I. melléklet Megnevezés, gyógyszerformák, hatáserősségek, alkalmazás módja, forgalombahozatali engedély jogosultjai a tagállamokban

I. melléklet Megnevezés, gyógyszerformák, hatáserősségek, alkalmazás módja, forgalombahozatali engedély jogosultjai a tagállamokban 1/42

Tagállam EU/EEA Ausztria Bulgária Bulgária Bulgária Bulgária Bulgária Bulgária Bulgária Bulgária Forgalomba hozatali engedély jogosultja Servier Austria GmbH Mariahilfer Straße 20/5 Vienna 1070 Austria Les Laboratoires Servier, Medica AD Industrial area Sandanski 2800 Bulgaria Actavis Group PTC ehf., Reykjavikurvegi 76-78 220 Hafnarfjordur Iceland ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 89079 Ulm Germany S.C. Labormed Pharma S.A. 44 B, Theodor Pallady, sector 3 Bucharest Romania Sopharma AD 16 Iliensko shosse str. 1220 Sofia Bulgaria Mylan S.A.S. 117 Allee des Parcs 69800 Saint Priest Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvezdova 1716/2b Prague 4, 140 78 Czech Republic Terméknév Hatáserősség Gyógyszerforma Alkalmazás módja Vastarel - Filmtabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung Preductal MR Prectazidine MR Vascotasin Trimetazidine-ratiopharm tabletta tabletta tabletta tabletta Predozone 20 mg Bevont tabletta Trimductal 20 mg Filmtabletta Trimetazigen MR Retard tabletta Apstar tabletta 2/42

Bulgária Bulgária Ciprus Ciprus Ciprus Csehország Csehország Csehország Csehország Csehország Gedeon Richter Plc. Gyomroi ut 19-21 H- 1103 Budapest Hungary Sandoz d.d. Verovskova 57 1000 Ljubljana Slovenia Les Laboratoires Servier Les Laboratoires Servier Les Laboratoires Servier Les Laboratoires Servier Actavis Group PTC ehf., Hafnarfjördur Reykjavikurvegur 76-78 220 Hafnarfjördur Iceland Mylan S.A.S 117 Alleé des Parcs 69 800, Saint-Priest SANDOZ s.r.o. U Nákladového nádraží 10 130 00 Prague Czech Republic Glenmark Pharmaceuticals s.r.o Hvezdova 1716/2b Prague 4, 140 78 Czech Republic Moduxin MR Retard tabletta Trimeluzine tabletta VASTAREL 20 mg 20mg Filmtabletta VASTAREL 20mg/ml Belsőleges cseppek VASTAREL MR PREDUCTAL MR TRIMETAZIDIN ACTAVIS 35 MG TRIMETAZIDIN MYLAN 35 MG TRIMETAZIDIN SANDOZ 35 MG PORTORA 35 MG TABLETY S PRODLOUŽENÝM UVOLŇOVÁNÍM 35mg tabletta tabletta 35mg Retard tabletta 35mg Retard tabletta Retard tabletta 3/42

Csehország Dánia Észtország Észtország Észtország Észtország Észtország Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o. Radlická 3185/1c 150 00 Prague 5 Czech Republic Les Laboratoires Servier Les Laboratoires Servier Les Laboratoires Servier Actavis Group PTC ehf Reykjavikurvegi 76-78 220 Hafnarfjördur Island Teva Pharma B.V. Computerweg 10 3542 DR Utrecht The Netherlands Sandoz d.d. Verovskova 57 SI-1000 Ljubljana Slovenia BIOGARAN 15, boulevard Charles de Gaulle 92707 Colombes Cedex BIOGARAN 15, boulevard Charles de Gaulle 92707 Colombes Cedex TRIMETAZIDIN TEVA RETARD 35 MG Retard tabletta Vastarel 20 mg Filmtabletta TRIMETAZIDINE MR SERVIER PREDUCTAL MR TRIMETAZIDINE ACTAVIS TRIMETAZIDINE TEVA 35 MG 35mg 35mg 35mg tabletta tabletta tabletta Filmtabletta ZIDMETIN Retard tabletta TRIMETAZIDINE ALMUS 20 mg Filmtabletta TRIMETAZIDINE BIOGARAN 20 mg Filmtabletta 4/42

BIOGARAN 15, boulevard Charles de Gaulle 92707 Colombes Cedex BIOGARAN 15, boulevard Charles de Gaulle 92707 Colombes Cedex CRISTERS 22 quai Gallieni 92150 Suresnes QUALIMED 117, allée des Parcs 69800 Saint-Priest QUALIMED 117, allée des Parcs 69800 Saint-Priest Les Laboratoires Servier Les Laboratoires Servier Les Laboratoires Servier VENIPHARM 4, bureaux de la Colline 92213 Saint-Cloud VENIPHARM 4, bureaux de la Colline 92213 Saint-Cloud TRIMETAZIDINE BIOGARAN 20 mg/ml Belsőleges oldat TRIMETAZIDINE BIOGARAN TRIMETAZIDINE CRISTERS 20 mg Filmtabletta TRIMETAZIDINE QUALIMED TRIMETAZIDINE QUALIMED 20 mg/ml Belsőleges oldatos cseppek VASTAREL 20 mg Filmtabletta VASTAREL VASTAREL TRANETIZ TRIGEMAX 20 mg/ml Belsőleges oldatos cseppek 5/42

BIOGARAN 15, boulevard Charles de Gaulle 92707 Colombes Cedex CLL PHARMA Nice Premier - Arénas 455, Promenade des Anglais 06299 Nice Cedex 03 SOCIÉTÉ IPSOR GENERIQUES - IGEN 18, avenue des Champs- Elysées 75008 Paris LABORATOIRES IPSOR 18 Avenue des Champs Elysees 75008 Paris LABORATOIRES IPSOR 18 Avenue des Champs Elysees 75008 Paris PLUS PHARMACIE SA 26, boulevard Paul Vaillant- Couturier 94200 Ivry-sur-Seine CLL PHARMA Nice Premier - Arénas 455, Promenade des Anglais 06299 Nice Cedex 03 TRIMETAZIDINE BGR TRIMETAZIDINE CLL PHARMA TRIMETAZIDINE IGEN 20 mg/ml Belsőleges oldatos cseppek TRIMETAZIDINE IPSOR 20 mg Filmtabletta TRIMETAZIDINE IPSOR TRIMETAZIDINE ISOMED 20 mg/ml Belsőleges oldatos cseppek TRIMETAZIDINE MILGEN 20 mg Filmtabletta 6/42

CLL PHARMA Nice Premier - Arénas 455, Promenade des Anglais 06299 Nice Cedex 03 RATIOPHARM GMBH Graf Arco Strasse 3 89079 Ulm Germany SUBSTIPHARM 8, rue Bellini 75116 Paris ZYDUS FRANCE 25, rue des Peupliers ZAC Les Hautes Pâtures - Parc d Activités des Peupliers 92000 Nanterre ZYDUS FRANCE 25, rue des Peupliers ZAC Les Hautes Pâtures - Parc d Activités des Peupliers 92000 Nanterre VENIPHARM 4, bureaux de la Colline 92213 Saint-Cloud TEVA SANTE Le Palatin 1 1 cours du Triangle 92936 Paris la Défense Cedex TRIMETAZIDINE MILGEN TRIMETAZIDINE RATIOPHARM TRIMETAZIDINE SUBSTIPHARM 20 mg/ml 20 mg/ml Belsőleges oldatos cseppek Belsőleges oldatos cseppek TRIMETAZIDINE ZYDUS 20 mg Filmtabletta TRIMETAZIDINE ZYDUS 20 mg/ml Belsőleges oldat TRIMEVENI TRIMETAZIDINE TEVA 20 mg/ml Belsőleges oldat 7/42

TEVA SANTE Le Palatin 1 1 cours du Triangle 92936 Paris la Défense Cedex TEVA SANTE Le Palatin 1 1 cours du Triangle 9296 Paris la Défense Cedex SANOFI AVENTIS FRANCE 1-13, boulevard Romain Rolland 75014 Paris SANOFI AVENTIS FRANCE 1-13, boulevard Romain Rolland 75014 Paris SANOFI AVENTIS FRANCE 1-13, boulevard Romain Rolland 75014 Paris AJC INVEST 6, rue de la Rochefoucauld 16000 Angoulême AJC INVEST 6, rue de la Rochefoucauld 16000 Angoulême MYLAN SAS 117, allée des Parcs 69800 Saint-Priest TRIMETAZIDINE TEVA 20 mg Filmtabletta TRIMETAZIDINE TEVA TRIMETAZIDINE WINTHROP 20 mg Filmtabletta TRIMETAZIDINE WINTHROP 20 mg/ml Belsőleges oldat TRIMETAZIDINE WINTHROP RIMETAZE 20mg Filmtabletta RIMETAZE 20 mg/ml Belsőleges oldat TRIMETAZIDINE MYLAN 20 mg Filmtabletta 8/42

MYLAN SAS 117, allée des Parcs 69800 Saint-Priest MYLAN SAS 117, allée des Parcs 69800 Saint-Priest SANDOZ 49, avenue Georges Pompidou 92300 Levallois-Perret SANDOZ 49, avenue Georges Pompidou 92300 Levallois-Perret ACTAVIS La Boursidière Centre d'affaires 92357 Le Plessis Robinson QUALIMED 117, allée des Parcs 69800 Saint-Priest PLUS PHARMACIE SA 26, boulevard Paul Vaillant- Couturier 94200 Ivry-sur-Seine EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS "Le Quintet" - bâtiment A 12, rue Danjou 92517 Boulogne Billancourt Cedex TRIMETAZIDINE MYLAN 20 mg/ml Belsőleges oldat TRIMETAZIDINE MYLAN TRIMETAZIDINE SANDOZ 20 mg Filmtabletta TRIMETAZIDINE SANDOZ 20 mg/ml Belsőleges oldat TRIMETAZIDINE ACTAVIS 20 mg Filmtabletta TRIMETAZIDINE QUALIMED 20 mg Filmtabletta TRIMETAZIDINE ISOMED 20 mg Bevont tabletta TRIMETAZIDINE EG 20 mg Filmtabletta 9/42

Németország EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS "Le Quintet" - bâtiment A 12, rue Danjou 92517 Boulogne Billancourt Cedex EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS "Le Quintet" - bâtiment A 12, rue Danjou 92517 Boulogne Billancourt Cedex ARROW GENERIQUES 26, avenue Tony Garnier 69007 Lyon ARROW GENERIQUES 26, avenue Tony Garnier 69007 Lyon RATIOPHARM GMBH Graf Arco Strasse 3 89079 Ulm Germany RATIOPHARM GMBH Graf Arco Strasse 3 89079 Ulm Germany SANDOZ 49, avenue Georges Pompidou 92300 Levallois-Perret ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Germany TRIMETAZIDINE EG 20 mg/ml Belsőleges oldat TRIMETAZIDINE EG TRIMETAZIDINE ARROW TRIMETAZIDINE ARROW TRIMETAZIDINE RATIOPHARM TRIMETAZIDINE RATIOPHARM TRIMETAZIDINE SANDOZ Trimetazidin-ratiopharm 35 mg Retardtabletten 20 mg Filmtabletta 20 mg/ml Belsőleges oldat 20 mg Bevont tabletta 20 mg/ml Belsőleges oldat Retard tabletta 10/42

Németország Görögország Görögország Görögország Görögország Görögország Magyarország Magyarország Mepha Investigacao, Desenvolvimento e Fabricacao Farmaceutica, Lda. Lagoas Park, Edificio 5A, Piso 2 2740-298 Porto Salvo HELP ABEE, Valaoritou 10 Metamorfosi Attikis 14452 Greece FOINIXFARM EPE Dervenakion 38 & Sachini Gerakas 15344 Greece SERVIER HELLAS PHARMACEUTICALS Ltd, Ethnikis Antistaseos 72 & Agamemnonos Greece SERVIER HELLAS PHARMACEUTICALS Ltd, Ethnikis Antistaseos 72 & Agamemnonos Greece SERVIER HELLAS PHARMACEUTICALS Ltd, Ethnikis Antistaseos 72 & Agamemnonos Greece Richter Gedeon nyrt. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Hungary Les Laboratoires Servier, Mephatrim Retardtabletten NOVAZIDINE ZIDIN Retard tabletta 20mg/ml 20mg/ml Belsőleges oldatos cseppek Belsőleges oldatos cseppek VASTAREL 20 mg/tab Filmtabletta VASTAREL VASTAREL 20mg/ml /tab Belsőleges oldatos cseppek Szabályozott tabletta Moduxin MR Retard tabletta Preductal MR 11/42

Magyarország Magyarország Magyarország Magyarország Magyarország Magyarország Írország EGIS Gyógyszergyár nyrt. Keresztúri út 30-38. 1106 Budapest Hungary Glenmark Pharmaceuticals s.r.o Hvezdova 1716/2b Prague 4, 140 78 Czech Republic ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 89079 Ulm Germany Mylan S.A.S 117 Allee des Parcs 69800 Saint Priest Actavis Group PTC ehf., Hafnarfjördur Reykjavikurvegur 76-78 220 Hafnarfjördur Iceland Sandoz Hungária Kft. 1114 Budapest Bartók Béla út 43-47. Magyarország Hungary Servier Laboratories (Ireland) Ltd First Floor, Block 2 West Pier BusinessCampus Old Dunleary Road, Dun Laoghaire Dublin Ireland Adexor MR APSTAR retard tabletta TRIMETAZIDIN- RATIOPHARM retard tabletta TRIMETAZIDINE MYLAN 35 mg retard tabletta VASCOTASIN módosított tabletta TRIMETAZIDINE SANDOZ retard tabletta Retard tabletta Retard tabletta Retard tabletta tabletta Retard tabletta Vastarel 20mg Filmtabletta 12/42

Írország Írország Olaszország Lettország Lettország Lettország Lettország Lettország Servier Laboratories (Ireland) Ltd First Floor, Block 2 West Pier BusinessCampus Old Dunleary Road, Dun Laoghaire Dublin Ireland Servier Laboratories (Ireland) Ltd First Floor, Block 2 West Pier BusinessCampus Old Dunleary Road, Dun Laoghaire Dublin Ireland Istituto Farmaco Biologico Stroder S.R.L. Via di Ripoli, 207V - 50126 Firenze Italy Gedeon Richter Plc. H-1103 Budapest Gyömrői út 19-21 Hungary Actavis Group PTC ehf., Reykjavikurvegi 76-78, 220 Hafnarfjorður Iceland Les Laboratoires Servier, Les Laboratoires Servier, Teva Pharma B.V. Computerweg 10, 3542 DR Ultrecht The Netherlands Trimetazidine 35mg Retard Vastarel 35mg Retard VASTAREL 20 MG Bevont tabletta Moduxin ilgstošās darbības tabletes Trimetazidine Actavis ilgstošās darbības tabletes Preductal MR ilgstošās darbības apvalkotās tabletes Trimetazidine MR Servier 35 mg ilgstošās darbības apvalkotās tabletes Trimetazidine Teva ilgstošās darbības tabletes Retard tabletta tabletta tabletta tabletta Retard tabletta 13/42

Lettország Litvánia Litvánia Litvánia Litvánia Litvánia Luxemburg Luxemburg Luxemburg Málta Sandoz d.d Verovskova 57, SI-1000 Ljubljana Slovenia Sandoz d.d Verovskova 57, SI-1000 Ljubljana Slovenia Les Laboratoires Servier, Les Laboratoires Servier, Teva Pharma B.V. Computerweg 10 3542 DR Ultrecht The Netherlands Actavis Group PTC ehf., Reykjavikurvegi 76-78 220 Hafnarfjorður Iceland Les Laboratoires Servier, Les Laboratoires Servier, Les Laboratoires Servier Les Laboratoires Servier, Zidmetin ilgstošās darbības tabletes tabletta Zidmetin Retard tabletta Preductal MR Trimetazidine MR Servier Trimetazidine-Teva Retard tabletta Trimetazidine Actavis tabletta Vastarel-20 20mg Bevont tabletta Vastarel 20mg/ml Cseppek Vastarel-35 35mg Retard tabletta VASTAREL 20 mg 20 mg Filmtabletta 14/42

Málta Lengyelország Lengyelország Lengyelország Lengyelország Lengyelország Lengyelország Lengyelország Lengyelország Les Laboratoires Servier, Ethifarm Sp. z o. o. ul. Hiacyntowa 39 60-175 Poznań Poland Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne LEK-AM Sp. z o.o. Ostrzykowizna 14A 05-170 Zakroczym Poland Pabianickie Zakłady Farmaceutyczne Polfa S.A. Marszałka J. Piłsudskiego 5, 95-200 Pabianice Poland Les Laboratoires Servier, ANPHARM Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne S.A. ul. Annopol 6B 03-236 Warszawa Poland Gedeon Richter Polska Sp. z o.o. Graniczna str. 35 05-825 Grodzisk Mazowiecki Poland ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 Ulm, 89079 Germany ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 Ulm, 89079 Germany VASTAREL MR Cyto-Protectin MR 35mg Retard tabletta Trimeductan MR 35mg Retard tabletta Metazydyna 20 mg Filmtabletta Preductal 20 mg Filmtabletta Preductal MR Protevasc SR Trimetaratio 20 mg Filmtabletta Trimetazidine-ratiopharm PR Retard tabletta 15/42

Lengyelország Lengyelország Lengyelország Lengyelország Ethifarm Sp. z o. o. ul. Hiacyntowa 39 60-175 Poznań Poland Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvezdova 1716/2b Praga 4 CZ-140 78 Czech Republic Zentiva, k.s. U kabelovny 130 Praga 10, Dolni Mecholupy 10237 Dolni Mecholupy Czech Republic Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Austria Servier - Especialidades Farmacêuticas, Lda. Av. António Augusto de Aguiar, 128 1069-133 Lisboa Servier - Especialidades Farmacêuticas, Lda. Av. António Augusto de Aguiar, 128 1069-133 Lisboa Sanofi-Aventis - Produtos Farmacêuticos, Lda. Empreendimento Lagoas Park, Edifício 7-3º Piso 2740-244 Porto Salvo Cyto-Protectin MR 35mg Retard tabletta Portora Retard tabletta Trimedal Retard tabletta Dimesar Retard tabletta Vastarel 20 mg Bevont tabletta Vastarel 20 mg/ml Belsőleges oldat Trimetazidina Zentiva 20 mg Bevont tabletta 16/42

Labesfal - Laboratórios Almiro, S.A. Zona Industrial do Lagedo 3465-157 Santiago de Besteiros Mylan, Lda. Rua Doutor António Loureiro Borges, Edíficio Arquiparque 1, R/C Esqº 1499-016 Algés Generis Farmacêutica, S.A. Rua João de Deus, 19 2700-487 Amadora Servier - Especialidades Farmacêuticas, Lda. Av. António Augusto de Aguiar, 128 1069-133 Lisboa Bluepharma Genéricos - Comércio de Medicamentos, S.A. São Martinho do Bispo 3045-016 Coimbra Vida - Produtos Farmacêuticos, S.A. Rua da Estação, 42 - Vala do Carregado 2600-726 Castanheira do Ribatejo Helm, Lda. Estrada Nacional n.º 10, Km 140, 260 2695-066 Bobadela - Loures Trimetazidina Labesfal 20 mg Comprimidos Revestidos 20 mg Bevont tabletta Trimetazidina Mylan 20 mg Bevont tabletta Trimetazidina Generis 20 mg Comprimidos Revestidos Vastarel LM Trimetazidina Bluepharma 20 mg Comprimidos 20 mg Bevont tabletta tabletta 20 mg Bevont tabletta Trimetazidina Vida 20 mg Bevont tabletta Trimetazidina Baldacci 20 mg Comprimidos 20 mg Bevont tabletta 17/42

Mepha - Investigação, Desenvolvimento e Fabricação Farmacêutica, Lda. Lagoas Park, Edifício 5 A - Piso 2 2740-298 Porto Salvo Jaba Recordati, S. A. Lagoas Park, Edificio 5, Torre C, Piso 3 2740-298 Porto Salvo Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda Lagoas Park, Edifício 1-3º 2740-264 Porto Salvo Les Laboratoires Servier Cinfa, Lda. Av.Tomás Ribeiro, 43 - Bloco 1, 4º B - Edifício Neopark 2790-221 Carnaxide Ratiopharm - Comércio e Indústria de Produtos Farmacêuticos, Lda. Rua Quinta do Pinheiro - Edifício Tejo - 6º Piso 2790-143 Carnaxide Ratiopharm - Comércio e Indústria de Produtos Farmacêuticos, Lda. Rua Quinta do Pinheiro - Edifício Tejo - 6º Piso 2790-143 Carnaxide Trimetazidina Mepha 20 mg Comprimidos Revestidos Trimetazidina Jaba 20 mg Comprimidos revestidos 20 mg Bevont tabletta 20 mg Bevont tabletta Trimetazidina Teva 20 mg Bevont tabletta Tacirel LM Trimetazidina Cinfa 20 mg Comprimidos revestidos por película tabletta 20 mg Filmtabletta Trimetazidina Ratiopharm 20 mg Filmtabletta Trimetazidina Ratiopharm Retard tabletta 18/42

Generis Farmacêutica, S.A. Rua João de Deus, 19 2700-487 Amadora Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda Lagoas Park, Edifício 1-3º 2740-264 Porto Salvo Labesfal - Laboratórios Almiro, S.A. Zona Industrial do Lagedo 3465-157 Santiago de Besteiros Sandoz Farmacêutica, Lda. Alameda da Beloura, Edifício 1, 2º - Escritório 15 2710-693 Sintra Mepha - Investigação, Desenvolvimento e Fabricação Farmacêutica, Lda. Lagoas Park, Edifício 5 A - Piso 2 2740-298 Porto Salvo Bluepharma Genéricos - Comércio de Medicamentos, S.A. São Martinho do Bispo 3045-016 Coimbra Sandoz Farmacêutica, Lda. Alameda da Beloura, Edifício 1, 2º - Escritório 15 2710-693 Sintra Trimetazidina Generis Retard tabletta Trimetazidina Teva Retard tabletta Trimetazidina Labesfal Retard tabletta Trimetazidina Sandoz Retard tabletta Trimetazidina Mepha LP Retard tabletta Trimetazidina Bluepharma LP Retard tabletta Trimetazidina Itraxel Retard tabletta 19/42

Románia Románia Románia Románia Románia Pharmakern - Produtos Farmacêuticos, Sociedade Unipessoal, Lda. Edifício Atlas II, Av. José Gomes Ferreira, N.º 11-3º, Sala 31 - Miraflores 1495-139 Algés Mylan, Lda. Rua Doutor António Loureiro Borges, Edíficio Arquiparque 1, R/C Esqº 1499-016 Algés Sanofi-Aventis - Produtos Farmacêuticos, Lda. Empreendimento Lagoas Park, Edifício 7-3º Piso 2740-244 Porto Salvo MYLAN S.A.S. 117, Allée des Parcs 69800 Saint Priest S.C. TERAPIA S.A. Str. Fabricii nr. 124 Cluj Napoca România S.C. TERAPIA S.A. Str. Fabricii nr. 124 Cluj Napoca România S.C. VIM SPECTRUM S.R.L., Şos. Sighişoarei nr. 409, Sat Corunca, Com. Livezeni Jud. Mureş România Les Laboratoires Servier, Lupamadazine Retard tabletta Trimetazidina Mylan Retard tabletta Zilutra Retard tabletta Trimetazidina Mylan Retard tabletta DILATAN MR, comprimate filmate cu eliberare modificată, DILATAN 20 mg, comprimate filmate, 20 mg TRIMETAZIDIN VIM SPECTRUM 20 mg, capsule PREDUCTAL MR, comprimate filmate cu eliberare modificată Retard tabletta 20mg Filmtabletta 20 mg Kapszula tabletta 20/42

Románia Románia Románia Románia Románia Románia Románia Románia Románia Les Laboratoires Servier, GEDEON RICHTER ROMÂNIA S. A. Str. Cuza - Vodă nr. 99 105 Târgu Mureş România GEDEON RICHTER ROMÂNIA S. A. Str. Cuza - Vodă nr. 99 105 Târgu Mureş România S.C. TERAPIA S.A. Str. Fabricii nr. 124 Cluj Napoca România LABORMED PHARMA S.A. Bd. Theodor Pallady nr. 44B sector 3, Bucureşti România LABORMED PHARMA S.A. Bd. Theodor Pallady nr. 44B sector 3, Bucureşti România LABORMED PHARMA S.A. Bd. Theodor Pallady nr. 44B sector 3, Bucureşti România LABORMED PHARMA S.A. Bd. Theodor Pallady nr. 44B sector 3, Bucureşti România GLENMARK PHARMACEUTICALS s.r.o. Hvezdova 1716/2b, Prague 4, 140 78 Czech Republic PREDUCTAL 20 mg, comprimate filmate MODUXIN MR, comprimate filmate cu eliberare prelungită MODUXIN 20 mg, comprimate filmate TRIMETAZIDINA 20 mg, drajeuri TRIMETAZIDINǍ LPH 35mg, comprimate filmate cu eliberare modificată TRIMETAZIDINǍ LPH 20 mg, comprimate filmate Oxcardin 20 mg, comprimate filmate Oxcardin MR 35mg, comprimate filmate cu eliberare modificată APSTAR comprimate cu eliberare prelungită 20 mg Filmtabletta Retard tabletta 20 mg Filmtabletta 20 mg Bevont tabletta tabletta 20 mg Filmtabletta 20 mg Filmtabletta tabletta Retard tabletta 21/42

Románia Szlovákia Szlovákia Szlovákia Szlovákia Szlovákia Szlovákia Szlovákia Szlovákia Szlovákia S.C.SANDOZ S.R.L. Str. Livezeni nr. 7A 540472 Târgu Mureş România ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 89079 Ulm Germany ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 89079 Ulm Germany PRO.MED.CS PRAHA a.s. Telčská 1 140 00 Praha Czech Republic EGIS Pharmaceuticals PLC Keresztúri út 30-38, 1106 Budapest Hungary Les Laboratoires Servier, Mylan S.A.S 117, Allée des Parcs 69800 Saint Priest Deml Group s.r.o. Jeneweinova 51a 617 00 Brno Czech Republic Actavis Group PTC ehf Reykjavkurvegi 76-78 220 Hafnarfiroi Iceland Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvezdova 1716/2b 140 78 Praha 4 Czech Republic TRIMELUZINE comprimate cu eliberare prelungită Trimetazidin-ratiopharm 20 mg Trimetazidin ratiopharm retard Retard tabletta 20 mg Filmtabletta Angitrim 20 mg Filmtabletta Adexor 20 mg Filmtabletta PREDUCTAL MR Trimetazidin Mylan Retard tabletta Trimetazidin - DemlGroup PR Vascotazin Apstar tablety s predĺženým uvoľňovaním Retard tabletta Retard tabletta 22/42

Szlovénia Szlovénia Spanyolország Spanyolország Spanyolország Spanyolország Spanyolország Spanyolország Servier Pharma d.o.o. Pot k sejmiscu 33 SI-1231 Ljubljana Crnuce Slovenia Servier Pharma d.o.o. Pot k sejmiscu 33 SI-1231 Ljubljana Crnuce Slovenia LABORATORIOS DAVUR, S.L. C/ Teide, 4- planta baja Polígono Empresarial La Marina 28703 San Sebastian de los Reyes (MADRID) Spain RIMAFAR, S.L. Polígono Industrial Malpica Calle C, Nº 4 50016 ZARAGOZA Spain RATIOPHARM ESPAÑA, S.A. Avda. Burgos, 16 D-5ª planta 28036 MADRID Spain DANVAL, S.A. Avda. de los Madroños, 33 28043 Madrid Spain DANVAL, S.A. Avda. de los Madroños, 33 28043 Madrid Spain LABORATORIOS CINFA, S.A. C/ Olaz-Chipi, 10 Polígono Industrial Areta 31620 Huarte (PAMPLONA) Spain PREDUCTAL MR filmsko oblozene tablete s prirejenim sproscanjem TRIMETAZIDIN SERVIER 35 mg filmsko obložene tablete s prirejenim sproščanjem TRIMETAZIDINA DAVUR 20 mg comprimidos recubiertos EFG TRIMETAZIDINA RIMAFAR 20 mg comprimidos recubiertos EFG TRIMETAZIDINA RATIOPHARM 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG IDAPTAN 20 mg comprimidos recubiertos con película IDAPTAN 20 mg/ml solución oral TRIMETAZIDINA CINFA 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG 20 mg Filmtabletta 20 mg Filmtabletta 20 mg Filmtabletta 20 mg Filmtabletta 20 mg/ml Belsőleges oldat 20 mg Filmtabletta 23/42

Spanyolország PENSA PHARMA, S.A.U. C/ Jorge Comín (Médico Pediatra) 3-bajos 46015 Valencia Spain TRIMETAZIDINA PENSA 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG 20 mg Filmtabletta 24/42

II. melléklet Tudományos következtetések és a forgalomba hozatali engedély feltételeit érintő változtatások indoklása

Tudományos következtetések A trimetazidint tartalmazó gyógyszerkészítmények (lásd I. melléklet) tudományos értékelésének általános összefoglalása Az anyagcserére ható trimetazidin (TMZ) nevű szer az ischaemia ellen hivatott védelmet nyújtani azáltal, hogy fokozza a glükózanyagcserét a zsírsavakéhoz viszonyítva. Hatásmechanizmusa részben a sejtanyagcserére kifejtett hatásának következménye. Azáltal, hogy csökkenti a zsírsavoxidációt a 3-ketoacil-koenzim-A-tioláz szintjén, előnyben részesíti a glükózoxidációt, ami javítja a sejt energiatartalékainak felhasználását ischaemia esetén. A trimetazidin nem fejt ki hemodinamikai hatást a vérnyomásra vagy a pulzusszámra. A trimetazidint tartalmazó gyógyszerkészítmények javallatai: angina pectorisos krízis profilaktikus kezelése, a vertigo és a tinnitus kiegészítő tüneti kezelése, valamint a vascularis eredetű látásélesség-csökkenés és látótérzavar kiegészítő kezelése. A trimetazidint tartalmazó gyógyszerkészítményeket 21 európai uniós tagállamban engedélyezték. Használatukat először ban engedélyezték 1978-ban, és három különböző gyógyszerformában kaphatók az EU-ban: 20 mg tabletta, 20 mg/ml szájon át alkalmazható oldat és módosított hatóanyag leadású (MR, modified release) tabletta. 2011. április 22-én felkérte az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek bizottságát (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP), hogy a 2001/83/EK irányelv 31. cikke értelmében adjon véleményt arról, hogy a trimetazidint tartalmazó gyógyszerkészítmények forgalomba hozatali engedélyének fenntartására, módosítására, felfüggesztésére vagy visszavonására van-e szükség, tekintettel a jelentett Parkinson-kór esetek megnövekedett számára. Megjegyzendő, hogy a beterjesztéshez benyújtott és értékelt valamennyi adat a trimetazidin első engedélyezése óta újonnan áll rendelkezésre. HATÁSOSSÁG Angina pectoris A trimetazidinnel kapcsolatos klinikai tapasztalatok a 70-es évek elejére nyúlnak vissza. A CHMP figyelembe vette az ezzel a javallattal kapcsolatosan benyújtott valamennyi vizsgálatot. A TRIMPOL-II vizsgálat (2001), a Sellier által végzett vizsgálat (2003) és a VASCO vizsgálatból származó átdolgozott adatok (2011) nyújtottak azonban leginkább olyan bizonyítékokat, amelyek alátámasztották a trimetazidin angina pectorisos tünetek kiegészítő kezelésére vonatkozó javallatát. Ezek az adatok alátámasztják a béta-blokkolók mellett kiegészítésként alkalmazott trimetazidin hatásosságát. A CHMP úgy véli továbbá, hogy a Manchanda által végzett két vizsgálat (1997 és 2003), valamint négy további kisebb vizsgálat alátámasztja a trimetazidin hatásosságát a kalciumcsatorna-blokkolók mellett alkalmazott kiegészítő kezelésként. Egy 426 beteggel végzett randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban (TRIMPOL-II), a napi 100 mg metoprolol (napi kétszeri 50 mg) mellett 12 héten át kiegészítésként alkalmazott trimetazidin (60 mg/nap) statisztikailag szignifikáns mértékben javította a terheléses tesztek paramétereit és a klinikai tüneteket a placebóhoz viszonyítva: teljes terhelési időtartam: +20,1 s, p=0,023, teljes terhelés: +0,54 MET (metabolikus ekvivalens), p=0,001, az 1 mm-es STdepresszió kialakulásáig eltelt idő: +33,4 s, p = 0,003, az angina kialakulásáig eltelt idő: +33,9 s, p<0,001, anginás rohamok/hét: -0,73, p=0,014, és a rövid hatású nitrátfogyasztás/hét: -0,63, p=0,032, hemodinamikai változások nélkül. 26/42

A TRIMPOL-II vizsgálat igazolta, hogy a metoprolol mellett kiegészítésként alkalmazott trimetazidin szignifikáns mértékben fokozza a terhelési kapacitást és csökkenti a terhelés indukálta szívizom ischaemiát. Megjegyzendő, hogy a vizsgálatban a Bruce-féle protokollt alkalmazták, amely közismerten alulbecsüli a gyógyszerek kezelési hatását a módosított Bruce-féle protokollhoz képest. A vizsgálat eredményei ezért konzervatívnak tekinthetők a trimetazidin hatásának nagyságrendjét tekintve. Bár a forgalomba hozatali engedély jogosultja által követett módszertan nem teljesen tekinthető kompatibilisnek a jelenleg elfogadott szabványokkal, a vizsgálati eredmények értelmezését tekintve nincsen semmilyen nyilvánvaló nagyobb mértékű elfogultság, és valamennyi elemzés a metoprolollal kombinációban alkalmazott trimetazidin jótékony hatását igazolta a terhelhetőség, a szívizom ischaemia és a klinikai tünetek tekintetében. Egy 298 betegen végzett vizsgálat (amelyben a betegek a trimetazidint főként metoprolollal kombinációban kapták) post-hoc elemzése összhangban van ezekkel az eredményekkel, így hasznosnak tekinthető a trimetazidin hatásosságának jobb megítélésére olyan betegek populációjában, akik a hemodinamikai szerekkel gyakorta nehezen kezelhetők. Fontos megemlíteni, hogy a hatásosságot maximális metoprolol adagot kapó, valamint visszatérő anginában szenvedő betegeknél is igazolták. A Sellier vizsgálat (2003) célja a 70 mg/nap adagban alkalmazott trimetazidin MR hatásosságának meghatározása volt, olyan angina pectorisos betegek esetében, akiknél az 50 mg/nap adagban alkalmazott atenolol nem kontrollálta kellő mértékben a tüneteket két hónapos kezelés után sem. Összesen 223 beteget randomizáltak ebben a kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban, amelyben a naponta egyszer alkalmazott 50 mg atenolol kezelést 8 héten át naponta kétszer alkalmazott egyszeri módosított hatóanyag leadású trimetazidin tablettával egészítették ki. Bevétele után 12 órával a placebóhoz viszonyítva a gyógyszer jelentős mértékben (+34,4 s, p=0,03) növelte az 1 mm-es ST-depresszió kialakulásáig eltelt időt a terheléses vizsgálatok során a betegek egyik alcsoportjában (n = 173). Szignifikáns eltérés volt igazolható továbbá az angina pectoris kialakulásáig eltelt idő tekintetében is (p=0,049). A többi másodlagos végpontot illetően (terhelés teljes időtartama, teljes terhelés és klinikai végpontok) nem volt kimutatható további különbség a csoportok között. A napi anginás epizódok tekintetében kimutatható jótékony hatás igazolásához fontos meghatározni az anginák kiindulási gyakoriságát és a sublingualis nitrát felhasználást, továbbá a várható kezelési hatás alapján kell kiszámolni a minta méretét. A Sellier-féle vizsgálat a terhelés, és nem elsősorban a klinikai paraméterek meghatározására szolgált. A bizottság megítélése szerint a vizsgálat csak az elsődleges végpont (az angina pectoris kialakulásáig eltelt idő) tekintetében alkalmas a trimetazidin hatásosságának megfelelő igazolására, ugyanis a másodlagos végpontokat illetően (terhelés teljes időtartama, teljes terhelés és klinikai végpontok) nem lehetett kimutatni szignifikáns eltérést a csoportok között. Egy 1962 betegen végzett három hónapos randomizált, kettős-vak vizsgálatban (VASCO vizsgálat, 2011) napi 50 mg atenolol mellett alkalmazott kétféle trimetazidin dózist (70 mg/nap és 140 mg/nap) teszteltek a placebóhoz viszonyítva. A teljes populációt tekintve (a tünetmentes és a tüneteket mutató betegeket is beleértve) a trimetazidin jótékony hatása nem volt igazolható sem az ergometriás (terhelés teljes időtartama, az 1 mm-es ST-depresszió kialakulásáig, illetve az angina megjelenéséig eltelt idő), sem a klinikai végpontokat illetően. A tüneteket mutató betegek alcsoportjában (n = 1574) azonban a trimetazidin (140 mg) szignifikáns mértékben javította a terhelés teljes időtartamát (+23,8 s vs. +13,1 s placebo mellett; p=0,001) és az angina megjelenéséig eltelt időt (+46,3 s vs. +32,5 s placebo mellett; p=0,005). A VASCO vizsgálatot tünetekkel járó és tünetmentes krónikus ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegekkel végezték. A VASCO vizsgálatba bevont betegek kevesebb, mint 50%-ának volt krónikus stabil anginája a feltehetően fennálló szívkoszorúér-betegség ellenére. A stabil angina jelenléte pivotális bevonási kritérium, mivel azonosítja az anginaellenes gyógyszerek célpopulációját. Jól ismert tény, hogy az igazolt szívkoszorúér-betegségben szenvedő tünetmentes 27/42

betegek esetében előfordulhat, hogy az ischaemia nem indukálható, és esetükben az antianginás kezelés nem javítja a terhelhetőséget. A VASCO vizsgálat jelentős különbséget mutatott ki az ergometriás paraméterekre kifejtett hatást illetően a legmagasabb trimetazidin adag (140 mg) és placebo között a tüneteket mutató betegek csoportjában. A forgalomba hozatali engedély jogosultja által végzett elemzést tőle függetlenül az olasz egészségügyi főintézet (Istituto Superiore de Sanita, ISS) is megismételte. Az elemzés azt igazolta, hogy a krónikus stabil anginában szenvedő betegeknél az atenolol mellett kiegészítésként alkalmazott trimetazidin szignifikáns mértékben javította a terhelhetőséget (p<0,01), az 1 mm-es ST-depresszió kialakulásáig eltelt időt, valamint az angina megjelenéséig eltelt időt. Az elsődleges végpont trimetazidin okozta javulása volt megfigyelhető a naponta kétszer 35, illetve 70 mg adagot kapó betegcsoportok összevont elemzésében, valamint a naponta kétszer -ot vagy 70 mg-ot kapó betegcsoportok különálló elemzésében is. A trimetazidin hatásosságát egy nemrégiben végzett, 358 klinikai vizsgálatra és 27 058 betegre kiterjedő hálózati metaanalízisben is összegezték. A trimetazidinről kimutatták, hogy nagyon hasonló a hatása a pulzusszámot nem csökkentő antianginás szerekéhez (nikorandil, ranolazin, elhúzódó hatású nitrátok és dihidropiridinek), és a terheléses vizsgálat ergometriai paramétereiben csupán néhány másodperces különbség mutatkozik meg. A trimetazidin hatásossága kellő mértékben beigazolódott az olyan anginás tüneteket mutató betegek rövid és középtávú (hetekre/hónapokra kiterjedő) kiegészítő kezelését illetően, akik nem tolerálták az első vonalbeli antianginás kezelést, vagy ez nem kontrollálta megfelelően a tüneteiket. A CHMP úgy véli, hogy a felülvizsgált javallat összhangban van a trimetazidinnel mint kiegészítő kezeléssel kapcsolatos jelenleg hozzáférhető tudományos bizonyítékokkal, és ezt olyan klinikai vizsgálatok is alátámasztják, amelyek az első forgalomba hozatali engedély kiadása után váltak elérhetővé és megfelelő módszertani minőségűnek ítélhetők, továbbá olyan metaanalízisek is, amelyek hasonló következtetésekre jutottak. A szívkoszorúér-betegeken végzett legfrissebb felmérések kimutatták, hogy a legtöbb anginás beteg hemodinamikai intolerancia és kronotróp inkompetencia miatt nem részesül megfelelő antianginás kezelésben. Ezért a kiegészítő kezelésként alkalmazott trimetazidin az első vonalbeli antianginás gyógyszerek mellett alkalmazva választható megoldás lehet a kezelésben, főként olyan betegeknél, akiknél hemodinamikai intolerancia és kronotróp inkompetencia miatt a tünetek nem kontrollálhatók optimális mértékben az egyéb, monoterápiában alkalmazott antianginás szerekkel. Fülészet- Fül-orr-gégészet (FOG) Válaszként a CHMP által a trimetazidin (valamennyi gyógyszerformájára és adagolására vonatkozó) előny-kockázat profiljának fül-orr-gégészeti javallatokkal kapcsolatos ismételt értékelésére kiadott felkérésre a forgalomba hozatali engedély tulajdonosa 9 klinikai vizsgálatot (Wayoff, 1984; Sterkers, 2001; Vitte, 2002; Haguenauer, 1980; Kluyskens, 1990; Martini, 1990; Morgon 1990; Coyas 1990 és cochlea vizsgálata, 2009, amelyet csak a biztonságosság alátámasztására mutattak be, mivel a hatásossági célt nem érte el) nyújtott be vagy jelölt meg irodalmi hivatkozásként. A fenti vizsgálatok többségébe nagyon heterogén és különböző súlyosságú kórképekben szenvedő betegeket vontak be anélkül, hogy a kórképeket előzőleg csoportokra bontották volna, a kezelési időtartam pedig meglehetősen korlátozott volt (2 és 3 hónap közötti), ami nincs összhangban az adott kórképek által megkövetelt hosszú távú kezelések szükségességével. A vizsgálatok közül ötöt placebóhoz viszonyítva végeztek, ideértve a Coyas által 1990-ben publikált kiegészítő vizsgálatot is. A vizsgálatok általában több célt foglaltak magukban (farmakodinámiás vagy klinikai értékelések). Ugyanakkor összekeverték a különböző etiológiájú fül-orr-gégészeti kórképeket és tünetegyütteseket, mint pl. a tinnitus, a különféle szédülések vagy a 28/42

halláscsökkenések. A placebót alkalmazó főbb vizsgálatok a Wayoff (tinnitus, szédülés, halláscsökkenés) és a Morgon vizsgálat (tinnitus) voltak. Ezek olyan vizsgálatok, amelyekben az eredmények gyakran statisztikailag kedvezőnek mutatkoztak a trimetazidinra nézve, mégis vitathatónak tekinthetők, főként módszertani okok miatt. Két további újabb vizsgálat a szédülésre összpontosított, a Sterkers vizsgálat (2001) feltáró természete és az igen alacsony számú bevont populáció (28 beteg) miatt azonban a jelentett eredmények nem voltak bizonyító erejűek. Továbbá a Vitte vizsgálatban (2002) a Wayoff és Morgon vizsgálatokhoz hasonló módszertani hiányosságok voltak jelen. A kisméretű Sterkers és Vitte vizsgálatok kedvező eredményekre utaltak a szédülés okozta fogyatékosságok kérdőív (Dizziness Handicap Inventory questionnaire) értékelése alapján. Ezeket az eredményeket anélkül vonták össze, hogy igazolták volna a jótékony hatást. Három vizsgálatban betahisztinnel hasonlították össze a trimetazidint (Haguenauer, 1980; Kluyskens, 1990; Martini, 1990) a szédülés kezelésében mérhető klinikai előnyeinek igazolására. A három vizsgálat egyikét sem definiálták előre non-inferioritási vizsgálatként. Ezért azok az eredmények, amelyek a trimetazidinhez hasonló hatásosságot lennének hivatottak alátámasztani, nem megbízhatóak. A jóváhagyás utáni időszakból származó elemek egyike sem igazolja tehát a trimetazidin releváns klinikai előnyeit tinnitusban, szédülésben vagy halláscsökkenésben szenvedő betegek esetén. Összefoglalva: a trimetazidin fül-orr-gégészeti javallataival kapcsolatosan benyújtott adatok nem támasztják alá kellőképpen a gyógyszer releváns klinikai előnyeit a jelenlegi európai forgalomba hozatali engedélyekben szereplő fül-orr-gégészeti terápiás javallatok által megcélzott fülzúgásos, szédüléses vagy halláscsökkenéses panaszokat mutató betegek esetében. A tanulmányok korlátozott értékű módszertanra utaltak a fül-orr-gégészet területén, és nem erősítik meg a klinikai vizsgálati módszertan alapvető statisztikai elveit alkalmazó aktuális vizsgálati módszertant. A tíz benyújtott vizsgálat közül kilenc nem alkalmazta a hatásosság igazolására jelenleg megkövetelt releváns módszertani elveket. Ezért, figyelembe véve a módszertani hiányosságokat, a dokumentáció elégtelennek tekinthető azon következtetés levonásához, miszerint a trimetazidin jótékony hatása kellően bizonyított lenne a szédülés, tinnitus vagy halláscsökkenés adjuváns tüneti kezelésében. A CHMP megállapította, hogy a fül-orr-gégészeti javallatban benyújtott klinikai vizsgálatokból származó korlátozott adatok nem támasztják alá kellőképpen a trimetazidin releváns klinikai előnyeit tinnitusban, szédülésben vagy halláscsökkenésben szenvedő betegek esetében, így sem a jelenleg nyilvántartott fül-orr-gégészeti javallatok, sem az újonnan javasoltak nem támogathatók. Szemészet Válaszként a CHMP által a trimetazidin (valamennyi gyógyszerformájára és adagolására vonatkozó) előny-kockázat profiljának szemészeti javallatokkal kapcsolatos ismételt értékelésére kiadott felkérésre, a benyújtott klinikai csomag kilenc klinikai vizsgálatot tartalmazott. Ezek közül nyolc vizsgálatba rendkívül heterogén és különböző súlyosságú kórképekben szenvedő betegeket vontak be anélkül, hogy a kórképeket előzőleg csoportokra bontották volna, a kezelési időtartam pedig meglehetősen korlátozott volt (2 és 6 hónap közötti), miközben köztudott, hogy ezek a megbetegedések lassan progrediálnak és hosszantartó kezelést igényelnek. Ezek a kórképek végül vaksághoz vezetnek. A trimetazidinnel végzett szemészeti klinikai vizsgálatok többsége a 20 mg tablettával végezték, egyes vizsgálatokban azonban az alkalmazott napi adagok (20 mg, illetve 40 mg/nap) alacsonyabbak voltak a jelenleg érvényes forgalomba hozatali engedélyben szereplőknél (60 vagy 70 mg), ami szintén a vizsgálatok egyik korlátozását képviseli, különösen, ami az ajánlott adagolás biztonságosságának dokumentálását illeti. A kilenc vizsgálat közül három nem összehasonlító jellegű volt (Guillaumat, 1982; Millara, 1988; Nowak, 2007); három rövid időtartamú (legfeljebb 3 hónapos) összehasonlító vizsgálat volt, amelyben a trimetazidint a vizsgálat idején használatos olyan gyógyszerekkel, pl. cinnarizinnel, 29/42

piridoxiláttal hasonlították össze, amelyeket a szemészek többé már nem tekintenek optimális opciónak a retina- vagy glaucomás betegségek kezelésére vagy megelőzésére; két vizsgálatban placebóval végeztek az összehasonlítást (Couderc, 1984 és Aron-Rosa, 1988). Végül, a megfelelő módszertant alkalmazó legfrissebb vizsgálatot csak biztonságossági céllal nyújtották be, ugyanis a hatásossággal kapcsolatos célt nem sikerült elérni ( ARMD 2, 2008). A szemészeti területre vonatkozó javallatokat alátámasztó klinikai vizsgálatok jelentős módszertani hibákat mutatnak. A heterogén szemészeti betegségekben szenvedő betegekkel végzett három vizsgálat nem összehasonlító jellege miatt nem lehetett levonni következetéseket a klinikai előnyök meglétére vonatkozóan. Három rövid ideig (legfeljebb 3 hónapig) tartó vizsgálatba, amelyekben az akkoriban aktuális referenciaszerekkel (pl. cinnarizin, piridoxilát) történt az összehasonlítás, heterogén vagy rosszul meghatározott kórképekben szenvedő, kisszámú beteget vontak csak be (19-et a Cornand [1982], 24-et a Cordella [1982] és 8-at a Perdriel [1988] vizsgálatba). Továbbá, a fenti vizsgálatoknak egyéb sajátságos hiányosságaik is voltak: a Cordella vizsgálatban (melyben a cinnarizin volt a komparátor) nem végeztek csoportok közötti összehasonlítást. Nem vették figyelembe továbbá az összehasonlítások sokféleségét a statisztikai elemzések során, a kritériumokat pedig nem hierarchikus sorrendben mutatták be, így ennek az összehasonlításnak nem lehet semmilyen bizonyító értéke. Végül, a piridoxiláttal összehasonlító egy adagos elektroretinográfiás Perdriel vizsgálatban egy olyan 20 mg-os, intravénásan beadandó trimetazidin gyógyszerformát alkalmaztak, amely nem volt jóváhagyva. A trimetazidinnel végzett legfrissebb, 1999-es vizsgálatot (, ARMD 2) nagyszámú, 3 5 évig nyomon követett betegcsoporton végezték. A vizsgálatból származó eredmények nem emelték ki a trimetazidin semmilyen klinikai előnyét a placebóhoz viszonyítva a choroidalis neovascularisatio megelőzésében időskori makuladegenerációban szenvedő betegeknél, miközben előzőleg ezt választották ki legfőbb értékelési kritériumként a trimetazidin adag klinikai előnyeinek bizonyítására az időskori makuladegeneráció progressziójának lelassításában. A szemészeti javallatokkal kapcsolatosan benyújtott adatok alapján a CHMP úgy vélte, hogy a bizonyítékok nem felelnek meg az ezekben a kórképekben a hatásosság értékelése céljából jelenleg megkövetelt követelményeknek és kritériumoknak. A TMZ-t placebóval vagy a többi referenciakészítménnyel összehasonlító vagy komparátor nélküli csoportok vizsgálatából származó benyújtott adatok nem bizonyítják kellőképpen a trimetazidin semmilyen releváns klinikai előnyét a vascularis eredetű látásélesség-csökkenés és látótérzavar kiegészítő kezelésére vonatkozóan. A CHMP megállapította, hogy a fenti vizsgálatok értékelését követően nem bizonyítható a trimetazidin hatásossága a szemészeti javallatokban. BIZTONSÁGOSSÁG Egy ban végzett gyógyszerfelírási vizsgálatban kimutatták, hogy a trimetazidint az esetek 45,3%-ában szív- és érrendszeri, 30%-ban fül-orr-gégészeti és 0,4%-ban szemészeti javallatokban írták fel. Az esetek 24,3%-ában a javallat nem volt ismert. A szív- és érrendszeri profillal rendelkező betegek jelentősen idősebbek voltak (átlag életkor: 74,8 év), mint a szemészeti (70,3 év), illetve fül-orr-gégészeti profilú (63,5 év) betegek. A legfőbb azonosított súlyos gyógyszer-mellékhatás a Parkinson-kórhoz és kapcsolódó tünetekhez kapcsolható. Ezt a kockázatot a forgalomba hozatal után és a szakirodalomban azonosították a következők alapján: a Parkinson-kór tünetei meggyógyultak a TMZ adásának kizárólagos leállítását követően (ún. pozitív dechallenge), a tünetek újra jelentkeztek a gyógyszer ismételt adásakor (ún. pozitív rechallenge), a Parkinson-ellenes gyógyszerek felírása jelentősen magasabb arányban fordult elő a TMZ csoportban, mint a kontrollcsoportban (IMS vizsgálat), és szignifikánsan 30/42

magasabb volt azon betegek száma, akik a TMZ bevezetése után kezdtek el szedni Parkinsonellenes gyógyszereket (IMS vizsgálat). Az értékesítési adatok alapján a mellékhatásoknak leginkább kitett populáció a 75 év fölöttiek csoportja, akik a kezelést nagyon hosszú ideig kapták főként kardiológiai javallat alapján. A trimetazidinnel összefüggésbe hozható Parkinson-kór jelentési aránya nem változott az utóbbi 8 év alatt annak ellenére, hogy 2007 óta a spontán jelentett Parkinson-kóros és kapcsolódó tünetekkel járó esetek száma növekedett. A bizottság elismeri, hogy a TMZ kezelésben részesülő betegek körében jelentett extrapiramidális tünetek prevalenciája alacsony (incidencia: 0,36/100 000 betegév), és ezek általában reverzibilisek a TMZ elhagyását követően. Egyes betegeknél azonban a tünetek csak részben bizonyultak reverzibilisnek a TMZ elhagyását követően, és egyes nem reverzibilis tünetekkel járó esetekben a TMZ szerepét nem lehetett kizárni. Tekintetbe véve a jelenleg rendelkezésre álló valamennyi adatot, a CHMP megállapította, hogy a trimetazidint tartalmazó gyógyszerkészítmények ellenjavallandók Parkinson-kór, parkinsonos tünetek, tremor, nyugtalan láb szindróma és egyéb kapcsolódó mozgászavarok esetén. Továbbá módosítani kell az alkalmazási előírást is, amelynek tartalmaznia kell egy figyelmeztetést a trimetazidin indukálta parkinzonizmusra, valamint annak diagnózisára és kezelésére vonatkozóan. Ezek a változtatások megfelelőnek tekinthetők a parkinsonos tünetek és tremorok kockázatkezelését illetően. Időskorú betegeknél fokozott lehet a trimetazidin expozíció az időskori vesefunkció-csökkenés miatt. A populáció farmakokinetikai adatai arra utalnak, hogy súlyos nemkívánatos események gyakrabban fordultak elő a magas trimetazidin plazmakoncentrációkat mutató időskorú betegeknél. Az Emeriau farmakokinetikai vizsgálatban magas trimetazidin plazmakoncentrációkat mutattak ki olyan időskorú betegeknél, akik a szokásos, naponta kétszer alkalmazott adagot kapták. Ennek megfelelően módosították az alkalmazási előírást, és belefoglalták az időskorú, illetve a mérsékelt vesekárosodásban (kreatinin clearance: [30-60 ml/perc) szenvedő betegekre vonatkozó adagolási tudnivalókat. Ezen kívül megegyezésre jutottak a forgalomba hozatali engedély jogosultjával egy farmakokinetikai vizsgálat elvégzését illetően, amely a károsodott vesefunkció és az életkor által a trimetazidin biztonságossági profiljára kifejtett hatásokat vizsgálná. Tekintetbe véve a jelenleg rendelkezésre álló valamennyi adatot, a CHMP megállapította, hogy a trimetazidint tartalmazó gyógyszerkészítmények ellenjavallandók a súlyos vesekárosodásban (30 ml/perc alatti kreatinin clearance) szenvedő betegeknél. A beterjesztési eljárás során kiemeltek néhány új lehetséges, nagyon ritka és visszafordítható mellékhatást, ideértve a thrombocytopeniát, az agranulocytosist és a májfunkciózavart, és ezeket belefoglalták a kockázatkezelési tervbe (KKT), illetve megemlítették az alkalmazási előírás ezzel kapcsolatos fejezeteiben is. A javasolt multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, hosszú távú klinikai vizsgálat a percutan coronaria intervención átesett betegeknél, illetve az extrapiramidális tünetek trimetazidinnel kezelt betegeknél tapasztalt előfordulási gyakoriságának meghatározására szolgáló prospektív és összehasonlító összevont vizsgálat alkalmasak lehetnek a trimetazidin hosszú távú hatásossági és biztonságossági kérdéseivel kapcsolatos aggályok megoldására. A CHMP előírta továbbá egy PASS vizsgálat elvégzését a fontos, potenciális és azonosított kockázatok, különösen a parkinzonizmus vizsgálatára, továbbá egy gyógyszer-felhasználási vizsgálat lefolytatását is, amelyben azt ellenőriznék, hogy a beterjesztési eljárás eredményeként életbe léptetett kockázatminimalizáló intézkedések hatékonyak-e. 31/42

Általános következtetések Összességében a CHMP megállapította, hogy az újonnan rendelkezésre álló adatok értékelését követően a trimetazidin előnyei továbbra is meghaladják a kockázatokat az angina pectorisos betegeknél, a kezelést azonban a már meglévő terápiák kiegészítésére kell korlátozni olyan betegek esetében, akik nem tolerálják az angina pectorisban alkalmazott egyéb gyógyszereket, vagy ezek nem kontrollálják megfelelően a tüneteiket. Az új javasolt megfogalmazás az angina pectoris javallat esetében összhangban van a rendelkezésre álló értékelt hatásossági és biztonságossági adatokkal. A másik két indikációt (a tinnitus és a vertigo, illetve a látótérzavarok tüneti kezelését) illetően a CHMP megállapította, hogy az újonnan rendelkezésre álló biztonságossági adatok és a rendkívül korlátozott hatásosság fényében a szokásos alkalmazási feltételek mellett az előnyök többé már nem haladják meg a kockázatokat, és ezért ezeket a terápiás javallatokat törölni kell az alkalmazási előírásból. Az alkalmazási előírásba belevették a mérsékel károsodott vesekárosodásban (kreatinin clearance: [30 60] ml/perc) szenvedő betegeknél alkalmazandó adagot is. Időskorú betegeknél fokozott lehet a trimetazidin expozíció az időskori vesefunkció-csökkenés miatt. Időskorú betegeknél óvatosan kell végezni a dózistitrálást. Figyelembe véve a jelenleg rendelkezésre álló valamennyi adatot a CHMP megállapította, hogy a trimetazidin ellenjavallandó Parkinson-kór, parkinsonos tünetek, tremor, nyugtalan láb szindróma és egyéb kapcsolódó mozgászavarok esetén, továbbá súlyos vesekárosodásban (30 ml/perc alatti kreatinin clearance) szenvedő betegek esetében. A CHMP egyetértett azzal, hogy a trimetazidin parkinsonos tüneteket (tremor, akinesia, hypertonia) okozhat vagy ronthatja azokat, és ezt rendszeresen meg kell vizsgálni, különösen időskorú betegek esetében. Kétséges esetekben a beteget neurológushoz kell küldeni megfelelő kivizsgálás céljából. Az olyan mozgászavarok megjelenése esetén, mint pl. a parkinsonos tünetek, a nyugtalan láb szindróma, a tremor és a járási bizonytalanság, a trimetazidint véglegesen meg kell vonni a betegtől. Ilyen esetek ritkán fordulnak elő, és rendszerint reverzibilisek a kezelés elhagyása után. A meggyógyuló betegek többségénél a tünetek a trimetazidin elhagyását követően négy hónapon belül megszűntek. Ha a parkinsonos tünetek a gyógyszer abbahagyása után több mint négy hónappal is fennállnak, ki kell kérni egy neurológus véleményét. Óvatosan kell eljárni a trimetazidin felírása kapcsán olyan betegeknél, akiknél fokozott expozícióra lehet számítani a mérsékelt vesekárosodás miatt, illetve 75 évesnél idősebb betegek esetében. A CHMP támogatja az egészségügyi szakembereknek szóló tájékoztató közlemény (DHPC) megjelenítését is a jelen felülvizsgálat eredményének közlése céljából. A CHMP egyetért továbbá egy vizsgálati protokoll elkészítésével, amely a vizsgálathoz felmérné, hogy milyen hatást fejt ki a károsodott vesefunkció és az életkor a trimetazidin farmakokinetikájára. Megegyeztek továbbá egy engedélyezést követő biztonságossági vizsgálat (PASS, Post-Authorisation Safety Study) vizsgálat elvégzéséről, amely a fontos, potenciális és azonosított kockázatok, és különösen a parkinzonizmus vizsgálatára terjedne ki, továbbá egy gyógyszer-felhasználási vizsgálat lefolytatásáról is, amelyben ellenőriznék a felíró orvosok együttműködését a forgalomba hozatali engedély változtatásainak jóváhagyását követően fennálló korlátozott javallatok tekintetében. Előny kockázat profil Ezért a bizottság megállapította, hogy a trimetazidint tartalmazó gyógyszerkészítmények előnykockázat profilja az olyan stabil anginás betegek kiegészítő tüneti kezelésében, akik nem tolerálják az első vonalbeli antianginás kezelést, vagy ez nem kontrollálja megfelelően a tüneteiket, továbbra is pozitív a szokásos alkalmazási feltételek mellett, amennyiben betartják a terméktájékoztató korlátozásait, figyelmeztetéseit és változtatásait, valamint elvégzik a megegyezés szerinti kiegészítő farmakovigilancia tevékenységeket, illetve foganatosítják a kockázatminimalizáló intézkedéseket. A másik két indikációt (a tinnitus és a vertigo, illetve a látótérzavarok tüneti 32/42

kezelését) illetően a CHMP megállapította, hogy az újonnan rendelkezésre álló biztonságossági adatok és a rendkívül korlátozott hatásosság fényében a szokásos alkalmazási feltételek mellett az előnyök többé már nem haladják meg a kockázatokat, és ezért ezeket a terápiás javallatokat törölni kell az alkalmazási előírásból. A forgalomba hozatali engedély feltételeit érintő változtatások indoklása Mivel A bizottság megfontolta a 2001/83/EK irányelv 31. cikkelye szerinti beterjesztést; A bizottság áttekintette a rendelkezésre álló, klinikai vizsgálatokból, szakirodalomból és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatokból származó, a trimetazidint tartalmazó gyógyszerkészítmények biztonságosságára, különösen a Parkinson-kórra és kapcsolódó eseményekre vonatkozó benyújtott adatotokat. A bizottság megállapította, hogy a trimetazidin alkalmazása Parkinson-kór és kapcsolódó tünetek előfordulásával társul. A bizottság figyelembe vette az angina pectorisos rohamok profilaktikus kezelésére, a vertigo és a tinnitus járulékos tüneti kezelésére, valamint a vascularis eredetű látásélesség-csökkenés és látótérzavar járulékos kezelésére vonatkozó javallatokkal kapcsolatosan benyújtott kumulatív hatásossági és biztonságossági adatokat is. A bizottság azon a véleményen van, hogy a trimetazidin kezelés előnyei továbbra is meghaladják a kockázatokat az angina pectorisos betegeknél, a kezelést azonban a már meglévő terápiák kiegészítésére kell korlátozni az olyan betegek esetében, akik nem tolerálják az angina pectorisban alkalmazott egyéb gyógyszereket, vagy ezek nem kontrollálják megfelelően a tüneteiket. A tinnitus és a vertigo, illetve a látótérzavarok tüneti kezelését illető javallatokkal kapcsolatban a CHMP megállapította, hogy az újonnan rendelkezésre álló biztonságossági adatok és a rendkívül korlátozott hatásosság fényében a szokásos alkalmazási feltételek mellett az előnyök többé már nem haladják meg a kockázatokat, és ezért ezeket a terápiás javallatokat el kell távolítani az alkalmazási előírásból. Figyelembe véve a jelenleg rendelkezésre álló valamennyi adatot, a bizottság megállapította, hogy a trimetazidin ellenjavallandó Parkinson-kór, parkinsonos tünetek, tremor, nyugtalan láb szindróma és egyéb kapcsolódó mozgászavarok esetén, továbbá súlyos vesekárosodásban (30 ml/perc alatti kreatinin clearance) szenvedő betegek esetében. A bizottság azt is felvetette, hogy a trimetazidin parkinsonos tüneteket (tremor, akinesia, hypertonia) okozhat vagy ronthatja azokat. Az olyan mozgászavarok megjelenése esetén, mint pl. parkinsonos tünetek, nyugtalan láb szindróma, tremor és a járási bizonytalanság, a trimetazidint véglegesen meg kell vonni a betegtől. Ilyen esetek ritkán fordulnak elő, és rendszerint reverzibilisek a kezelés elhagyása után. Óvatosan kell eljárni a trimetazidin felírása kapcsán olyan betegeknél, akiknél fokozott expozícióra lehet számítani, pl. a mérsékelten vesekárosodásban szenvedő, 75 évesnél idősebb betegek esetében. A bizottság ezért arra a következtetésre jutott, hogy a trimetazidint tartalmazó gyógyszerkészítmények előny-kockázat profilja továbbra is pozitív a szokásos felhasználási feltételek mellett, amennyiben betartják a termékinformáció korlátozásait, figyelmeztetéseit és egyéb változtatásait, valamint elvégzik a megegyezés szerinti kiegészítő farmakovigilancia tevékenységeket, illetve foganatosítják a kockázatminimalizáló intézkedéseket, de csak az olyan stabil anginás betegek kiegészítő tüneti kezeléseként, akik nem tolerálják az első vonalbeli antianginás gyógyszereket, vagy ezek nem kontrollálják megfelelően a tüneteiket. 33/42