A humán és állatorvosi gyógyszerkészítmények környezeti kockázatbecslése

A humán és állatorvosi gyógyszerkészítmények környezeti kockázatbecslése az analitikai mérésekkel járó kihívások az ökotoxikológiai vizsgálatok során Sebestyén István, Monostory Katalin, Hirka Gábor TOX 2016 konferncia, Hajdúszoboszló

Humán gyógyszerkészítmények környezeti kockázatbecslése A környezetünkbe kijutó vegyi anyagok kockázatának megítélése mindig a kitettség és a hatás összevetésén alapul. Ezzel az eljárással tehát a kockázat két koncentráció, vagy dózis hányadosaként értelmezett dimenzió nélküli szám, egy mérőszám, mely értelmezhetően, abszolút értékben adja meg a kockázat nagyságát (RQ). 2

Humán gyógyszerkészítmények környezeti kockázatbecslése Expozíció becslés Emissziós ráták Megoszlás (fate) Exp. szintek (bevitel) Hatásbecslés Toxicitás adatok Extrapoláció No effects level RQ = PEC/PNEC 3

Humán gyógyszerkészítmények környezeti kockázatbecslése 52/2005. (XI. 18.) EüM rendelet az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról 4

Humán gyógyszerkészítmények környezeti kockázatbecslése Stage in Stage in risk Objective Method TEST / DATA regulatory assessment REQUIREMENT evaluation Phase I Pre-screening Estimation of Action limit Consumption exposure data, logkow. Phase II Tier A Screening Initial prediction Risk Assessment Base set aquatic of risk toxicology and fate Phase II Tier B Extended Substance and Risk Assessment Extended data compartmentspecific set on emission, fate and effects refinement and risk assessment 5

Humán gyógyszerkészítmények környezeti kockázatbecslése 6

Humán gyógyszerkészítmények környezeti kockázatbecslése EMEA/CHMP/SWP/4447/00 corr 1* 4.3 Action limits If the PEC SURFACEWATER value is below 0.01 µg/l, and no other environmental concerns are apparent, it is assumed that the medicinal product is unlikely to represent a risk for the environment following its prescribed usage in If the PEC SURFACEWATER value is equal to or above 0.01 µg/l, then a Phase II environmental fate and effect analysis should be performed as described below. 7

Humán gyógyszerkészítmények környezeti kockázatbecslése Physical-chemical, fate and effects studies recommended in Phase II Tier A Study Type Adsorption - Desorption Using a Batch Equilibrium Method Recommended Protocol OECD 106/ OECD 121/OPPTS 835.1110* * One study is generally sufficient Ready Biodegradability Test OECD 301 Aerobic and Anaerobic Transformation in Aquatic Sediment Systems OECD 308 Algae, Growth Inhibition Test OECD 201 Daphnia sp. Reproduction Test OECD 211 Fish, Early Life Stage Toxicity Test OECD 210 Activated Sludge, Respiration Inhibition Test OECD 209 8

Humán gyógyszerkészítmények környezeti kockázatbecslése EMEA/CHMP/SWP/4447/00 corr 1* At the end of Tier A, information from the screening data set is available comprising longterm toxicity data for algae, Daphnia and fish, data on microbial inhibition and information on the rate of adsorption (KOC). The PECSURFACEWATER has been refined with information on the sales forecast of the product. If the ratio PEC SURFACEWATER : PNEC WATER for the drug substance is below 1, then further testing in the aquatic compartment will not be necessary and it can be concluded that the drug substancand/or its metabolites are unlikely to represent a risk to the aquatic environment. IF the ratio PEC SURFACEWATER : PNEC WATER is above 1, further evaluation, preferably on the fate of the drug substance and/or its metabolites in the aquatic environment are needed in Tier B. If the ratio PEC SURFACEWATER : PNEC MICROORGANISM is above 0.1, further evaluation of the fate and the effects of the drug substance and/or its metabolites on micro-organisms are needed in Tier B. 9

Humán gyógyszerkészítmények környezeti kockázatbecslése Terrestrial fate and effects studies recommended in Phase II Tier B Study Type Recommended Protocol Aerobic and anaerobic transformation in soil OECD 307 Soil Micro organisms: Nitrogen Transformation Test OECD 216 Terrestrial Plants, Growth Test OECD 208 Earthworm, Acute Toxicity Tests OECD 207 Collembola, Reproduction Test ISO 11267 10

Állatorvosi gyógyszerkészítmények környezeti kockázatbecslése 128/2009. (X. 6.) FVM rendelet az állatgyógyászati termékekről 11

Állatorvosi gyógyszerkészítmények környezeti kockázatbecslése 12

Állatorvosi gyógyszerkészítmények környezeti kockázatbecslése Amennyiben tovább kell menni a Phase II vizsgálatokra, az a következő GLP kísérletek foglalja magába: Tier A: Fizikai-kémiai tulajdonságok Water Solubility OECD 105 Dissociation Constants in Water OECD 112 UV-Visible Absorption Spectrum OECD 101 Melting Point/Melting Range OECD 102 Vapour Pressure* OECD 104 (calculation only, study necessary if higher than 10-5 Pa at 20 C is expecteded) n-octanol/water Partition Coefficient ** OECD 107 or 117 (not relevant for ionisable substances). 14

Állatorvosi gyógyszerkészítmények környezeti kockázatbecslése Phase II Tier A: Környezeti sors Soil Adsorption/Desorption* OECD 106 Soil Biodegradation (route and rate)** OECD 307 Degradation in aquatic systems** OECD 308 Photolysis (optional) Seek regulatory guidance*** Hydrolysis (optional) OECD 111 Tier A: Hatások Vízi környezeti hatások Édesvízben: Algal growth inhibition OECD 201 Daphnia immobilization OECD 202 Fish acute toxicity OECD 203 15

Állatorvosi gyógyszerkészítmények környezeti kockázatbecslése Phase II TIER A: Szárazföldi hatások Nitrogen transformation OECD 216 Terrestrial plants OECD 208 Earthworm subacute/reproduction OECD 220/222 Legeltetett állomány ecto/endoparaziták elleni kezelése esetén: Dung fly larvae EC50 Seek regulatory guidance Dung beetle larvae EC50 Seek regulatory guidance Ezen vizsgálatok elvégzése után a kockázati hányadost újra kell számolni. Amennyiben a kockázati hányados (RQ) a TIER A eredmények alapján pontosított PECrefined felhasz-nálásával még mindig nagyobb mint 1, akkor a TIER B vizsgálatokat is el kell végezni: 16

Állatorvosi gyógyszerkészítmények környezeti kockázatbecslése Phase II Tier B: Környezeti sors Bioconcentration in fish OECD 305 Tier B: Hatások Vízi környezeti hatások Édesvízben: Algal growth inhibition OECD 201 (ugyanaz a teszt mint a Tier A-ban, csak a NOEC értéket kell meghatározni) Daphnia reproduction OECD 211 Fish early life stage OECD 210 Sediment invertebrae species toxicity OECD 218, 219 18

Állatorvosi gyógyszerkészítmények környezeti kockázatbecslése Phase II Tier B: Szárazföldi hatások Nitrogen transformation OECD 216 (100 days extension of Tier A study) Terrestrial plants growth more species OECD 208 Earthworm No guideline exists Ezen vizsgálatok elvégzése után a kockázati hányadost újra kell számolni. RQ kisebb kell, hogy legyen 1-nél, különben nem engedélyezhető a szer forgalomba hozatala. Amennyiben a trágyalakó fauna esetében a kockázati hányados PECdungrefined használatával még nagyobb, mint 1 nincs további javasolható teszt, az engedélyező hatóság véleményét kell kérni. 19

A Toxi-Coop Zrt. portfoliója A Toxi-Coop Zrt. egy GLP és ISO minőségbiztosítási rendszerben működő szerződéses laboratórium, mely a gyógyszerek és növényvédő szerek törzskönyvezéséhez szükséges toxikológiai vizsgálatok, valamint az élelmiszer adalékok és biocidek és egyéb vegyi anyagok regisztrációs vizsgálatainak elvégzésére szakosodott. 20