Dr. med. habil. Bajnok László laszlo.bajnok@aok.pte.hu PTE I. sz. Belgyógyászati Klinika Hetényi Géza Endokrinológiai és Anyagcsere Osztály Endokrin hypertoniák
laszlo.bajnok@aok.pte.hu
12 ajánlás (10 erısen ajánlott I. osztályú, 2 tanácsos - IIA) Alapul szolgáló bizonyítékok: Nagyon gyenge: 4 Gyenge: 7 Közepes szintő: 1 Jó minıségő: 0
A GL szerint PA szőrés indokolt: 1. Hypertonia 2 fokozatú (>160/100) 2. Rezisztens hypertonia (három szer adekvát kombinációja ellenére is 140/90 feletti a vérnyomás) 3. Hypertonia + (akár diuretikum indukálta) hypokalaemia 4. Hypertonia + mellékvese térfoglaló folyamat 5. Pozitív családi anamnézis: (i) korai kezdető hypertonia (ii) 40 év alatti cerebrovaszkuláris történés (iii) PA
Van 2 000 0000 hypertoniás 1 000 000 2-3. fokozatú és/vagy rezisztens 10%-át szőrnénk 5 év alatt 20 000 szőrés/év
PA gyanúja Zavaró gyógyszerek elhagyása (diuretikum feltétlenül) /helyettesítése káliumszint rendezése Ambulanter aldoszteron / renin arány
A primer aldosteronismus szőrését befolyásoló szerek Gyógyszer Aldoszteron Renin ARR ACE-gátló/ARB ( -30-40%) Dihidropiridin CCB ( -20%) Aldosteron antag./egyéb diuretikum Béta-blokkoló, centrális szer ( 60%) Ösztrogén Nem steroid gyulladásgátló
PA szőrés elıtt, a szakrendelésen: 1. Normokalaemia, étrend: ne túl sószegény! 2. Kimarad: Nagyon szükséges, 4 hétre: diuretikum (furosemid csak lépcsızetesen), ösztrogén, NSAID Lehetıleg: 2 hétre: ACEI, ARB,?DHP CCB, 4 hétre (mivel lépcsızetesen): BB, I 1 ag (- nidin; lépcsızetesen!), 6 hétre: ha I 1 ag és BB együtt (elıbb BB!). 3. Helyettük: 120-240 mg Chinopamil (amlodipin), 1-8 mg doxazosin, Depressan 2-4 x1 4. Gyakori vérnyomásmérés (háziorvosi, hetenkénti legalább 1x-i kontroll), sze. konzultáció velünk
Aldoszteron/renin (ARR) 1. Kálium legyen normális* 2. Reggeli meghatározás, legalább két órával a felkelés után, 5-15 perc ülést követıen, határértéknek a 30 ng/dl:ng/ml/h-t, de a 20- as érték is elfogadható 3. Nevezı 0,2 (0,6?) ng/ml/óránál nem lehet kisebb *A vérvétel 5 másodperccel a leszorítás felengedése után kezdıdjék, a beteg elıtte és közben ne pumpáljon a markával, és lehetıleg ne Vacutainer csövet alkalmazzunk!
Fél órán belül lecentrifugálható és fagyasztható a minta aktív renin koncentráció mérésre? igen Vérvételi csı szobahın nem Vérvételi csı jég között Mérésig tárolás -20 C-on, akár 7 hétig
Aldoszteron/renin (ARR) 1. Kálium legyen normális 2. Reggeli meghatározás, legalább két órával a felkelés után, 5-15 perc ülést követıen, határértéknek a 30 ng/dl:ng/ml/h-t, de a 20- as érték is elfogadható* 3. Nevezı 0,2 (0,6?) ng/ml/óránál nem lehet kisebb * (i) járás után! (ii) ACEI, ARB, DHP CCB esetén 20 (iii) ha diuretikum semmiképp nem hagyható ki, negatív, ha: fekvı aldoszteron < 10 és ARR < 20!
A primer aldosteronismus szőrését befolyásoló szerek Gyógyszer Aldoszteron Renin ARR ACE-gátló/ARB ( -30-40%) Dihidropiridin CCB ( -20%) Aldosteron antag./egyéb diuretikum Béta-blokkoló, centrális szer ( 60%) Ösztrogén Nem steroid gyulladásgátló
Az aldoszteron szint megoszlása fekvéskor Medián + 2 SD = 10 ng/dl Cut-off: 15 ng/dl Esszenciális HT PA
Az aldoszteron szint megoszlása fennjárás mellett Medián + 2 SD = 27 ng/dl Esszenciális HT PA
PA gyanúja Zavaró gyógyszerek elhagyása (diuretikum feltétlenül) /helyettesítése káliumszint rendezése PA valószínőtlen - - Ambulanter aldoszteron / renin arány Emelkedett Szuppressziós aldoszteron Emelkedett
Só infúziós teszt (reggel fekve kezdve 2 l salsol/4 h): pozitív ARR esetén, ha vérnyomás átlag: 160/100 aldoszteron <5 ng/dl: negatív; >10: pozitív Captopril teszt (25-50 mg után 2 h-val): pozitív ARR esetén, ha vérnyomás átlag. : >160/100 pozitív: 30%-os aldoszteron csökkenés
Van 2 000 0000 hypertoniás 1 000 000 2-3. fokozatú és/vagy rezisztens 10%-át szőrnénk 5 év alatt 20 000 szőrés/év 6 000 szuppressziós teszt/év* *Olivieri O, et al. Aldosterone to renin ratio in a primary care setting: the bussolengo study. JCEM 2004; 89: 4221-
PA gyanúja Zavaró gyógyszerek elhagyása (diuretikum feltétlenül) /helyettesítése káliumszint rendezése PA valószínőtlen - - Ambulanter aldoszteron / renin arány Emelkedett Szuppressziós aldoszteron Emelkedett MR antagonista* * Williams B, et al. Guidelines for management of hypertension: report of the fourth working party of the British Hypertension Society, 2004-BHS IV. J Hum Hypertens. 2004;18:139-85.
PA gyanúja Zavaró gyógyszerek elhagyása (diuretikum feltétlenül) /helyettesítése káliumszint rendezése PA valószínőtlen - - Ambulanter aldoszteron / renin arány Emelkedett Szuppressziós aldoszteron Emelkedett Mellékvese CT Mőtét kívánatos? + Mellékvese véna hormon mérés (/poszturális teszt) Lehetıleg minden mőtétinek látszó PA esetben (kivéve igazolt fél oldali [ 1 cm] mellékvese adenoma + 40 évnél fiatalabb kor és/vagy csökkenı poszturális aldoszteron). Reggel, immobizálatlan betegen, lehetıleg zavaró gyógyszertıl mentesen. MVV/VCI kortizol >110-200%. Ko. aldoszteron/kortizol 2x (ACTH nélkül).
ARR szőrés + + + Szuppresziós teszt CT Poszturális teszt AVS elıkészítés eredményre várakozás elıkészítés eredményre várakozás elıjegyzés elıkészítés eredményre várakozás 1 hónap 2 hónap 1 hónap 2 hónap 1 hónap 1 hónap 2 hónap
elıkészítés 1 hónap Fekvı aldosteron kortizol
elıkészítés 1 hónap Fekvı aldosteron kortizol Fennjáró aldosteron renin kortizol
elıkészítés 1 hónap Fekvı aldosteron kortizol Fennjáró aldosteron renin kortizol Szuppressziós aldosteron
elıkészítés eredményre várakozás + spironolakton 1 hónap 2 hónap Fekvı aldosteron kortizol Fennjáró aldosteron renin kortizol Szuppressziós aldosteron
elıkészítés eredményre várakozás + spironolakton 1 hónap 2 hónap Fekvı aldosteron kortizol Fennjáró aldosteron renin kortizol Szuppressziós aldosteron ARR szőrés captopril teszt Poszturális teszt
elıkészítés eredményre várakozás + spironolakton 1 hónap 2 hónap Fekvı aldosteron kortizol ARR szőrés spironolakton / követés Fennjáró aldosteron renin kortizol Szuppressziós aldosteron captopril teszt Poszturális teszt CT? AVS??? mőtét
Adrenalectomia Aldosteronoma Primer aldosteronizmus Rezisztens hypertonia Komplikált hypertonia Hypertonia
Rezisztens HT Compliance? O.K. Mellékvese CT (± vese CT angiográfia) pozitív negatív spironolakton endokrinológus adrenalectomia
Hyporeninaemiás hypoaldosteronismus 1.Amilorid próba (Liddle-kór kizárására). Ha negatív: 2. nıgyógy./urol (11b / 17a OH-áz def). Ha ez is negatív: 3. spironolakton; kifejezett válasz esetén mellékvese CT (DOC tu.).
Cushing szindróma diagnosztikája Klinikai gyanú Szőrıvizsgálat (1.) Megerısítı vizsgálat = Szőrıvizsgálat 2. Pseudo-Cushing sz. kizárása (2 napos, 2 mg/n DST) Biokémiai diagnózis Lokalizációs diagnózis ACTH Alacsony (<10 pg/ml) Nem alacsony Nagyon magas Mellékvese CT Sella MR (CT) Ectopiás ACTH (CRH) termelés? 15% 70% 15%
Cushing szindróma gyanúját keltik Obesitas jellege: karcsú bokák, csuklók, holdvilág arc, gyermekkorban növekedés-lassulással Bırtünetek: plethora, trophicus zavar (atrophia, lila striák, sérülékenység, sebgyógyulási zavar), oedema, acnék, mycosisok Társbetegség: terápiarefrakter hypertonia, korai kezdető diabetes, osteoporosis, nephrolithiasis, proximális myopathia, szokatlan infekciók Hypokalaemia, mérsékelt hypernatraemia, polyglobulia, leukocytosis, lympho,-eosinopenia, hypokalcaemia, alkalikus foszfatáz emelkedés
Endogén kortizolszekréció 25 Kortizolkoncentráció (µg/dl) 20 15 10 5 pihenés 0 14 18 22 02 06 10 14 18 idıpont (h)
A Cushing szindróma biokémiai diagnosztikájának javasolt módszerei Kis dózisú dexamethason szuppressziós teszt (DST) Éjszakai egy dózisú 1 mg 2 napos, 2 mg/n 2 napos, 2 mg/n + CRH UFC: vizelettel ürített szabad kortizol (győjtött vizeletbıl) 2 alkalommal mérve! Éjszakai kortizol Álomban, vérbıl Ébren, vérbıl Ébren, nyálból ( 2 alkalommal mérve!)
Cushing szindróma szőrımódszerei Klinikai gyanú Éjszakai egy dózisú 1 mg dexamethason szuppressziós teszt (DST) UFC: vizelettel ürített szabad kortizol (győjtött vizeletbıl, 2 alkalommal mérve!) Éjszakai nyál kortizol ( 2 alkalommal mérve!)
A szőrımódszerek pontossága Módszer (kortizol mérés) Érzékenység Fajlagosság 1 mg DST (Határérték) 85-95% (140/50 nm) 80-95% (50/140 nm) 2 mg DST, 2 napig 80-96% 70-90% 2 mg DST, 2 napig + CRH 92-98% 60-80% Éjszakai alvó, szérumból (Határérték) Éjszakai éber, szérumból (Határérték) 90-100% (207/50 nm) 90-96% (330/207 nm) 20-87% (50/207 nm) 83-96% (207/330 nm) Éjszakai éber, nyálból 92-100% (60-) 93-100%
Fajlagosság Érzékenység
A szőrımódszerek pontossága Módszer (kortizol mérés) Érzékenység Fajlagosság 1 mg DST (Határérték) 85-95% (140/50 nm) 80-95% (50/140 nm) 2 mg DST, 2 napig 80-96% 70-90% 2 mg DST, 2 napig + CRH 92-98% 60-80% Éjszakai alvó, szérumból (Határérték) Éjszakai éber, szérumból (Határérték) 90-100% (207/50 nm) 90-96% (330/207 nm) 20-87% (50/207 nm) 83-96% (207/330 nm) Éjszakai éber, nyálból 92-100% (60-80*) 93-100% * Liu H, et al. 2005 Clin Endocrinol. 63:642
Ha a Cushing szindróma valószínősége 5% és a szőrıvizsgálat fajlagossága 90%: 1000 szőrt betegbıl 50 valódi pozitív (100 érzékenység mellett), de a 950 nem Cushingosból 10% (=95) is (ál)pozitív, tehát az 50+95=145 pozitív vizsgálatból csak 50 ( 34%) valódi pozitív!
Vizsgálat elıtti valószínőség Vizsgálat utáni valószínőség
Vizsgálat elıtti valószínőség Vizsgálat utáni valószínőség
- +
Pretest probability Posttest probability Pretest probability Posttest probability + Pretest probability - + - + - - - + - + - + + Posttest probability
Cushing szindróma szőrése: 1. alternatíva Klinikai gyanú Szőrıvizsgálat 1. Szőrıvizsgálat 2. Szőrıvizsgálat 3.
Cushing szindróma szőrése: 2. alternatíva Klinikai gyanú Szőrıvizsgálat 1. Negatív + erıs klinikai gyanú Pozitív Szőrıvizsgálat 2. Szőrıvizsgálat 3.
Cushing szindróma szőrése: 2. alternatíva Klinikai gyanú Szőrıvizsgálat 1. Szőrıvizsgálat 2. Pozitív Negatív Szőrıvizsgálat 3.
A ciklikus Cushing szindróma szőrése Klinikai gyanú Szőrıvizsgálat 1. Szőrıvizsgálat 2. Negatív Szőrıvizsgálat 3.* Erıs klinikai gyanú * Kontroll késıbb (fél év m.)
Pseudo-Cushing kór Terhesség A téves eredményő szőrıvizsgálatok okai Rosszul beállított diabetes Obesitas (extrém) Pszichiátriai betegségek (depresszió, szorongás, kényszerbetegség, alkoholizmus) Alzheimer-kór Glükokortikoid rezisztencia Stressz: Hospitalizáció, fájdalom, alvásmegvonás Fogyás Intenzív fizikai munka Hypothalamikus amenorrhoea Gyógyszerek Dexamethason katabolizmus gyorsítása (álpozitívitás): karbamazepin, pioglitazon, alkohol Dexamethason katabolizmus lassítása (álnegatívitás ): fluoxetin, diltiazem CBG emelése (magas szérum kortizol): ösztrogének Vizelet szabad kortizollal interferál: fenofibrát (HPLC), karbamazepin
CYP 3A4 gátlás mértéke: fibrátok + kumarin, digoxin, amiodaron, propranolol (metoprolol) + verapamil, diltiazem + konazol antimikotikumok (pl.: itra-, keto-) ++ makrolid antibiotikumok (pl.: azithro-, erythromycin) ++ cipro-, norfloxacin, Robitussin + fluvoxamin (Fevarin), fluoxetin, sertalin + alprazolam, buspiron, midazolam, egyéb altatók + tamoxifen (anticonc., finasterid), sildenafil + laszlo.bajnok@aok.pte.hu
Preferálandó 1. szőrómódszer: Ne DST: Ciklikus Cushing, zavaró gyógyszer (antiepileptikum), alkoholizmus, terhesség
Pozitív szőrıvizsgálat(ok) 2 napos 2mg/n dexamethason szuppressziós teszt ± CRH* Fajlagosság növelése a cél (pseudo-cushing susp.) Érzékenység növelése a cél (valódi Cushing susp.) - CRH + CRH** *CRH: 100 µg (1 µg/tskg) **negatív esetben emelkedés < 38nmol/l)
A Cushing kór diagnosztikájára nem kellıen igazolt vizsgálatok: Loperamid supressios teszt (negatív esetben 16 mg után 3,5 órával kortizol <140 nmol/l) Desmopressin teszt (negatív esetben 5-10 µg iv. után: + ACTH <35% + kortizol <20%)
A valószínősített ectopiás Cushing szindróma esetén alkalmazható módszerek: Labor: CEA, katekolamin, kalcitonin (30%), intestinális peptid hormonok (gasztrin 30%), 5-HIAA (10%) Képalkotók: octreotid, majd MIBG SPECT/CT (vagy scan/spect és mellkasi/hasi CT/MR, bronchoszkópia), pajzsmirigy UH/citológia, PET/CT
Cushing-kór vs. ectopiás benignus Cushing sz.differenciál diagnosztikája Módszer Cushing-kór Ectopiás Cushing ACTH emelkedés mértéke Szuppresszibilis kortizol a nagy dózisú dexamethason tesztben igen nem Sella MR tumor negatív Octreoscan (negatív) pozitív ACTH emelkedés CRH-ra igen (nem)
Pheochromocytoma/paraganglioma labordiagnosztikája (VMA) Katekolaminok: A,NA és dopamin Vizeletbıl: 24 órás, ph<3 Plazmából Metanefrinek/nor~ : lehetıleg HPLC-vel; vizeletbıl: >11 µmol [2 mg]/nap; plazmából Kromogranin-A: plazma Alapvizsgálat Roham utáni (Provokációs teszt, pl. glukagon)