifications, arterial stiffness, and cardiovascular risk in end-stage renal disease. Hypertension 38: Raggi P, Boulay A, Chasan-Taber S, Amin N, Dillon M, Burke SK, Chertow GM (2002) Cardiac calcification in adult hemodialysis patients. A link between end-stage renal disease and cardiovascular disease? J Am Coll Cardiol 39: Chertow GM, Burke SK, Raggi P (2002) Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification in hemodialysis patients. Kidney Int 62: Callister TQ, Raggi P, Cooil B, Lippolis NJ, Russo DJ (1998) Effect of HMG-CoA reductase inhibitors on coronary artery disease as assessed by electron-beam computed tomography. N Engl J Med 339: Wilkes BM, Reiner D, Kern M, Burke S (1998) Simultaneous lowering of serum phosphate and LDL-cholesterol by sevelamer hydrochloride (RenaGel) in dialysis patients. Clin Nephrol 50: Chertow GM, Burke SK, Dillon MA, Slatopolsky E (1999) Long-term effects of sevelamer hydrochloride on the calcium x phosphate product and lipid profile of haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 14: Jono S, McKee MD, Murry CE, Shioi A, Nishizawa Y, Mori K, Morii H, Giachelli CM (2000) Phosphate regulation of vascular smooth muscle cell calcification. Circ Res 87:E Moe SM, O Neill KD, Duan D, Ahmed S, Chen NX, Leapman SB, Fineberg N, Kopecky K (2002) Medial artery calcification in ESRD patients is associated with deposition of bone matrix proteins. Kidney Int 61: Moe SM, Duan D, Doehle BP, O Neill KD, Chen NX (2003) Uremia induces the osteoblast differentiation factor Cbfa1 in human blood vessels. Kidney Int 63: Ketteler M, Wanner C, Metzger T, Bongartz P, Westenfeld R, Gladziwa U, Schurgers LJ, Vermeer C, Jahnen-Dechent W, Floege J (2003) Deficiencies of calcium-regulatory proteins in dialysis patients: a novel concept of cardiovascular calcification in uremia. Kidney Int Suppl 84:S84-S Luo G, Ducy P, McKee MD, Pinero GJ, Loyer E, Behringer RR, Karsenty G (1997) Spontaneous calcification of arteries and cartilage in mice lacking matrix GLA protein. Nature 386: Munroe PB, Olgunturk RO, Fryns JP, Van Maldergem L, Ziereisen F, Yuksel B, Gardiner RM, Chung E (1999) Mutations in the gene encoding the human matrix Gla protein cause Keutel syndrome. Nat Genet 21: Shanahan CM, Cary NR, Metcalfe JC, Weissberg PL (1994) High expression of genes for calcification-regulating proteins in human atherosclerotic plaques. J Clin Invest 93: Schinke T, Amendt C, Trindl A, Poschke O, Muller-Esterl W, Jahnen-Dechent W (1996) The serum protein alpha2-hs glycoprotein/fetuin inhibits apatite formation in vitro and in mineralizing calvaria cells. A possible role in mineralization and calcium homeostasis. J Biol Chem 271: Jahnen-Dechent W, Schinke T, Trindl A, Muller-Esterl W, Sablitzky F, Kaiser S, Blessing M (1997) Cloning and targeted deletion of the mouse fetuin gene. J Biol Chem 272: Lebreton JP, Joisel F, Raoult JP, Lannuzel B, Rogez JP, Humbert G (1979) Serum concentration of human alpha 2 HS glycoprotein during the inflammatory process: evidence that alpha 2 HS glycoprotein is a negative acute-phase reactant. J Clin Invest 64: Heiss A, DuChesne A, Denecke B, Grotzinger J, Yamamoto K, Renne T, Jahnen-Dechent W (2003) Structural basis of calcification inhibition by alpha 2-HS glycoprotein/fetuin-a. Formation of colloidal calciprotein particles. J Biol Chem 278: Schafer C, Heiss A, Schwarz A, Westenfeld R, Ketteler M, Floege J, Muller-Esterl W, Schinke T, Jahnen-Dechent W (2003) The serum protein alpha 2-Heremans-Schmid glycoprotein/fetuin-a is a systemically acting inhibitor of ectopic calcification. J Clin Invest 112: Price PA, Nguyen TM, Williamson MK (2003) Biochemical characterization of the serum fetuin-mineral complex. J Biol Chem 278: Ketteler M, Bongartz P, Westenfeld R, Wildberger JE, Mahnken AH, Bohm R, Metzger T, Wanner C, Jahnen-Dechent W, Floege J (2003) Association of low fetuin-a (AHSG) concentrations in serum with cardiovascular mortality in patients on dialysis: a cross-sectional study. Lancet 361:

19 ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK / REVIEW ARTICLES A Sandimmun felfedezése és továbbfejlesztése The discovery and development of sandimmun Toronyi Éva Semmelweis Egyetem, Transzplantációs és Sebészeti Klinika, Budapest HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2005; 9 (1): ÖSSZEFOGLALÁS A szerv transzplantáció klinikai megvalósulása a XX. század orvostudományának egyik legfontosabb elõrelépéseként értékelhetõ. 50 éve, 1954-ben, Bostonban végezték az elsõ sikeres vese transzplantációt egypetéjû ikrek között. Magyarországon 1962-ben Szegeden Németh András végezte az elsõ élõ donoros veseátültetést ban Perner Ferenc professzor úr a Semmelweis Orvostudományi Egyetem I. Sebészeti Klinikáján elvégezte az elsõ sikeres cadaver vese transzplantációt. A Semmelweis Egyetem Transzplantációs Klinikáján októberében a 2500-ik vese transzplantációt végeztük. A szervátültetés sikeréhez, további elõrehaladásához nagyban hozzájárult az immunszuppresszív szerek fejlõdése. A Cyclosporin 1983-ban került bevezetésre. Klinikánkon jelenleg 1300 vesetranszplantált beteget gondozunk, és közülük 740 részesül Cyclosporin alapú immunszuppressziós kezelésben. A Cyclosporint kifejlesztõ kutatócsoportnak egyik alapító tagja volt Erik Wiskott, svájci kutató. A Magyar Transzplantációs Társaság V. Kongresszusán meghívott elõadóként a Cyclosporin, felfedezésérõl és fejlõdésérõl számolt be. Ez a gyógyszer új korszakot nyitott az immunszupresszív kezelésben. Erik Wiscottnak a Sandimmun Neoral felfedezésérõl és kifejlesztésérõl szóló átfogó elõadását ismertetem. Kulcsszavak: vesetranszplantáció, immunszuppresszió, cyclosporin ABSTRACT Organ transplantation is one of the most important achievements of the medicine in the XX-th century. The first successful kidney transplantation between identical twins was performed 50 years ago, in 1954, in Boston. In Hungary, Andras Németh, in Szeged performed the first living related kidney transplantation. The first successful cadaver kidney transplantation was carried out by Prof. Perner in The development of the immunosuppressive drugs helped the further success of organ transplantation. Cyclosporine was introduced in kidney-transplanted patients are followed up at the Transplantation Department of Semmelweis University, 740 receive Cyclosporine based immunosuppressive treatment. Erik Wiscott, Swiss scientist was a founding member of the scientific team, which developed the Cyclosporine. As an invited speaker, he talked about his experience in the discovery and development of Cyclosporine. This drug opened a new capital in the field of immunosuppression. The presentation of Erik Wiscott about the discovery and development of Sandimmun Neoral. is summarized here. Key words: kidney transplantation, immunosupression, cyclosporine Levelezési cím: Dr. Toronyi Éva Semmelweis Egyetem, Transzplantációs és Sebészeti Klinika, Budapest 1082 Budapest, Baross u toronyi@trans.sote.hu RÖVID TARTALOM A Sandimmun felfedezése és továbbfejlesztése Bevezetés A farmakológiai felfedezés Galenicumi problémák A cyclosporin elõállítása Kezdeti eredmények A lymphoma kérdéskör Multicentrikus klinikai vizsgálatok Autoimmun betegségek Konklúzió A SANDIMMUN FELFEDEZÉSE ÉS TOVÁBBFEJLESZTÉSE A szervtranszplantáció klinikai megvalósulása a XX. század orvostudományának egyik legfontosabb elõrelépéseként értékelhetõ, melynek sikeréhez mind az alapkutatások eredményei, mind a klinikai kutatások hozzájárultak. Erik Wiskott: A Cyclosporin A felfedezése címû, a Magyar Transzplantációs Társaság V. Kongresszusán elhangzott elõadása alapján (Based on the presentation of Erik Wiskott: The discovery of Cyclosporin A, given at the V.Conference of the Hungarian Society of Transplantation)

20 20 TORONYI ÉVA HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA A világon az elsõ kísérletes veseátültetést a pécsi születésû Ullmann Imre végezte Bécsben, kutyán. 50 évvel ezelõtt, 1954-ben Merill és Murray végezte az elsõ sikeres vese transzplantációt egypetéjû ikrek között Bostonban. A szervátültetés sikeréhez és a további elõrehaladásához nagyban hozzájárult az immunszuppresszív szerek fejlõdése, a szövet- és szervkonzerválás módszereinek javulása, a hisztokompatibilitás további finomodása és a sebészi technika területén elért számos innováció ben, az USA-ban sikeres veseátültetést végeztek testvérbõl testvérbe. Az elsõ sikeres cadaver vesetranszplantáció 1962-ben történt Bostonban. Magyarországon 1962-ben Szegeden Németh András végezte az elsõ élõ donoros veseátültetés, mely akkor Európában az elsõ 40 vese átültetés között volt. Személyi okok miatt ez a gyakorlat nem folytatódhatott, és mintegy 10 évnek kellett eltelnie ahhoz, hogy november 16-án Perner Ferenc professzor úr a Semmelweis Orvostudományi Egyetem I. Sz. Sebészeti Klinikáján elvégezze az elsõ sikeres cadaver vesetranszplantációt és ezzel kezdetét vehesse a szervezett magyarországi transzplantációs program. A transzplantációs team januárjától az önálló Transzplantációs és Sebészeti Klinika épületében folytathatta mûködését októberében végezték a 2500-ik vesetranszplantációt ban a cyclosporin bevezetése nagy fejlõdést jelentett a szervtranszplantáció területén. Klinikánkon jelenleg 1300 vesetranszplantált beteget gondozunk, és közülük 740 részesül cyclosporin alapú immunszuppressziós kezelésben. A cyclosporint kifejlesztõ kutatócsoportnak egyik alapító tagja volt Erik Wiskott, svájci kutató. A Magyar Transzplantációs Társaság V. Kongresszusán meghívott elõadóként a cyclosporin melynek kereskedelmi neve Sandimmun felfedezésérõl és fejlõdésérõl számolt be. Ez a gyógyszer új korszakot nyitott meg az immunszupresszív kezelésben. Erik Wiscottnak a Sandimmun felfedezésérõl és kifejlesztésérõl szóló átfogó elõadását kívánom az alábbiakban ismertetni. BEVEZETÉS Rövid áttekintést kívánok nyújtani a Cyclosporin A felfedezésérõl, korai fejlõdésszakaszáról és arról a korszákról, amikor ez a szer az immunszuppresszív kezelés etalonjává ( golden standard ) vált és a medicinában egy új fejezetet nyitott. A pozitív eredmények mellett felsorolom mindazt az akadályt, amely a fejlõdés útját állta a korai idõszakban. Idõrõl idõre ezek az akadályok teljesen megállíthatták volna a gyógyszer kifejlesztését és ezáltal súlyosan gátolták volna a szervtranszplantáció fejlõdését. A FARMAKOLÓGIAI FELFEDEZÉS 1969-ben Gams, a Sandoz egyik munkatársa, Norvégiában Hardangerviddán töltött szabadsága alatt felfedezte a Tolpocladium inflatum gombát. Ez a gomba 30 metabolitot tartalmaz igen kis mennyiségben, közöttük a cyclosporin A-t is. Ez a gomba a cyclosporin A metabolit termelõje, amely a Sandimmun aktív hatóanyaga. A cyclosporin A immunszuppreszszív hatását 1972-ben fedezte fel a Jean Francois Borel által vezetett team (1). Ezt megelõzõen csak a gomba metabolit igen szûk spektrumú antibiotikus hatását ismerték. Borel kutatócsoportja figyelte meg, hogy cyclosporinnal kezelt egér serum megakadályozta a birka vörösvértestjeinek az agglutinációját. Ugyanakkor azt is sikerült bebizonyítani, hogy a cyclosporin A sokkal kevésbé myelotoxicus, mint a korábban immunszupresszív szerként alkalmazott azathiorpine. A korai eredményeket 1976-ban A Cyclosporin biológiai hatásai: egy új lymphocyta ellenes szer címmel publikálták (2), a Current Content 1984-es adatai szerint ez a cikk vált a klasszikus idézetté. Ugyanakkor 1973-ban a cyclosporin fejlõdése majdnem teljesen leállt. A Sandoz cég adminisztratív vezetése elhatározta, hogy nem folytatja tovább a cég az immunológiai jellegû tevékenységét, valamint a cyclosporin fejlesztését sem. Ezt az elhatározást azzal indokolták, hogy hatalmas invesztálásra lett volna szükség a termék további fejlesztéséhez, a transzplantációs piac nem tûnt attraktívnak; kevés transzplantált beteg volt és inkább az olcsó gyógyszereket; mint azathioprin és corticosteroid alkalmazták kezelésükre. Mindemellett néhány farmakológiai kutatót annyira magával ragadta ezen anyag sajátságos farmakológiai tulajdonsága, hogy õk másik utat kerestek és találtak a cyclosporin fejlesztésére. A rheumatoid arthritis adta meg a jogosultságot ezen vegyülettel való további munkához; így a cyclosporin zöld fényt kapott a szükséges fermentációhoz. (A késõbbiekben 1990-tõl kezdõdõen a gyógyszert, mint rheumatoid arthritis kezelésére szolgáló szert forgalmazták.) 1976 áprilisában Borel a Brit Immunológiai Társaság ülésén ismertette a cyclosporin farmakológiai hatását. David White elvitte a hírt Cambridgebe, Roy Calnehoz. Kostakis egy görög munkatárs ismertetette a patkányban heterotopikus szívtranszplantációs modellben cyclosporin alkalmazásával elért kiváló eredményeit. A kezdeti eredményeket kétkedéssel fogadták. A további nyúlban, kutyában és különösen sertésben végzett vizsgálatok megerõsítették a korábban elért eredményeket, és ennek alapján a klinikai vizsgálatok megkezdése megvalósult. A cyclosporin, Sandimmun néven 1983-ban vált általánosan elérhetõvé. A kezdetben alkalmazott Sandimmun felszívódása bizonytalan volt, ezért kifejlesztettek egy mikroemulziós formátumot, mely Sandimmun Neoral néven került forgalomba. A Sandimmun Neoral hozzájárul ahhoz, hogy mindmáig szerte a világon a transzplantált betegek többsége életben maradhasson és teljes életet éljen. GALENICUMI PROBLÉMÁK A klinikai tesztelést természetesen csak olyan gyógyszer kiszerelési formával lehetett végrehajtani, amelynek