BŐRGYÓGYÁSZATI ÉS VENEROLÓGIAI SZEMLE ÉVF DOI /bvsz

Átírás

1 BŐRGYÓGYÁSZATI ÉS VENEROLÓGIAI SZEMLE ÉVF DOI /vsz Biológii és célzott terápiák őrpthologii vontkozási mindennpi gykorltn * Cutneous pthologicl spects of iologicl nd trgeted therpies in dily prctice ** VARGA ERIKA DR. #1, HORVÁTH ZSÓFIA DR. #2, NÉMETH ISTVÁN BALÁZS DR. 1, KOROM IRMA DR. 1 SZTE Szent-Györgyi Alert Kliniki Központ Bőrgyógyászti és Allergológii Klinik 1, Toldy Ferenc Kórház és Rendelőintézet, I. Belgyógyászt Cegléd 2 * A dolgozttl Kemény Ljos professzor urt 19. tnszékvezetői juileumán köszöntjük ** On the occsion of 19-yer chirmnship of Prof Ljos Kemény ÖSSZEFOGLALÁS A iológii és célzott terápiák legmoderne kezelési lehetőségek számos őrgyógyászti gyulldásos és dgntos etegségen, ugynkkor dverz rekciókt okozhtnk, melyek között gykorik őrt érintő mellékhtások. Ezek sokszor elsőként jelentkeznek, így felhívhtják figyelmet z egyé szerveket érintő mellékhtásokr. A őrelváltozások változtosk, mgár kiváltó szerre nem specifikusk. Létrejöhet lichenoid rekció, mculoppulosus és psorisiform dermtitis, utoimmun őretegség,vitiligo, grnulomtosus gyulldás. A szövettni dignózishoz fontos, hogy pthologus ismerje z lklmzott terápiát és kezelés áltl kiváltott lehetséges rekciókt. A szerzők őrt érintő dverz rekciókt ismertetnek etegemuttások segítségével. Kulcsszvk: iológii és célzott terápi dverz rekció őrpthologi SUMMARY Biologicl nd trgeted therpies re the most up-todte tretment modlities in numerous inflmmtory nd neoplstic cutneous diseses however they cn induce dverse events. Among them skin dverse rections re very frequent nd cn drw the ttention to other orgn s involvement. Skin symptoms re vrile nd not specific for the custive gent. Lichenoid nd mculoppulous rections, psorisiform dermtitis, utoimmune skin disese, vitiligo nd grnulomtous rection cn ll e developed. In order to estlish the proper histologicl dignosis pthologist should e wre of the tretment nd the possile skin symptoms cused y it. Authors descrie such cutneous dverse rections through cse presenttions. Key words: iologicl nd trgeted therpy dverse rections skin pthology Rövidítések: BP: ullosus pemphigoid CTLA-4: cytotoxic T-lymphocyte ntigen 4 DRESS: drug rection with eosinophili nd systemic symptoms ICI: immune checkpoint inhiitor IL: interleukin JAK: Jnus kináz PD-1: progrmmed cell deth 1 PD-L1: progrmmed cell deth-lignd 1 SJS: Stevens-Johnson syndrom TEN: toxicus epidermlis necrolysis TNF-α: tumor necrosis fctor-α A iológii és célzott terápiák megjelenése z orvosi gykorltn z utói két évtizeden jelentős mértéken megváltozttt számos kórkép kezelési elvét. M ezek szerek tekinthetők legmoderne lehetőségnek sok krónikus gyulldásos etegség és dgnt terápiáján, így számos terület, töek között reumtológi, gsztroenterológi, onkológi mellett őrgyógyásztn is ngy htékonysággl lklmzhtók (1). A iológii terápiák szelektív htást fejtenek ki z dott molekuláris támdásponton, ezáltl hgyományos gyógyszerekkel szemen htékonyn képesek modulálni z immunrendszert (2). Htásmechnizmusik révén ugynkkor részen várhtó, illetve megjósolhtó dverz rekciók (3) jelennek meg. A mellék- Levelező szerző: Vrg Erik dr. e-mil cím: vrg.erik@med.u-szeged.hu 125 # megjelölt szerzők kézirtot megosztott első szerzőként jegyzik

2 htások ármely szervrendszert érinthetik, de őr dverz rekciói különösen gykorik, etegek kár 30-60%-ánál megjelenhetnek (5, 6). Tekintettel z immunmediált mellékhtások ngy számár és várhtó voltár, sok eseten már jánlásokkl rendelkezünk ezek kezelését illetően. A iológii terápi esernyőjée olyn ngy mólsúlyú szerek trtoznk, melyek z ktivált immunsejtek vgy z áltluk termelt mediátorok (pl. citokinek, immungloulinok), jelátviteli útvonlk gátlásávl fejtik ki htásukt (1, 3). Bőrgyógyászti szempontól z első iológii kezelések Mgyrországon 2004-től psorisisn jelentek meg TNF-α gátlókkl (inflixim, dlimum, etnercept és cerolizum). Ezt követően számos egyé, citokineket és receptorikt célzó kezelés elérhetővé vált. Ee csoport trtoznk z IL-gátlók: z IL-12/23-gátló usztekinum, z IL-17A-gátló szekukinum, ixekizum, z IL-17A / IL-7F lokkoló imekizum, z IL-23-gátló guszelkum, riznkizum és z IL-17 receptor gátló rodlum (3, 6). A gyulldásos őretegségek közül hidrdenitis suppurtiván TNF-α gátló dlimum, tópiás dermtitis kezeléséen z IL-4Rα ellenes dupilum, továá krónikus spontán urticri egyes eseteien z IgE-ellenes omlizum kezeléseket lklmzzuk (6). A őrgyógyászti dgntos etegségek kezeléséen m dermtoonkológii terápi mindennpi részét képezik z immun-ellenőrzőpont gátló szerek (ICI). Ezek T- sejt áltl expresszált, immunválszt gátló CTLA-4, PD-1 receptorok, vgy tumorsejt áltl expresszált PD-L1 molekulák lokkolás révén stimulálják T-sejt-mediált immunválszt. Ilyen szerek CTLA-4-gátló ipilimum, PD-1-gátló nivolum, pemrolizum, cemiplim, és PD-L1-gátló velum (6). Az első, FDA áltl engedélyezett ICI 2011-en z ipilimum volt (3). A célzott terápiás szerek áltlán olyn kis mólsúlyú vegyületek, melyek tumorok terjedéséen és növekedéséen szerepet játszó szignál utk egy-egy jól meghtározott elemére htnk. A őrgyógyásztn m rutinszerűen lklmzzuk melnom mlignum esetén MAPK-gátlók közé trtozó BRAF- (vemurfeni, drfeni, encorfeni), és MEK-inhiitorokt (trmetini, coimetini, inimetini), vlmint sliom terápiáján Hedgehogútvonl gátló vismodegiet (7). Ugyncsk ee csoport trtoznk mnpság egyre szélese kören, tumoros és gyulldásos etegségeken egyránt lklmzott JAK gátlók, melyek JAK-STAT jelátviteli út gátlásávl z immunválszr és sejtnövekedésre htnk (ruxolitini, ricitini, updcitini, tofcitini). Ezek szerek új terápiás lehetőségként jelentek meg gyulldásos őretegségek (lopeci ret, psorisis, rthritis psoritic, tópiás dermtitis, dermtomyositis, vitiligo) kezeléséen (8). Az SZTE Bőrgyógyászti és Allergológii Klinikán z országn z elsők között lklmztuk iológii terápiákt, köztük először TNF-α gátló inflixim kezelést vezettünk e súlyos, terápirezisztens psorisisn szenvedő etegeknél (9,10). Ennek nyomán pedig m z ilyen kezelések ővülő terápiás plettáján lévő vlmennyi szer elérhető. Ugynígy z onkológián lklmzhtó ioló- gii és célzott kezelések is hozzáférhetővé váltk már kliniki vizsgáltok során is (9-13). Folymtos részvétellel kliniki vizsgáltokn, szkmi jánlások elkészítéséen, mjd törzskönyvezésre került új szerek rendszeres hsználtávl olyn tpsztltokkl rendelkezünk, mi etegek számár folymtos, legmgs szintű, evidenciákon lpuló, egyénre szott kezelést iztosítj. Az utói éveken, hogyn iológii és célzott terápiák gykoriá váltnk, egyre tö őrt érintő mellékhtássl tlálkozunk mindennpi kliniki gykorltn, és egyre tö eseten történik szövettni mintvétel is. A iológii és célzott kezelések őrgyógyászti mellékhtási A őrön kilkult mellékhtások széles histopthologii skálán mozognk, mgár kiváltó szerre nem specifikusk, illetve hsonló szövettni eltérések hátteréen egyé tényezők is állhtnk. Éppen ezért pontos szövettni dignosztikához egyrészt kiemelten fontos, hogy pthologus tisztán legyen etegnél lklmzott iológii/célzott terápiávl, másrészt pthologusnk ismernie kell z ezen szerek áltl kiváltott lehetséges rekciókt (14, 15). A psorisis mitt lklmzott iológii szerek, TNF-α inhiitorok és IL-gátlók őr mellékhtási töfélék lehetnek: llergiás rekciók, őrfertőzések, gyulldásos őretegségek (urticri, psorisiform, eczemtosus őrrekciók, már meglévő psorisis súlyosodás, mculoppulosus, pustulosus exnthem), illetve egyé őrtünetek (pruritus, pigmentációs eltérések, cneiform eruptiok, lopeci st.) (6, 16). ICI kezelés mellett őrgyógyászti mellékhtások közül leggykorik lichenoid rekciók, mculoppulosus tünetek, vlmint pruritus. Előfordulht psorisiform dermtitis, súlyos őrrekció (SJS, TEN), utoimmun őretegség (pl. ullosus pemphigoid, gyógyszer indukált lupus erythemtosus, vsculitis), vitiligo, vlmint grnulomtosus gyulldás, srcoid-szerű rekció is (4, 5, 17). Asdourin és munktársi retrospektív tnulmányukn (18) 2902 ICI-vel kezelt eteg közül 628 eseten (21,6%) tláltk cutn dverz rekciót, és ezeknek etegeknek csknem felénél (49,7%) más szerveken is létrejött dverz rekció, leggykrn endokrinológii és gstrointestinlis tünet. BRAF-gátlók kpcsán specifikus őrtünetek, fényérzékenység, kéz-lá syndrom, pronychi, lopeci, enignus és mlignus hámproliferációk és melnocyter őrlesiok, MEK-gátlók mellett ppulopustulosus eruptiok, morilliform kiütések, xerosis cutis, hj és köröm eltérések jelentkeznek (18). A kominált BRAF-MEK-gátló és csk önmgán lklmzott BRAF-gátló kezelések mellékhtásit elemezve (19) leggykori mellékhtás z exnthem, mely kezelt etegek 35%-án jelentkezik, és igen változtos megjelenésű lehet. A BRAF-inhiitorok MAPK-jelút prdox ktivációj révén etegek 14-26%-án őr precncerosus és mlignus prolifertív 126

3 elváltozásit idézik elő. Létrejöhet hyperkertoticus őrlesio, kertocnthom, őr ppillom vgy lphámrák is. Kominált BRAF-MEK-gátló kezelés lklmzáskor kise vlószínűséggel lkul ki enignus vgy mlignus hámproliferáció, fényérzékenység és kéz-lá syndrom, ugynkkor z exnthem gykoriság ngyo. Srcoidszerű grnulomtosus gyulldás ehhez kezeléshez is társulht (6, 19, 20). JAK gátló lklmzás kpcsán mlignus tumorok, súlyos infekciók és thromosis előfordulht, leírtk gstrointestinlis perforációt, hyperlipidemiát és csökkent gyógyszer metolizációt (8). Esetismertetések Az SZTE Bőrgyógyászti és Allergológii Klinik Szövettni Lortóriumán z elmúlt 10 éven tö mint 30 etegnél igzolódott szövettni vizsgálttl iológii vgy célzott kezelések kpcsán kilkult őrelváltozás. A etegek egy része vlmilyen őrgyógyászti etegség vgy dgnt mitt kpott kezelést, míg mások nem őr eredetű tumor vgy immunológii és reumtológii lpetegség mitt részesültek kezelésen. Ezek közül etegek közül muttunk e olyn őrgyógyászti mellékhtásokt, hol szövettni vizsgált típusos, vgy ritk, iológii/célzott terápiávl összefüggése hozhtó dverz rekciót igzolt (6). 1. eteg A 46 éves férfi eteg IV. stádiumú, BRAF-pozitív melnom mlignum mitt korán kominált BRAF-MEK-gátló kezelésen részesült, ezt követően ngy, xillris metstticus tumor sugárkezelése, mjd seészi eltávolítás történt, és pemrolizum kezelés indult. Az 5. kezelés után hát jo oldlán klinikilg hlo-nevusr utló tünet lkult ki, melyet néhány hónppl késő még két hsonló őrelváltozás követett (1. ár). Ezek eltávolításr kerültek, szövettni vizsgált mindhárom eseten igzolt nevusokn létrejött hlo-szerűen intenzív lymphocytás eszűrődést. A páciensnél z immunterápi folytthtó volt. 2. eteg A 63 éves, IV. stádiumú melnom mlignumn szenvedő nőeteg immunterápiás kezelésen részesült PD-1-gátló pemrolizuml. Vitiligo lkult ki, és emellett 21. kezelést követően jelentkeztek z lkrokon, kezeken lichenoid ppulák és tenyéri-tlpi hyperkertosis. Punch iopsi történt, mely igzolt lichenoid dermtitist (2., ár). Lokális kortikoszteroid és per os ntihisztmin kezelés htásár őrtünetek fokoztosn regrediáltk. A páciensnél z immun checkpoint-gátló kezelés tová folyttódott. 3. eteg A 78 éves férfi etegnél III. stádiumú melnom mlignum mitt indult ICI terápi. A 13. pemrolizum kezelést követően őrén testszerte számos erosio, z xillán és comokon jnuár jnuár 1. ár 1. eteg. A változó nevusok kliniki (felső sor), dermtoscopos (középső sor) és szövettni (HE) képei (lsó sor). Láthtó nevusok körüli világos udvr és ennük létrejött hlo-szerűen intenzív lymphocytás eszűrődés 127

4 , ár 2. eteg: Ppulák és vitiligo kézen. () Intenzív lichenoid eszűrődés hyperplsiás hám ltt. HE () IgG C3 3.,, c ár 3. eteg. Bullosus pemphigoidnk megfelelő feszes flú ull comon. () Suepidermlis hólygképződés levált hólygfedéllel, eosinophil grnulocytákkl. HE () DIF: IgG-vel erőse, C3-ml közepes fokú, lineáris slis memrán pozitivitás (c) c c 4.,, c, d ár 4. eteg. Infiltrált ppulák és plkkok lászárkon. () Grnulomtosus gyulldás elszórtn z irh teljes szélességéen. HE (c, d), és CD68. () d 128

5 eteg Az 57 éves férfi etegnél 26 év ót ismert spondylitis nkylopoetic (Bechterew-kór) mitt indult TNF-α gátló dlimum kezelés. 6 hónp után kezdődtek őrtünetei, melyek kezdeten testszerte elszórt ppulák voltk, mjd fokoztosn plkkok lkultk ki. A tünetek klinikilg psorisiform megjelenést mutttk, felmerült z dlimum kiváltó szerepe. Az elvégzett szöegy-egy serosus ennékű, feszes flú ull jelent meg. A ullosus pemphigoidnk (BP) megfelelő tünetek szövettni vizsgált céljáól mintvétel történt. A rutin szövettni kép és DIF vizsgált (3.,, c ár) is megerősítette BP csoport trtozó őretegség jelenlétét. Per os kortikoszteroid terápiár őrtünetek regrediáltk, z ICI kezelést felfüggesztettük. 4. eteg A 60 éves nőetegnél IIID stádiumú melnom mlignum mitt indult PD1 gátló (pemrolizum) terápi. A őrtünetek már z első kezelést követően jelentkeztek, mjd progrediáltk. Lividvörös, gyrált szélű plkkok jelentek meg mellkson, lászárkon, és elszórtn törzsön. A szövettni vizsgált srcoid-like grnulomtosus gyulldást igzolt őren. (4.,, c, d ár) Emellett 4. kezelés után fokozódó jellegű éjszki izzdás, nehézlégzés lkult ki, melynek hátteréen pneumonitis igzolódott. Közen korán már ismert és kezelt utoimmun thyreoiditise is progrediált. Az ICI kezelést leállítottuk, per os szteroid kezelést kpott eteg, melyre őrtünetek jvultk. A továikn zonn súlyos, szintén kezeléssel összefüggése hozhtó, mgs dózisú, elhúzódó szteroid terápiát igénylő utoimmun heptitise jelentkezett következményes osteoporosissl és csigoly compressiovl. A eteg jelenleg ktív onkológii terápiát vgy szteroid kezelést nem igényel, tumormentes, őrtünetei nem ktívk, esetéen rendszeres onkológii gondozás, vlmint reumtológii és endokrinológii gondozás, kezelés történik. m kezelés. Bőrtünetei kezdeten látványos jvulást mutttk, etegsége egyensúly került (5. ár), zonn 5 hónppl terápi megkezdése után psorisisr emlékeztető őrtünetek jelentkeztek (5.. ár). Biopsi történt, melynek szövettni képe psorisiform dermtitist igzolt, szöveti eosinophiliávl (5. c és d ár). Kezdeten lokális kezelés elegendő volt, de z egyre gykoriá váló excerációk 10 hónp elteltével dupilum kezelés leállítását tették szükségessé. 6. eteg A 46 éves, középsúlyos psorisis vulgrisn szenvedő nőeteg esetén immunterápiás kezelés indult IL-12/23-gátló usztekinuml. Az első injekció után néhány órávl okáknál kezdődő, mjd teljes testfelszínre kiterjedő ngyelemű urticri jelentkezett. A szövettni vizsgált urticánk megfelelő szöveti képet muttott (6., ár). A gyógyszer kiváltó szerepét megerősítette későieken z usztekinuml végzett lymphocyt trnszformációs teszt pozitivitás is. A kezelést leállítottuk, szisztémás kortikoszteroid és ntihisztmin mellett eteg tünetmentessé vált. Ezután páciens TNF-α gátló etnercept kezelést kpott, mit 3 év múlv PUVA kezelés váltott fel. 5. eteg Az 51 éves férfi etegnél évtizedek ót fennálló, súlyos, terápirezisztens tópiás dermtitis mitt indult IL-4Rα gátló dupilu c 5.,, c, d ár 5. eteg súlyos tópiás dermtitise és dupilum kezelés mellett kilkult tünetmentes állpot (); Testszerte megjelenő új, erythemás lpú, hyperkertotikus, hámló felszínű, psorisiform plkkok (); Psorisiform dermtitis szöveti képe kifejezett eosinophiliávl. HE (c, d). d 129

6 , ár 6. eteg. Kiterjedt, ngyelemű urticri hát őrén () és szövettni képen, kevés lymphocytávl, egy eosinophil grnulocytávl. HE () 8. eteg A 27 éves nőetegnél Crohn etegség mitt indult TNF-α gátló kezelés. Emellett hjs fejőrön ppulák, tenyéri-tlpi pustulosis, mjd lászárkon részen pustulák, részen csomók, illetve vsculitisnek tűnő őrtünetei lkultk ki. A szövettni mintvétel lászárról történt. DIF vizsgálttl közepes fokú vsculitisre utló jelek látszottk C3-ml, kise mértéken IgM-mel és IgA-vl. A szövettn mérsékelt fokú, vegyes losej c 7.,, c ár 7. eteg. Psorisiform plkkok láfejen és tenyereken (, ). Pustulképződéssel járó psorisiform dermtitis szövettni képen. HE (c) c 8.,, c ár 8. eteg. Pustulák, csomók és erythem lászáron (), vlmint plmris pustulosis (). Perifolliculris gyulldás, scedáló folliculitis et perifolliculitis cut in chronicánk megfelelő szöveti kép. HE (c) A iológii és célzott terápiák kpcsán kilkuló őrrekciók gykrn első mellékhtásként jelentkeznek, így felhívhtják figyelmet z egyé szerveket érintő mellékhtásokr is (19). Az ilyen kezelések során fellépő őrgyógyászti tünetek esetén fel kell merülnie, hogy terápiávl összefüggő mellékhtásról lehet szó, ezért fontos, hogy különöző szkterületeken dolgozó klinikusok és szövettni mintvétel esetén pthologus is tisztán legyen zvettni vizsgált igzolt pustulképződéssel járó psorisiform dermtitist. (7.,, c ár) Mivel helyi kezelés ellenére őrtünetek progrediáltk, így z dlimumot leváltották. A őrtünetek kezelés leállításávl fokoztosn megszűntek, eteg zót más, ár változtlnul TNF-α gátló iológii kezelésen (etnercept, mjd golimum) részesül őrtünetek nélkül. tes eszűrődéssel járó vsculitis mellett döntően perifolliculris gyulldást igzolt, mi scedáló folliculitis et perifolliculitis cut in chronicánk felelt meg (8.,, c ár). A tünetek hátteréen z lklmzott kezelés merült fel kiváltó okként. Összefogllás 130

7 zl, h eteg iológii vgy célzott kezelésen részesül. A pontos dignózishoz sokszor szükséges őr szövettni vizsgált, hiszen ennek eredménye döntő lehet z dott kezelés folytthtóságát illetően (6). A iológii és célzott terápiák kpcsán kilkuló, őr mellett kár tö szervrendszert érintő, idően elhúzódó mellékhtások dignózis és kezelése áltlán multidiszciplináris megközelítést, ellátást igényel, melynek szerves része őrpthologii dignózis felállítás. IRODALOM 1. Poór Gy: A iológii terápi foglm és lklmzásánk áltlános szempontji. Mgyr Tudomány. (2019) 180(9), Ngy G, Lukács K, Sziry Á, és mtsi.: Biológii terápi során észlelt mellékhtások Különös tekintettel őrgyógyászti szövődményekre. Orv Hetil. (2011) 152(6), Bglm S, Trčko K: Cutneous dverse effects of iologic drugs in psorisis: literture review. Act Dermtovenerol APA. (2021) 30, Kuzmnovszki D, Kiss N, Tóth B, és mtsi.: Az onkológián lklmzott immunterápiák őrt érintő mellékhtási.. (2022) 98(5), Cornejo CM, Hun P, English J, és mtsi.: Immune checkpoint inhiitors nd the development of grnulomtous rections J Am Acd Dermtol. (2019) 81, Horváth Zs: Biológii és célzott terápiák őrptológii vontkozási. Szkdolgozt. (2022) 7. Grávlos C, Snmrtín O, Gúrpide A, és mtsi.: Clinicl mngement of cutneous dverse events in ptients on trgeted nticncer therpies nd immunotherpies: ntionl consensus sttement y the Spnish Acdemy of Dermtology nd Venereology nd the Spnish Society of Medicl Oncology. Clin Trnsl Oncol. (2019) 21(5), Shli M, Grci B, Colemn K, és mtsi.: Jnus kinse nd tyrosine kinse inhiitors in dermtology: review of their utiliztion, sfety profile nd future pplictions. Dermtology. (2022) 27(1), Kemény L, Brodszky V, Kárpáti K, és mtsi.: A iológii szerek szerepe psorisis gyógykezeléséen 9 rndomizált plceo kontrollált vizsgált eredményei lpján. Orv Hetil. (2006) 147(21), Gyuli R, Kemény L: A pikkelysömör immunológiáj: z lpkuttástól etegágyig. Orv Hetil. (2006) 147(46), Oláh J, Gyuli R: Hogyn válsszunk megfelelő szert? Új kérdések z áttétes melnom kezeléséen. Mgy Onkol. (2016) 60(1), Oláh J: Immunterápiás lehetőségek melnóm kezeléséen updte Mgy Onkol. (2022) 66(2), Bltás E, Kis E, Korom I, és mtsi.: Új dignosztiki és kezelési eljárások dermtoonkológián.. (2019) 95(2), Chieh-Hsun C, Hsin-Su Y, Sestin Y: Cutneous dverse events ssocited with immune checkpoint inhiitors: review rticle. Curr Oncol. (2022) 29, Succri F, Bhwn J: Cutneous side-effects of iologics in immune-medited disorders: A histopthologicl perspective. J Dermtol. (2017) 44, Plkornkitti P, Nimmnity K, Rttnkemkorn P: Biologicl therpy in Psorisis: An emphsis on its dermtologic dverse events. Asin Pc J Allergy Immunol. (2021) 39, Deutsch A, Leoeuf NR, Lcouture ME, és mtsi.: Dermtologic dverse events of systemic nticncer therpies: cytotoxic chemotherpy, trgeted therpy, nd immunotherpy. Am Soc Clin Oncol Educ Book. (2020) 40, Asdourin MS, Jcoy TV, Shh N, és mtsi.: Non-cutneous immune-relted dverse events predict overll nd progression-free survivl in ptients with cutneous toxicities fter immune checkpoint inhiitor therpy, J Am Acd Dermtol. (2023) S Chen P, Chen F, Zhou B: The risk of dermtologicl toxicities of comined BRAF nd MEK inhiition versus BRAF inhiition lone in melnom ptients: systemtic review nd metnlysis. Cutn Ocul Toxicol. (2019) 38(2), Green JS, Norris DA, Wisell J: Novel cutneous effects of comintion chemotherpy with BRAF nd MEK inhiitors: report of two cses. Br J Dermtol. (2013) 169, Érkezett: Közlésre elfogdv: