A méhnyak rákelőző állapotai és azok kezelése

280 ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY A méhnyak rákelőző állapotai és azok kezelése SOBEL GÁBOR Semmelweis Egyetem, Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika, Budapest Levelezési cím: Dr. Sobel Gábor, Semmelweis Egyetem, Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika, 1082 Budapest, Üllői út 78/A, e-mail: sobelg@gmail.com Közlésre érkezett: 2022. október 24. Elfogadva: 2022. november 10. A méhnyakrák mind az előfordulását, mind a halálozását tekintve a 4. helyen áll a nők malignus daganatai között világszerte. A népességi szűrések bevezetése jelentősen növelte a rák mellett a rákelőző elváltozások felismerését is. A sejtkeneti kép értékelésének korábbi Papanicolaou-osztályozását a Bethesda-klasszifikáció váltotta fel, amely különösen a rákelőző elváltozások korai felismerésében hozott jelentős változást, kiegészítve egyéb vizsgálati módszerekkel, így a kolposzkópiával, humán papillómavírus (HPV) meghatározásával, valamint molekuláris módszerekkel. A jelenlegi ASC (atypical squamous cells), ASC-US (ASC, bizonytalan megítélésű) és ASC-H (ASC, nem egyértelműen megítélhető, de súlyos laphámlézió nem zárható ki), valamint a LSIL és HSIL (low-, high-grade squamous intraepithelial lesion) elnevezések bevezetése meghatározta a nőgyógyászok teendőit, a kezelés szempontjait. A HPV, különösen annak nagy kockázatú (hrhpv) típusainak meghatározása beépült a hazai vizsgálatok közé, és ismerete jelentősen befolyásolja a fertőzöttek kezelését. A szűrési irányelvek módosítása, modernizálása, kiemelten az elsődleges HPV-szűrés bevezetése, több hazai munkacsoporttal egyetértve, indokolt. Magy Onkol 66:280-287, 2022 Kulcsszavak: méhnyakrák, rákelőző elváltozás, humán papillómavírus, citológia, szűrés Global cervical cancer incidence and mortality rank fourth in women with malignant tumors, which have been reduced by population-based cervical cancer screening. The previously used Papanicolaou cytological testing of cervical smears was replaced by the Bethesda classification, which facilitated the early detection of the pre-cancerous lesions, used together with other methods such as colposcopy, testing of high-risk genotypes of human papillomavirus (hrhpv) and molecular techniques. The recently introduced terminology as ASC (atypical squamous cells), ASC-US (ASC, undetermined significance), ASC-H (ASC, cannot exclude HSIL), as well LSIL and HSIL (low- and high-grade squamous intraepithelial lesions) is widely used in Hungary, which guides the treatments of the patients by the clinicians. The detection of HPV is incorporated into the management of the patients as well. It is, however, highly important to update the domestic cervical cancer screening, especially with the introduction of the first-line, primary HPV screening in Hungary, in agreement with the opinions of other groups. Sobel G. Precancerous lesions of the cervix and their treatment. Magy Onkol 66:280-287, 2022 Keywords: cervical cancer, premalignant lesion, human papillomavirus, cytology, screening PROFESSIONAL PUBLISHING HUNGARY

A MÉHNYAK RÁKELŐZŐ ÁLLAPOTAI 281 BEVEZETÉS A méhnyakrák a 4. legnagyobb előfordulású és mortalitású rosszindulatú daganat a nők körében a világon, jelentős földrajzi különbségeket mutatva. A fejlett országokban a betegség csökkenő tendenciát mutat, azonban a fejlődő világ több országában a leggyakoribb női malignus daganat és egyben első helyen áll a rákos halálozások között is (1, 2). A méhnyakrákok többsége (80-90%) laphámrák, bár az adenokarcinóma eseteinek száma is növekszik világszerte, különösen a szűrt populációban, legalábbis arányát tekintve (3). A méhnyak rákelőző állapotát cervikális intraepiteliális neopláziának (CIN) nevezzük, magyarul méhnyaki laphámbeli rákképződésnek (1. ábra), amely többirányú folyamat, számos esetben visszafejlődik, egy részük állandósul, más részük progrediálva malignus daganattá alakul (2. ábra). A méhnyakrák kialakulásának, a karcinogenezis folyamatának megértésében fordulópontot hozott Harald zur Hausen professzor és munkatársai felismerése a humán papillómavírus (HPV) oki szerepének igazolására (4). A MÉHNYAKI RÁKKÉPZŐDÉS SZÖVETTANA A méhnyaknak a szkvamokolumnáris junkciótól a hüvelyboltozatig tartó részét ektocervixnek nevezzük, melyet többrétegű, el nem szarusodó laphám fed. Az endocervixben helyezkedik el a nyakcsatorna, amelyet hengerhám bélel. A két hám határát szkvamokolumnáris junkciónak, transzformációs vagy átmeneti zónának (laphám-hengerhám határa) nevezzük, ahonnan a cervix rákképződési folyamata a leggyakrabban indul. A hámsejtekben észlelt diszplasztikus elváltozások a többrétegű laphám bazális sejtrétegében kezdődnek, majd a hám felszínes rétegei felé haladnak tovább. A kóros sejtek által elfoglalt vastagság függvényében osztályozható az elváltozás, így az alsó harmad érintettségénél CIN1 (3.a ábra), kétharmadánál CIN2 (3.b ábra), a hám teljes vastagságában a b 1. ÁBRA. Kiterjedt CIN3/CIS makroszkópos képe sebészi eltávolítás után (Semmelweis Egyetem, Patológiai, Igazságügyi és Biztosítási Orvostani Intézet anyagából). CIN: cervikális intraepiteliális neoplázia, CIS: cervikális in situ karcinóma 3. ÁBRA. Rákelőző elváltozások hisztológiai képe. a) Kifejezett koilocitózis cervikális intraepiteliális neoplázia (CIN) 1-ben, a HPV-fertőzés jeleként. b) CIN2-ben a diszplázia kifejezettebb, kiterjedtebb. Hematoxilin-eozin festés, 200, CIN: cervikális intraepiteliális neoplázia 2. ÁBRA. Invazív laphámrák makroszkópos képe sebészi eltávolítás után (Semmelweis Egyetem, Patológiai, Igazságügyi és Biztosítási Orvostani Intézet anyagából) fennálló diszplázia esetén CIN3 (4.a ábra) szövettani besorolásról beszélünk, melyeket összefoglaló néven prekancerózus állapotnak vagy elváltozásnak hívunk. Ha a kóros sejtek áttörik a bazális membránt, a folyamat invazív karcinómába progrediál. A méhnyak hámbeli rákképződésének szövettanában, elsősorban súlyosságának megítélésében eltérések lehetnek az egyes vizsgálók megítélése között, a véleményeltérés 50%, de ennél több is lehet (5). Minél enyhébb az elváltozás, annál gyakoribb a véleménykülönbség (20% különbség CIN3-nál, 70% CIN2-nél) (6). A CIN-felosztás elterjedten alkalmazott, bevált szövettani osztályozás a prekancerózus elváltozásokra, bár egyesek kritikát fogalmaznak meg ezen nevezéktannal szemben. Míg a CIN3 rákelőző állapotnak tekinthető, az eny- MAGYAR ONKOLÓGIA 66:280 287, 2022

282 SOBEL a 4. ÁBRA. a) CIN3 hisztológiai képe. A kóros sejtek a hám teljes vastagságát elfoglalják. b) CINtecPLUS reakcióval a p16 INK4a barna színben, a Ki67 vörös színreakcióval látható. a) hematoxilin-eozin festés, 200, b) CINtecPLUS reakció, 250, CIN: cervikális intraepiteliális neoplázia hébb formák, különösen a CIN1 szöveti képe nem daganatos okok (pl. gyulladás, idült szöveti izgalom, környezeti inger) következtében létrejött szöveti képnek is megfelelhet (7). A MÉHNYAK SZŰRÉSE, CITOLÓGIA A múlt század elején (1928) Papanicolaou speciális festési eljárással mutatta ki a hüvelyből nyert mintákban a tumorsejteket. Az általa kifejlesztett nómenklatúra alkotta az első méhnyakszűrés irányelveit, mely P0-tól P5 fokozatot különített el (8). A Pap-kenet értékelésének stádiumai: P1 normális sejtkép, negatív; P2 enyhe elváltozás és gyulladás; P3 olyan sejteltérés, amely nehezen értékelhető, átmeneti csoport; P4 malignitásra utaló jelek, súlyos diszplázia vagy in situ karcinóma; P5 rákos elváltozás, invazív karcinóma. A Papanicolaou által kifejlesztett citológia olcsó, könnyen kivitelezhető, és magas a fajlagossága. További vizsgálatokban azonban kiderült, hogy az érzékenysége 56 62%-os, vagyis a teszt szenzitivitása alacsony, és elég magas arányban tévesen negatív citológiai értékelések születtek (9, 10). Különösen problémát jelentett a P3 csoportba sorolás, melybe a gyulladásos folyamatok, reaktív elváltozások (metaplázia, regeneráció stb.) és az enyhe diszplázia jeleit mutató citológiai kép is került. Ezen kategóriába tartozó esetek kezelése különösen problémás volt a klinikusok számára. Emiatt a Papanicolaou-osztályozást felváltotta az 1988- ban létrehozott Bethesda-klasszifikáció, melyet az Egyesült Államok Nemzeti Rákintézete (NIH) adott közre a sejtvizsgálatok egységesítésére (5). A rendszert többször módosították, jelenleg a keneteket a 2014-ben kiadott Bethesda-rendszer szerint osztályozzák, amely objektívebb szempontok alapján értékel, egységesíti a fogalmakat, elnevezéseket a citológusok és a nőgyógyászok számára. A Bethesda-nevezéktan hazai elterjesztésében Bodó professzor és mtsai. úttörő szerepet játszottak (11). A Bethesda-értékelés egyrészt vizsgálja a kenet minőségét, ugyanis szükséges a kellő sejtszám, b illetve a szkvamokolumnáris junkció jelenléte, másrészt kitér a kórokozókra, esetleges reaktív elváltozásokra (gyulladás, irritáció, atrófia). Külön elemzi a laphám és mirigyhám jellegét, eltéréseit, és javaslatot tesz a nőgyógyásznak a kezelésre vonatkozóan (12) (részletesebben lásd a folyóiratszám Járay és Schaff által írt cikkében). A Bethesda-klasszifikáció szerint LSIL és HSIL (low- és high-grade squamous intraepithelial lesion) különíthető el a prekancerózus elváltozások esetében. Az LSIL-be a CIN1 és a HPV-fertőzés jeleit mutató kenetek, a HSIL-be a CIN2, 3 tartoznak. Ezáltal a korábbi háromfokozatú osztályozás kétfokozatúra alakult a prekancerózus elváltozásokat tekintve. A Bethesda-klasszifikáció a mirigyhám-elváltozásokat is értékeli, elkülöníti az AGC-NOS (atypical glandular cells not otherwise specified) és a már feltehetően vagy biztosan daganatosnak ítélt elváltozásokat, így az AGC (atypical glandular cells), AIS (adenocarcinoma endocervicalis in situ) és AC (endocervikális; endometriális; extrauterin; NOS) kategóriákat. A MÉHNYAK PREKANCERÓZUS ELVÁLTOZÁSAINAK PATOGENEZISE A rákképződés, a cervikális karcinogenezis a méhnyakban perzisztáló, illetve a méhnyaki hámsejtek DNS-ébe integrálódó humán papillómavírus (HPV) következményeként indul. A fertőzött, kóros sejtek száma növekszik, melyet a CIN1-3 fokozattal írunk le. A progresszió során a kóros sejtek a hám bazális membránját áttörik, ami a daganatos invázió megindulását jelzi. Átlagosan ehhez a folyamathoz 10-15 év szükséges, azonban jelentős egyéni különbségek észlelhetők, egyesekben a karcinogenezis folyamata 2-3 év alatt is invazív daganathoz vezethet (7). A CIN2-3 kialakulásához kevesebb idő is elegendő lehet (13). Fontos kiemelni azonban, hogy a HPV-fertőzések többsége néhány hónap után már nem detektálható, azonban több, jól meghatározott kofaktor jelentősen befolyásolja a HPV-fertőzés kimenetelét, közülük a HPV genotípusa a progresszió egyik legfontosabb meghatározója. A hámbeli daganatképződés során a folyamat rövidebb-hosszabb ideig perzisztálhat, regresszió és progresszió is előfordulhat. Egyes adatok szerint a cervikális intraepiteliális neopláziák 90%-a visszafejlődik, hozzávetőlegesen csak 1,5%-ból lesz invazív daganat (5). Számos munkacsoport vizsgálatából kiderült, hogy CIN1-ből nem keletkezett gyakrabban CIN2 vagy CIN3, mint a negatív citológiai képet mutató sejtekből, ami arra utal, hogy a CIN1 nem tekinthető egyértelműen rákelőző állapotnak, a háttérben számos egyéb kórok állhat. A CIN2 esetek fele regrediál, míg a CIN3 átlagosan 20%-os regressziót mutat. Az irodalmi adatok alapján a CIN3 esetek 30 50%-a alakul rákká (14). Az endocervikális adenokarcinóma HPV-asszociált és nem HPV-asszociált formákra osztható az International Endocervical Adenoma Criteria and Classification alapján, kialakulásában leggyakrabban a HPV18 játszik szerepet (15). Hisztológiailag viszonylag heterogén tumor, kiindulását a pluripotens szubkolumnáris ún. rezerv sejtekből eredeztetik PROFESSIONAL PUBLISHING HUNGARY

A MÉHNYAK RÁKELŐZŐ ÁLLAPOTAI 283 (16). A különböző hisztológiai típusok, klinikai megjelenés és kezelés is vitatott, kiterjedten diszkutált (15). Jelenleg a WHO 2020-ban létrehozott osztályozása a mérvadó (3). a b A SZŰRÉS PONTOSÍTÁSA, AZ ADEKVÁT KEZELÉS KIVÁLASZTÁSA Mivel a jelen közlemény feladata nem az új szűrési algoritmusok és a HPV-alapú szűrés felvázolása és taglalása, a következőkben azon módszereket ismertetem röviden, melyek a kezelési algoritmust segíthetik, illetve befolyásolják, utalva a beteg hrhpv- (magas kockázatú HPV-) fertőzöttségére. Molekuláris vizsgálatok A Papanicolaou-féle szűrési algoritmus a 20. század első felében forradalmi áttörést jelentett a méhnyakrák diagnosztizálásában, azonban korlátait felismerve az 1988-ban kifejlesztett majd többször módosított Bethesda-osztályozás követte, mint erre fentebb utaltunk. Ennek ellenére sem elegendő önmagában az exfoliatív citológia a rákelőző állapotok biztonságos diagnózisához, mivel a vizsgálatnak a magas specificitás mellett alacsony a szenzitivitása (9). Emiatt új kutatások indultak különböző biomarkerek irányába a diagnózis pontosítása érdekében. Ezen ún. virális és celluláris biomarkerek részletesebb leírása a folyóiratszám másik cikkében található (lásd Járay és Schaff). A virális markerek közül a HPV-DNS és az E7-mRNS kimutatása kiemelendő. A celluláris markerek közül a hazánkban is elterjedt immunhisztokémiai eljárás a p16 INK4A fehérje fokozott expresszióját mutatja ki. A HPV E7 fehérje ugyanis gátolja/csökkenti a prb (retinoblasztóma) tumorszuppresszor fehérje expresszióját (17). Monoklonális antitestekkel végzett immunhisztokémiai reakcióval a megnövekedett mennyiségű p16 INK4A megfesthető, diagnosztikai célra használható. Erre a célra fejlesztették ki a CINTec (Roche) tesztet, amely jelentősen növelte a citológiai vizsgálat szenzitivitását (18). Ezen módszer továbbfejlesztése azon alapult, hogy a malignitás során a sejtproliferáció felgyorsul, ennek egyik indikátora a Ki67 fehérje, amely immunhisztokémiai módszerrel vizualizálható a citopatológus számára. Ezért a CINTec eljárást a további érzékenység és fajlagosság növelése érdekében kiegészítették a Ki67-jelöléssel, így létrehozva a CINTecPlus (Roche) kettős immunhisztokémiai eljárást, mellyel két lépésben barna, illetve piros színreakcióval mutatkoznak a p16 INK4A és a Ki67 biomarkerek (4.b, 5.a,b ábra). Ezen kettős jelölést alkalmazva CIN2+ esetén a citológiához képest szignifikánsan magasabb a szenzitivitás (86,7% vs. 68,5%), és a specificitás közel megegyező (95,2% vs. 95,4%) (19). A vizsgálat elvégzése legfőképp CIN2 eredmény esetén ajánlott, illetve amennyiben a CIN2 vagy a CIN3 elkülönítése a hasonló képet adó elváltozásoktól nem egyértelmű. A teszt elvégzése nem feltétlenül szükséges CIN1 és egyértelmű CIN3 esetében (19, 20). A HPV detektálása során figyelembe kell venni, hogy a vírus kimutatása nem feltétlenül jelent aktív fertőzést. A HPV-DNS-t detektáló PCR-tesztek a sejten kívüli, az elhalt sejtekben lévő HPV-t is kimutatják az élő sejtekben replikálódó vírus mellett. 5. ÁBRA. CINtecPLUS reakció hisztológiai (a) és citológiai (b) anyagban. Ugyanazon sejtekben a barna és a vörös magi festődés is megfigyelhető a pozitivitás jeleként. a) 200, b) 400 Kolposzkópia A méhnyakrák és a rákelőző elváltozások további diagnosztikus lehetőségei közé tartozik a, amely széles körben elterjedt vizsgálómódszer. Az eszköz fényforrással rendelkező sztereomikroszkóp, mellyel különböző nagyítással (2 25 ) vizsgálható a vulva, a vagina és a cervix hámja. Használata történhet a citológiai mintavétellel egy időben a vizsgálat hatékonyságának növelése érdekében, illetve kóros citológiai eredményt követően a diagnózis pontosítására. Mivel natív alkalmazása nem feltétlenül eredményez egyértelmű képet, ezért kiegészíthető a vizsgálat ecetsavval és Lugol-oldattal való kezeléssel. 3%-os ecetsavval a vizsgáló vizualizálni tudja a diszplasztikus, metaplasztikus vagy HPV-vel fertőződött területeket, mivel a sav hatására a nagy, hiperdenz sejtmaggal rendelkező sejtek fehérjéi kicsapódnak és fehérre színeződnek. Lugol-oldat hatására a glikogént tartalmazó ép laphámsejtek jódot vesznek fel és mahagónibarnára színeződnek, ezzel szemben a hengerhámot és kóros laphámot tartalmazó területek változatlanok maradnak. A fenti módszert használva a méhnyak malignus elváltozásaira lehet következtetni a látott kép alapján, mely lehet: enyhe esetben: halvány ecetsav-fehéresség, finom pontozottság, finom mozaikosság, földrajzi szél, súlyos esetben: durva pontozottság, durva mozaikosság, kifejezett ecetsav-fehéresség, gyors ecetsav-fehéredés, éles szél, éles belső határ, fehérpukli, örvnyílások, daganatnál: kóros erek, törékeny erek, egyenetlen felszín, növedékes elváltozás, szövetelhalás, kifekélyesedés, látható daganat. Irányított (kolposzkóppal vezérelt biopszia, kolposzkóppal asszisztált célzott biopszia) A kolposzkóppal asszisztált célzott biopszia alkalmával a méhszáj kóros területeit megkeresve, abból néhány mm-es szövetminta vétele történik speciális biopsziás eszközzel, és szövettani feldolgozásra kerül. A tévedések aránya az irodalmi adatok szerint 30-40%, ezt többszörös kimetszéssel, min- MAGYAR ONKOLÓGIA 66:280 287, 2022

284 SOBEL tavétellel lehet javítani (21, 22). Egyes szerzők vizsgálataiban a HSIL esetek 10,5%-át alul-, 1,3%-át felüldiagnosztizálták, az LSIL esetek 8%-át alul-, 6,1%-át felüldiagnosztizálták a kolposzkóppal vezérelt mintavétel során. A vizsgált karcinómás esetek 50%-át nem tudta kimutatni az eljárás, és a kor előrehaladtával a diagnosztikus tévedések aránya emelkedett (23). A fenti hiányosságok miatt javasolják, hogy a méhnyak mindegyik negyedéből történjen mintavétel. Más tanulmányok a konkordanciát a kolposzkóppal vezérelt biopszia és a LEEP (loop electrosurgical excision procedure) között 85,8%-osnak találták, mely alapján a szerzők ezen mintavételi módszert hiteles és pontos vizsgálati eljárásnak tekintik (24). A fenti vizsgálati eredmények birtokában a premalignus és malignus méhnyakelváltozások diagnózisához vezető legbiztosabb kombináció a HPV-tipizálás, citológia és a molekuláris biológiai eljárások együttes alkalmazása, szükség esetén kolposzkóppal asszisztált szövettani mintavétellel párosítva. A kolposzkóppal vezérelt szövetmintavételnek három célja van: (a) szövettan birtokában döntést hozni a további kezelésről (konzervatív, sebészi), (b) az alaphártya érintettségéről tájékozódni, (c) megválaszolni, hogy megengedhető-e a szövetpusztító kezelés vagy hurokkimetszés. A MÉHNYAKLAPHÁM RÁKELŐZŐ ÁLLAPOTAINAK KEZELÉSE A kezelés történhet szövetpusztító módszerrel, vagy teljes sebészi kimetszéssel. A szövetpusztító módszert minden esetben kolposzkóppal vezérelt szövettani mintavétel kell, hogy megelőzze. Szövetpusztító kezelések Fagyasztás (krioterápia) Az eljárás ambuláns körülmények között végezhető, ennek során 80 C-on történik a szövet fagyasztása, mely a kóros sejteket elroncsolja. A szövetelhalást követően a regeneráció kb. 2 hét múlva indul meg és 6 hét múlva érett többrétegű laphám fedi az érintett területet. Fagyasztással a cervikális intraepiteliális léziók közel 90%-ban kezelhetők (25). A beavatkozásnak érdemi szövődménye nem ismert, hátránya, hogy az anyag szövettani feldolgozására nem kerül sor, ezért csak méhnyaki biopsziát követően végezhető az eljárás. Hőkezelés A kezelés alkalmával nagy frekvenciájú árammal történik a szövetpusztítás. Magas arányban a kezelés sikertelenségéről számoltak be (5 25%-ban), mely kétszeri égetés során javítható, és a gyógyulási ráta 100% is lehet (26). Méhnyaki biopszia ebben az esetben is szükséges a beavatkozás előtt. Hideg koaguláció A kezelés 100 C-kal történik, melynek hatására a hámfelszín leválik. Hátránya, hogy a szövetpusztítás mélységét nem lehet szabályozni. Az eljárás nem terjedt el Magyarországon. Vaporizáció Lézersugárral történő szövetpusztítás. Az eljárás helyi érzéstelenítésben kivitelezhető, és a hideg koagulációval szemben jól irányítható módszer. Hatásos kezelés, eredményessége megegyezik a hőkezelésével és a fagyasztáséval. A fenti szövetpusztító módszereknek viszonylag kevés a szövődménye, leggyakoribb kellemetlenség a vízszerű folyás pár hétig, az eljárás közben menstruációs jellegű alhasi görcs, ritkán vazovagális tünet jelentkezhet. Kimetszéses technikák A kimetszéses módszerek során beszélhetünk kúp- illetve hurokkimetszésről. Kúpkimetszés (konizáció) A műtéti eljárás során szikével (hidegkés) a méhnyakból kúp alakú kimetszés történik. Végezhető a beavatkozás elektromos kés (electrosurgical conisation) vagy lézer (laser conisation) segítségével is. Hurokkimetszés (LEEP loop electrosurgical excision procedure, LLETZ large loop excision of the transformation zone) Az eljárás során elektromos hurokkal, rövid idő alatt történik a kóros szövet eltávolítása, jelentős vérzés nélkül. A maradék vérzéseket koagulációval biztonságosan el lehet látni. A beavatkozás hátránya az égési károsodásból származik, ugyanis a szövettanászok nem mindig tudják megállapítani a biztonságos sebészi széleket, így a későbbi kezelési stratégiát problémássá teheti. A hurokkimetszés a súlyos rákelőző elváltozások kezelésében a leggyakrabban alkalmazott módszer. Az eljárás akár ambuláns (helyi érzéstelenítés), akár kórházi (altatás) ellátás keretein belül elvégezhető. A kimetszések szövődménye viszonylag alacsony, vérzés 1-2%-ban (27), méhszáj-elégtelenség és következményes koraszülés előfordulhat (28), néha függelékgyulladás (nyakcsatorna rejtett kórokozója miatt), ritka szövődményként posztoperatív peritonitisz (29), késői szövődményként a méhszáj szűkülete észlelhető. Kyrgiou és mtsai. metaanalízisének megállapítása, hogy kúpkimetszés után gyakoribb volt a koraszülés, a korai burokrepedés, a császármetszés frekvenciája, és a kis súllyal született magzatok száma is több volt (30). Egy 2014-ben végzett metaanalízis viszont azt a megállapítást tette, hogy nem található különbség a méhnyaki diszpláziában érintett betegek és a hurokkimetszésen (LEEP) átesett páciensek koraszülésarányaiban, ennek alapján feltételezték, hogy a LEEP önmagában nem jelent fokozott kockázatot a koraszülés vonatkozásában (31). Másrészről viszont Kyrgiou és mtsai. metaelemzésében egyértelműen megállapították, hogy ha 10 mm-nél hosszabb méhnyakrészt metszettek ki, a koraszülés előfordulásának veszélye fokozódott (30). Ez mások véleményével is megegyezik, akik szerint minél nagyobb szövetdarabot vágunk ki a méhnyakból, annál nagyobb a veszélye a várandóssági szövődményeknek (25). PROFESSIONAL PUBLISHING HUNGARY

A MÉHNYAK RÁKELŐZŐ ÁLLAPOTAI 285 A MÉHNYAKLAPHÁM RÁKELŐZŐ ÁLLAPOTAINAK KIÚJULÁSA A méhnyakrák előfordulása a rákelőző elváltozások (CIN1-3) miatt kezelteknél négy-ötször nagyobb, mint az átlagnépességben. A CIN3/CIS miatt kezelteknél a rák kialakulásának veszélye a kezelést követő 20 évben tízszer nagyobb, mint a népességben (32). A méhnyak rákelőző állapotainak ismételt előfordulása egy-két éven belül a kezelt betegeknél 5 10% (33). A VAKCINÁCIÓ ÉS A PREMALIGNUS ELVÁLTOZÁSOK Több országban elemezték a nemzeti immunizációs program keretében bevezetett HPV-vakcináció hatását a méhnyakrákra és a rákelőző elváltozásokra. Az Egyesült Királyság adatai szerint mind a méhnyakrák, mind a CIN3 léziók jelentős csökkenését észlelték a 12-13 éves korban és/vagy catch-up HPV-vakcinációban részesülteknél, csaknem eltűnt az 1995 után születettekben a méhnyakrák és CIN3, bivalens vakcinát használva (34). Mások hasonló eredményre jutottak Japánban (35). Másrészről többen hangsúlyozzák a profilaktikus HPV-vakcináció bevezetésének fontosságát a CIN2+ nőknél, pre- vagy posztkonizációt követően (36, 37). HAZAI IRÁNYELVEK Az Egészségügyi Minisztérium Szülészeti és Nőgyógyászati Szakmai Kollégium által készített szakmai irányelve A méhnyakrák szűrésének szempontjairól címmel ajánlja, illetve jelzi a feladatokat (6. ábra) (38). A szervezett méhnyakszűrést citológiai vizsgálattal két évvel a nemi élet megkezdését követően, de legkésőbb 21 éves kortól javasolja elkezdeni, az utolsó szervezett szűrés 65 éves korig javasolt. A fiatal nőknél éves szűrés ajánlott; amennyiben a sejtkenetvizsgálat és a negatív, úgy a citológiai vizsgálatot elegendő kétévenként elvégezni. Háromszori egymást követő negatív sejtkenet- (és negatív HPV-) vizsgálat esetén a háromévenkénti vizsgálat is elegendő lehet. Változókorúaknál elegendő a háromévenkénti vizsgálat a magyar ajánlás alapján (38). Negatív citológiai vizsgálat eredménye esetén az EMMI-rendelet alapján háromévente javasolt a citológiai szűrés (9/2015. EMMI-rendelet, 2015. 02. 10.). Teendők sejtkenetnegatív, pozitív esetek kapcsán Ezekben az esetekben hathavonta és citológia javasolt. Kolposzkópianegativitás esetén visszatérhetünk Sejtkenet és Sejtkenet negatív, pozitív ASC-US/LSIL negatív/pozitív HSIL, AIS (ASC-H, AGC) negatív/pozitív Klinikailag felismerhető rák Szokásos szűrés: fogamzó korúaknál sejtkenet 2 évenként, változókorúaknál 3 évenként Gyulladás/ösztrogénhiány kizárása/kezelése* Szövettani vizsgálat** (szokásosan kúpvagy hurokkimetszés; 25 évnél fiatalabbaknál célzott mintavétel) Szöveti mintavétel HPV-vizsgálat HPV-vizsgálat Nagy kockázatú HPV ( ) Nagy kockázatú HPV (+) Nagy kockázatú HPV ( ) Nagy kockázatú HPV (+) 6 hónaponként sejtkenet, Évenként HPV-vizsgálat Ha a i eltérés megszűnik és a sejtkenet is negatív, szokásos szűrés 6 hónaponként sejtkenet, és HPV-vizsgálat Ha az elváltozás 2 év után is fennáll és HPV (+), szövettan 6 hónaponként sejtkenet, Évenként HPV-vizsgálat Két negatív sejtkenet után, ha a is negatív, szokásos szűrés 3 hónaponként sejtkenet, 6 hónaponként HPV-vizsgálat Ha az elváltozás 2 év után is fennáll és HPV (+), szövettan 6. ÁBRA. A méhnyakrákszűrés folyamatábrája (sejtkenet és ). A méhnyakrák szűrésének szempontjai: hazai irányelvek. A Szülészeti és Nőgyógyászati Szakmai Kollégium útmutatója. Összeállította: Bősze P, Göcze P, Hernádi Z, Pap K, Ungár L (38) MAGYAR ONKOLÓGIA 66:280 287, 2022

286 SOBEL a szokásos szűrési algoritmushoz. Ha a kolposzkópos kép súlyosodik, vagy sejtkeneteltérés jelentkezik, úgy szövettani mintavétel javasolt. Teendők enyhe fokú sejtkenet esetén (ASC-US, LSIL) ASC-US esetén 5 15%-ban fordul elő súlyos CIN, a hrhpv-pozitív ASC-US eseteiben 26% (14). LSIL-kenetek előfordulása körülbelül 2%, de a HPV-vel fertőzött népességben ez a szám magasabb is lehet (40). Az LSIL-kenetek esetén CIN1 az esetek közel 70%-ában, CIN2 15%-ban, és CIN3 12%-ban fordul elő (41). Amennyiben hrhpv-fertőzés nem detektálható, úgy súlyos rákelőző állapot és/vagy méhnyakrák kialakulásának esélye az elkövetkező 1-2 évben minimális (39). Ezekben az esetekben citológiát hathavonta, HPV-vizsgálatot egy év múlva ajánlott elvégezni. Két, hathavonta levett, negatív sejtkenetet követően, ha kolposzkópos elváltozás nem látható, vissza lehet térni a szokásos szűrési algoritmushoz (38). Ha hrhpv jelen van, citológia és 3 havonta, HPV-tipizálás hathavonta szükséges. Kétéves fennállás esetén kolposzkóppal asszisztált célzott kimetszés javasolt (30). Hathavonta levett két negatív sejtkenet és negativitás esetén visszatérhetünk a szokásos szűrési folyamathoz (30). Teendők súlyos hámelváltozások esetén (HSIL, AIS, ASC-H, AGC) A HSIL előfordulása a fejlett országokban kevesebb mint 1% (42). Ivarérett vagy annál idősebb korosztályban a HSIL-ként diagnosztizált esetek hátterében 70 95%-ban mutatható ki súlyos CIN szövettanilag (43). 30 évnél idősebb betegek 2 5%-ában a HSIL mögött már rák áll. 25 évnél fiatalabb páciensek HSIL-keneteinek felében CIN2/3 diagnosztizálható (44) és hrhpv csaknem mindig kimutatható. A fenti súlyos hámelváltozások esetén szövettani mintavétel végzendő. A 25 évnél fiatalabb HSIL (ASC-H) eseteiben elegendő kolposzkóppal asszisztált szövettani mintavétel, mivel a rák veszélye alacsony, az esetek felében nincs súlyos CIN és a CIN2 is sokkal gyakoribb, mint a CIN3. Hat hónaponként sejtvizsgálat és javasolt. HSIL (ASC-H) egyéves fennállása esetén az elváltozás teljes eltávolítása javasolt (38). AIS (endocervical adenocarcinoma in situ hámbeli mirigyrák) és AGC-FN (atypical glandular cells, favour neoplasia nem egyértelműen megítélhető, de mirigyrák lehetőségét felvető sejteltérés) keneteknél a kúp- vagy hurokkimetszés és a méhkaparás (curettage) a megfelelő eljárás (38). AGC-NOS (atypical glandular cells, not otherweis specified bizonytalanul megítélhető kóros mirigyhámsejtek) kenetek esetén, amennyiben a hrhpv-tipizálás negatív, kolposzkópos vizsgálat során eltérést nem látunk és a kismedencei ultrahang is negatív, a fenti vizsgálatokat 6 havonta célszerű megismételni. Két negatív (fenti vizsgálatok) eredmény után visszatérhetünk a szokásos szűrési algoritmushoz. hrhpv-fertőzés esetén szövettani vizsgálat szükséges (38). A cervikális adenokarcinóma esetében a HPV-asszociált forma (85%) kevésbé ad nyirokcsomóáttétet, míg a HPV-independens típusban gyakoribb a limfovaszkuláris invázió és nyirokcsomó-érintettség, valamint a progresszió, a rekurrencia ~50%, úgyszintén a halálozás (15). Nagyon fontos megemlíteni, hogy a fent megfogalmazott irányelvek útmutatásként szolgálnak, melyet a beteg állapota és az új vizsgálóeljárások tükrében módosítani lehet. Mindezek alapján célszerű modernizálni a hazai szűrési irányelveket, kiemelten a HPV mint elsődleges szűrés bevezetésével, és ennek alapján megalkotni az ezt követő eljárásrendet, amelynek szükségességére már több munkacsoport felhívta a figyelmet (45 47). IRODALOM 1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians 68:394 424, 2018 2. IARC. https://hpvcentre.net/statistics/reports/hun_fs.pdf 3. WHO Classification of Tumors, 5th ed., Female Genital Tumours. Vol. 4. WHO Press, Geneva, Switzerland, 2020 4. Zur Hausen H. Papillomaviruses and cancer: from basic studies to clinical application. Nat Rev Cancer 2:342 350, 2002 5. Solomon D, Davey D, Kurman R, et al. The 2001 Bethesda system: terminology or reporting results of cervical cytology. JAMA 287:2114 2119, 2002 6. Carreon JD, Sherman ME, Guillén D, et al. CIN2 is a much less reproducible and less valid diagnosis than CIN3: result from a histological review of population based cervical sample. Int J Gynecol Pathol 26:441 446, 2007 7. Bősze P. A méhnyaklaphám rákelőző állapota (cervicalis intraepithelialis neoplasia, CIN). 1. rész. Nőgyógy Onkol 15:133 139, 2010 8. Papp Z. A szülészet-nőgyógyászat tankönyve. Semmelweis Kiadó, Budapest, 2021 9. Fahey MT, Irwig L, Macaskill P. Meta-analysis of Pap test accuracy. Am J Epid 141:680 689, 1995 10. Isidean SD, Franco EL. Embracing a new era in cervical cancer screening. Lancet 383:493 494, 2014 11. Bodó M. Bethesda-szisztéma: új klasszifikáció, a klinikus szemszögéből. Magy Nőorv Lapja 54:55 57, 1991 12. Nayar R, Wilbur DC. The Pap Test and Bethesda 2014. Acta Cytologica 59:121 132, 2015 13. Khan MJ, Castle PE, Lorincz A, et al. The elevated 10 year risk of cervical precancer and cancer in women with human papillomavirus (HPV) type 16 or 18 and the possible utility of HPV testing in clinical practice. J Natl Cancer Inst 97:1072 1079, 2005 14. Cox JT, Schiffman M, Solomon D, et al. Triage Study (ALTS) Group. Prospective follow-up suggest similar risk of subsequent cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or 3 among women with cervical intraepithelial neoplasia grade 1 or negative colposcopy and directed biopsy. Am J Obstet Gynecol 188:1406 1412, 2003 15. Stolnicu S, Hoang L, Soslow RA. Recent advances in invasive adenocarcinoma of the cervix. Virchow Arch 475:537 549, 2019 16. Zinner B, Gyöngyösi B, Babarczi E, et al. Claudin 1 expression characterizes human uterine cervical reserve cells. J Histochem Cytochem 61:880 888, 2013 17. Lambert APF, Anschau F, Schmitt VM. p16ink4a expression in cervical premalignant and malignant lesions. Exp Mol Pathol 80:192 196, 2006 18. Meyer JL, Hanlon DW, Andersen BT, et al. Evaluation of p16ink4a expression in ThinPrep cervical specimens with the CINtecp16INK4a assay. Cancer Cytopathol 111:83 92, 2007 PROFESSIONAL PUBLISHING HUNGARY

A MÉHNYAK RÁKELŐZŐ ÁLLAPOTAI 287 19. Ikenberg H, Bergeron C, Schmidt D, et al. Screening for cervical cancer precursors with p16/ki-67 dual-stained cytology: results of the PALMS study. J Natl Cancer Inst 105:1550 1557, 2013 20. Benczik M, Galamb Á, Zinner B, et al. Új molekuláris biológiai módszerek és biológiai jelzők a méhnyakrák szűrésében. Nőgyógy Onkol 18:63 67, 2013 21. Bősze P. A méhnyakrák szűrése és megelőzése: hagyomány és új irányzatok. Nőgyógy Onkol 13:10 30, 2008 22. Gage JC, Hanson VW, Abbey K, et al. Number of cervical biopsies and sensitivity of colposcopy. Obstet Gynecol 108:264 272, 2006 23. Stuebs FA, Schulmeyer CE, Mehlhorn G, et al. Accuracy of colposcopy-directed biopsy in detecting early cervical neoplasia: a retrospective study. Arch Gynecol Obstet 299:525 532, 2019 24. Duesing N, Schwarz J, Choschzick M, et al. Assessment of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) with colposcopic biopsy and efficacy of loop electrosurgical excision procedure (LEEP). Arch Gynecol Obstet 286:1549 1554, 2012 25. Bősze P. A méhnyaklaphám rákelőző állapota (cervicalis intraepithelialis neoplasia, CIN). 2. rész. Nőgyógy Onkol 16:56 64, 2011 26. Chanen W, Rome RM. Electrocoagulation diathermy for cervical dysplasia and adenocarcinoma in situ: a 15-year survey. Obstet Gynecol 61:673 679, 1983 27. Paraskevaidis E, Davidson EJ, Koliopoulos G, et al. Bleeding after loop electrosurgical excision procedure performed in either the follicular or the luteal phase of the menstrual cycle: a randomized trial. Obstet Gynecol 99:997 1000, 2002 28. Garcia F, Hatch KD, Berek JS. Intraepithelial disease of the cervix, vagina, and vulva. In: Berek & Novak s Gynecology. Eds. Berek JS, Novak E, 15th ed. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, 2012, pp. 592 604 29. Varras M, Akrivis C, Anastasiadis A, et al. Peritonitis due to iatrogenic colpotomy after large loop excision of the transformation zone (LLETZ) in a patient with cervical intraepithelial neoplasia III: our experience of a rare case with review of the literature. Eur J Gynaecol Oncol 33:214 216, 2012 30. Kyrgiou M, Koliopoulos G, Martin-Hirsch P, et al. Obstetrical and fertility outcomes after conservative treatment for intra-epithelial or early invasive cervical lesions: a systemic review and meta-analysis of the literature. Lancet 367:489 498, 2006 31. Conner SN, Frey HA, Cahill AG, et al. Loop electrosurgical excision procedure and risk of preterm birth: a systematic review and meta-analysis. Obstet Gynecol 123:752 761, 2014 32. Soutter WP, Sasieni P, Panaskaltsis T. Long-term risk of invasive cervical cancer after treatment of squamous cervical intraepithelial neoplasia. Int J Cancer 118:2048 2055, 2006 33. van Hamont D, van Ham MA, Zanden PH, et al. Long-term follow-up after large-loop excision of the transformation zone: evaluation of 22 years treatment of high-grade cervical intraepithelial neoplasia. Int J Gynecol Cancer 16:615 619, 2006 34. Falcaro M, Castanin A, Ndlela B et al. The effects of the national HPV vaccination programme in England, UK, on cervical cancer and grade 3 cervical intraepithelial neoplasia incidence: a register-based observational study. Lancet 398:2084 2092, 2021 35. Cody P, Tobe K, Abe M, Elbasha EH. Public health impact and cost effectiveness of routine and catch-up vaccination of girls and women with a nine-valent HPV vaccine in Japan: a model-based study. BMC Infect Dis 21:11, 2021 36. Tjalma WAA, Van Heerden J, Van den Wyngaart T. If prophylactic HPV vaccination is considered in a woman with CIN2+, what is the value and should it be given before or after the surgical treatment? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 269:98 101, 2022 37. Jentschke M, Kampers J, Becker J, et al. Prophylactic HPV vaccination after conization: A systematic review and meta-analysis. Vaccine 38:6402 6409, 2020 38. A méhnyakrák szűrésének szempontjai: hazai irányelvek. A Szülészeti és Nőgyógyászati Szakmai Kollégium útmutatója. Összeállította: Bősze P, Göcze P, Hernádi Z, Papp K, Ungár L. Az Egészségügyi Minisztérium szakmai irányelve a méhnyakrák szűrésének szempontjairól 39. Safaeian M, Solomon D, Wacholder S, et al. Risk of precancer and follow-up management strategies for women with human papillomavirus-negative atypical squamous cells of undetermined significance. Obstet Gynecol 109:1325 1331, 2007 40. Jone BA, Novis DA. Follow-up of abnormal gynecologic cytology: a College of American Pathologists Q-probes study of 16132 cases from 306 laboratories. Arch Pathol Lab Med 124:665 671, 2000 41. Jone BA, Davey DD. Quality management in gynecologic cytology using interlaboratory comparison. Arch Pathol Lab Med 124:672 681, 2000 42. Mount SL, Papillo JL. A study of 10,296 pediatric and adolescent Papanicolaou smear diagnosis in Northern New England. Pediatrics 103:539 545, 1999 43. Dunn TS, Burke M, Shwayder J. A see and treat management for highgrade squamous intraepithelial lesion Pap smears. J Low Genit Tract Dis 7:104 106, 2003 44. Chan PG, Sung HY, Sawaya GF. Changes in cervical cancer incidence after three decades of screening US women less than 30 years old. Obstet Gynecol 102:765 782, 2003 45. Koiss R, Boncz I, Hernádi Z, et al. Javaslat a hazai méhnyakszűrési eljárásrend korszerűsítésére. Orv Hetil 158:2062 2067, 2017 46. Póka R. Méhnyakszűrés. Nemzetközi körkép és javaslat a hazai irányelvek fejlesztésére. Magy Nőorv Lapja 81:38 46, 2018 47. Fogarasi AI, Benczik M, Moravcsik-Kornyicki Á, et al. The prevalence of high risk human papillomavirus in Hungary A geographically representative cross-sectional study. Pathol Oncol Res 28:1610424, 2022 MAGYAR ONKOLÓGIA 66:280 287, 2022