Mellékvese betegségek. Phaeochromocytoma, paraganglioma Dr. Rácz Károly II.sz. Belgyógyászati Klinika

Mellékvese betegségek. Phaeochromocytoma, paraganglioma Dr. Rácz Károly II.sz. Belgyógyászati Klinika

Mellékvese betegségek legfontosabb formái Mellékvese hormonok csökkent képzése Addison kór congenitalis adrenalis hyperplasia Mellékvese hormonok megnövekedett képzése primér aldoszteronizmus mellékvese eredetű Cushing-szindróma androgén-termelő mellékvese daganat phaeochromocytoma extraadrenalis phaeochromocytoma (paraganglioma) Klinikai hormonzavar nincs (vagy enyhe) nem funkcionáló mellékvesekéreg daganat (incidentaloma)

Addison-kór

Bőr és nyálkahárty hyperpigmentáció Addison kórban

Addison kór: definíció, prevalencia Definíció Prevalencia primér krónikus mellékvesekéreg elégtelenség 1960-1970-es évek: 4.5 39/millio lakos 1990-2000-es évek: 117 140/millio lakos (becsült incidencia: 4.2 6.7/millio/év tuberculoticus adrenalitis csökken (70%-ról 0-33%-ra) Nő/férfi arány nőkben gyakoribb

Primér mellékvesekéreg elégtelenség etiológiája Autoimmun adrenalitis izolált autoimmun poliendokrin szindróma része (APS I-IV) Egyéb infectiv adrenalitis (tuberculosis, gomba, HIV) Örökletes (genetikai) betegségek (X-linked ADL, X-linked AHC, Xp21 contiguous gene deletion syndrome, SF1-linked AHC, mitochondrial deletion, Smith-Lemli-Opitz syndr, Kearns-Sayre syndr, IMAGe syndr, ACTH inszenzitivitás syndr) Malignus tumorok, metasztázisok Gyógyszer-indukált, bilaterális adrenalectomia Mellékvese bevérzés/thrombosis sarcoidosis, amyloidosis, histiocytosis, hemochromatosis)

Autoimmun polyendocrin syndroma type 1 (APS 1) (autoimmun polyendocrinopathia-candidiasis-ectodermalis dysplasia APECED) Prevalencia: 1:9000 1:80000 Functioning AIRE Thymocyta MHC + autoantigen peptide Apoptosis Defectíve AIRE Cortex Medulla medullary epithelial antigen presenting cell Survival Fő komponensek: mucocutan candidiasis hypoparathyreosis autoimmun Addison kór Életkor a tünetek kezdetekor: csecsemőkor, fiatal gyermekkor Öröklődés: autoszomális recessziv Betegségokozó gén: AIRE gén (21q22) nincs genotypus-phenotypus korreláció

Autoimmun polyendocrine szindroma 2. típsu (APS 2) Prevalencia: 1:20000 Fő komponensek: autoimmun Addison kór diabetes mellitus 1. típus autoimmun thyreoiditis Mellék komponensek (autoimmun): gonad elégtelenség, vitiligo, alopecia, atrophiás gastritis anaemia perniciosa, coeliakia, kronikus hepatitis, hypophysitis, rheumatoid arthritis Életkor a tünetek kezdetekor: 30-35 év Öröklődés: familiaris formák ritkák Defectiv gének: HLA, CTLA4 (HLA-DR3, DR4, DR5 asszociáció)

Autoimmun Addison kór patomechanizmusa APS 2-ben Betterle C et al., Endocrine Reviews 2002; 23:327-364

Primer mellékvesekéreg elégtelenség jellegzetes klinikai tünetei Gyengeség, fáradékonyság 100% Súlyvesztés 100% Gastrointestinalis tünetek 95% Hányás 85% Hányinger 80% Hasi fájdalom 30% Obstipatio 30% Diarrhoea 25% Hyperpigmentáció 95% Hypotonia vagy orthostaticus hypotonia 90% Hypoglycaemia 50% Anaemia 40% Só-éhség 20% Vitiligo 15% Izomfájdalom 15% Izületi fájdalom 10%

Addison kór: gyakori a késői diagnózis National Adrenal Disease Foundation (USA) felmérés: betegek 60%-át a korrekt diagnózis megállapítása előtt 2 vagy több olyan orvos látta, akikben még a betegség gyanúja sem merült fel

Addison kór diagnózisa Rutin tesztek hyponatraemia, hyperkalaemia, hypoglykaemia, extrarenalis azotaemia Biokémiai tesztek reggeli plazma kortizol és ACTH (plazma kortizol and plazma ACTH ) standard rövid corticotropin test (plazma kortizol mérés a 0, 30 és 60 percben 250 g ACTH1-24 iv adása után (normális válasz: csúcs plazma kortizol 20 g/dl) (plazma aldoszteron, PRA, DHEAS) Egyéb tesztek (etiologiától függően) szteroid bioszintézis enzim elleni antitestek P450c21 (P450scc, P450c17) autoimmun polyendokrin szindróma esetén: társuló betegségek szűrése fiúkban: very long chain fatty acids onkológiai betegek: bilateralis mellékvese metasztázisok

Mellékvese CT primér mellékvesekéreg elégtelenségben Autoimmun adrenalitis kicsi mellékvesék Tuberculoticus adrenalitis megnagyobbodott mellékvesék, kalcifikáció Egyéb kórokok bevérzés (anticoagulatio, trauma, Waterhouse-Friderichsen syndr) carcinoma metastaticus tumor lymphoma

Addison kór kezelése Glucocorticoid Hydrocortison 20-25 mg/nap 2 vagy 3 részre osztva Cortison acetat 25-32.5 mg/nap 2 vagy 3 részre osztva Prednisolon 5-7.5 mg/nap Mineralocorticoid Fludocortison 0.05-0.1 (0.2) mg/d regel Dehydroepiandrosteron (opcionális) DHEA 25-50 mg/nap reggel

Krónikus (primer vagy szekunder) mellékvesekéreg elégtelenség kezelése Láz vagy bármely egyéb stressz-szituáció esetén Hydrocortison (Cortef tabl) adagját átmenetileg növeli kell Ha az orális kezelés nem lehetséges (hányás) 100 mg hydrocortison (SoluCortef) 6-8 óránként cseppinfúzióban Hypadreniás krízis kezelése 100 mg hydrocortison (SoluCortef) 6-8 óránként cseppinfúzióban Hypovolaemia, hyponatraemia rendezésére 0,9% nátriumklorid infúzisó hypoglycaemia rendezése, kiváltó ok kezelése Anaesthesia, műtét Csak nagy adag parenterális hydrocortison kezelés (cseppinfúzió) adása mellett végezhető el 50-100 mg hydrocortison (SoluCortef) 6-8 óránként lassú cseppinfúzióban 2-3 napnál hosszabb infúziós kezelés általában nem szükséges

Congenitalis adrenalis hyperplasia

Marble chair (Louvre)

Johanna pápa

Szteroid bioszintézis enzimek

Congenitális adrenalis hyperplasia Öt defektus StAR fehérje (P450scc) 21-hidroxiláz defektus 3β-hidroxiszteroid dehidrogenáz defektus 11β-hidroxláz defektus 11α-hidroxiláz/17,20 liáz defektus

21-hydroxiláz defektus 1.Sóvesztő 2.Egyszerű virilizáló 3.Nem klasszikus (késői kezdetű) nőkben: - normális külső nemiszervek - korai szemészemszőrzet - növekedés kezdetben gyors, majd lemaardás - hirsutismis - menstruációs zavar - infertilitás férfiakban: infertilitás

Primér aldoszteronizmus Conn-szindróma

Jerome W. Conn University of Michigen 1954 április: 34 éves nő, enyhe hypertonia, hypokalaemia, hypernatraemiás alkalózis, normális vesefunkció nyál nátrium konc. alacsony metabolikus vizsgálatok 1954 december: mellékvese sebészi exploráció és jobb oldali adrenalectomia 1955: eset közlés (J Lab Clin Med 45:661, 1955)

Primer aldoszteronizmus gyakorisága Hypertonia gyakori oka: Conn: JAMA 190:220 (1964) Hypertonia ritka oka: I suggest....that as many as 20% of patients with so-called essential hypertension might be suffering from primary aldosteronism while still maintaining normal levels of serum electrolytes. Kaplan: Clinical Hypertension textbook 5. ed. (1990) Primary aldosteronism...has generated as many publications as the number of patients found to have it

Prospectív vizsgálat Újonnan (max. 6 hónapja) diagnosztizált hypertonia Házioros Hypertonia centrum Más szekunder hypertonia kizárva Centrumonként legalább 20 beteg szűrése

Primer aldoszteronizmus gyakorisága a különböző súlyosságú hypertoniás betegcsoportokban

Hypokalaemiás betegek aránya

Primér aldoszteronizmus klinikai tünetei Hypertonia (esetek 100%-ában) Hypokalaemia (esetek 50%-ában) izomgyengeség, izomparalysis szívritmus zavar, hypokalaemiás EKG-eltérések polyuria, polydipsia Hypernatraemia (enyhe) Metabolikus alkalozis Cardiovascularis és cerebrovascularis szövődmények gyakoriak Metabolikus eltérések, diabetes gyakori

Primer aldosteronizmus altípusai Altípus gyakoriság Aldoszteron-termelő adenoma 35-65% Idiopathias hyperaldosteronismus 35-65% Primer adrenocorticalis hyperplasia <1% Familiaris hyperaldosteronismus (I, II és III.) <1% Aldosteron-termelő mellékvese carcinoma <1% Ectopiás aldoszteron-termelő daganat nagyon ritka

Primer aldoszteronizmus két fő típusa Aldoszteron-termelő adenoma súlyosabb klinikai tünetek folyadék depléció nem növeli az aldoszteron szintet sebészileg gyógyítható Idiopathiás hyperaldosteronismus enyhébb klinikai tünetek folyadék depléció növeli az aldoszteron szintet sebészileg nem gyógyítható

Familiaris hyperaldosteronismus I. típusa

Primer aldoszteronizmus diagnosztikája Szűrővizsgálatok plazma aldoszteron/pra hányados (plasma renin konc) Bizonyító vizsgálatok Fludocortison szuppressziós teszt NaCl infúzió Orális NaCl terhelés Captopril teszt Aldoszteron-termelő adenoma lokalizálása CT Szelektív mellékvese vénás vérvétel

Primer aldoszteronizmus szűrése Plazma aldoszteron/plazma renin aktivitás hányados (ARR) Elvágási határok: ARR >20-50 (ng/dl, ng/ml/óra) (plazma aldoszteron >8-18 ng/dl) Teszt feltételei: normokalaemiás állapot liberális sófogyasztás vérnyomáscsökkentő gyógyszerek elhagyása (spironolacton legalább 6 hét, diureticum, ARB, ACE-gátló béta-blokkoló 2 hétig) ismételt vizsgálat javasolt

Primer aldoszteronizmus igazolása Isotoniás sóoldat infúzió pl. aldoszteron koncentráció csökken 4-6 órán át 500 ml/h pozitív válasz: pl. aldoszteron > 10 ng/dl ( >5-8 ng/dl) Per os fludrocortison teszt 3 napon át 4x0.1 mg (2x0.2 mg) pozitív válasz: pl. aldoszteron > 6 ng/dl Per os sóterhelés 24 órás aldoszteron excretio csökken 3x1200 mg NaCl megfelelő sóterhelést igazol: Na-ürítés >200-250 mmol/nap Captopril teszt 50 mg per os captopril Posturalis teszt APA-IHA differenciálása

Aldoszteron-termelő adenoma CT képe

Aldoszteron-termelő adenoma lokalizálása

Aldoszteron-termelő adenoma és idiopathiás hyperaldoszteronizmus relatív gyakorisága AVS lehetőségével és anélkül

Primer aldoszteronizmus kezelése Aldoszteron-termelő adenoma műtét (féloldali adrenalectomia) Idiopathias hyperaldoszteronismus gyógyszeres kezelés spironolacton, kálium-visszatartó diuretikum Dexamethasonnal szupprimálható hyperaldoszteronizmus dexamethason

Primer aldoszteronizmus Hypertoniás betegek körében gyakorisága 5-10% Normokalaemiás esetek száma nagy Aldoszteron-termelő adenoma és idiopathiás aldoszteronizmus aránya függ a lokalizálásra használt módszerektől CT érzékenysége viszonylag kicsi Gold standard: mellékvese vénás vér hormonanalízis Szűrés indokolt: Hypertoniás betegekben (különösen fiatal kor, hypokalaemia, diuretikum-provokálta hypokalaemia vagy rezisztens hypertonia esetén) Véletleszerűen felfedezett mellékvese daganat esetén Primer aldoszteronizmus a családi anamnezisben

Mineralokortikoid hormonok valódi vagy látszólagos túltermelésével járó betegségek Primer aldoszteronizmus Dezoxikortikoszteron-termelő mellékvesekéreg daganat Veleszületett mellékvesekéreg hyperplasia 11 -hidroxiláz enzim defektus 17 -hidroxiláz/17,20-liáz enzim defektus Kortizol rezisztencia Látszólagos mineralokortikoid túlsúly ( apparent mineralocorticoid excess, AME): 11 -hidroxiszteroid dehidrogenáz enzim II. típusának defektusa örökletes gyógyszer-indukált Mineralokortikoid receptor aktiváló mutációi Liddle szindróma Szekunder hyperaldosteronismus

Kortizol kortizon shuttle

Látszólagos mineralokortikoid túlsúly pathomechanizmusa

Aldoszteron jelentősége kardiovaszkuláris betegségekben

Randomized ALdactone Evaluation Study (RALES) Kettős vak, placebo-kontroll vizsgálat Szívelégtelenségben szenvedő betegek (EF 35%) Optimális kezelés (ACE-gátló, diuretikum, digoxin) fenntartása mellett 25 mg spironolacton (822 beteg) vagy placebo (841 beteg) Primér végpont: bármely eredetű halálozás A vizsgálatot a tervezettnél korábban megszakították (24 hónap átlagos kezelési idő után) a spironolactonnal kezelt csoportban észlelt kedvező hatás miatt

Randomized ALdactone Evaluation Study (RALES) N Engl J Med 341:709, 1999

Mellékvese eredetű Cushing-szindróma

Endogén Cushing szindróma 3 fő típusa Cushing kór: esetek 70%-a Mellékvese eredetű Cushing szindróma: esetek 15%-a Ectopiás ACTH túltermelés: esetek 15%-a

Mellékvese eredetű Cushing-szindróma Ok: esetek többségében mellékvese daganat (50% malignus) Diagnózis: hormonvizsgálatok (kis- és nagy adag dexamethasonnal nem szupprimálható kortizol, alacsony ACTH társuló androgén túltermelés malignitásra gyanús mellékvese CT Kezelés Laparoscopos adrenalectomia (preoperativ szteroid-gátló kezelés) Műtét után glukokortikoid pótlás gyakran szükséges az ellenoldali mellékvese atrophia miatt

Phaeochromocytoma - paraganglioma

Epidemiológia Prevalencia: hypertoniás betegek 0,01 0,3%-a autopszia: 1 pheo/2031 eset (Australia, 1991-1997) 1 pheo/2140 eset (Hong Kong, 1981-1998) Incidencia: 2.1/millio/év (1958-1993, Svédország) 2.06/millio/év (1980-1992, Spanyolország) Klinikailag fel nem ismert : összes eset 74-17%-a (1950 1998)

Phaeochromocytoma fő jellemzők Katecholamin túltermelés - potenciálisan halálos ha felismeretlen (szövődmények a diagnózis előtt jelentkezhetnek cerebrovascularis attack shock bal kamra elégtelenség tüdő oedema paralitikus ileus - fokozott morbiditás - tartós gyógyulás lehetséges ha időben felismerik és kezelik

Phaeochromocytoma fő tünetek Hypertonia - stabil: esetek 40%-a - paroxysmalis: esetek 50%-a - normotensio: esetek 10%-a Fejfájás Palpitácio Verejtékezés Sápadt bőr

Tünetek gyakorisága 100 pheochromocytomában szenvedő betegben Tünet % Tünet % Fejfájás 80 Szorongás 22 Izzadás 71 Epigastriális fájdalom 22 Palpitáció 64 Mellkasi fájdalom 19 Sápadtság 42 Dyspnoe 19 Hányinger 42 Kipirulás 18 Remegés 31 Paresthesia 11 Generalizált gyengeség 28 Látászavar 11 JE Thomas et al., JAMA 1966, 197:754-758.

Katecholaminok patofiziologiája

Diagnosztika - Biokémiai vizsgálatok katecholamin és/vagy katecholamin metabolit meghatározás - Lokalizáció radiologiai módszerek - Genetikai ok keresése - Malignitás előrejelzése

Biokémiai vizsgálatok - phaeochromocytoma Vér - Szabad (nem konjugált) adrenalin, noradrenalin, dopamin - Metanephrinek (metanephrin, normetanephrin) - Chromogranin A - Neuropeptid Y - Pancreastatin Vizelet - Metanephrinek (metanephin, normetanephrin) - Szabad (nem konjugált) katecholaminok (adrenalin, noradrenalin, dopamin) - VMA - HMMA, Iso-VMA - HVA (homovanillinsav) - DHPG (3,4-dihydroxyphenylglycol) - DOPAC (3,4 dihydroxyphenylacetic acid)

Biokémiai vizsgálatok Rutinszerűen ajánlott: - Plazma és vizelet metanephrinek (HPLC) - Vizelet katecholaminok (HPLC) Rutinszerűen nem ajánlott: - Chromogranin A - Provokációs tesztek

Clonidin teszt Vérnyomás Hgmm Plasma NE+E (pg/ml)

CT Localizáció MIBG-szcintigráfia MRI DOPA-PET

Lokalizáció praktikus megközelítés Phaeochromocytomák 90%-a a mellékvesevelőből indul ki A mellékvese phaeochromocytomák döntő többsége ultrahanggal kimutatható a CT (és/vagy MRI) vizsgálaton kívül radionuclid szcintigráfiás módszerek ( 123 I- MIBG, octreoscan vagy PET scan) állnak rendelkezésre (multiplex ill. metastatikus phaeochromocytomák esetén fontos)

Örökletes phaeochromocytoma Sporadikus 70-75% Örökletes 25-30% szindrómás (familiaris vagy nem familiaris) megjelenés MEN2A, MEN2B von Hippel-Lindau Neurofibromatosis 1-es típus familiaris paraganglioma (PGL) szindrómák nem szindrómás (familiaris vagy nem familiaris) megjelenés von Hippel-Lindau paraganglioma szindrómák

Örökletes phaeochromocytomát okozó gének Number of genes 14 12 10 8 6 4 2 0 NF1 1990 1991 1992 1993 1994 1995 VHL Ret 1996 1997 1998 1999 2000 SDHD SDHB SDHC 2001 2002 Year 2003 2004 2005 2006 2007 2008 KIF1Bbeta PHD2 2009 2010 2011 SDHA MAX SDHAF2 TMEM127

Multiple endocrine neoplasia type 2A

A Multiplex endocrin neoplasia 2B B

Neurofibromatosis 1-es típus Neurofibromatosis 1-es típus gyakorisága: 1/4000 Phaeochromocytoma gyakorisága 1-es típusú neurofibromatosisban szenvedőkben: 1-5.7% Phaeochromocytoma gyakorisága hypertoniás 1-es típusú neurofibromatosisban szenvedőkben: 50%

von Hippel-Lindau syndrome Classification: type 1: any tumor, except pheo type 2: pheochromocytoma present - 2A renal cell carcinoma high risk - 2B renal cell carcinoma low risk - 2C pheochromocytoma only

Familiaris paraganglioma szindrómák (PGL) Syndr. Gene Phenotype PGL1 SDHD head/neck paraganglioma PGL2 pheochromocytoma SDHAF2 paraganglioma PGL3 SDHC paraganglioma PGL4 SDHB head/neck paraganglioma pheochromocytoma

European-American-Pheochromocytoma-Paraganglioma-Registry Study Group 2011 45 centrum, köztük Semmelweis Egyetem II. sz. Belklinika betegei

Genetikai alapú kockázatbecslés Típus Multifocalis Malignus --------------------------------------------------------------- MEN2 59% 3% VHL 56% 4% NF1 20% 12% PGL1 55% 0% PGL2?? PGL3 9% 0% PGL4 11% 32% Sporadikus 6% 4% Neumann HPH et al: J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:2677-2683.

Malignitás előrejelzése Klinikai: Metastasisok jelenléte Limitált értékű jelek: extraadrenális lokalizáció, nagy tumor méret, daganaton belül necrosis jelei, szérum chromogranin A Histopatologia: Malignitás klasszikus hisztológiai jeleinek jelentősége kicsi (mag hyperchromasia, pleomorphismus, vascularis invázió, etc.)

Phaeochromocytoma kezelése Preoperatív gyógyszeres kezelés - -receptor antagonista - -receptor antagonista + -receptor antagonista (adrenalin okozta tachycardia vagy arrythmia esetén) - kalcium-csatorna blokkolók - hypovolemia rendezése (fokozott sóbevitel) Klinikai gyakorlat: - -receptor antagonistával kell kezdeni - -receptor antagonista adása -receptor antagonista nélkül nem javasolt - nem szelektiv -receptor antagonista adésa -receptor antagonista nélkül krizist provokálhat Sebészi kezelés - laparoszkópos adrenalectomia

Hormonálisan inaktív mellékevse daganat

Hormonálisan inaktív mellékvese daganat klinikailag tünetmentes (tünetszegény) Gyakorisága a korral nő (CT vizsgálatok 1-7%-ában) mérete >1 cm nem mellékvese betegség gyanú miatt elvégzett hasi ultrahang vagy CT vizsgálattal fedezik fel epekő vesekő hasi fájdalom hasi trauma

Differenciáldiagnózis: klinikai szempontok Sebészileg potenciálisan gyógyítható malignus daganatok (primer vagy metasztázis) felismerése Klasszikus hormontúltermelő szindrómákkal nem járó hormontúltermelés kimutatása phaeochromocytoma primer aldoszteronizmus kortizol túltermelés

1. Kétoldali mellékvese daganat polimetasztatikus onkológiai betegségben hypadrenia tisztázása 2. Biopszia csak daganat metasztázis esetén 3. Algoritmus a kor, a képalkotó lelet és a klinikai körülményektől függően módosítandó 1. ANEMNÉZIS, FIZIKÁLIS VIZSG. (hormontúltermelés és daganatos betegség) 2. 24 ó vizelet VMA metanefrinek 3. Kis adag dexamethason teszt 4. Hypertonia esetén szérum kálium, aldoszteron, renin Nem hormontermelő daganat és < 4 cm méret Hormontermelő daganat vagy > 4 cm méret Képalkotó ismétlése 3 és 12 hónap Ha az átmérő > 1 cm-t nő Hormonvizsgálatok ismétlése További követés? Sebészi rezekció