Az idegrendszer fejlődése

Átírás

1 Dr. Szél Ágoston Az idegrendszer fejlődése Semmelweis Egyetem Anatómiai, Szövet- és Fejlődéstani Intézet

2 Az idegszövet jellemzői Nincs még egy szövet, amely olyan sokféle sejttípusból épül fel. Nincs még egy szövet, amelynek sejtjei ilyen nagyfokú rendezettséget mutatnak. (Akár) távoli sejtjeinek pontos csatlakozása az információátvitel alapja. A bonyolult kapcsolatok ellenére nagyfokú plaszticitással rendelkezik. Miféle fejlődési folyamatok állhatnak differenciálódása mögött? 2

3 Hogyan jön létre az idegszövet? Az ektoderma kitüntetett része velőlemezzé lesz. Egyforma, neurális progenitor sejtek a velőlemez területén. A progenitor sejtek szaporodnak, ideg- és gliasejtekké differenciálódnak. A differenciált sejtek vándorolnak és nyúlványokat növesztenek. A nyúlványok más sejtekkel létesítenek kapcsolatot (szinapszis). 3

4 háromlemezes A háromlemezes embryopajzs amnionfal szikhólyag teteje kétlemezes epiblast hypoblast extraembryonalis mezoderma embryonalis ektoderma embryonalis (mezoderma) embryonalis entoderma definitív ektoderma bőr hámja, idegrendszer, érzékszervek primér mezoderma kötőszövet, erek, sima- és harántcsíkolt izom, vérsejtek, csontváz, húgyivarszervek definitív entoderma légző- és emésztőrendszer szerveit bélelő epithelium és a hozzájuk tartozó mirigyek 4

5 A háromlemezes embryopajzs embryopajzs amnionhólyag chordanyúlvány szikhólyag ektoderma mezoderma entoderma 5

6 A velőlemez kialakulása: konvergens expanzió (felülnézet) membrana buccopharyngea velőlemez (az ektoderma megvastagodása) cranialis vég felületi ektoderma primitívcsík primitívcsomó primitívcsík chordanyúlvány caudalis vég 15. nap 18. nap 6

7 membrana buccopharyngea prechordalis lemez junctio neurosomatica A velőlemez kialakulása: konvergens expanzió (felülnézet) prechordalis lemez velőlemez (neuroektoderma) velőárok plakod chorda dorsalis velősánc visszafejlődő primitív-csík membrana cloacalis membrana 19. nap 21. 7nap cloacalis

8 A plakod fogalmának magyarázata Plakod plax, plakos (görög) Széles, lapos, korong-alakú megvastagodás (lemez) Plakod: neuroectodermalis korongok, amelyek szigetszerűen, szétszóródva helyezkednek el a felületi ektoderma tengerében. A plakodok agyidegi ganglionok, érzékszervek és azok tartozékai telepét adják. 8

9 A velőlemez kialakulása (keresztmetszet) velőlemez (megvastagodott ektoderma-régió) velőárok velősánc (plica neuralis) dorsalis ventralis 9

10 A velőcső kialakulása (keresztmetszet) felületi ektoderma velőárok a velőlemez lefűződése szárnylemez (lamina alaris) velőcső tetőlemez sensoros velőcsatorna alaplemez (lamina basalis) fenéklemez motoros 10

11 Bell-Magendie szabály dorsalis sensoros 2. ventralis motoros 1. ultrahang: az első magzati mozgások az 5-6. héten figyelhetők meg. 11

12 neurosomaticus határ A dúcléc kialakulása a chordamezoderma induktív hatása felületi ektoderma hasonló sejtek aggregációja cadherin E-cadherin a dúcléc sejttömege N-cadherin 12

13 A dúcléc kialakulása felületi ektoderma a dúcléc sejttömege Pax-3 chorda dorsalis a velőcső leválik az ektodermáról Cadherin-6B dorsolateralis kivándorlás perifériás idegrendszer a dúcléc sejttömege velőcső központi idegrendszer 13

14 neuroporus cranialis A velőcső záródása felületi ektoderma neuroporus caudalis dúcléc kapcsolat az amnionnal 14 velőcső

15 A velőcső lefűződése Scanning elektronmikroszkópia 15

16 A velőcső záródása zipzárhoz hasonlóan 16

17 A gerincvelő és a gerinc-csatorna viszonya A gerincvelő hossznövekedése elmarad a testhosszé mögött, ezért az alsóbb gyökerek felnőttben hosszabb utat tesznek meg, míg a megfelelő csigolyaközt elérik. gerincvelő csigolya L1 csigolya L1 dura mater, endorachis 8 hetes csigolya S1 S1-gyökér ganglion spinale S1 csigolya Cc1 24 hetes csigolya S1 ganglion spinale S1 filum terminale conus medullaris csigolya S1 ganglion spinale S1 felnőtt újszülött 17

18 A velőcsőzáródás elmaradása: dysraphismus spinalis nyitva maradt velőcső szőr agyburok agyburok bőr processus transversus rachischisis spina bifida occulta gerincvelő meningokele agyburok meningomyelokele 18

19 Rachischisis rachis = hát schisis = hasadék rachitis = angolkór, D-vitamin-hiány schizophrenia = tudathasadás 19

20 Meningomyelokele, spina bifida (neuroporus posterior marad nyitva) 20

21 Rachischisis, inionschisis*, cranioschisis (neuroporus anterior marad nyitva) *Inion: protuberantia occipitalis externa ossis occipitalis 21

22 A neuroporus anterior nem záródik 22

23 A cranialis velőcső tökéletlen záródása anencephalia cranioschisis meningokele meningoencephalokele meningohydroencephalokele nyílás a koponyacsonton agyburkok kamraüreg kitüremkedő agyszövet Pax3 sonic hedgehog openbrain teratogén hatások pl.: anyai diabetes, hyperthermia, valproát (antiepilepticum) protektív faktorok folsav, B12 23

24 Exencephalia Occipitalis meningoencephalokele Frontonasalis meningoencephalokele 24

25 Meningohydroencephalokele Anencephalia 25

26 elsődleges velőlemez Átültetett chorda dorsalis 2 i tengely 1 i tengely elsődleges embryo-tengely velőcső másodlagos velőlemez somita chorda dorsalis vese bél organizátor régió bél vese donorsejtek chorda dorsalis somita velőcső indukált másodlagos tengely Speemann,

27 ganglionléc plakod neuroektoderma A velőcső kialakulása I. felületi ektoderma velőbarázda velősánc somiták chorda dorsalis dorsolateralis csuklópont középső csuklópont 27

28 A velőcső kialakulása II. plakod ganglionléc (crista neuralis) velőcső tetőlemez hátsógyökérganglionsejtek szárnylemez sulcus limitans canalis centralis motoros neuron fenéklemez alaplemez 28

29 dorsolateralis csuklópont a sejtek rögzülnek az ektodermához A velőcső indukciója velősánc neuroektoderma microtubulusok, actinfilamentumok (colchicin, cytochalasin B gátol) ganglionléc plakod felületi ektoderma somita középső csuklópont az ékalakú sejtek behajlítják az epithelt chorda dorsalis a sejtek rögzülnek a chorda dorsalishoz 29

30 A chorda dorsalis szerepei a neurulációban elsődleges induktor a neuroektoderma rögzítésével biztosítja, hogy a velőcső befelé és ne kifelé boltosuljon ki lehetséges, hogy a fenéklemez (vagy legalábbis annak néhány sejtje) magából a chorda dorsalisból származik 30

31 alapértelmezés A velőcső indukciója epiblast mezoderma epidermis velőcső Kétéltűeken végzett kísérletek: epiblastsejtek idegsejtekké alakulnak akkor, ha semmilyen más információt nem kapnak.31

32 alapértelmezés A velőcső indukciója epiblast alapértelmezés gátlása activin BMP-2 BMP-4 alapértelmezés gátlása mezoderma epidermis velőcső Kétéltűeken végzett kísérletek: epiblastsejtek hámsejtekké vagy mezodermává alakulnak akkor, ha BMP vagy activin van jelen. 32

33 Az idegrendszer mintázatát meghatározó faktorok BMP = Bone Morphogenetic Protein A transforming growth factor ß (TGFß)-szerű fehérjék családjába tartozik Elősegíti az ektoderma epidermisszé történő differenciálódását 33

34 alapértelmezés A velőcső indukciója epiblast alapértelmezés gátlása activin mezoderma follistatin chordin noggin (BMPgátlás) N-CAM velőcső E-CAM N-CAM BMP-2 BMP-4 epidermis E-CAM alapértelmezés gátlása Nagyszámú szignálfehérje gátolja a BMP/Activin aktivitását, és hatásukra az alapértelmezett folyamat megy tovább. 34

35 A neuruláció szabályozásában résztvevő legfontosabb gének felületi ektoderma velőlemez neuroektoderma BMP-t termel (parakrin faktor) dorzalizáló hatás chorda dorsalis somita Bone morphogenetic protein (BMP-4, BMP-7), activin, dorsalin csont (növekedési faktor) decapentaplegic (Drosophila) 35

36 A neuruláció szabályozásában résztvevő legfontosabb gének velősáncok ganglionléc felületi ektoderma neuroektoderma fenéklemez maga is termel Shh-t, (parakrin faktor) ventralizáló hatás sündisznó középvonali sejtek ( zone of polarizing activity ) chorda dorsalis termeli: Sonic hedgehog (Shh), HNF-3ß 36

37 Az idegrendszer mintázatát meghatározó faktorok A normális Drosophila lárva abdominális felszínén csíkok és tüskék (Denticuli) vannak. A hedgehog mutáns: a hasi tüskék eloszlása homogén 37

38 koncentrációfüggő morfogén hatás velőcső ventrális interneuronok motoneuronok fenéklemez chorda dorsalis oldallemez primitív bélcső Shh Immuncitokémiai reakció anti-shh ellenanyaggal 38

39 A neuruláció szabályozásában résztvevő legfontosabb gének elsődleges BMP forrás ventralis interneuron (alacsony Shh konc.) commissuralis neuron (magas BMP conc.) motoros neuron (közepes Shh konc.) dorsalis interneuron (alacsony BMP conc.) fenéklemez (magas Shh konc.) elsődleges Shh forrás 39

40 A dorso-ventralis szabályozás mechanizmusa BMP (ektoderma) dorzalizáló hatás tetőlemez homogenetikus indukció fenéklemez Shh (mezoderma) ventralizáló hatás 40

41 Holoprosencephalia 7q36 kromoszóma defektus sonic hedgehog knock out egér fetalis alkohol szindróma Shh elengedhetetlen a prosencephalon ventromedialis (középvonali) részeinek a kialakulásához (ez a 3. magzati hét idején következik be) 41

42 Holoprosencephalia hiányzik az intermaxillaris nyúlvány cebocephalia a sonic hedgehog hiánya miatt bekövetkező torzképződmények hiányzik az orr, hypotelorismus cyclopia 42

43 Az agyhólyagok tagozódása I. az agyvelő korai tagozódása (primér agyhólyagok) előagy (prosencephalon) középagy (mesencephalon) másodlagos agyhólyagok végagy (telencephalon) köztiagy (diencephalon) középagy (mesencephalon) Kamrák oldalkamrák III. kamra aqueductus cerebri utóagy (rhombencephalon) pons, cerebellum medulla oblongata hátsóagy (metencephalon) nyúltagy (myelencephalon) IV. kamra gerincvelő (medulla spinalis) gerincvelő (medulla spinalis) canalis centralis 43

44 Leonardo da Vinci rajza az agyhólyagokról 44

45 Az agyhólyagok tagozódása II. középagyi hajlat (flexura cephalica) isthmus rhombencephali tarkóhajlat (flexura cervicalis) hídhajlat (flexura pontis) sulcus telodiencephalicus sulcus mesodiencephalicus flexura cephalica flexura cervicalis flexura pontis 45

46 Az agyvelő átmeneti szegmentációja (neuromérek) isthmikus neuromér mesencephalikus neuromér M i P6 P5 P4 P3 r1 r2 r3 r4 rhombomérek r5 r6 r7-8 P2 21. nap P1 prosomérek 46

47 Drosophila embryo Homeobox gének Drosophila gének Chr 3 egér embryo Chr 2 egér gének Chr 6 Chr11 Chr 15 47

48 A velőcső koordinátarendszere BMP, dorsalin D A hox1 P hox4 V Sonic hedgehog 48

49 A dúcléc törzsi (truncalis) részének neurogén származékai neurogenin endothelin-3 hátsógyökér- agyidegi érzőganglionok ventrolateralis útvonal dúcléc pigmentsejtek (melanocyták) dorsolateralis útvonal parasympathicus és sympathicus ganglionok somiták mezodermája fejlődő mellékvese glucocorticoid hormonok parasympathicus (submucosus) plexus a bélben Mash 1 (HLH) enterochromaffin sejtek ventralis útvonal 49

50 A dúcléc törzsi (truncalis) részének neurogén származékai ventrolateralis útvonal dúcléc Schwann sejtek satellita sejtek unipolaris érzőneuronok FGF, NGF multipolaris ganglionsejtek a sympathicus ganglionokban chromaffin sejtek a mellékvesevelőben glomus caroticum, parafollicularis (C) sejtek plexus prevertebralis 50

51 1. rhombomér 3. rhombomér 2. rhombomér A dúcléc-sejtek kivándorlása neurogén dúcsejtek (2. kirajzás) ganglion petrosum + superius (IX-X.) hallóhólyag velőcső mesenchymalis dúcsejtek (1. kirajzás) ganglion geniculi + oticum 3. garatív felületi ektoderma 2. garatív 51

52 A cranialis dúclécsejtek (ectomesenchyma) eloszlása a koponya és az arc területén esophagus hallóhólyag 5. trachea garatívek mesodermalis mesenchyma dúcléc eredetű mesenchyma mesencephalon myelencephalon diencephalon szemhólyag A dúcléc adja a kötőszövetet, porcot és csontot, de egyúttal a mirigyek, izmok, kopoltyúívek kaptafáját is képezi. 52

53 A cranialis dúcléc nem idegi jellegű származékai bőr (dermis és hypodermis) csont (a koponya dezmális csontjai) szív (septum aorticopulmonale) fogak (odontoblastok) agyhártyák (pia mater, arachnoidea, dura mater) szem (sclera és musculus ciliaris kötőszövet (kopoltyúív porcai, mirigyek strómája, hallócsontok) 53

54 Az agyidegdúcok eredete rhombencephalon fossa rhomboidea rombus-ajak mesencephalon intervertebrale (C1-C4) jugulare (X) plakod petrosum nodosum (IX) (X) oticum (IX) submandibulare (VII) dúcléc sensoros ganglionok dúcléc pterygopalatinum (VII) superior (IX) vestibulocochleare (VIII) geniculatum (VII) ciliare (III) X XII IX VII V3 trigeminale (V) kevert VIII VI III II V2 I V1 telencephalon vegetatív ganglionok 54

55 Az idegrendszer kialakulásának főbb lépései Indukció elsődleges: chorda dorsalis másodlagos: maga a velőcső Proliferáció Pattern formation (rendezettség kialakulása) kritikus sejtszám elérése fundamentális tagozódás kialakulása koordináták szerint Sejtek közötti kommunikáció hasonló sejtek adhéziója Migráció sajátságos mintázat kialakulása 55

56 Az idegrendszer kialakulásának főbb lépései Differenciáció histogenesis: idegsejtek gliasejtek elkülönülése Szinapszisok kialakulása elsődleges sejt-sejt kapcsolatok kialakulása Stabilizáció vagy elimináció nem kapcsolódó sejtek apoptosis általi eliminálódása Integrált elemek mintázata reflexmechanizmusok morfológiai alapja 56

57 velőcső felszíne Zona marginalis Neuroepithelium többmagsoros hengerhám a velőcső falában (scanning elektronmikroszkóp) Zona ventricularis canalis centralis lumene 57

58 A sejtciklus fázisai G1 Synth G2 Mit G3 nuclearis a velőcső lumene vertikális migráció 58 osztódás

59 Neuronalis vándorlás glia-sejt nyúlványokon Glialis vezetés: a neuronok a glialis monorail 59 segítségével utaznak (40 mikron/óra sebességgel)

60 division and migration differentiation Az idegszövet hisztogenezise basalmembrán velőcső differenciálatlan neuroepithel sejt neuroblast membrana limitans externa (velőcső külső felszíne) külső széli zóna neuron pia mater DNS szintézis interkinetikus migráció zona marginalis (synthetica) glioblast zona intermedia (posztmitotikus sejtek) radialis glia sejtosztódások membrana limitans interna (luminalis velőcsőfelszín) ependyma sejtek belső széli zóna zona ventricularis (mitotica) nyúlványok 60

61 Idegsejtek és gliasejtek differenciálódása neuroepithel sejt DNS-szintézis mesenchyma magvándorlás, külső nyúlvány elvesztése microglia mitózis neuroblast glioblast ependyma sejt neuron astroblast oligodendroglioblast radialis glioblast plazmás astrocyta rostos astrocyta oligodendroglia 61

62 tetőlemez A gerincvelő fejlődése (kompartmentalizáció és szerveződés) sulcus limitans fenéklemez zona marginalis - fehérállomány zona intermedia - szürkeállomány zona ventricularis tetőlemez (Wnt-3a, Neurotrophin 3) szárnylemez Pax-3 canalis centralis sulcus limitans ventriculáris zóna (ependyma) intermedier zóna (szürkeállomány) marginális zóna (fehérállomány) alaplemez Pax-6 fenéklemez hátulsó szarv (szenzoros interneuronok) oldalsó szarv (vegetatív magvak) elülső szarv (motoros neuronok) commissura62

63 átmenetileg: inside out A cortex fejlődése kisagy aqueductus pallium stratum moleculare (I.) str. granulosum ext. (II.) IV. kamra neurohypophysis III. kamra. ventr. lat. str. pyramidale ext. (III.) str. granulosum int. (IV.) str. pyramidale int. (V.) corpus striatum idegsejtek másodlagos kivándorlása a zona marginalis belső széléig olf. str. multiforme (VI.) kortikális lemez, lamina corticalis (neopallium) substantia alba subcorticalis zona intermedia (fehérállomány) zona marginalis (primordiális plexiform réteg) zona ventricularis ependyma 63

64 A nagyagykéreg hisztogenezise neuroblast membrana limitans externa (velőcső külső felszíne) belső széli zóna pia zona marginalis corticalis lemez (neopallium) substantia alba subcorticalis ependymasejtek membrana limitans interna (velőcső luminalis felszíne) ependyma külső széli zóna 64

65 A nyúltvelő fejlődése a nyúltvelő korai fejlődési stádiuma sulcus limitans tetőlemez (velum medullare) sulcus medianus szárnylemez érző agyidegmagvak érző és motoros vegetatív agyidegmagvak alaplemez oliva nyitott könyv motoros agyidegmagvak 65

66 A nyúltvelőben módosul a Bell-Magendie szabály lateralis medialis lateralis sensoros motoros sensoros 66

67 A nyúltvelő fejlődése érett nyúltvelő (medulla oblongata) általános szomatikus érző magvak (V) plexus choroideus nuclei fasciculi gracilis et cuneati speciális viscerális érző magvak (VII, IX, X) általános viscerális érző magvak (X) oliva IV. kamra általános szomatikus motoros magvak (XII) általános viscerális motoros magvak, nucl. dors. n. vagi, nucl. salivatorius inf. (IX-X) speciális viscerális motoros magvak, nucl. ambiguus (IX-XI) 67

68 A híd fejlődése speciális szomatikus érző mag (VIII) általános szomatikus érző magvak (V) speciális zsigeri érző magvak nucl. solitarius (VII, IX, X) általános zsigeri érző magvak, nucl. lat. alae cinereae (X) sulcus limitans tetőlemez IV. agykamra sulcus medianus rhombus ajak tegmentum pontis (alaplemez) fenéklemez 68

69 A híd fejlődése rombus ajak sulcus limitans tetőlemez sulcus medianus IV. kamra általános zsigeri mozgató magvak, nucl. salivatorius sup. (VII) speciális zsigeri mozgató magvak (V, VII) nuclei pontis fenéklemez corticofugalis rostok (marginális zóna) formatio reticularis általános szomatikus mozgató magvak (VI) 69

70 A mesencephalon fejlődése tetőlemez sulcus limitans szárnylemez éretlen mesencephalon alaplemez fenéklemez 70

71 a mesencephalon magjai aquaeductus cerebri colliculus sup. et inf. tectum A mesencephalon fejlődése általános visceralis motoros mag Westphal-Edinger (III) általános szomatikus érző magvak (V) formatio reticularis substantia nigra pedunculus cerebri (a marginális zóna corticofugalis rostjai) általános szomatikus motoros magvak (III-IV) nucleus ruber tegmentum (alaplemez) 71

72 Edward Munch: A sikoly 72

73 Az agyidegek magvai nucl. mesencephalicus n. V. nucl. Edinger- Westphal nucl. oculomotorius mesencephalon V. IV. III. nucl. trochlearis pons nucl. princeps n. V. nucl. motorius n. V. nucl. abducens nucl. saliv. sup. V. pons medulla oblongata VIII. V. VII. nuclei cochleares et vestibulares nucl. gustatorius nucl. lat. alae cinereae nucl. tractus solitarii nucl. spinalis n. V. nucl. nervi hypoglossus nucl. accessorius spinalis nucleus motorius n. VII. nucl. saliv. inf. nucl. ambiguus (IX, X, XI.) nucl. dorsalis nervi vagi medulla oblongata IX. X. VII. medulla oblongata V. VI. IX. X. XI. 73 XII.

74 Az agyidegmagvak csoportosítása általános szomatikus mozgató mag III. nucleus n. oculomotorii speciális (branchiogén) zsigeri mozgató mag IV. nucleus n. trochlearis VI. nucleus n. abducentis XII. nucleus n. hypoglossi V. nucleus motorius n. trigemini általános zsigeri mozgató mag nucleus oculomotorius accessorius (Westphal- Edinger) vegetatív ganglion ganglion ciliare általános általános szomatikus érző szomatikus mag érző nucleus sens. (princeps) n. V. szomatikus érző ganglion ganglion semilunare speciális (branchiogén) zsigeri érző mag általános zsigeri érző mag zsigeri érző ganglion speciális szomatikus érző mag nucleus tractus spinalis n. V. VII. IX. nucleus motorius n. facialis nucleus ambiguus X. nucleus ambiguus XI. I. II. VIII. nucleus spinalis n. accessorii nucleus ambiguus nucleus salivatorius sup. nucleus salivatorius inf. nucleus salivatorius inf. nucleus dors. n. vagi (nucleus medialis alae cinereae) ganglion pterygopalatinum ganglion submandibulare ganglion oticum ganglia intramuralia ganglia cardiaci nucleus tractus mesencephalicus n. V. nucleus tractus spinalis n. V. nucleus tractus spinalis n. V. nucleus tractus spinalis n. V. ganglion geniculi ganglion superius ganglion superius (jugulare) nucl. tractus solitarii nucleus gustatorius nucl. tractus solitarii nucleus gustatorius nucl. tractus solitarii nucleus gustatorius nucleus lateralis alae cinereae nucleus lateralis alae cinereae ganglion geniculi ganglion inferius (petrosum) ganglion inferius (nodosum) 74 "trigonum olfactorium" "corpus gen. laterale" nuclei cochl. et vestibul.

75 Az agy median sagittalis metszete: ventriculus medialis commissura posterior corpus callosum fornix septum pellucidum recessus triangularis corpus pineale commissura anterior recessus supraopticus chiasma opticum recessus infundibularis hypophysis 75

76 Diencephalon Thalamus, Ventriculus tertius Hypothalamus ( alatt ) Tuber cinereum, Infundibulum, Chiasma opticum, Hypophysis Epithalamus ( mellett ) Habenula, Commissura habenularum, Corpus pineale Metathalamus ( mögött ) Corpus geniculatum mediale et laterale Subthalamus ( alatt ) Nucleus subthalamicus 76

77 Epi- et Metathalamus 4. Habenula 5. Sulcus habenularis 6. Trigonum habenularis 9. Epiphysis 13. Commissura habenularum 26. Corpus geniculatum med. et lat. Subthalamus 25. Nucleus subthalamicus 11. Corpus mamillare 21. Thalamus 9. Tuber cinereum 77

78 Az agykamrák: ventriculus tertius recessus suprapinealis commissura anterior recessus pinealis commissura posterior recessus supraopticus chiasma opticum recessus infundibuli 78

79 Commissurák és recessusok: ventriculus tertius fornix pia mater corpus callosum ependyma recessus suprapinealis commissura anterior ventriculus tertius recessus triangularis recessus supraopticus chiasma opticum corpus pineale recessus infundibularis hypophysis commissura posterior recessus pinealis 79

80 Bibliográfia O Rahilly R, Müller F: Human Embryology & Teratology, Wiley- Liss, New York, 2001 Carlson BM: Human Embryology & Developmental Biology, Mosby, St. Louis, 2004 Gilbert SF: Developmental Biology, Sinauer, Sunderland, 2000 Moore KL, Persaud TVN: The Developing Human, Saunders, Philadelphia, 2003 Putz R, Pabst R: Sobotta, Alliter, Budapest, 2004 Réthelyi, Szentágotahi: Functionális anatómia, Medicina, Budapest, 2014 Lippert: Lehrbuch Anatomie. Urban & Fischer, München,