Az alvásfüggő légzészavarok patofiziológiája

Átírás

1 Az alvásfüggő légzészavarok patofiziológiája (Különös tekintettel a felső légút repetitív obstrukciójával /szűkületével járó formákra) Köves Péter MHEK Honvédkórház Alvásdiagnosztikai és Terápiás Központ

2 Alvásfüggő légzészavarok:szindrómák, kóros repetitív légzési mintázatok SZINDRÓMA Obstruktív alvási apnoe szindróma(osas) Felső légúti rezisztencia Szindróma(UARS) REPETITÍV KÓROS LÉGZÉSI ESEMÉNYEK Obstrutkív apnoe és hipopnoe, (centrális és kevert apnoék hipopnoék RERA) Ébredéshez vezető légzési effort (RERA) MEGJEGYZÉS Szignifikáns obstruktív túlsúly, a centrális elemek előbbiek terápiájára megszűnnek. AHI <5 Centrális apnoe szindróma (CAS) Komplex Apnoe Szindróma (CompAS) Cheyne-Stokes Légzés Szindróma Centrális apnoe, hipopnoe >60% Centrális és kevert apnoék, obstruktív apnoék, hipopnoék Nincs szign. obstruktív túlsúly a diagnosztikus PSG-n. Obstruktív elemeket megszüntető CPAP értéknél halmozott centrális apnoék jelennek meg. Cheyne-Stokes légzés Ismétlődő ciklusok min. 3 Alvásfüggő Hipoventiláció SzIndróma(SHVS) Hipoventiláció elalvás után, CO2 retenció, hipoxia A felső légút nem (feltétlenül) érintett.

3 É Légzésszabályozás ébrenlétben és alvásban :vázlat Cortex (parietális, frontális, limbicus ) Hypothalamus (frontopontin nyaláb, hőháztartás)(csbs) Mesencephalon (glutamáterg ARAS) (légzőcentrum éber aktivitása, arouzalok) Pons (apneuziás centrum)( apneuziás légzés) Garatdilatátorok és belégző izmok disszociált eredése Btz. Nyúltvelő Tr.solit Tüdő- garat receptor afferensek(n.x) PO2,PCO2 receptor afferensek Légzőizom afferensek, kardiális afferensek Légző efferens rostok felső légúthoz (n.x,vii,ix,x, XII.) Garat dilatátorok n. ambiguus(na) Kardiális efferensek Alvásfüggő kóros légzési minták (irreguláris, ataxiás, Biot,s légzés stb.) ALVÁS NREM-REM Be- és kilégző izmok spinális motoneuronjai,n.iml (centr. szimpatikus oszlop) (n. retroambiguus /NRA/)

4 A patofiziológia fő kérdései: Hogyan alakulnak ki a jellemző kóros légzési minták? Hogyan terminálódnak? Mi a repetitív jelleg mechanizmusa/következménye?

5 OSAS, UARS a patofiziológia alapkérdései 1. Fizikai törvények érvényesülése 2. Anatómiai,morfológiai okok(statikus-dinamikus) 3. Az éber-alvás átmenet és az alvás alatti jellemző változások 4. A komplex neuromuszkuláris reflexes szabályozás szerepe

6 1. Fizikai törvények érvényesülése (Straling rezisztor, Venturi és Bernoulli törvények) Venturi Bernoulli P intralumináris Komplex garatfal P Légzés Nyelés Beszéd Ének

7 2. Anatómiai okok filogenetikai vonatkozásai (redukálódó téren belül bonyolultabb funkció) csimpánz Neandervölgyi ősember mai ember Nyelés Lélegzés Hangadás Ének/beszéd

8 Anatómiai,morfológiai okok (statikus/dinamikus viselkedés) Veleszületett Szerzett Átmeneti Progresszív Kumulatív A kompenzáló neuromuszkuláris reflexes szabályozásra mind nagyobb terhet ró,annak kapacitását meghaladhatja. Időfaktor Egyéni variabilitás

9 Anatómiai,morfológiai okok Statikus ( passzív) okok(biomechanikai változékonyság!) Craniofacilis abnormalitások (Prader-Willi, Hunter-Hurler, Pierre-Robin, Crouzon, Treacher-Collins, Strckler, Apert, achondroplasia, Velo-cardio-faciális szindrómák), Cafey és Down kór, Crouzon szindróma Maxilláris és mandibuláris hypolpasia,retrognathia, Macroglossia,lágyrészek és lymphoid szövetek hyperplasiája, Teljes(hátsó) foghiány, Hypothyreosis, acromegalia. Parapharyngealis zsírszövet felszaporodása, Traumás oedema(horkolás!) Alkohol, nikotin abúzus.

10 Dinamikus okok 1. Légzési ciklus során a retropalatalis garatátmérő kilégzés végén a legtágabb, kilégzés elején a legszűkebb (m GG és az m GH aktivitás). 2. Testhelyzetnek megfelelően (hanyattfekvő helyzetben) az m GG és az m GH aktivitása megnő. 3. Tüdő volumene. Minél kisebb,annál lejjebb pozícionálódik a trachea, szűkül a garat játéktere. Kritikus pont

11 A protetktív neuromuszkuláris mechanizmus hatékonysága csökken: Testhelyzet függő obstruktív apnoék-hipopnoék, aktív védekező mechanizmus?

12 3. Garatdilatátorok és inspirtórikus izmok aktivitásának változásai az egyes stádium átmenetekben Stádiumok Éber- NREM1-2 NREM 1-2 -NREM3 NREM 2-REM Dilatátor izmok tónusos/fázisos aktivitása (n. ambiguus) Inspiratórikus izmok aktivitása ( n. retroambiguus) Garatokklúziót provokáló inspratórikus túlsúly(garat rezisztencia) Jelentősen csökken Kissé növekszik Nem változik Növekszik Változatlan Csökken (rekesz központú lesz)

13 A felső légút alakulása normál kontrollban elalvás során : RETROPALATALIS SZŰKÜLET (3 dimenziós rekonstruált MR kép) st. Éber állapot NREM 1-2 RP RG Az obstruktív apno/hipopnoék kritikus stádiuma.

14 PCO2 és ventilátoros aktivitás éber-alvás átmenetben és alvásban É NREM1,2 CA-k Periodikus légzés Alvás-légzés Instabilitás (O2 is csökken!) 0 NREM3 PCO2 (mm Hg) REM CA-k

15 OSAS NREM 1-2 stádium: menekülés az ébrenlétbe, ritkábban a NREM 3 st-ba

16 Menekülés NREM 3-ba és REM-be.

17 Menekülés REM alvásba(cpap titrálás)

18 Az OSAS (önálló?) variánsa: a REM függő változat?

19 A neuromuszkuláris inspiratórikus reflex szerepe előtérbe kerül OSAS-ban A komplex reflex több, egymást is biomechanikailag befolyásoló izom koordinált működésén alapul. Fő szerep: m GG és m GH.

20 A nervus hypoglossus motoneuronok neurokémiai kontrollja légzőcentrum 1. 5-HT 2A receptorok: REM alvás idején excitáló hatása kivédi a glicinerg gátlást. NREM-REM átmenetben ezért nem növekszik a felső légút rezisztenciája. Diszfunkciója: REM alatti obstruktív apnoék? 2. Norepinephrin és orexin redukciónak szerepe van a NREM alatti dilatátor aktivitás csökkenésben HT 1B gátolja az n.xii. motoneuronokat serkentő glutamát felszabadulást. Antagonistájával ígéretes kísérletek folynak n.xii membrán 4.Szerotoninerg (SSRI, NSSRI) humán farmakológiai kísérletek eddig nem jártak terápiás eredménnyel. Dempsey JA et al,physiol Rev 2010

21 N.XII. motoneuronok károsodása különböző tartamú intermittáló hipoxiában állatmodellben Preapoptotikus protein: Caspase-3 4 hetes 3 napos 6 hónapos Zhu Y,Fenik P,J Neurosci 2008.

22 A garat dilatátor izmok jellemző változásai súlyos OSAS-ban MR elasztográfia 1. A lágyszájpad és a nyelv rugalmasságát veszti súlyos OSAS-ban. 2. A garatdilatátorok izomtípusai átépülnek Tip I: oxidatív, tartós kontrakcióra képes Tip II: glikolitikus, gyors kontrakcióra képes, fáradékony. Utóbbiak túlsúlyba kerülnek. 3.Neurogén izomkárosodás jelei. Bliston LE, Gandieva SC J Aplied Physiology 2010 Kimoff RJ J Clin Sleep Med 2007

23 Az inspiratórikus reflex afferens szárának károsodása korán jellemző OSAS-ra: A garatfal receptorok szerepe az m.gg aktivitásában 1. 1.Egészséges: Horkol/apnoe Horkolónál apnoe provokálódik Enyhe OSAS súlyosbodik Súlyos OSAS nem változik 2. OSAS betegek csak a vcm, egészséges egyének már a 3 vcm supraglottikus mesterséges nyo máspulzációt is észlelték. 3.Szenzoros neuropátia lágyszájpad szövettanban. Berry RB, Sleep ;156: Gyermek OSAS-ban a corticalis légzési kiváltott válaszok éber állapotban szignifikáns mértékben redukálódnak az egészségesekhez képest. 5.Vibrációs ártalom?

24 Az elzáródás dinamikája OSAS-ban Nyitott,szűk retropalatalis-glossalis teljes

25 Felső légút reflexes változásai belégzéskor éber állapotban az OSAS egyes fokozataiban 1.Túlsúlyos horkoló, nem OSAS Ép neuromuszku láris kontroll. 2.Enyhe OSAS Kompenzálá -si kísérlet: Az m.gg tónusa éber állapotban is magas. 3.Közepes OSAS A koordinált működés már sérült. 4.Súlyos OSAS A kiégett állapot. (ta MRI) Brown EC et al Sleep 2013

26 Az apnoék terminóldása: Az arouzal kérdése 1 elégtelen dilatátor aktivitás Eckert DJ et al Proc Am Thorac Soc A hipoxia, a hiperkapnia, a fokozódó mellűri negatív nyomás stimulusok és az aumentálódó inspiratórikus légzési aktivitás (effort) kumulatív jelleggel vezetnek arouzalhoz. 2. OSAS betegekben NREM alvásban az ébredési küszöb kórosan magas. Nagyobb inspiratórikus légzési aktivitást szükséges az arouzal bekövetkeztéhez, mint egészségesekben. Ezért gyakori a NREM arouzal zavar súlyos OSAS betegekben (homályosan átélt apnoék!). 3. Magas ébredési küszöb hosszabb apnoét, alacsony ébredési küszöb rövid apnoét, de légzési instabilitást jelent(repetitív hajlam!). 4. OSAS-ban kísérletes maszkelzárás, CPAP titrálás esetén REM-ből könnyebben ébred a beteg!

27 Az OSAS arouzal komponenesei 1. Kortikális komponens A betegek 20-40%-ában hiányzik vagy csak FFT-vel lehet észlelni. Gyakoriak az ún. szinkronizációs arouzalok.k komplexum ritka az apnoék környezetében. 2. EMG aktivitás nő EMG SM, TA csatornák. Nem látható de fontos: garatdilatátorok 3. Hiperventiláció légzőizom aktivitás, PCO2 zuhan, PO2 növekszik 4. Autonom komponens MSNA, EKG Az MSNA exponenciálisan növekszik az OA tartama alatt azzal arányosan, a BP az arouzallal rapidan emelkedik. A szívfrekvenciát OA alatt vagotónia, arouzal idején szimpatikotónia vezérli 5.Tractus solitarius, dorsomediális légzőcentrum, pontin és középagyi formatio reticularis, intralamináris thalamus magok, cortex és gerincvelő intermediolaterális szimpatikus oszlop.

28 Azonnali termináló hatás Az arouzal Janus arca OSAS-ban Obstruktív apnoe AROUZAL Másodlagos destabilizáló hatás UA motoneuronok aktivitása nő Magas arouzal küszöb UA megnyílik Flow növekszik Alacsony arouzal küszöb Csökken a légzési drive és UA dliatátor izomaktivitás Excesszív PCO2 redukció Nem alakul ki biztonságosabb mélynrem Légzési effort növekszik Alvás folyamatossága megszakad fragmentálódás,instabilitás Ecket DJ et al, Journal of Applied Physiology 2014

29 Az apnoék ismétlődésének ( periodicitsának)mechanizmusa: a CPAP teszt A Effektív CPAP nyomás rapid csökkentése Youne et al J Appl Physiol OA HIV OA ciklicitás tényezői: -Arouzal készség és annak minősége -Dilatátorok rugalmasságának visszatérése -PO2 és PCO2 változás mértéke és a receptorok érzékenysége -a légzési drive áttevődése a dilatátor és belégző Izmokra -szenzoros input komplexitása(ld.arouzal komponensei) OA HIV

30 Az apnoék ismétlődésének mechanizmusa: az experimentális normo- és hipoxia hatása OSAS-ra hajlamosító felső légúti anatómiával rendelkező betegben ( CA k mechanizmusa OSAS-ban?) OA CA OA Warner et al, J Appl Physiol 1998

31 Az OA-k ciklicitása : A CAP-ok szerepe

32 Tünet, jellemző UARS és OSAS eltérő klinikai jellemzői UARS* Életkor Minden életkor, leginkább <50 év Férfi/nő arány 2:1 8:1 OSAS csúccsal minden életkor Alvás El- és átalvásos inszomnia Gyors elalvás,átélt apnoék, ébredési zavarok Horkolás Alig, nem kóros Kóros EDS Van Van,súlyos Habitus Funkcionális szomatikus panaszok Retrognathia, boltozatos, szűk szájpad,nehezített szájnyitás/ vagy normál viszonyok Gyakoriak (krónikus kimerültség, antidepresszáns, stimuláns, altató használat. Többnyire túlsúly, obezitás, jellemző, szájgarat szűkítő morfológia Ritkák Vérnyomás Alacsony/normál Magas (non dipper) Othostatikus tünetek Gyakoriak Nem jellemzők * OSAS-ba átmenet csak extrém testsúlynövekedés esetén!

33 UARS és OSAS eltérő poliszomnográgiás jellemzői Jellemző UARS OSAS AHI (termisztor) <5 >5 Legalacsonyabb sao2 Több mint 92% Alacsonyabb, mint 92% RERA (oesp, pneumotachográf) EEG frekvencia analízis >10 <10 Alfa aktivitás és REM denzitás magas Alfa aktivitás és REM denzitás alacsony CAP ráta Jellemzően igen magas Az esetek egy részében magas PSG igény oesp, PTT, NP, pneumotachográf Termisztor,NP (PTT) Ébrenléti küszöb Alacsony Igen magas Kompenzáló garat dilatátor aktivitás a légzési esemény alatt Igen aktív Gyenge Guilleminault C Sleep 1993

34 A felső légúti rezisztencia szindróma (UARS) RERA Arouzal RERA Arouzal

35 A centrális apnoe szindróma(cas) Ébrenlét- alvás változáskor a légzőközpont afferens és efferens szárának koordinációs hibája CA-k kialakulásának és ismétlődésének tényezői 1. Insatbil alvás, éber-felszínes NREM közti oszcilláció, (éber-nrem közötti PCO2 válasz különbség) 2.Csökkent PCO2-apnoe küszöb differencia Hiperszenzitív válasz pco2-re (hiperventilacióarouzal) 4.Az apnoék hiperventilációt követnek, kivéve az opioidok okozta formákat(6-7/perc, NREM 3 st.) Badr et al J Appl Physiol 2002.

36 Cheyne-Stokes légzés szindróma (CSBS): A CSB-k kialakulásának és repetíciójának okai 1.Hiperszenzitív válasz PCO2-re 2.Csökkent paco2-apnoe küszöb differencia É-NREM1 3.Magas pulmonális ellenállás (tüdőkapillárisok) 4.Meglassult keringés, a PCO2 változás nagy latenciával éri el a receptorokhoz. 5. Megnövekedett szimpatikus tónus 6. Kardiális inputok (PM manipuláció megszűnteti a CSBS-t) 6.Állatkísérletes eredmény: a frontopontin pálya(hypothalamus) sérülése CSB-t vált ki ép agytörzsi működés mellett.

37 A komplex alvási apnoe szindróma Jellemzők -A betegek diagnosztikus PSG-jére a kevert és centrális apnoék túlsúlya jellemző. -CPAP beállításnál az obstruktív elemek megszűntével jelentős (legalább 5/alvásóra) számú centrális apnoe marad fenn. -A beteg alvása fragmentált, az aluszékonyság fennmarad. -A maradványos kép lényegében megfelel a CAS kritériumainak(ahi min. 5/h, a centrális és kevert apnoék, hipopnoék aránya meghaladja a totális AHI 60%-át). -Gyakoribbak a férfibetegek. Morgenthaler T, Kagramov V, Hanak V et al, Sleep, 2006; 9: Patofiziológia - A betegek ventilációs kontrollja instabil, amit CPAP titrálás az alacsony alvás közbeni PCO2 szint kialakulása révén dekompenzál. - A betegek ébredési küszöbe alacsony. - Jellemző megfigyelés, hogy a CPAP kevésbé provokál komplex apnoét REM alvásban és oldalfekvésben. -CPAP titráláskor nem ritkán a beteg testpozíció váltása indítja el a jellemző centrális légzészavart.

38 Köszönöm a figyelmet!