I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

Átírás

1 I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1

2 1. A GYÓGYSZER NEVE Pradaxa 75 mg kemény kapszula 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 75 mg dabigatrán etexilát kemény kapszulánként (mezilát formában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula. Sárgás színű pelletekkel töltött, 2 -es méretű kapszula, melynek felső része fehér színű, átlátszatlan, alsó része fehér színű, átlátszatlan. A felső rész a Boehringer Ingelheim cég jelzésével van ellátva, az alsó rész R75 felirattal jelölt. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Vénás thromboemboliás események primer prevenciója elektív, teljes csípőízületi endoprotézis vagy teljes térdízületi endoprotézis műtéten átesett, felnőtt korú betegeknél. 4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Vénás thromboembolia primer prevenciója ortopédiai műtéteknél A Pradaxa javasolt dózisa és a terápia időtartama a vénás thromboembolia primer prevenciója esetén ortopédiai műtéteknél az 1. táblázatban található. 1. táblázat. Adagolási javaslat és a terápia időtartama a vénás thromboembolia primer prevenciója esetén ortopédiai műtéteknél A kezelés elkezdése a műtét napján, a műtét befejezése után 1-4 órával Fenntartó dózis a műtét utáni első napon indítva A fenntartó dózis időtartama Elektív térdízületi endoprotézis műtét utáni betegek Elektív csípőízületi endoprotézis műtét utáni betegek 1 darab 110 mg-os Pradaxa kapszula naponta egyszer 220 mg Pradaxa, 2 darab 110 mg-os kapszula formájában 10 nap nap Dóziscsökkentés javasolt Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (kreatininclearance, CrCL ml/perc) 1 darab 75 mg-os Pradaxa kapszula naponta egyszer 150 mg Pradaxa, 2 darab 10 nap (térdprotézis beültetés) vagy 2

3 Egyidejűleg verapamilt*, amiodaront vagy kinidint szedő betegek 75 éves vagy annál idősebb betegek 75 mg-os kapszula formájában nap (csípőprotézis beültetés) *Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, egyidejűleg verapamil-kezelésben részesülő betegek esetében lásd Speciális betegcsoportok. A kezelés elkezdését mindkét műtét esetében el kell halasztani, ha a haemostasis nincs egyensúlyban. Ha a kezelést nem kezdik el a műtét napján, a kezelést napi egyszer 2 kapszulával kell kezdeni. A vesefunkció ellenőrzése a Pradaxa-kezelés megkezdése előtt és a kezelés során Minden betegnél, különösen az idős betegeknél (75 év felett), mivel a vesekárosodás gyakorisága ebben a korosztályban nagyobb: A Pradaxa-kezelés elkezdése előtt a kreatinin-clearance (CrCL) meghatározásával a vesefunkciót ellenőrizni kell, annak érdekében, hogy kizárhatóak legyenek azok a betegek, akik súlyos vesekárosodásban szenvednek (azaz: CrCL < 30 ml/perc) (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). A veseműködést ellenőrizni kell, ha a kezelés alatt a veseműködés rosszabbodására lehet számítani (pl. hypovolaemia, dehidráció és bizonyos gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén). A vesefunkció (ml/percben mért CrCL) becslésére a Cockcroft-Gault módszert használják. Elfelejtett dózis Az adagolást a Pradaxa változatlan napi adagjával javasolt folytatni a következő napon ugyanabban az időben. Nem szabad kétszeres adagot bevenni az egyes kihagyott adagok pótlására. A Pradaxa-kezelés leállítása A Pradaxa-kezelés csak orvosi javaslatra állítható le. A betegeknek gastrointestinalis tünetek, pl. dyspepsia megjelenése esetén tájékoztatniuk kell kezelőorvosukat (lásd 4.8. pont). Átállítás Pradaxa-kezelésről parenterális antikoaguláns-kezelésre: A Pradaxáról parenterális antikoaguláns-kezelésre történő átállításkor javasolt 24 órát várni az utolsó adag Pradaxa után (lásd 4.5 pont). Parenterális antikoagulánsokról Pradaxára: Az antikoaguláns kezelés következő adagjának esedékessége előtt 0-2 órával a parenterális antikoaguláns-kezelést le kell állítani, és a Pradaxa-kezelést meg kell kezdeni, illetve a folyamatos kezelés (pl. intravénás nem frakcionált heparin (UFH)) esetén az antikoaguláns terápia leállításakor kell megkezdeni a Pradaxa alkalmazását (lásd 4.5 pont). Speciális betegcsoportok Vesekárosodás A Pradaxa-kezelés a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (30 ml/perc alatti kreatinin-clearance (CrCL)) ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A közepesen súlyos vesekárosodásban ((CrCL): ml/perc) szenvedő betegek esetében dóziscsökkentés javasolt (lásd 1. táblázat fent, valamint 4.4 és 5.1 pont). 3

4 A Pradaxa együttadása gyenge és közepesen erős P-glikoprotein (P-gp) inhibitorokkal, pl. amiodaronnal, kinidinnel vagy verapamillal A dózist csökkenteni kell az 1. táblázatban foglaltak szerint (illetve lásd 4.4 és 4.5 pont). Ilyen esetben a Pradaxát és ezeket a gyógyszereket egyidejűleg kell bevenni. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a verapamillal végzett egyidejű kezeléskor meg kell fontolni a Pradaxa napi dózisának 75 mg-ra történő csökkentését (lásd 4.4 és 4.5 pont). Idősek Idős betegeknél (75 év felett) dóziscsökkentés javasolt (lásd 1. táblázat fent, valamint 4.4 és 5.1 pont). Testtömeg Nagyon kevés klinikai tapasztalat áll rendelkezésre a javasolt adagolást alkalmazó 50 kg alatti és 110 kg feletti testtömegű betegekre vonatkozóan. A rendelkezésre álló klinikai és kinetikai adatok alapján a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont), de szoros klinikai megfigyelés javasolt (lásd 4.4 pont). Nem A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Pradaxának gyermekeknél a vénás thromboemboliás események primer prevenciója elektív, teljes csípőízületi endoprotézis vagy teljes térdízületi endoprotézis műtéten átesett betegeknél javallata esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja A Pradaxa szájon át történő alkalmazásra való A kapszulák étkezés közben, vagy étkezések közötti időben egyaránt bevehetők. A Pradaxát egészben, a gyomorba jutás elősegítése érdekében egy pohár vízzel kell bevenni. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ne nyissák ki a kapszulát, mivel ez fokozhatja a vérzés veszélyét (lásd 5.2 és 6.6 pont). 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység Súlyos vesekárosodás (CrCL < 30 ml/perc) Aktív, klinikailag jelentős vérzés A vérzés megnövekedett kockázatával járónak ítélt sérülések vagy egyéb állapotok. Ezek közé tartozhat a fennálló vagy korábbi gastrointestinalis fekélybetegség, nagy vérzésveszéllyel járó rosszindulatú daganat, korábbi agy- vagy gerincvelő-sérülés, korábbi agy-, gerinc- vagy szemműtét, korábbi intracranialis vérzés, ismert vagy feltételezett nyelőcső varixok, arteriovenosus malformatiók, ér-aneurysmák vagy jelentős intraspinalis vagy intracerebralis érrendellenességek Más antikoagulánssal, pl. nem frakcionált heparinnal (UFH), alacsony molekulasúlyú heparinokkal (enoxaparin, dalteparin, stb.), heparin-származékokkal (fondaparin, stb.), orális antikoagulánsokkal (warfarin, rivaroxabán, apixabán, stb.) történő egyidejű kezelés, kivéve bizonyos speciális eseteket. Ezek lehetnek az antikoaguláns terápia átállítás időszakai. (lásd 4.2 pont), amikor az UFH-t a centrális vénás vagy artériás kanül nyitvatartásához szükséges dózisban adják vagy UFH adása szükséges katéteres ablatio alatt pitvarfibrilláció esetén (lásd 4.5 pont) 4

5 Májkárosodás vagy májbetegség, aminek hatása lehet a túlélésre. Egyidejű kezelés a következő erős P-gp inhibitorokkal: szisztémás ketokonazollal, ciklosporinnal, itrakonazollal vagy dronedaronnal (lásd 4.5 pont) Antikoaguláns kezelést igénylő műbillentyű beültetés (lásd 5.1 pont) 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Vérzésveszély A Pradaxát óvatosan kell alkalmazni olyan állapotokban, amelyek fokozott vérzésveszéllyel járnak, vagy azokban az esetekben, amikor az egyidejű gyógyszerelés a thrombocyta aggregáció gátlásával befolyásolja a haemostasist. A vérzés a Pradaxa-kezelés során bárhol jelentkezhet. A hemoglobinszint és/vagy a hematokrit-érték váratlan csökkenése vagy vérnyomásesés esetén vérzésforrást kell keresni. Életveszélyes vagy nem kontrollálható vérzések esetén, amikor a dabigatrán antikoaguláns hatásának gyors felfüggesztésére van szükség, specifikus antagonista szer (Praxbind, idarucizumab) áll rendelkezésre (lásd 4.9 pont). Egyes thrombocyta aggregáció gátló gyógyszerek, például a klopidogrél és az acetilszalicilsav (ASA), vagy a nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID), valamint az oesophagitis, a gastritis vagy gastrooesophagealis reflux fennállása fokozza a gasztrointestinális vérzés kockázatát. Kockázati tényezők A 2. táblázat összefoglalja a vérzésveszélyt fokozó tényezőket. 2. táblázat. A vérzésveszélyt fokozó tényezők Farmakodinámiás és kinetikai tényezők A dabigatrán plazmaszintjét emelő tényezők 75 év vagy afeletti életkor Jelentős: Közepesen súlyos vesekárosodás (30-50 ml/perc CrCL) Erős P-gp inhibitorok (lásd 4.3 és 4.5 pont) Egyidejű gyógyszerelés gyenge és közepesen erős P-gp inhibitorokkal (pl. amiodaron, verapamil, kinidin és tikagrelor, lásd 4.5 pont) Kisebb: Alacsony testtömeg (< 50 kg) Farmakodinámiás interakciók (lásd 4.5 pont) ASA és egyéb thrombocyta aggregáció gátló gyógyszerek, pl. a klopidogrél NSAID SSRI-k vagy SNRI-k Egyéb, a haemostasist rontó gyógyszerek Speciális vérzésveszéllyel járó betegségek / beavatkozások Veleszületett vagy szerzett véralvadási zavarok Thrombocytopenia vagy funkcionális thrombocyta károsodás Közelmúltban végzett biopszia vagy jelentős trauma Bakteriális endocarditis Oesophagitis, gastritis vagy gastrooesophagealis reflux 5

6 Ötven kilogrammnál kisebb testtömegű betegekre vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre (lásd 5.2 pont). Óvintézkedések és a vérzésveszély kezelése A vérzéses szövődmények kezelését lásd még a 4.9 pontban. Előny/kockázat arány mérlegelése Olyan károsodások, állapotok, eljárások és/vagy gyógyszeres kezelés (pl. NSAID-ok, alvadásgátók, SSRI-k és SNRI-k, lásd 4.5 pont) esetén, amelyek jelentős mértékben fokozzák a major vérzés veszélyét, a haszon-kockázat arány gondos elemzésére van szükség. A Pradaxa csak akkor adható, ha a haszon felülmúlja a vérzési kockázatokat. Szoros klinikai megfigyelés A vérzés vagy anaemia jeleinek szoros megfigyelése javasolt a teljes kezelési időszakban, különösen e tényezők együttes fennállása esetén (lásd 2. táblázat). Fokozott figyelem szükséges a Pradaxa, illetve a verapamil, az amiodaron, a kinidin vagy a klaritromicin (P-gp inhibitorok) egyidejű alkalmazásakor, különösen vérzés esetén, elsősorban enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekben (lásd 4.5 pont). A vérzés jeleinek szoros megfigyelése javasolt az NSAID-okkal egyidejűleg kezelt betegek esetében (lásd 4.5 pont). A Pradaxa-kezelés leállítása Akut veseelégtelenség fellépése esetén a Pradaxa-kezelést le kell állítani (lásd 4.3 pont). Súlyos vérzés jelentkezése esetén a kezelést le kell állítani, meg kell keresni a vérzés forrását, és megfondolandó a Praxbind, egy specifikus antagonista szer (idarucizumab) használata (lásd 4.9 pont, A vérzéses szövődmények kezelése). Dóziscsökkentés A javasolt dóziscsökkentés a 4.2 pontban olvasható. Protonpumpa-inhibitorok használata A gastrointestinalis vérzés megelőzésére mérlegelhető egy protonpumpa-inhibitor (PPI) adása. Laboratóriumi koagulációs paraméterek Noha a Pradaxa általánosságban nem teszi szükségessé a rutinszerű antikoaguláns monitorozást, a további kockázati tényezők jelenléte esetén a dabigatránnal összefüggő alvadásgátlás mérése segíthet meghatározni a túlzott dabigatrán-expozíciót. Hasznos információval szolgálhat a hígított thrombin idő (dtt), az ekarin alvadási idő (ECT) és az aktivált parciális thromboplastin idő (aptt), de az eredményeket körültekintéssel kell értékelni a vizsgálatok közötti variabilitás miatt (lásd 5.1 pont). A Nemzetközi Normalizált Arány (INR) mérése a Pradaxát kapó betegeknél nem megbízható, és fals pozitív INR emelkedésről számoltak be. Ezért INR vizsgálatot nem szabad végezni. A 3. táblázat a véralvadási vizsgálatoknak azokat a mélyponti küszöbértékeit mutatja, amelyek fokozott vérzésveszélyt jelenthetnek (lásd 5.1 pont). 6

7 3. táblázat. A véralvadási vizsgálatok mélyponti küszöbértékei, amelyek fokozott vérzésveszélyt jelenthetnek Vizsgálat (mélyponti érték) dtt [ng/ml] > 67 ECT [a normálérték felső határának nincs adat x-szerese] aptt [a normálérték felső határának > 1,3 x-szerese] INR Nem szabad végezni Fibrinolitikus hatású gyógyszerek alkalmazása az akut ischaemiás stroke kezelésére A fibrinolitikus hatású gyógyszerek alkalmazása mérlegelhető az akut ischaemiás stroke kezelésére, ha a beteg dtt, ECT vagy aptt értéke nem haladja meg a helyi referencia tartomány szerinti normál érték felső határát (upper limit of normal, ULN). Műtét és beavatkozások Pradaxát kapó betegeknél műtét vagy invazív beavatkozás esetén fokozott a vérzésveszély. Ezért a műtéti beavatkozás a Pradaxa ideigleges leállítását teheti szükségessé. Óvatosság szükséges, és az alvadásgátló hatás ellenőrzése elengedhetetlen, ha a kezelést intervenció miatt ideiglenesen leállítják. A dabigatrán clearance-e veseelégtelenségben szenvedő betegeknél megnyúlhat (lásd 5.2 pont). Ezt minden beavatkozás előtt figyelembe kell venni. Ilyen esetben véralvadási vizsgálat (lásd 4.4 és 5.1 pont) segíthet eldönteni, hogy a haemostasis még károsodott-e. Akut műtét vagy sürgős beavatkozások A Pradaxa adását átmenetileg le kell állítani. Ha az antikoaguláns hatás gyors felfüggesztésére van szükség, rendelkezésre áll a Pradaxa specifikus antagonista szere (Praxbind, idarucizumab) (lásd 4.9 pont). A dabigatrán kezelés felfüggesztése a betegeket az alapbetegségük miatti thrombotikus kockázatnak teszi ki. A Pradaxa kezelés a Praxbind (idarucizumab) adása után 24 órával újra elkezdhető, ha a beteg klinikailag stabil állapotban van, és a megfelelő hemosztázis kialakult. Szubakut műtét/beavatkozások A Pradaxa adását átmenetileg le kell állítani. A műtétet/bevatkozást lehetőség szerint az utolsó dózis után legalább 12 óráig halasztani kell. Ha a műtét nem halasztható, fokozott vérzésveszélyre lehet számítani. A vérzésveszélyt és a beavatkozás sürgősségét mérlegelni kell egymással szemben. Elektív műtét Ha lehetséges, a Pradaxát az invazív vagy műtéti beavatkozás előtt legalább 24 órával le kell állítani. Nagyobb vérzésveszély vagy nagy műtét esetén, amikor teljes hemosztázisra lehet szükség, mérlegelni lehet a Pradaxa 2-4 nappal a műtét előtt történő leállítását. A 4. táblázat összefoglalja az invazív vagy sebészi beavatkozások előtti leállításra vonatkozó szabályokat. 7

8 4. táblázat. Az invazív vagy sebészi beavatkozások előtti leállításra vonatkozó szabályok. Vesefunkció (CrCL ml/perc) Becsült felezési idő (óra) A Pradaxát elektív műtét előtt le kell állítani Nagy vérzési kockázat vagy nagyműtét Átlagos kockázat 80 ~ 13 2 nappal előtte 24 órával előtte 50 - < 80 ~ nappal előtte 1-2 nappal előtte 30 - < 50 ~ 18 4 nappal előtte 2-3 nappal előtte (> 48 óra) Spinalis anaesthesia /epiduralis anaesthesia /lumbalpunctio Az olyan beavatkozások esetén, mint a spinalis anaesthesia, a haemostasis rendszer teljes működésére szükség lehet. A spinalis vagy epiduralis haematoma veszélye fokozott lehet traumás vagy ismételt punctio, valamint epiduralis kanülök tartós alkalmazása esetén. A kanül eltávolítása után legalább 2 órának kell eltelnie a Pradaxa első dózisának beadásáig. Ezeknél a betegeknél gyakran kell ellenőrizni a spinalis vagy epiduralis haematoma neurológiai jeleit és tüneteit. Posztopertív időszak Az invazív eljárást vagy sebészi beavatkozást követően a Pradaxa-kezelést olyan hamar újra kell kezdeni, amennyire a klinikai helyzet megengedi, illetve az adekvát haemostasis kialakult. Óvatosan kell kezelni a vérzésveszélynek vagy túlzott expozíciónak kitett (nevezetesen középsúlyos vesekárosodásban szenvedő (CrCL ml/perc)) betegeket (lásd 4.4 és 5.1 pont). Nagy műtéti mortalitási kockázatú és thromboembóliás eseményre hajlamosító intrinsic rizikófaktorral rendelkező betegek Ezen betegekre vonatkozóan a Pradaxa hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó adatok korlátozottak, ezért csak óvatosan kezelhetők. Csípőtáji törés műtéti kezelése Nincs adat a Pradaxa csípőtáji törés miatt műtétre kerülő betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan. Ezért ez a kezelés nem javasolt. Májkárosodás Az elektív csípő- vagy térdprotézisműtétet követő VTE prevenciót értékelő klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek a májenzimértékei a normál érték felső határának (ULN) kétszeresét meghaladták. Ebben a beteg alcsoportban nem áll rendelkezésre klinikai vizsgálati tapasztalat, ezért a Pradaxa alkalmazása ebben a betegcsoportban nem javasolt. Kontraindikációt jelent bármilyen májkárosodás vagy májbetegség, aminek várhatóan hatása lehet a túlélésre (lásd 4.3 pont). Interakció a P-gp induktorokkal A P-gp induktorok egyidejű adása várhatóan csökkenti a dabigatrán plazmakoncentrációit, ezért együttadásukat kerülni kell (lásd 4.5 és 5.2 pont). 8

9 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Transzporter interakciók A dabigatrán etexilát az efflux transzporter P-gp szubsztrátja. A P-gp inhibitorok (lásd 5. táblázat) egyidejű adása várhatóan emelkedett dabigatrán plazmakoncentrációkat eredményez. Hacsak a leírásban nem szerepel más, a dabigatrán és erős P-gp inhibitor együttadása esetén szoros klinikai ellenőrzés (vérzés vagy anaemia jeleinek figyelése) szükséges. Egyes P-gp inhibitorok együttadása esetén dóziscsökkentésre lehet szükség (lásd 4.2, 4.3, 4.4 és 5.1 pont). 5. táblázat. Transzporter interakciók P-gp inhibitorok Az egyidejű használat ellenjavallt (lásd 4.3 pont) Ketokonazol Dronedaron Itrakonazol és ciklosporin A ketokonazol egyetlen 400 mg-os orális adagját követően 2,38-szorosára emelkedett a dabigatrán AUC 0- és 2,35-szorosára a C max értéke, napi egyszer 400 mg ketokonazol ismételt orális adása esetén pedig a dabigatrán AUC 0-2,53-szorosára a C max pedig 2,49-szorosára nőtt. A dabigatrán etexilát és a dronedaron együttes adása esetén 400 mg dronedaron ismételt, napi kétszeri adagolása mellett a dabigatrán AUC 0- és C max értékei sorrendben kb. 2,4-szeresére, illetve 2,3-szeresére, 400 mg dronedaron egyszeri alkalmazása után pedig sorrendben kb. 2,1-szeresére, illetve 1,9-szeresére nőttek. In vitro vizsgálatok eredményei alapján a ketokonazolhoz hasonló hatások várhatók. Az egyidejű használat nem javasolt Takrolimusz Megállapították, hogy a takrolimusz in vitro hasonló mértékű inhibitoros hatással van a P-gp-re, mint amit az itrakonazol és a ciklosporin esetén észleltek. A dabigatrán etexilátot klinikailag nem vizsgálták takrolimusszal együtt. Ugyanakkor egy másik P-gp szubsztráttal (everolimusz) nyert kevés klinikai adat arra utal, hogy a takrolimusszal való P-gp gátlás gyengébb, mint amit az erős P-gp inhibitorok mellett észleltek. Óvatosság szükséges az egyidejű alkalmazás esetén (lásd 4.2 és 4.4 pont) Verapamil Ha a dabigatrán etexilátot (150 mg) szájon át adagolt verapamillal adták együtt, a dabigatrán C max - és AUC-értékei megnövekedtek, a változás nagysága azonban a beadás idejétől és a verapamil gyógyszerformájától függően eltérő volt. (lásd 4.2 és 4.4 pont). A dabigatrán-expozíció legnagyobb mértékű növekedését akkor figyelték meg, amikor a verapamil azonnali hatóanyagleadású gyógyszerformájának első dózisát a dabigatrán etexilát bevétele előtt 1 órával alkalmazták (a C max kb. 2,8-szeresére, az AUC kb. 2,5-szeresére növekedett). A hatás progresszíven csökkent retard gyógyszerforma alkalmazásakor (a C max kb. 1,9-szeresére, az AUC kb. 1,7-szeresére nőtt), illetve a verapamil ismételt adagolásakor (a C max kb. 1,6-szeresére, az AUC kb. 1,5-szeresére nőtt). Nem alakult ki számottevő kölcsönhatás, ha a dabigatrán etexilát alkalmazása után 2 órával később adagolták a verapamilt (a C max kb. 1,1-szeresére, az AUC 9

10 Amiodaron Kinidin Klaritromicin Tikagrelor kb. 1,2-szeresére növekedett). Ezt azzal magyarázzák, hogy a dabigatrán felszívódása 2 óra alatt lezajlik. Ha a Pradaxát 600 mg-os egyszeri dózisban szájon át adagolt amiodaronnal adták együtt, az amiodaron és aktív metabolitja, a DEA felszívódásának mértéke és sebessége gyakorlatilag változatlan maradt. A dabigatrán AUC-je 1,6-szeresére, a C max értéke pedig 1,5-szeresére nőtt. Ennek a kölcsönhatásnak a mechanizmusa nem teljesen tisztázott. Az amiodaron hosszú felezési idejére való tekintettel a kölcsönhatás lehetősége még az amiodaron leállítását követően több héttel is fennállhat. (lásd 4.2 és 4.4 pont). A kinidint 200 mg-os dózisban 2 óránként adták 1000 mg-os összdózisig. A dabigatrán etexilátot naponta kétszer adták 3 egymást követő napon, a harmadik napon kinidinnel vagy anélkül. A dabigatrán AUC τ,ss értéke 1,53-szorosára, a C max,ss értéke pedig 1,56-szorosára nőtt a kinidin egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.2 és 4.4 pont). Amikor egészséges önkénteseknek klaritromicint (naponta kétszer 500 mg-os adagban) adtak együtt dabigatrán etexiláttal, 1,19-szoros AUC- és 1,15-szoros C max -növekedést mértek. A dabigatrán etexilát 75 mg-os egyszeri adagját egyidejűleg alkalmazva tikagrelor 180 mg-os telítő dózisával, a dabigatrán AUC 1,73-szorosára, a C max 1,95-szorosára nőtt. A tikaglerol napi kétszer 90 mg-os dózisú ismételt adagolását követően a dabigatrán-expozíció növekedéseként a C max 1,56-szoros, az AUC 1,46 szoros lett. 180 mg telítő dózisú tikagrelor és 110 mg dabigatrán etexilát egyidejű alkalmazása (dinamikus egyensúlyi állapotban) a dabigatrán AUC t,ss értékét 1,49-szorosára, a C max, ss értéket 1,65-szorosára emelte az önmagában adott dabigatrán etexiláthoz képest. Ha a tikagrelor 180 mg-os telítő dózisát 2 órával a 110 mg dabigatrán etexilát után adták (dinamikus egyensúlyi állapotban), a dabigatrán AUC t,ss értéke kisebb mértékben, 1,27-szorosára, a C max,ss pedig 1,23-szorosára nőtt, az önmagában adott dabigatrán etexiláttal összehasonlítva. Ez a lépcsőzetes terápia a javasolt adagolási mód a telítő dózisú tikagrerol terápia indításakor. Pozakonazol Naponta kétszer 90 mg tikagrelor (fenntartó dózis) együttadása 110 mg dabigatrán etexiláttal az illesztett dabigatrán AUC t,ss értékét 1,26-szorosára, a C max,ss értéket pedig 1,29-szorosára növelte az önmagában adott dabigatrán etexiláthoz képest. A pozakonazol szintén gátolja bizonyos mértékben a P-gp-t, de ezt klinikailag nem vizsgálták. Óvatosság szükséges, ha a Pradaxát pozakonazollal egyidejűleg alkalmazzák. P-gp induktorok Az egyidejű alkalmazás kerülendő. pl. rifampicin, lyukaslevelű orbáncfű (Hypericum perforatum), karbamazepin, vagy fenitoin Egyidejű adásuk várhatóan a dabigatrán koncentrációk csökkenését eredményezi. A teszt-induktor rifampicin 7 napon át napi egyszeri 600 mg dózisban alkalmazott előzetes (pre-dose) adagolása a dabigatrán csúcskoncentrációját 65,5%-kal, a teljes expozícióját pedig 67%-kal csökkentette. A rifampicin-kezelés leállítását követő 7. napra az indukáló hatás csökkent és a dabigatran-expozíció közel a referenciaszintet érte el. A biohasznosulás további növekedését a következő 7 napban nem figyelték meg. 10

11 Proteázinhibitorok, pl. ritonavir Az egyidejű használat nem javasolt pl. ritonavir és annak más proteázinhibitorokkal való kombinációi Befolyásolják a P-gp-t (gátoják vagy indukálják). Ezeket nem vizsgálták és ezért egyidejű alkalmazásuk a Pradaxával nem javasolt. P-gp szubsztrát Digoxin Egy 24 egészséges önkéntesen végzett vizsgálatban, melyben a Pradaxát digoxinnal adták együtt, nem észleltek változást a digoxin, illetve klinikailag jelentős változást a dabigatrán-expozícióban. Antikoagulánsok és thrombocyta aggregáció gátló gyógyszerek Nincs vagy csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre a következő kezelésekre, amelyek fokozhatják a vérzésveszélyt, ha a Pradaxával egyidejűleg alkalmazzák őket: antikoagulánsok, pl nem frakcionált heparin (UFH), alacsony molekulatömegű heparinok (LMWH) és heparin származékok (fondaparin, dezirudin), thrombolyticus gyógyszerek és K-vitamin antagonisták, rivaroxabán vagy egyéb orális antikoagulánsok (lásd 4.3 pont) és thrombocyta aggregáció gátló gyógyszerek mint pl. GPIIb/IIIa receptor antagonisták, tiklopidin, praszugrél, tikagrelor, dextrán és szulfinpirazon (lásd 4.4 pont). Az UFH a szükséges dózisban adható a centrális vénás vagy artériás kanül nyitvatartásához vagy pitvarfibrilláció esetén katéteres ablatio alatt (lásd 4.3 pont). 6. táblázat. Interakciók antikoagulánsokkal és thrombocyta aggregáció gátló gyógyszerekkel NSAID-ok Klopidogrél ASA LMWH Kimutatták, hogy a rövid távú fájdalomcsillapítás céljára adott NSAID-ok nem fokozzák a vérzésveszélyt, ha dabigatrán etexiláttal adják együtt. A krónikus NSAIDszedés a vérzés veszélyét körülbelül 50%-kal növeli dabigatrán etexilát és warfarin esetében is. Egy fiatal egészséges önkéntes férfiakon végzett a dabigatrán etexilát és a klopidogrél együttadása nem nyújtotta tovább a kapilláris vérzési időt a klopidogrél monoterápiához viszonyítva. Ezenkívül a dabigatrán AUC τ,ss - és C max,ss -értéke, valamint a dabigatrán hatását vizsgáló alvadási vizsgálatok, illetve a klopidogrél hatását mutató thrombocyta aggregáció gátlás lényegében változatlan maradt a kombinált kezelés és a megfelelő monoterápiák összehasonlítása során. 300 mg vagy 600 mg klopidogrél telítő dózis esetén a dabigatrán AUC τ,ss - és C max,ss -értéke körülbelül 30-40%-kal nőtt (lásd 4.4 pont). Logaritmikus regresszió analízis alapján az ASA és napi kétszeri 150 mg dabigatrán etexilát együttadása bármilyen vérzés veszélyét 12%-ról 18%-ra növelheti 81 mg, és 24%-ra 325 mg ASA esetében (lásd 4.4 pont). Az LMWH-k (például enoxaparin) és a dabigatrán etexilát egyidejű alkalmazását külön nem vizsgálták. Három napon keresztül, naponta egyszer sc. adott 40 mg enoxaparinról történő átállítás után, az enoxaparin utolsó dózisa után 24 órával a dabigatran-expozíció kicsivel alacsonyabb volt, mint önmagában adott dabigatrán etexilát (egyszeri 220 mgos dózis) után. Magasabb anti-fxa/fiia aktivitást figyeltek meg dabigatrán etexilát adása után enoxaparin-előkezelést követően az önmagában adott dabigatrán etexiláthoz viszonyítva. A feltételezések szerint ez az enoxaparin megmaradó hatásának következménye, és klinikailag nem tekintik relevánsnak. Más, dabigatránnal kapcsolatos antikoaguláns vizsgálatok nem változtak meg lényegesen enoxaparin előkezelést követően. 11

12 Egyéb interakciók 7. táblázat. Egyéb interakciók Szelektív szerotonin-visszavétel gátlók (SSRI-k) vagy szelektív szerotonin noradrenalin visszavétel gátlók (SNRI-k) SSRI-k, SNRI-k Az SSRI-k és az SNRI-k valamennyi kezelési csoportban növelték a vérzés kockázatát egy, a pitvarfibrillációban szenvedő betegeken végzett fázis III. vizsgálatban (RE-LY), amelynek célja a dagibatrán és a warfarin stroke-megelőző hatásának vizsgálata. A gyomor ph-t befolyásoló egyéb gyógyszerek Pantoprazol Ranitidin Ha a Pradaxát pantoprazollal adták együtt, a dabigatrán görbe alatti területének kb. 30%-os csökkenését figyelték meg. Klinikai vizsgálatokban pantoprazolt és egyéb protonpumpa-inhibitorokat (PPI) adtak együtt Pradaxával: a párhuzamos PPI-kezelés során a Pradaxa hatásosságát csökkentő hatást nem figyeltek meg. A ranitidin Pradaxával történő együttadásának nem volt klinikailag jelentős hatása a dabigatrán felszívódásának mértékére. A dabigatrán etexilát és a dabigatrán metabolikus profiljával kapcsolatos interakciók A dabigatrán etexilát és a dabigatrán nem metabolizálódik a cytochrom P450 rendszeren keresztül, és in vitro nincs hatásuk az emberi cytochrom P450 enzimekre. Ezért az ezzel összefüggő gyógyszerkölcsönhatások a dabigatránnal nem várhatók. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők Fogamzóképes nőknek kerülniük kell a teherbe esést a Pradaxa-kezelés alatt. Terhesség A Pradaxa terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A Pradaxát a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak nagyon indokolt esetben. Szoptatás A dabigatrán szoptatott csecsemőre gyakorolt hatásaira vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. A Pradaxa-kezelés alatt a szoptatást abba kell hagyni. Termékenység Nem állnak rendelkezésre humán vizsgálati adatok. Állatkísérletekben a nőstények fertilitására kifejtett hatást figyeltek meg az implantáció csökkenése és a pre-implantációs veszteség növekedése formájában 70 mg/kg dózis esetén (ez 5-ször nagyobb plazma-expozíció szintet jelent, mint a betegeknél). Más, a nőstények fertilitására kifejtett hatást nem figyeltek meg. A hímek termékenységére kifejtett hatást nem találtak. Anyai toxikus dózisok esetén (ami 5-10-szer nagyobb plazma-expozíció szintet jelent, mint a betegeknél), a foetalis testtömeg és az 12

13 embryofoetalis életképesség csökkenését, valamint a foetalis variációk növekedését figyelték meg patkányoknál és nyulaknál. A pre- és post-natalis vizsgálatban a foetalis mortalitás növekedését észlelték az anyaállatokra toxikus dózisok esetén (a dózis olyan plazma-expozíciós szintnek felel meg, ami 4-szer nagyobb volt, mint amit a betegeknél megfigyeltek). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Pradaxa nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az aktív kontrollos, VTE prevenciós vizsgálatokban 6684 beteget kezeltek napi 150 vagy 220 mg Pradaxával. A leggyakrabban jelentett esemény a vérzés volt, ezt a betegek körülbelül 14%-ánál észlelték; a jelentős vérzések gyakorisága (a sebvérzést is beleértve) kevesebb mint 2%. Bár a klinikai vizsgálatokban ritka gyakoriságot mutattak, mégis előfordulhatnak jelentős vagy súlyos vérzések, amelyek lokalizációjuktól függetlenül rokkantsághoz, életet veszélyeztető állapothoz vagy akár halálos kimenetelhez vezethetnek. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 8. táblázat a mellékhatásokat a szervrendszerek (SOC) és a gyakoriság szerint csoportosítva mutatja, a következő megállapodás szerint: nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 - < 1/10); nem gyakori ( 1/ < 1/100); ritka ( 1/ < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 8. táblázat. Mellékhatások Szervrendszeri kategória/ Preferált kifejezés Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Csökkent haemoglobinszint Anaemia Csökkent haematocrit Thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyógyszer-túlérzékenység Anafilaxiás reakció Angiooedema Urticaria Bőrkiütés Pruritus Hörgőgörcs Idegrendszeri betegségek és tünetek Koponyaűri vérzés Érbetegségek és tünetek Haematoma Seb vérzése Vérzés Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Orrvérzés Haemoptoe Gyakoriság Gyakori Nem gyakori Nem gyakori Ritka Nem gyakori Ritka Ritka Ritka Ritka Ritka Nem ismert Ritka Nem gyakori Nem gyakori Ritka Nem gyakori Ritka 13

14 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Emésztőrendszeri vérzés Rectalis vérzés Aranyérvérzés Hasmenés Hányinger Hányás Gastrointestinalis fekély, a nyelőcsőfekélyt is beleértve Gastroesophagitis Gastroesophagealis refluxbetegség Hasi fájdalom Dyspepsia Dysphagia Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Kóros májfunkció/kóros májfunkciós vizsgálati eredmények Alanin-aminotranszferáz aktivitás emelkedés Aszpartát aminotranszferáz-aktivitás növekedés Májenzimszint-emelkedés Hyperbilirubinaemia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrvérzés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Haemarthros Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Urogenitális vérzés, a haematuriát is beleértve Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Vérzés az injekció beadásának helyén Vérzés a kanül helyén Véres váladékozás Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Traumás vérzés Beavatkozás utáni haematoma Beavatkozás utáni vérzés Beavatkozás utáni váladékozás Secernáló seb Vérzés a bemetszés helyén Posztoperatív anaemia Sebészeti és egyéb orvosi beavatkozások és eljárások Sebváladékozás Beavatkozás utáni váladékozás Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Ritka Ritka Ritka Ritka Ritka Ritka Gyakori Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Ritka Ritka Ritka Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Ritka Ritka Ritka Ritka Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Vérzéses reakciók A farmakológiai hatásmódjának köszönhetően a Pradaxa alkalmazása együtt jár a szövetek vagy szervek rejtett vagy nyílt vérzésének kockázatával. Ennek jelei, tünetei és súlyossága (beleértve a halálos kimenetelt) függ a vérzés és/vagy az anaemia helyétől, mértékétől, illetve kiterjedésétől. Klinikai vizsgálatokban nagyobb gyakorisággal figyeltek meg nyálkahártyavérzést (pl. gastrointestinalis vagy urogenitalis vérzést) a hosszú távú Pradaxa-kezelés során, szemben a VKA-kezeléssel. Ezért a megfelelő klinikai megfigyelés mellett a haemoglobin/haematocrit mérése is fontos a rejtett vérzés megállapításában. A vérzések kockázata magasabb lehet egyes 14

15 betegpopulációkban, pl. közepesen súlyos vesekárosodásban és/vagy a haemostasisra hatást kifejtő egyidejű kezelésben részesülő vagy erős P-gp inhibitorokkal kezelt betegek esetében (lásd 4.4 pont, Vérzésveszély). A vérzéses szövődmények gyengeség, sápadtság, szédülés, fejfájás vagy tisztázatlan eredetű duzzadás, dyspnoe, valamint tisztázatlan eredetű sokk formájában jelenhetnek meg. Ismert vérzéses szövődményeket, pl. kompartment szindrómát, és hypoperfusio okozta akut veseelégtelenséget is jelentettek már Pradaxával összefüggésben. Ezért a haemorrhagia lehetőségét mérlegelni kell antikoagulált betegek állapotának értékelésekor. Csillapíthatatlan vérzés esetén rendelkezésre áll a dagibatrán specifikus antagonista szere, az idarucizumab (lásd 4.9 pont). A 9. táblázat azoknak a betegeknek a számát (%) mutatja dózis szerinti megoszlásban, akiknél mellékhatásként a VTE prevenciós kezelési időszak alatt vérzéses esemény történt a két pivotális klinikai vizsgálatban. 9. táblázat: Betegek száma (%-ban), akiknél vérzéses mellékhatást észleltek Pradaxa 150 mg N (%) Pradaxa 220 mg N (%) Enoxaparin N (%) Kezelt 1866 (100,0) 1825 (100,0) 1848 (100,0) Jelentős vérzés 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5) Bármilyen vérzés 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4) Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül 4.9 Túladagolás A javasoltnál nagyobb Pradaxa-dózisok a beteget fokozott vérzésveszélynek teszik ki. Túladagolás gyanúja esetén alvadási vizsgálat segíthet meghatározni a vérzés kockázatát (lásd 4.4 és 5.1 pont). A kalibrált kvantitatív hti vizsgálat vagy ismételt hti mérések lehetővé teszik egy bizonyos dabigatrán-szint kialakulási idejének előrejelzését (lásd 5.1 pont) abban az esetben is, ha kiegészítő beavatkozást, pl. dialízist kezdtek. A túlzott alvadásgátlás a Pradaxa-kezelés megszakítását teheti szükségessé. Mivel a dabigatrán főleg a vesén keresztül választódik ki, fenn kell tartani a megfelelő diuresist. Mivel fehérjekötődése alacsony, a dabigatrán dializálható. Csak korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre e lehetőség használhatóságával kapcsolatban (lásd 5.2 pont). A vérzéses szövődmények kezelése Vérzéses szövődmény esetén a Pradaxa-kezelést le kell állítani, és a vérzésforrást ki kell deríteni. A klinikai szituációtól függően a gyógyszert elrendelő orvos megítélése szerint megfelelő szupportív kezelést, pl. sebészi vérzéscsillapítást és vérpótlást kell végezni. Azokban a helyzetekben, amikor a Pradaxa antikoaguláns hatásának gyors felfüggesztése szükséges, specifikus antidótum (Praxbind, idarucizumab) áll rendelkezésre, mely a Pradaxa farmakodinámiás hatását antagonizálja. (lásd 4.4 pont). Mérlegelni lehet alvadási faktor koncentrátum (aktivált vagy nem aktivált) vagy rekombináns VIIa faktor adását is. Van olyan kísérletes bizonyíték, ami alátámasztja ezen gyógyszerek szerepét a 15

16 dabigatrán antikoaguláns hatásának felfüggesztésében. Ezek klinikai használhatóságára és az esetleges rebound thromboembolia kialakulásának kockázatára vonatkozóan csak nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A javasolt alvadási faktor koncentrátumok adása után az alvadási vizsgálatok megbízhatatlanok lehetnek. Fokozott elővigyázatossággal kell eljárni ezen vizsgálatok eredményének értékelésekor. Megfontolandó a thrombocyta-koncentrátum adása thrombocytopenia, illetve hosszú hatású thrombocyta-ellenes gyógyszerek alkalmazását követően. A tüneti kezelést a kezelőorvos döntése alapján kell végezni. Major vérzések esetén megfontolandó egy, a véralvadásban jártas szakemberrel való konzultáció, ha van ilyen az intézményben. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: antithrombotikus gyógyszerek, direkt thrombin inhibitorok, ATC kód: B01AE07. Hatásmechanizmus A dabigatrán etexilát egy kismolekulájú prodrug, amelynek nincs farmakológiai aktivitása. Orális adást követően a dabigatrán etexilát gyorsan felszívódik és dabigatránná alakul a plazmában és a májban egy észteráz által katalizált hidrolízisen keresztül. A dabigatrán egy erős, kompetitív, reverzibilis direkt thrombin inhibitor, és a legfontosabb aktív forma a plazmában. Mivel a thrombin (szerin proteáz) teszi lehetővé a fibrinogén fibrinné történő átalakulását az alvadási kaszkád során, annak gátlása megelőzi a thrombus kialakulását. A dabigatrán gátolja a szabad thrombint, a fibrinhez kötött thrombint és a thrombin által kiváltott thrombocyta-aggregációt. Farmakodinámiás hatások Az in vivo és ex vivo állatkísérletekben antithrombotikus hatást és antikoaguláns aktivitást mutattak ki a dabigatrán intravénás és a dabigatrán etexilát orális adását követően, számos thrombosisos állatmodellben. A fázis II vizsgálatok alapján egyértelmű összefüggés van a plazma dabigatrán-koncentrációja és az antikoaguláns hatás mértéke között. A dabigatrán megnyújtja a thrombin időt (TT), az ECT-t és az aptt-t. A kalibrált kvantitatív hígított TT (dtt) vizsgálattal megbecsülhető a dabigatrán plazmakoncentrációja, amit össze lehet hasonlítani a várt dabigatrán plazmakoncentrációkkal. Amikor a kalibrált hígított thrombin idő (dtt) teszttel mért dabigatrán plazmakoncentráció a mennyiségi meghatározás határértékénél vagy az alatt van, megfontolandó további véralvadási próbák, pl. thrombin idő (TT), ecarin alvadási idő (ECT), aktivált parciális thromboplastin idő (aptt) elvégzése. Az ECT a direkt thrombin inhibitorok aktivitásának közvetlen mérését teszi lehetővé. Az aptt vizsgálat széles körben elérhető és megközelítően jelzi a dabigatránnal elért alvadásgátlás intenzitását. Az aptt érzékenysége azonban korlátozott és nem alkalmas az antikoaguláns hatás precíz mérésére, különösen magas dabigatrán plazmakoncentrációk esetén. Jóllehet a magas aptt-értékeket körültekintően kell értelmezni, a magas aptt-érték azt jelzi, hogy a beteg antikoagulált állapotban van Általánosságban feltételezhető, hogy az antikoaguláns aktivitás ezen mérései tükrözhetik a dabigatrán-szinteket és iránymutatók lehetnek a vérzésveszély megbecslésekor, pl. a dabigatrán mélyponti koncentrációjának 90 percentilét meghaladó értékek, vagy az aptt-hez hasonló 16

17 koagulációs vizsgálatok mélyponton mért értékei ( a ptt küszöbértékeket lásd a 4.4 pont alatt a 3. táblázatban), melyeket a fokozott vérzésveszéllyel összefüggő tényezőkként kell figyelembe venni. A dabigatrán dinamikus egyensúlyi állapotban (3 nap elteltével), 220 mg dabigatrán etexilát adása után nagyjából 2 órával mért maximális plazmakoncentrációjának geometriai átlaga 70,8 ng/ml, tartománya 35,2-162 ng/ml (25-ös és 75-ös közötti percentilis tartomány) volt. A dabigatrán adagolási intervallum végén (azaz 220 mg-os dabigatrán dózis adása után 24 órával) mért maradék koncentrációjának geometriai átlaga 22,0 ng/ml, tartománya 13,0-35,7 ng/ml (25-ös és 75-ös közötti percentilis tartomány) volt. Egy célzott, kizárólag közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance [CrCl] ml/perc) szenvedő, 150 mg/nap dabigatrán etexiláttal kezelt betegeken elvégzett vizsgálatban, az adagolási intervallum végén mért mélyponti koncentráció geometriai átlaga átlagosan 47,5 ng/ml volt (tartomány: 29,6-72,2 ng/ml [25-75 percentilis tartomány]). Csípő- vagy térdprotézis beültetést követően VTE prevenció miatt naponta egyszer 220 mg dabigatrán etexiláttal kezelt betegeknél a dabigatrán-koncentrációk 90 percentilis értéke 67 ng/ml volt a mélyponton mérve (20-28 órával a megelőző dózis után) (lásd 4.4 és 4.9 pont), az aptt 90 percentilis értéke a mélyponton (20-28 órával a megelőző dózis után) 51 másodperc volt, ami a normálérték felső határának 1,3-szerese. Az ECT értékét nem mérték a csípő- vagy térdprotézis beültetést követően VTE prevenció miatt naponta egyszer 220 mg dabigatrán etexiláttal kezelt betegeknél. Klinikai hatásosság és biztonságosság Etnikai származás Nem figyeltek meg klinikailag releváns különbséget a fehér, afro-amerikai, hispán, japán vagy kínai betegek között. Klinikai vizsgálatok a nagyízületi endoprotézis műtéteket követő vénás thromboembolia (VTE) megelőzésére 2 nagy, randomizált, parallel csoportos, kettős-vak, dózismeghatározó vizsgálatban az elektív ortopédiai nagyműtétre kerülő betegek (az egyikben térd-, a másikban csípőízületi endoprotézis beültetés történt) miután haemostasisuk biztosítottá vált 75 vagy 110 mg Pradaxát kaptak a műtét után 1-4 órával, majd azt követően 150 vagy 220 mg-ot naponta, vagy 40 mg enoxaparint a műtét előtti napon, majd azt követően naponta. A RE-MODEL vizsgálatban (térdprotézis beültetés) a kezelés 6-10 napig, a RE-NOVATE vizsgálatban (csípőprotézis beültetés) pedig napig tartott. Összesen 2076 beteget kezeltek térd-, és 3494-et csípőprotézis beültetést követően. Mindkét vizsgálat elsődleges végpontja az összes VTE (beleértve a pulmonális embóliát [PE] és a rutin venographiával kimutatott, akár tünetet okozó, akár tünetmentes, proximális és disztális mélyvénás trombózist [MVT] is) és az összes mortalitás eredője volt. A másodlagos végpont a jelentős VTE (beleértve a pulmonális embóliát [PE] és a rutin venographiával kimutatott, akár tünetet okozó, akár tünetmentes, proximális MVT-t is) és a VTE-vel kapcsolatos mortalitás eredője volt, és ezt tartják klinikailag relevánsabbnak. Mindkét vizsgálat eredménye azt mutatta, hogy a 220 mg és a 150 mg Pradaxa antithrombotikus hatása statisztikailag nem volt rosszabb az enoxaparinnál az összes VTE és az összes mortalitás tekintetében. A jelentős VTE incidenciájának és a VTE-vel kapcsolatos mortalitás pontbecslésének értéke a 150 mg-os dózis esetében valamivel rosszabb volt, mint az enoxaparin esetében (10. táblázat). Jobbak voltak az eredmények a 220 mg-os dózissal, ahol a jelentős VTE incidenciájának pontbecslés értéke valamivel jobb volt az enoxaparinénál (10. táblázat). 17

18 A klinikai vizsgálatokat 65 év feletti átlagéletkorú betegpopuláción végezték. A fázis III klinikai vizsgálatok során a nők és férfiak között nem volt különbség a hatásosságra és biztonságosságra vonatkozó adatok tekintetében. A RE-MODEL és a RE-NOVATE vizsgálatokban a betegek (5539 kezelt beteg) 51%-a szenvedett egyidejűleg hipertóniában, 9%-a diabetesben, 9%-a egyidejű koszorúér betegségben, és 20%-uk anamnézisében szerepelt vénás elégtelenség. A felsorolt betegségek egyike sem befolyásolta a dabigatrán VTE prevencióra kifejtett hatását vagy a vérzés gyakoriságát. A súlyos VTE-re és VTE-vel kapcsolatos mortalitási végpontra vonatkozó adatok homogének voltak a primer hatékonysági végpont tekintetében, és az adatok a 10. táblázatban láthatók. Az összes VTE és az összes mortalitás végpontra vonatkozó adatok a 11. táblázatban láthatók. A megállapított jelentős vérzéses végpontokra vonatkozó adatok a 12. táblázatban, lent találhatók. 10. táblázat: A súlyos VTE és VTE-vel kapcsolatos mortalitás elemzése a RE-MODEL és RE-NOVATE ortopédiai műtéti vizsgálatok kezelési periódusa alatt Pradaxa 220 mg Pradaxa 150 mg Enoxaparin 40 mg Vizsgálat RE-NOVATE (csípő) N Incidencia (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9) Relatív hazárd az enoxaparinnal szemben 0,78 1,09 95% CI 0,48, 1,27 0,70, 1,70 RE-MODEL (térd) N Incidencia (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5) Relatív hazárd az enoxaparinnal szemben 0,73 1,08 95% CI 0,36, 1,47 0,58, 2, táblázat: Az összes VTE és az összes mortalitás elemzése a RE-NOVATE és a RE-MODEL ortopéd sebészeti vizsgálatok kezelési időszaka alatt Pradaxa 220 mg Pradaxa 150 mg Enoxaparin 40 mg Vizsgálat RE-NOVATE (csípő) N Incidencia (%) 53 (6,0) 75 (8,6) 60 (6,7) Relatív hazárd az enoxaparinnal szemben 0,9 1,28 95% CI (0,63, 1,29) (0,93, 1,78) RE-MODEL (térd) N Incidencia (%) 183 (36,4) 213 (40,5) 193 (37,7) Relatív hazárd az enoxaparinnal szemben 0,97 1,07 95% CI (0,82, 1,13) (0,92, 1,25) 18

19 12. táblázat: Kezelés mellett jelentkező jelentős vérzéses események (MVE) az egyes RE- MODEL és RE-NOVATE vizsgálatokban Pradaxa 220 mg Pradaxa 150 mg Enoxaparin 40 mg Vizsgálat RE-NOVATE (csípő) Kezelt betegek N A MVE-k száma N(%) 23 (2,0) 15 (1,3) 18 (1,6) RE-MODEL (térd) Kezelt betegek N A MVE-k száma N(%) 10 (1,5) 9 (1,3) 9 (1,3) A thromboembolia megelőzésére irányuló klinikai vizsgálatok műbillentyű beültetett betegeknél: Egy fázis II vizsgálat a dabigatrán etexilátot és a warfarint vizsgálta összesen 252, a közelmúltban (pl. az aktuális kórházi kezelés során) mechanikus műbillentyű beültetésen átesett, valamint mechanikus műbillentyű beültetésen több mint három hónappal korábban átesett betegeknél. Több thromboemboliás eseményt (főként stroke-ot és szimptomatikus/aszimptomatikus műbillentyű-trombózist) és több vérzéses eseményt figyeltek meg a dabigatrán etexilátnál, mint a warfarinnál. A korai posztoperatív szakban lévő betegeknél a jelentős vérzéses események döntően véres pericardialis folyadékgyülem formájában jelentkeztek, különösen azoknál a betegeknél, akik a billentyű-beültetés után korán (a 3. napon) megkezdték a dabigatrán etexilát szedését.(lásd 4.3 pont) Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Pradaxa vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a vénás thromboemboliás események primer prevenciójára az engedélyezett indikációkban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Orális adást követően a dabigatrán etexilát gyorsan és teljes mértékben átalakul dabigatránná, ami a plazmában a hatékony forma. Az elsődleges metabolikus út a dabigatrán etexilát prodrug észteráz által katalizált hidrolízisen keresztüli hasítása hatékony dabigatránná. A Pradaxa per os alkalmazását követően a dabigatrán abszolút biohasznosulása körülbelül 6,5%. A Pradaxa egészséges önkénteseknek történő orális adása után a dabigatrán farmakokinetikai profilját a plazmában a plazmakoncentrációk gyors emelkedése jellemzi, a C max 0,5-2 órán belül kialakul a bevételt követően. Felszívódás Egy, a dabigatrán etexilát posztoperatív, a műtét után 1-3 órával észlelhető felszívódását értékelő vizsgálat viszonylag lassú felszívódást mutatott egészséges önkéntesekkel összehasonlítva, a plazma koncentráció-idő profil egyenletes volt, magas plazma csúcskoncentrációk nélkül. A plazma csúcskoncentrációk függetlenül az orális gyógyszerformulától a következő tényezők miatt 6 órával a beadást követően alakultak ki a posztoperatív időszakban: anesztézia, gastrointestinalis paresis és a műtét hatásai. Egy másik vizsgálatban kimutatták, hogy lassú és elhúzódó felszívódás általában csak a műtét napján észlelhető. A további napokon a dabigatrán felszívódása gyors, és a plazma csúcskoncentrációk 2 órával a gyógyszer beadását követően kialakulnak. Az étkezés nem befolyásolja a dabigatrán etexilát biohasznosulását, de 2 órával megnyújtja a plazma csúcskoncentráció kialakulásához szükséges időt. A C max és az AUC arányos volt a beadott dózissal. 19

20 A referencia kapszulaformához viszonyítva az orális biohasznosulás egyszeri dózis után 75%-kal, dinamikus egyensúlyi állapotban 37%-kal nőhet, ha a pelleteket a hidroxi-propilmetil-cellulóz (HPMC) kapszulahéj nélkül veszik be. Ezért a klinikai alkalmazás során a HPMC kapszulák épségét mindig meg kell őrizni annak érdekében, hogy elkerüljék a dabigatrán etexilát biohasznosulásának nem tervezett fokozódását (lásd 4.2 pont). Eloszlás A dabigatrán emberi plazmafehérjékhez való alacsony (34-35%) koncentrációjú kötődését figyelték meg. A dabigatrán l-es megoszlási térfogata meghaladja a test teljes víztartalmát, ami a dabigatrán közepes mértékű szöveti megoszlására utal. Biotranszformáció A dabigatrán metabolizmusát és kiválasztódását egy adag, intravénásan beadott, radioizotóppal jelölt dabigatrán beadását követően vizsgálták egészséges férfiaknál. Egyetlen intravénás adag után a dabigatránból származó radioaktivitás elsősorban a vizelettel ürült (85%). A beadott dózis 6%-a ürült a széklettel. A beadott dózis 88-94%-ának megfelelő teljes radioaktivitás volt kinyerhető a beadást követően 168 órával. A dabigatrán farmakológiailag aktív acilglükuronidekké konjugálódik. Négy pozicionális izomer, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglükuronid létezik, amelyek az összes dabigatrán kevesebb, mint 10%-át teszik ki a plazmában. Egyéb metabolitok nyomai csak nagyon érzékeny analitikai módszerekkel voltak kimutathatók. A dabigatrán elsősorban változatlan formában ürül a vizelettel, körülbelül 100 ml/perces sebességgel, ami megfelel a glomeruláris filtrációs rátának. Elimináció A dabigatrán plazmakoncentrációi biexponenciális csökkenést mutattak, az átlagos terminális felezési idő 11 óra volt egészséges, idős vizsgálati személyeknél. Több dózist követően órás terminális felezési időt figyeltek meg. A felezési idő a dózistól független volt. A felezési idő megnyúlt, ha a vesefunkció károsodott, amint azt a 13. táblázat mutatja. Speciális betegcsoportok Veseelégtelenség Fázis I. vizsgálatokban a dabigatrán-expozíció (AUC) a Pradaxa orális adását követően körülbelül 2,7-szer nagyobb közepesen súlyos veseelégtelenségben (kreatinin-clearance ml/perc) szenvedő önkénteseknél, mint azoknál, akik nem szenvednek veseelégtelenségben. A súlyos veseelégtelenségben (kreatinin-clearance ml/perc) szenvedő önkéntesek kis részénél a dabigatrán-expozíció (AUC) körülbelül 6-szor nagyobb, a felezési idő pedig 2-szer hosszabb volt, mint a veseelégtelenségben nem szenvedő populációnál megfigyelt értékek (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont). 13. táblázat: Az összdabigatrán felezési ideje egészséges és károsodott veseműködésű vizsgálati személyeknél. glomerulus filtrációs ráta (CrCL,) [ml/perc] gátlag (gcv%; tartomány) felezési idő [h] 80 13,4 (25,7%; 11,0-21,6) 50 - < 80 15,3 (42,7%;11,7-34,1) 30 - < 50 18,4 (18,5%;13,3-23,0) 30 27,2 (15,3%; 21,6-35,0) Ezen kívül egy prospektív, nyílt elrendezésű, randomizált farmakokinetikai vizsgálatban értékelték a dabigatran-expozíciót (mélyponti érték és csúcsérték mellett) nem billentyű eredetű 20

21 pitvarfibrillációban szenvedő, súlyosan károsodott veseműködésű (meghatározás szerint ml/perc közötti kreatinin-clearance [CrCl]) betegek bevonásával, akik 75 mg dabigatrán etexilátot kaptak naponta kétszer. Ez a kezelés 155 ng/ml-es (gcv: 76,9%) geometriai átlagú mélyponti koncentrációt eredményezett, amelyet közvetlenül a következő adag beadása előtt mértek, valamint 202 ng/ml-es (gcv: 70,6%) geometriai átlagú csúcskoncentrációt, amelyet az utolsó adag beadása után két órával mértek. A dabigatrán hemodialízissel történő ürülését 7 végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő, nem pitvarfibrilláló betegen vizsgálták. A dialízist 700 ml/perc dializáló oldat áramlási sebességgel végezték 4 órán át és a véráramlás sebessége 200 ml/perc vagy ml/perc volt. Ez a szabad dabigatrán-koncentrációt 50%-kal, az össz dabigatrán-koncentrációt pedig 60%-kal csökkentette. A dialízissel eltávolított gyógyszer mennyisége 300 ml/perces véráramlási sebességig arányos a véráramlás sebességével. A dabigatrán antikoaguláns aktivitása a plazmakoncentráció csökkenésével csökkent és a PK/PD arányt az eljárás nem befolyásolta. Idős betegek Az idős személyeken végzett Fázis I. specifikus farmakokinetikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az AUC 40-60%-kal, és a C max több mint 25%-kal növekedett a fiatal személyekhez képest. Az életkor hatását a dabigatrán-expozícióra a RE-LY vizsgálatban erősítették meg, körülbelül 31%-kal magasabb mélyponti koncentrációkat találtak a 75 éves vagy annál idősebb vizsgálati személyeknél, és körülbelül 22%-kal alacsonyabb mélyponti koncentrációkat mértek 65 év alatti vizsgálati személyeknél a 65 és 75 év közötti személyeknél mérthez képest (lásd 4.2 és 4.4 pont). Májkárosodás Nem észleltek változást a dabigatrán-expozíciójában 12, közepesen súlyos májelégtelenségben (Child Pugh B) szenvedő betegnél, a 12 kontrollal összehasonlítva (lásd 4.2 és 4.4 pont). Testtömeg A dabigatrán mélyponti koncentrációi körülbelül 20%-kal alacsonyabbak voltak a 100 kg-nál nagyobb testtömegű betegeknél, mint az kg közöttieknél. A vizsgálati személyek többsége (80,8%) az 50 kg és < 100 kg kategóriába esett, és egyértelmű különbséget nem mutattak ki (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az 50 kg-nál kisebb testtömegű betegekre vonatkozó klinikai adatok korlátozottak. Nem A hatóanyag-expozíció a primer VTE prevenciós vizsgálatokban nőknél körülbelül 40-50%-kal magasabb, de a dózis módosítása nem javasolt. Etnikai vonatkozás Nem figyeltek meg klinikailag releváns különbséget a dabigatrán farmakokinetikáját és farmakodinámiáját illetően a fehér, afro-amerikai, hispán, japán vagy kínai betegek között. Farmakokinetikai összefüggések Az in vitro interakciós vizsgálatok nem igazolták a citokróm P450 fő izoenzimeinek gátlását vagy indukcióját. Ezt megerősítették egészséges önkénteseken végzett in vivo vizsgálatok, amelyekben nem észleltek interakciót a kezelés és a következő hatóanyagok adását követően: atorvasztatin (CYP3A4), digoxin (P-gp transzporter interakció) és diklofenak (CYP2C9). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási és genotoxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban megfigyelt hatások a dabigatrán felerősödött farmakodinámiás hatásának következtében alakultak ki. Nőstények termékenységére kifejtett hatást figyeltek meg csökkent implantációs arány és a preimplantációs veszteség növekedésének formájában 70 mg/kg-os (a betegeknél észlelhető plazma 21

22 expozíciós szintnél 5-ször nagyobb értékek) dózisoknál. Anyai toxikus dózisok (a betegeknél észlelhető plazma expozíció 5-10-szerese) esetén patkányoknál és nyulaknál a magzati testsúly és életképesség csökkenését és a fötális elváltozások számának növekedését figyelték meg. A pre- és posztnatális vizsgálatban fokozott magzati mortalitást észleltek toxikus anyai dózisok esetén (ez a dózis megfelel a betegeknél megfigyelt dózisoknál 4-szer nagyobb plazma expozíciónak). Patkányokon és egereken végzett élethosszig tartó toxikológiai vizsgálatokban, maximum 200 mg/kg-os dózisig nem találtak bizonyítékot a dabigatrán karcinogén potenciáljára. A dabigatrán, a dabigatrán etexilát mezilát aktív összetevője nem bomlik le a környezetben. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Kapszulatartalom Borkősav Arabmézga Hipromellóz Dimetikon 350 Talkum Hidroxipropilcellulóz Kapszulahéj Karragén Kálium-klorid Titán-dioxid Hipromellóz Fekete nyomtató tinta Sellak Fekete vas-oxid (E172) Kálium-hidroxid 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Buborékcsomagolás és tartály 3 év A tartály felbontását követően a készítményt 4 hónapon belül fel kell használni. 6.4 Különleges tárolási előírások Buborékcsomagolás A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Tartály A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A tartályt tartsa jól lezárva. 22

23 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10 1, 30 1 vagy 60 1 kemény kapszulát tartalmazó kartondoboz perforált, alumínium, adagonként perforált buborékcsomagolással. 6 buborékcsomagolás csíkot (60 1) tartalmazó kartondoboz adagonként perforált, alumínium, fehér buborékcsomagolással. 60 kemény kapszulát tartalmazó polipropilén tartály csavaros kupakkal. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések A Pradaxa kemény kapszula buborékcsomagolásból történő kivétele során a következő utasításokat kell betartani: Egy önálló buborékcsomagolás részt le kell tépni a perforált vonal mentén a buborékcsomagolásról. A védőfóliát fel kell tépni, és ezután a kapszula kivehető. A kemény kapszulát nem szabad átnyomni a fólián. A buborékcsomagolást csak addig tépje fel, ameddig a Pradaxa kapszula kivételéhez szükséges. A kemény kapszula tartályból történő kivétele során a következő utasításokat kell figyelembe venni: A kupak lenyomást követően fordítással nyitható. A kapszula kivételét követően a kupakot azonnal vissza kell tenni a tartályra, és azt szorosan le kell zárni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D Ingelheim am Rhein Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/08/442/001 EU/1/08/442/002 EU/1/08/442/003 EU/1/08/442/004 EU/1/08/442/ A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: március 18. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: január

24 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján ( található. 24

25 1. A GYÓGYSZER NEVE Pradaxa 110 mg kemény kapszula 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 110 mg dabigatrán etexilát kemény kapszulánként (mezilát formában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula. Sárgás színű pelletekkel töltött, 1 -es méretű kapszula, melynek felső része világoskék színű, átlátszatlan, alsó része világoskék színű, átlátszatlan. A felső rész a Boehringer Ingelheim cég jelzésével van ellátva, az alsó rész R110 felirattal jelölt. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Vénás thromboemboliás események primer prevenciója elektív, teljes csípőízületi endoprotézis vagy teljes térdízületi endoprotézis műtéten átesett, felnőtt korú betegeknél. A stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő felnőtt betegeknél, akiknél egy vagy több kockázati tényező áll fenn, mint például korábbi stroke vagy tranziens ischaemiás attack (TIA), életkor 75 év, szívelégtelenség ( NYHA II. stádium), diabetes mellitus, hypertonia. Mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelése, és a MVT és PE kiújulásának megelőzése felnőtt betegeknél. 4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Vénás thromboembolia prevenciója ortopédiai műtéteknél A Pradaxa javasolt dózisai és a terápia időtartama a vénás thromboembolia primer prevenciója esetén ortopédiai műtéteknél az 1. táblázatban találhatók. 1. táblázat. Adagolási javaslat és a terápia időtartama a vénás thromboembolia primer prevenciója esetén ortopédiai műtéteknél A kezelés elkezdése a műtét napján, a műtét befejezése után 1-4 órával Fenntartó dózis a műtét utáni első napon indítva A fenntartó dózis időtartama Elektív térdízületi endoprotézis műtét utáni betegek Elektív csípőízületi endoprotézis 1 darab 110 mg-os Pradaxa kapszula naponta egyszer 220 mg Pradaxa, 2 darab 110 mg-os 10 nap nap 25

26 műtét utáni betegek Dóziscsökkentés javasolt Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (kreatininclearance, CrCL ml/perc) Egyidejűleg verapamilt*, amiodaront vagy kinidint szedő betegek 75 éves vagy annál idősebb betegek 1 darab 75 mg-os Pradaxa kapszula kapszula formájában naponta egyszer 150 mg Pradaxa, 2 darab 75 mg-os kapszula formájában 10 nap (térdprotézis beültetés) vagy nap (csípőprotézis beültetés) *Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, egyidejűleg verapamil-kezelésben részesülő betegek esetében lásd Speciális betegcsoportok. A kezelés elkezdését mindkét műtét esetében el kell halasztani, ha a haemostasis nincs egyensúlyban. Ha a kezelést nem kezdik el a műtét napján, a kezelést napi egyszer 2 kapszulával kell kezdeni. A vesefunkció felmérése a Pradaxa-kezelés megkezdése előtt és a kezelés során Minden betegnél, különösen az idős betegeknél (75 év felett), mivel a vesekárosodás gyakorisága ebben a korosztályban nagyobb: A Pradaxa-kezelés elkezdése előtt a kreatinin-clearance (CrCL) meghatározásával a vesefunkciót ellenőrizni kell, annak érdekében, hogy kizárhatóak legyenek azok a betegek, akik súlyos vesekárosodásban szenvednek (azaz: CrCL < 30 ml/perc) (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). A veseműködést ellenőrizni kell, ha a kezelés alatt a veseműködés romlására lehet számítani (pl. hypovolaemia, dehidráció és bizonyos gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén). A vesefunkció (ml/percben mért CrCL) becslésére a Cockcroft-Gault módszert használják. Elfelejtett dózis Az adagolást a Pradaxa változatlan napi adagjával javasolt folytatni a következő napon ugyanabban az időben. Nem szabad kétszeres adagot bevenni az egyes kihagyott adagok pótlására. A Pradaxa-kezelés leállítása A Pradaxa-kezelés csak orvosi javaslatra állítható le. A betegeknek gastrointestinalis tünetek, pl. dyspepsia megjelenése esetén tájékoztatniuk kell kezelőorvosukat (lásd 4.8. pont). Átállítás Pradaxa-kezelésről parenterális antikoaguláns-kezelésre: A Pradaxáról parenterális antikoaguláns-kezelésre történő átállításkor javasolt 24 órát várni az utolsó adag Pradaxa után (lásd 4.5 pont). Parenterális antikoagulánsokról Pradaxára: Az antikoaguláns kezelés következő adagjának esedékessége előtt 0-2 órával a parenterális antikoaguláns-kezelést le kell állítani, és a Pradaxa-kezelést meg kell kezdeni, illetve a folyamatos kezelés (pl. intravénás nem frakcionált heparin (UFH)) esetén az antikoaguláns terápia leállításakor kell megkezdeni a Pradaxa alkalmazását (lásd 4.5 pont). 26

27 Speciális betegcsoportok Vesekárosodás A Pradaxa-kezelés a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (30 ml/perc alatti CrCL) ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A közepesen súlyos vesekárosodásban (CrCL ml/perc) szenvedő betegek esetében dóziscsökkentés javasolt (lásd 1 táblázat fent, valamint 4.4 és 5.1 pont). A Pradaxa együttadása gyenge és közepesen erős P-glikoprotein (P-gp) inhibitorokkal, pl. amiodaronnal, kinidinnel vagy verapamillal A dózist csökkenteni kell az 1. táblázatban foglaltak szerint (illetve lásd 4.4 és 4.5 pont). Ilyen esetben a Pradaxát és ezeket a gyógyszereket egyidejűleg kell bevenni. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a verapamillal végzett egyidejű kezeléskor meg kell fontolni a Pradaxa napi dózisának 75 mg-ra történő csökkentését (lásd 4.4 és 4.5 pont). Idősek Idős betegeknél (75 év felett) dóziscsökkentés javasolt (lásd 1. táblázat fent, valamint 4.4 és 5.1 pont). Testtömeg Nagyon kevés klinikai tapasztalat áll rendelkezésre a javasolt adagolást alkalmazó 50 kg alatti és 110 kg feletti testtömegű betegekre vonatkozóan. A rendelkezésre álló klinikai és kinetikai adatok alapján a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont), de szoros klinikai megfigyelés javasolt (lásd 4.4 pont). Nem A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Pradaxának gyermekeknél a vénás thromboemboliás események primer prevenciója elektív, teljes csípőízületi endoprotézis vagy teljes térdízületi endoprotézis műtéten átesett betegeknél javallata esetén nincs releváns alkalmazása. A stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, egy vagy több rizikótényezővel rendelkező felnőtt betegeknél (SPAF) A mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelése és a MVT és PE kiújulásának megelőzése felnőtt betegeknél (MVT/PE) A Pradaxa adagolási javaslata SPAF, MVT és PE esetén a 2. táblázatban található. 27

28 2. táblázat: Adagolási javaslat SPAF, MVT és PE esetén A stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, egy vagy több rizikótényezővel rendelkező felnőtt betegeknél (SPAF) A mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelése és a MVT és PE kiújulásának megelőzése felnőtt betegeknél (MVT/PE) Javasolt dózis 300 mg Pradaxa naponta kétszer 1 darab 150 mg-os kapszula formájában 300 mg Pradaxa naponta kétszer 1 darab 150 mg-os kapszula formájában legalább 5 napos parenterális antikoaguláns kezelést követően Dóziscsökkentés javasolt 80 éves és annál idősebb betegek 220 mg Pradaxa naponta kétszer 1 darab 110 mg-os Egyidejűleg verapamilt kapó betegek kapszula formájában Dóziscsökkentés megfontolandó év közötti betegek a Pradaxa napi dózisa 300 mg vagy 220 mg, amit egyénileg, a thromboemboliás kockázat és a Közepesen súlyos vesekárosodásban vérzésveszély alapján kell meghatározni szenvedő betegek (CrCL ml/perc) Gastritisben, oesophagitisben vagy gastrooesophagealis refluxban szenvedő betegek További, fokozott a vérzési kockázatú betegek Az MVT/PE-s betegek esetén a Pradaxa 220 mg-os napi dózisának napi kétszer 1 darab 110 mg-os kapszula formájában történő szedésére vonatkozó javaslat farmakokinetikai és farmakodinámiás elemzéseken alapul, és klinikai körülmények között nem vizsgálták ezt az adagolási módot. Továbbiakat lásd lent, valamint a 4.4, 4.5, 5.1 és 5.2 pontokban. A Pradaxával szembeni intolerancia esetében a betegeket utasítani kell, hogy azonnal forduljanak kezelőorvosukhoz, hogy az megfelelő alternatív kezelésre válthasson a pitvarfibrillációval kapcsolatos stroke és szisztémásemlólia-prevenció vagy MVT/PE megelőzése érdekében. A vesefunkció ellenőrzése a Pradaxa-kezelés megkezdése előtt és a kezelés során Minden betegnél, különösen az idős betegeknél (75 év felett), mivel a vesekárosodás gyakorisága nagyobb ebben a korosztályban: A Pradaxa-kezelés elkezdése előtt a kreatinin-clearance (CrCL) meghatározásával a vesefunkciót ellenőrizni kell annak érdekében, hogy kizárhatóak legyenek azok a betegek, akik súlyos vesekárosodásban szenvednek (azaz: CrCL < 30 ml/perc) (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). A veseműködést ellenőrizni kell, ha a kezelés alatt a veseműködés rosszabbodására lehet számítani (pl. hypovolaemia, dehidráció és bizonyos gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén). További követelmények enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél és 75 év feletti betegeknél: A Pradaxával kezelt betegek veseműködését évente legalább egyszer, bizonyos klinikai helyzetekben pedig, amikor a veseműködés romlására vagy (további) rosszabbodására lehet számítani (pl. hypovolaemia, dehidráció, bizonyos gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén stb.), szükség szerint gyakrabban kell ellenőrizni. 28

29 A vesefunkció (ml/percben mért CrCL) becslésére a Cockcroft-Gault módszert használják. A kezelés időtartama A Pradaxa-kezelés időtartamát SPAF, MVT és PE esetén a 3. táblázat ismerteti. 3. táblázat: A kezelés időtartama SPAF, MVT/PE esetén Javallat SPAF MVT/PE A kezelés időtartama A kezelést hosszú távon folytatni kell. A kezelés időtartamát egyénileg, a kezelés előnyeinek és a vérzés kockázatának gondos értékelését követően kell meghatározni (lásd 4.4 pont). A rövid időtartamú terápiának (legalább 3 hónap) az átmeneti rizikófaktorokon (pl. műtét a közelmúltban, trauma, immobilizáció), míg a hosszú távú kezelésnek a folyamatosan fennálló kockázati tényezőkön vagy idiopátiás MVT-n illetve PE-n kell alapulnia. Elfelejtett dózis A Pradaxa kimaradt adagja pótolható legkésőbb 6 órával a következő esedékes adag előtt. A következő esedékes adag előtti 6 órán belül az elfelejtett dózist ki kell hagyni. Nem szabad kétszeres adagot alkalmazni a kihagyott adag pótlására. A Pradaxa-kezelés leállítása A Pradaxa-kezelés csak orvosi javaslatra állítható le. A betegeknek gastrointestinalis tünetek, pl. dyspepsia megjelenése esetén tájékoztatniuk kellkezelőorvosukat (lásd 4.8. pont). Átállítás Pradaxa-kezelésről parenterális antikoaguláns-kezelésre: A Pradaxáról parenterális antikoaguláns-kezelésre történő átállításkor javasolt 12 órát várni az utolsó adag Pradaxa bevétele után (lásd 4.5 pont). Parenterális antikoagulánsokról Pradaxára: Az antikoaguláns kezelés következő adagjának esedékessége előtt 0-2 órával a parenterális antikoaguláns-kezelést le kell állítani és a Pradaxa-kezelést meg kell kezdeni, illetve a folyamatos kezelés (pl. intravénás nem frakcionált heparin (UFH)) esetén az antikoaguláns terápia leállításakor kell megkezdeni a Pradaxa alkalmazását. (lásd 4.5 pont). Pradaxáról K-vitamin antagonistákra (KVA): A KVA adagolásának elkezdését a következők szerint a CrCL alapján kell időzíteni: CrCL 50 ml/perc, a KVA adagolását 3 nappal a Pradaxa adagolásának abbahagyása előtt kell elkezdeni. CrCL 30 - < 50 ml/perc, a KVA adagolását 2 nappal a Pradaxa adagolásának abbahagyása előtt kell elkezdeni. Mivel a Pradaxa befolyásolhatja a Nemzetközi Normalizált Arányt (INR-t), az INR csak akkor mutatja megfelelően a KVA hatását, ha a Pradaxát már leglább 2 napja leállították. Addig az INR értékeket óvatosan kell értelmezni. 29

30 KVA-ról Pradaxára: A KVA-t le kell állítani. A Pradaxa adása akkor kezdhető el, ha az INR < 2,0. Cardioversio (SPAF) A betegek a cardioversio alatt folytathatják a Pradaxa szedését. Katéteres ablatio pitvarfibrilláció esetén (SPAF) Nincsenek rendelkezésre álló adatok napi kétszer 110 mg Pradaxa-kezelésről. Perkután koronáriaintervenció (PCI) stent alkalmazásával (SPAF) A nem valvularis pitvarfibrilláló betegek esetén, akiken stent alkalmazásával végeztek PCI-t, a hemosztázis elérése után, a Pradaxa más trombocita-aggregáció gátlókkal együtt is alkalmazható (lásd 5.1 pont). Speciális betegcsoportok Idősek E betegpopulációt érintő dózismódosításokat lásd fent a 2. táblázatban. Fokozott vérzési kockázatú betegek A fokozott vérzési kockázatú betegeket (lásd 4.4, 4.5, 5.1 és 5.2 pont) klinikailag szorosan kell monitorozni (keresni kell a vérzés vagy anaemia jeleit). A dózis módosítását az orvos dönti el a potenciális előnyök és a kockázatok betegenként egyénileg történő mérlegelése után (lásd 2. táblázat fent). Az alvadási vizsgálat (lásd 4.4) segíthet azonosítani a túlzott dabigatran-expozíció miatt fokozott vérzési kockázatú betegeket. Ha túlzott dabigatran-expozíciót mutatnak ki nagy vérzési kockázatú betegnél, 220 mg-os csökkentett napi dózis adása javasolt napi kétszer egy darab 110 mg-os kapszula formájában. Klinikailag jelentős vérzés jelentkezése esetén a kezelést meg kell szakítani. Gastritis, oesophagitis vagy gastrooesophagealis reflux esetén a gastrointestinalis vérzés fokozott kockázata miatt csökkentett dózis alkalmazása javasolt (lásd 2. táblázat fent és 4.4 pont). Vesekárosodás A Pradaxa-kezelés a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (30 ml/perc alatti CrCL) ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A dózis módosítása enyhe (CrCL ml/perc) vesekárosodásban nem szükséges. A középsúlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (CrCL ml/perc) ajánlott Pradaxa-dózisa szintén 300 mg (naponta kétszer egy darab 150 mg-os kapszula formájában). Mindazonáltal a magas vérzési kockázatú betegeknél a Pradaxa napi dózisának 220 mg-ra (kétszer egy darab 110 mg-os kapszula formájában) való csökkentése is megfontolandó (lásd 4.4 és 5.2 pont). A vesekárosodásban szenvedő betegek szoros klinikai megfigyelése javasolt. A Pradaxa egyidejű alkalmazása gyenge és közepesen erős P-glikoprotein (P-gp) inhibitorokkal, pl. amiodaronnal, kinidinnel vagy verapamillal A dózis módosítása nem szükséges amiodaronnal vagy kinidinnel történő együttes alkalmazáskor (lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont). Dóziscsökkentés javasolt azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg verapamilt is kapnak (lásd 2. táblázat fent, valamint 4.4 és 4.5 pont). Ebben az esetben a Pradaxát és a verapamilt egyszerre kell bevenni. 30

31 Testtömeg A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont), de az 50 kg alatti testtömegű betegeknél szoros klinikai követés javasolt (lásd 4.4 pont). Nem A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Pradaxának nincs releváns alkalmazása a gyermekeknél a következő indikációban: a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeken. A Pradaxa biztonságosságát és hatásosságát gyerekek esetében a születéstől 18 éves korig még nem igazolták az MVT/PE vonatkozásában. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8 és 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Az alkalmazás módja A Pradaxa szájon át történő alkalmazásra való A kapszulák étkezés közben, vagy étkezések közötti időben egyaránt bevehetők. A Pradaxát egészben, a gyomorba jutás elősegítése érdekében egy pohár vízzel kell bevenni. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ne nyissák ki a kapszulát, mivel ez fokozhatja a vérzés veszélyét (lásd 5.2 és 6.6 pont). 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység Súlyos vesekárosodás (CrCL <30 ml/perc) Aktív, klinikailag jelentős vérzés A vérzés megnövekedett kockázatával járónak ítélt sérülések vagy egyéb állapotok. Ezek közé tartozhat a fennálló vagy korábbi gastrointestinalis fekélybetegség, nagy vérzésveszéllyel járó rosszindulatú daganat, korábbi agy- vagy gerincvelő-sérülés, korábbi agy-, gerinc- vagy szemműtét, korábbi intracranialis vérzés, ismert vagy feltételezett nyelőcső varixok, arteriovenosus malformatiók, ér-aneurysmák vagy jelentős intraspinalis vagy intracerebralis érrendellenességek Más antikoagulánssal, pl. nem frakcionált heparinnal (UFH), alacsony molekulasúlyú heparinokkal (enoxaparin, dalteparin, stb.), heparin-származékokkal (fondaparin stb.), orális antikoagulánsokkal (warfarin, rivaroxabán, apixabán, stb.) történő egyidejű kezelés, kivéve bizonyos speciális eseteket. Ezek lehetnek az antikoaguláns terápia átállítás időszakai (lásd 4.2 pont), amikor az UFH-t a centrális vénás vagy artériás kanül nyitvatartásához szükséges dózisban adják vagy UFH adása szükséges katéteres ablatio alatt pitvarfibrilláció esetén (lásd 4.5 pont) Májkárosodás vagy májbetegség, aminek hatása lehet a túlélésre Egyidejű kezelés a következő erős P-gp inhibitorokkal: szisztémás ketokonazollal, ciklosporinnal, itrakonazollal vagy dronedaronnal (lásd 4.5 pont) Antikoaguláns kezelést igénylő műbillentyű beültetés (lásd 5.1 pont) 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Vérzésveszély A Pradaxát óvatosan kell alkalmazni olyan állapotokban, amelyek fokozott vérzésveszéllyel járnak vagy azokban az esetekben, amikor az egyidejű gyógyszerelés a thrombocyta aggregáció gátlásával befolyásolja a haemostasist. A vérzés a Pradaxa-kezelés során bárhol jelentkezhet. A 31

32 haemoglobinszint és/vagy a hematokrit-érték tisztázatlan csökkenése vagy vérnyomásesés esetén vérzésforrást kell keresni. Életveszélyes vagy nem kontrollálható vérzések esetén, amikor a dabigatrán antikoaguláns hatásának gyors felfüggesztésére van szükség, specifikus antagonista szer (Praxbind, idarucizumab) áll rendelkezésre (lásd 4.9 pont). Klinikai vizsgálatokban a Pradaxa esetén nagyobb arányban észleltek jelentős gastrointestinalis (GI) vérzést időseknél ( 75 év), a napi kétszer 150 mg Pradaxa esetében. További kockázati tényezők (lásd 4. táblázat) többek között a thrombocyta aggregáció gátló gyógyszerek, pl. a klopidogrél és az acetilszalicilsav (ASA) vagy a nem szteroid gyulladáscsökkentős szerek (NSAID) egyidejű alkalmazása, valamint az oesophagitis, gastritis vagy gastrooesophagealis reflux fennállása. Kockázati tényezők A 4. táblázat összefoglalja a vérzésveszélyt fokozó tényezőket. 4. táblázat. A vérzésveszélyt fokozó kockázati tényezők Farmakodinámiás és kinetikai tényezők A dabigatrán plazmaszintjét emelő tényezők 75 év feletti életkor Jelentős: Középsúlyos vesekárosodás (30-50 ml/perc CrCL) Erős P-gp inhibitorok (lásd 4.3 és 4.5 pont) Egyidejű gyógyszerelés gyenge és közepesen erős P-gp inhibitorokkal (pl. amiodaron, verapamil, kinidin és tikagrelor, lásd 4.5 pont) Kisebb: Alacsony testtömeg (< 50 kg) Farmakodinámiás interakciók (lásd 4.5 pont) ASA és egyéb thrombocyta aggregáció gátló gyógyszerek, pl. a klopidogrél NSAID SSRI-k vagy SNRI-k Egyéb, a haemostasist rontó gyógyszerek Speciális vérzésveszéllyel járó betegségek / beavatkozások Veleszületett vagy szerzett véralvadási zavarok Thrombocytopenia vagy funkcionális thrombocyta károsodás Közelmúltban végzett biopszia vagy jelentős trauma Bakteriális endocarditis Oesophagitis, gastritis vagy gastrooesophagealis reflux Ötven kilogrammnál kisebb testtömegű betegekre vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre (lásd 5.2 pont). Óvintézkedések és a vérzésveszély kezelése A vérzéses szövődmények kezelését lásd még a 4.9 pontban. Előny/kockázat arány mérlegelése 32

33 Olyan károsodások, állapotok, eljárások és/vagy gyógyszeres kezelés (pl. NSAID-ok, alvadásgátók, SSRI-k és SNRI-k, lásd 4.5 pont) esetén, amelyek jelentős mértékben fokozzák a major vérzés veszélyét, a haszon-kockázat arány gondos elemzésére van szükség. A Pradaxa csak akkor adható, ha a haszon felülmúlja a vérzési kockázatokat. Szoros klinikai megfigyelés A vérzés vagy anaemia jeleinek szoros megfigyelése javasolt a teljes kezelési időszakban, különösen e tényezők együttes fennállása esetén (lásd 4. táblázat). Fokozott figyelem szükséges a Pradaxa, illetve a verapamil, az amiodaron, a kinidin vagy a klaritromicin (P-gp inhibitorok) egyidejű alkalmazásakor, különösen vérzés esetén, elsősorban enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekben (lásd 4.5 pont). A vérzés jeleinek szoros megfigyelése javasolt az NSAID-okkal egyidejűleg kezelt betegek esetében (lásd 4.5 pont). A Pradaxa-kezelés leállítása Akut veseelégtelenség fellépése esetén a Pradaxa-kezelést le kell állítani (lásd 4.3 pont). Súlyos vérzés jelentkezése esetén a kezelést le kell állítani, meg kell keresni a vérzés forrását, és megfondolandó a Praxbind, egy specifikus antagonista szer (idarucizumab) használata (lásd 4.9 pont, A vérzéses szövődmények kezelése). Dóziscsökkentés A dóziscsökkentést mérlegelni kell, illetve a javasolt dóziscsökkentés a 4.2 pontban olvasható. Protonpumpa-inhibitorok használata A gastrointestinalis vérzés megelőzésére mérlegelhető egy protonpumpa-inhibitor (PPI) adása. Laboratóriumi koagulációs paraméterek Noha a Pradaxa általánosságban nem teszi szükségessé a rutinszerű antikoaguláns monitorozást, a további kockázati tényezők jelenléte esetén a dabigatránnal összefüggő alvadásgátlás mérése segíthet meghatározni a túlzott dabigatran-expozíciót. Hasznos információval szolgálhat a hígított thrombin idő (dtt), az ekarin alvadási idő (ECT) és az aktivált parciális thromboplastin idő (aptt), de az eredményeket körültekintéssel kell értékelni a vizsgálatok közötti variabilitás miatt (lásd 5.1 pont). A Nemzetközi Normalizált Arány (INR) mérése a Pradaxát kapó betegeknél nem megbízható, és fals pozitív INR emelkedésről számoltak be. Ezért INR vizsgálatot nem szabad végezni. A 5. táblázat a véralvadási vizsgálatoknak azokat a mélyponti küszöbértékeit mutatja, amelyek fokozott vérzésveszélyt jelenthetnek (lásd 5.1 pont). 5. táblázat. A véralvadási vizsgálatok mélyponti küszöbértékei, amelyek fokozott vérzésveszélyt jelenthetnek Vizsgálat (mélyponti érték) Indikáció Vénás SPAF és MVT/PE thromboemboliás események primer prevenciója ortopédiai műtéteknél dtt [ng/ml] > 67 > 200 ECT [a normálérték felső határának x-szerese] nincs adat > 3 33

34 aptt [a normálérték felső határának x-szerese] > 1,3 > 2 INR Nem szabad végezni Nem szabad végezni Fibrinolitikus hatású gyógyszerek alkalmazása az akut ischaemiás stroke kezelésére A fibrinolitikus hatású gyógyszerek alkalmazása mérlegelhető az akut ischaemiás stroke kezelésére, ha a beteg dtt-, ECT- (Ecarin Clotting Time, ecarin alvadási idő) vagy PTT-értéke nem haladja meg a helyi referencia tartomány szerint a normál érték felső határát (upper limit of normal, ULN). Műtét és beavatkozások Pradaxát kapó betegeknél műtét vagy invazív beavatkozás esetén fokozott a vérzésveszély. Ezért a műtéti beavatkozás a Pradaxa ideigleges leállítását teheti szükségessé. A betegek a cardioversio alatt folytathatják a Pradaxa szedését. Nincsenek rendelkezésre álló adatok napi kétszer 110 mg Pradaxa-kezelésről pitvarfibrilláció miatt katéteres ablatióban részesülő betegeknél (lásd 4.2 pont). Óvatosság szükséges, és az alvadásgátló hatás ellenőrzése elengedhetetlen, ha a kezelést intervenció miatt ideiglenesen leállítják. A dabigatrán clearance-e veseelégtelenségben szenvedő betegeknél megnyúlhat (lásd 5.2 pont). Ezt minden beavatkozás előtt figyelembe kell venni. Ilyen esetben véralvadási vizsgálat (lásd 4.4 és 5.1 pont) segíthet eldönteni, hogy a haemostasis még károsodott-e. Akut műtét vagy sürgős beavatkozások A Pradaxa adását átmenetileg le kell állítani. Ha az antikoaguláns hatás gyors felfüggesztésére van szükség, rendelkezésre áll a Pradaxa specifikus antagonista szere (Praxbind, idarucizumab) (lásd 4.9 pont). A dabigatrán kezelés felfüggesztése a betegeket az alapbetegségük miatti thrombotikus kockázatnak teszi ki. A Pradaxa kezelés a Praxbind (idarucizumab) adása után 24 órával újra elkezdhető, ha a beteg klinikailag stabil állapotban van, és a megfelelő hemosztázis kialakult. Szubakut műtét/beavatkozások A Pradaxa adását átmenetileg le kell állítani. A műtétet/bevatkozást lehetőség szerint az utolsó dózis után legalább 12 óráig halasztani kell. Ha a műtét nem halasztható, fokozott vérzésveszélyre lehet számítani. A vérzésveszélyt és a beavatkozás sürgősségét mérlegelni kell egymással szemben. Elektív műtét Ha lehetséges, a Pradaxát az invazív vagy műtéti beavatkozás előtt legalább 24 órával le kell állítani. Nagyobb vérzésveszély vagy nagy műtét esetén, amikor teljes hemosztázisra lehet szükség, mérlegelni lehet a Pradaxa 2-4 nappal a műtét előtt történő leállítását. A 6. táblázat összefoglalja az invazív vagy sebészi beavatkozások előtti leállításra vonatkozó szabályokat. 6. táblázat. Az invazív vagy sebészi beavatkozások előtti leállításra vonatkozó szabályok. Vesefunkció Becsült felezési idő A Pradaxát elektív műtét előtt le kell állítani Nagy vérzési kockázat vagy (CrCL ml/perc) (óra) nagy műtét Átlagos kockázat 80 ~ 13 2 nappal előtte 24 órával előtte 50 - < 80 ~ nappal előtte 1-2 nappal előtte 30 - < 50 ~ 18 4 nappal előtte 2-3 nappal előtte (> 48 óra) 34

35 Spinalis anaesthesia /epiduralis anaesthesia /lumbalpunctio Az olyan beavatkozások esetén, mint a spinalis anaesthesia, a haemostasiás rendszer teljes működésére szükség lehet. A spinalis vagy epiduralis haematoma veszélye fokozott lehet traumás vagy ismételt punctio, valamint epiduralis kanülök tartós alkalmazása esetén. A kanül eltávolítása után legalább 2 órának kell eltelnie a Pradaxa első dózisának a beadásáig. Ezeknél a betegeknél gyakran kell ellenőrizni a spinalis vagy epiduralis haematoma neurológiai jeleit és tüneteit. Posztopertív időszak Invazív eljárást vagy sebészi beavatkozást követően a Pradaxa-kezelést olyan hamar kell folytatni/újrakezdeni, amennyire a klinikai helyzet megengedi, illetve az adekvát haemostasis kialakult. Óvatosan kell kezelni a vérzésveszélynek vagy túlzott expozíciónak kitett (nevezetesen középsúlyos vesekárosodásban szenvedő (CrCL ml/perc)) betegeket (lásd 4.4 és 5.1 pont). Nagy műtéti mortalitási kockázatú és thromboemboliás eseményre hajlamosító intrinsic rizikófaktorral rendelkező betegek Ezen betegekre vonatkozóan a Pradaxa hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó adatok korlátozottak, ezért csak óvatosan kezelhetők. Csípőtáji törés műtéti kezelése Nincs adat a Pradaxa csípőtáji törés miatt műtétre kerülő betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan. Ezért ez a kezelés nem javasolt. Májkárosodás A fő vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek a májenzimértékei a normál érték felső határának (ULN) kétszeresét meghaladták. Ebben a beteg alcsoportban nem áll rendelkezésre klinikai vizsgálati tapasztalat, ezért a Pradaxa alkalmazása ebben a betegcsoportban nem javasolt. Kontraindikációt jelent bármilyen májkárosodás vagy májbetegség, aminek várhatóan hatása lehet a túlélésre (lásd 4.3 pont). Interakció a P-gp induktorokkal A P-gp induktorok egyidejű adása várhatóan csökkenti a dabigatrán plazmakoncentrációit, ezért együttadásukat kerülni kell (lásd 4.5 és 5.2 pont). Myocardialis infarctus (MI) A fázis III. RE-LY vizsgálatban (SPAF, lásd 5.1 pont) az MI éves abszolút aránya 0,82% volt a napi kétszer 110 mg dabigatrán etexilát ot, 0,81% a napi kétszer 150 mg dabigatrán etexilátot és 0,64% a warfarint kapó betegeknél, ami a dabigatrán 29 ill. 27%-os relatív kockázatnövekedését jelenti a warfarinhoz képest. A kezeléstől függetlenül a MI legmagasabb abszolút kockázatát találták a következő alcsoportokban, hasonló relatív kockázattal: korábban MI-on átesett betegek, 65 év feletti, diabeteses vagy koszorúér betegségben szenvedő betegek, 40%-nál alacsonyabb bal kamrai ejekciós frakciójú betegek, és középsúlyos veseműködési zavarrban szenvedő betegek. Továbbá nagyobb MI kockázatot találtak az egyidejűleg ASA-t és klopidogrélt vagy klopidogrélt önmagában szedő betegeknél. 35

36 A három aktív kontrollos, MVT/PE fázis III. vizsgálatban nagyobb gyakorisággal észlelték MI jelentkezését azoknál a betegeknél, akik dabigatrán etexilátot kaptak, mint azoknál, akiket warfarinnal kezeltek: 0,4% vs. 0,2% a rövid távú RE-COVER és RE-COVER II vizsgálatokban; és 0,8% vs. 0,1% a hosszú távú RE-MEDY vizsgálatban. A növekedés ebben a vizsgálatban statisztikailag szignifikáns volt (p = 0,022). A RE-SONATE vizsgálatban, amelyben a dabigatrán etexilátot placebóval hasonlították össze, a MI gyakorisága 0,1% volt a dabigatrán etexilátot kapó, és 0,2% a placebót kapó betegeknél. Aktív daganatos betegségben szenvedők (MVT/PE) A hatásosságot és biztonságosságot aktív daganatos betegségben szenvedő betegek MVT/PE kezelésére nem igazolták. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Transzporter interakciók: A dabigatrán etexilát az efflux transzporter P-gp szubsztrátja. A P-gp inhibitorok (lásd 7. táblázat) egyidejű adása várhatóan emelkedett dabigatrán plazmakoncentrációkat eredményez. Hacsak a leírásban nem szerepel más, a dabigatrán és erős P-gp inhibitor együttadása esetén szoros klinikai ellenőrzés (vérzés vagy anaemia jeleinek figyelése) szükséges. Egyes P-gp inhibitorok együttadása esetén dóziscsökkentésre lehet szükség (lásd 4.2, 4.3, 4.4 és 5.1 pont). 7. táblázat. Transzporter interakciók P-gp inhibitorok Az egyidejű használat ellenjavallt (lásd 4.3 pont) Ketokonazol Dronedaron Itrakonazol és ciklosporin A ketokonazol egyetlen 400 mg-os orális adagját követően 2,38-szorosára emelkedett a dabigatrán AUC 0- és 2,35-szorosára a C max értéke, napi egyszer 400 mg ketokonazol ismételt orális adása esetén pedig a dabigatrán AUC 0-2,53-szorosára a C max pedig 2,49-szorosára nőtt. A dabigatrán és a dronedaron együttes adása esetén 400 mg dronedaron ismételt, napi kétszeri adagolása mellett a dabigatrán AUC 0- és C max értékei sorrendben kb. 2,4-szeresére, illetve 2,3-szeresére, 400 mg dronedaron egyszeri alkalmazása után pedig sorrendben kb. 2,1-szeresére, illetve 1,9-szeresére nőttek. In vitro vizsgálatok eredményei alapján a ketokonazolhoz hasonló hatások várhatók. Az egyidejű használat nem javasolt Takrolimusz Megállapították, hogy a takrolimusz in vitro hasonló mértékű inhibitoros hatással van a P-gp-re, mint amit az itrakonazol és a ciklosporin esetén észleltek. A dabigatrán etexilátot klinikailag nem vizsgálták takrolimusszal együtt. Ugyanakkor egy másik P-gp szubsztráttal (everolimusz) nyert kevés klinikai adat arra utal, hogy a takrolimusszal való P-gp gátlás gyengébb, mint amit az erős P-gp inhibitorok mellett észleltek. Óvatosság szükséges az egyidejű alkalmazás esetén (lásd 4.2 és 4.4 pont) Verapamil Ha a dabigatrán etexilátot (150 mg) szájon át adagolt verapamillal adták 36

37 együtt, a dabigatrán C max - és AUC-értékei megnövekedtek, a változás nagysága azonban a beadás idejétől és a verapamil gyógyszerformájától függően eltérő volt. (lásd 4.2 és 4.4 pont). A dabigatrán-expozíció legnagyobb mértékű növekedését akkor figyelték meg, amikor a verapamil azonnali hatóanyagleadású gyógyszerformájának első dózisát a dabigatrán etexilát bevétele előtt 1 órával alkalmazták (a C max kb. 2,8-szeresére, az AUC kb. 2,5-szeresére növekedett). A hatás progresszíven csökkent retard gyógyszerforma alkalmazásakor (a C max kb. 1,9-szeresére, az AUC kb. 1,7-szeresére nőtt), illetve a verapamil ismételt adagolásakor (a C max kb. 1,6-szeresére, az AUC kb. 1,5-szeresére nőtt). Amiodaron Kinidin Klaritromicin Tikagrelor Nem alakult ki számottevő kölcsönhatás, ha a dabigatrán etexilát alkalmazása után 2 órával később adagolták a verapamilt (a C max kb. 1,1-szeresére, az AUC kb. 1,2-szeresére növekedett). Ezt azzal magyarázzák, hogy a dabigatrán felszívódása 2 óra alatt lezajlik. Ha a Pradaxát 600 mg-os egyszeri dózisban szájon át adagolt amiodaronnal adták együtt, az amiodaron és aktív metabolitja, a DEA felszívódásának mértéke és sebessége gyakorlatilag változatlan maradt. A dabigatrán AUC-je 1,6-szeresére, a C max értéke pedig 1,5-szeresére nőtt. Ennek a kölcsönhatásnak a mechanizmusa nem teljesen tisztázott. Az amiodaron hosszú felezési idejére való tekintettel a kölcsönhatás lehetősége még az amiodaron leállítását követően több héttel is fennállhat. (lásd 4.2 és 4.4 pont). A kinidint 200 mg-os dózisban 2 óránként adták 1000 mg-os összdózisig. A dabigatrán etexilátot naponta kétszer adták 3 egymást követő napon, a harmadik napon kinidinnel vagy anélkül. A dabigatrán AUC τ,ss értéke 1,53-szorosára, a C max,ss értéke pedig 1,56-szorosára nőtt a kinidin egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.2 és 4.4 pont). Amikor egészséges önkénteseknek klaritromicint (naponta kétszer 500 mg-os adagban) adtak együtt dabigatrán etexiláttal, 1,19-szoros AUC- és 1,15-szoros C max -növekedést mértek. A dabigatrán etexilát 75 mg-os egyszeri adagját egyidejűleg alkalmazva tikagrelor 180 mg-os telítő dózisával, a dabigatrán AUC 1,73-szorosára, a C max 1,95-szorosára nőtt. A tikaglerol napi kétszer 90 mg-os dózisú ismételt adagolását követően a dabigatrán-expozíció növekedéseként a C max 1,56-szoros, az AUC 1,46 szoros lett. 180 mg telítő dózisú tikagrelor és 110 mg dabigatrán etexilát egyidejű alkalmazása (dinamikus egyensúlyi állapotban) a dabigatrán AUC t,ss értékét 1,49-szorosára, a C max, ss értéket 1,65-szorosára emelte az önmagában adott dabigatrán etexiláthoz képest. Ha a tikagrelor 180 mg-os telítő dózisát 2 órával a 110 mg dabigatrán etexilát után adták (dinamikus egyensúlyi állapotban), a dabigatrán AUC t,ss értéke kisebb mértékben, 1,27-szorosára, a C max,ss pedig 1,23-szorosára nőtt, az önmagában adott dabigatrán etexiláttal összehasonlítva. Ez a lépcsőzetes terápia a javasolt adagolási mód a telítő dózisú tikagrerol terápia indításakor. Pozakonazol Naponta kétszer 90 mg tikagrelor (fenntartó dózis) együttadása 110 mg dabigatrán etexiláttal az illesztett dabigatrán AUC t,ss értékét 1,26-szorosára, a C max,ss értéket pedig 1,29-szorosára növelte az önmagában adott dabigatrán etexiláthoz képest. A pozakonazol szintén gátolja bizonyos mértékben a P-gp-t, de ezt klinikailag nem vizsgálták. Óvatosság szükséges, ha a Pradaxát pozakonazollal egyidejűleg alkalmazzák. P-gp induktorok 37

38 Az egyidejű alkalmazás kerülendő. pl. rifampicin, lyukaslevelű orbáncfű (Hypericum perforatum), karbamazepin, vagy fenitoin Egyidejű adásuk várhatóan a dabigatrán koncentrációk csökkenését eredményezi. A teszt-induktor rifampicin 7 napon át napi egyszeri 600 mg dózisban alkalmazott előzetes (pre-dose) adagolása a dabigatrán csúcskoncentrációját 65,5%-kal, a teljes expozícióját pedig 67%-kal csökkentette. A rifampicin-kezelés leállítását követő 7. napra az indukáló hatás csökkent és a dabigatran-expozíció közel a referenciaszintet érte el. A biohasznosulás további növekedését a következő 7 napban nem figyelték meg. Proteázinhibitorok, pl. ritonavir Az egyidejű használat nem javasolt pl. ritonavir és annak más proteázinhibitorokkal való kombinációi Befolyásolják a P-gp-t (gátoják vagy indukálják). Ezeket nem vizsgálták és ezért egyidejű alkalmazásuk a Pradaxával nem javasolt. P-gp szubsztrát Digoxin Egy 24 egészséges önkéntesen végzett vizsgálatban, melyben a Pradaxát digoxinnal adták együtt, nem észleltek változást a digoxin, illetve klinikailag jelentős változást a dabigatrán-expozícióban. Antikoagulánsok és thrombocyta aggregáció gátló gyógyszerek Nincs vagy csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre a következő kezelésekre, melyek fokozhatják a vérzésveszélyt, ha a Pradaxával egyidejűleg alkalmazzák őket: antikoagulánsok, pl nem frakcionált heparin (UFH), alacsony molekulatömegű heparinok (LMWH) és heparin származékok (fondaparin, dezirudin), thrombolyticus gyógyszerek és K-vitamin antagonisták, rivaroxabán vagy egyéb orális antikoagulánsok (lásd 4.3 pont) és thrombocyta aggregáció gátló gyógyszerek mint pl. GPIIb/IIIa receptor antagonisták, tiklopidin, praszugrél, tikagrelor, dextrán és szulfinpirazon (lásd 4.4 pont). A fázis III RE-LY vizsgálatban gyűjtött adatokból (lásd 5.1 pont) azt figyelték meg, hogy mind a dabigatrán etexilát, mind a warfarin más orális vagy parenterális antikoagulánsokkal történő együttadása, melyre többnyire egyik antikoagulánsról a másikra történő átállítással kapcsolatban került sor, körülbelül 2,5-szeresére növelte a major vérzések kockázatát (lásd 4.3 pont). Továbbá mind a dabigatrán etexilát, mind a warfarin véralvadásgátlókkal (ASA vagy klopidogrél) történő egyidejű adása körülbelül megkétszerezte a major vérzések arányát (lásd 4.4 pont). Az UFH a szükséges dózisban adható a centrális vénás vagy artériás kanül nyitvatartásához vagy pitvarfibrilláció esetén katéteres ablatio alatt (lásd 4.3 pont). 8. táblázat. Interakciók antikoagulánsokkal és thrombocyta aggregáció gátló gyógyszerekkel NSAID-ok Klopidogrél Kimutatták, hogy a rövid távú fájdalomcsillapítás céljára adott NSAID-ok nem fokozzák a vérzésveszélyt, ha dabigatrán etexiláttal adják együtt. A RE-LY vizsgálatban megfigyelhető krónikus NSAID-szedés a vérzés veszélyét körülbelül 50%-kal növeli dabigatrán etexilát és warfarin esetében is. Egy fiatal egészséges önkéntes férfiakon végzett a dabigatrán etexilát és a klopidogrél együttadása nem nyújtotta tovább a kapilláris vérzési időt a klopidogrél monoterápiához viszonyítva. Ezenkívül a dabigatrán AUC τ,ss - és C max,ss -értéke, valamint a dabigatrán 38

39 ASA LMWH hatását vizsgáló alvadási vizsgálatok, illetve a klopidogrél hatását mutató thrombocyta aggregáció gátlás lényegében változatlan maradt a kombinált kezelés és a megfelelő monoterápiák összehasonlítása során. 300 mg vagy 600 mg klopidogrél telítő dózis esetén a dabigatrán AUC τ,ss - és C max,ss -értéke körülbelül 30-40%-kal nőtt (lásd 4.4 pont). Logaritmikus regresszió analízis alapján az ASA és napi kétszeri 150 mg dabigatrán etexilát együttadása bármilyen vérzés veszélyét 12%-ról 18%-ra növelheti 81 mg, és 24%-ra 325 mg ASA esetében (lásd 4.4 pont). Az LMWH-k (például enoxaparin) és a dabigatrán etexilát egyidejű alkalmazását külön nem vizsgálták. Három napon keresztül, naponta egyszer sc. adott 40 mg enoxaparinról történő átállítás után, az enoxaparin utolsó dózisa után 24 órával a dabigatran-expozíció kicsivel alacsonyabb volt, mint önmagában adott dabigatrán etexilát (egyszeri 220 mgos dózis) után. Magasabb anti-fxa/fiia aktivitást figyeltek meg dabigatrán etexilát adása után enoxaparin-előkezelést követően az önmagában adott dabigatrán etexiláthoz viszonyítva. A feltételezések szerint ez az enoxaparin megmaradó hatásának következménye, és klinikailag nem tekintik relevánsnak. Más, dabigatránnal kapcsolatos antikoaguláns vizsgálatok nem változtak meg lényegesen enoxaparin előkezelést követően. Egyéb interakciók 9. táblázat. Egyéb interakciók Szelektív szerotonin-visszavétel gátlók (SSRI-k) vagy szelektív szerotonin noradrenalin visszavétel gátlók (SNRI-k) SSRI-k, SNRI-k Az SSRI-k és az SNRI-k a RE-LY vizsgálat valamennyi kezelési csoportjában növelték a vérzés kockázatát. A gyomor ph-t befolyásoló egyéb gyógyszerek Pantoprazol Ranitidin Ha a Pradaxát pantoprazollal adták együtt, a dabigatrán görbe alatti területének kb. 30%-os csökkenését figyelték meg. Klinikai vizsgálatokban pantoprazolt és egyéb protonpumpa-inhibitorokat (PPI) adtak együtt Pradaxával: a párhuzamos PPI-kezelés során a Pradaxa hatásosságát csökkentő hatást nem figyeltek meg. A ranitidin Pradaxával történő együttadásának nem volt klinikailag jelentős hatása a dabigatrán felszívódásának mértékére. A dabigatrán etexilát és a dabigatrán metabolikus profiljával kapcsolatos interakciók A dabigatrán etexilát és a dabigatrán nem metabolizálódik a cytochrom P450 rendszeren keresztül, és in vitro nincs hatásuk az emberi cytochrom P450 enzimekre. Ezért az ezzel összefüggő gyógyszerkölcsönhatások a dabigatránnal nem várhatók. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők Fogamzóképes nőknek kerülniük kell a teherbe esést a Pradaxa-kezelés alatt. Terhesség A Pradaxa terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. 39

40 A Pradaxát a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak nagyon indokolt esetben. Szoptatás A dabigatrán szoptatott csecsemőre gyakorolt hatásaira vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. A Pradaxa-kezelés alatt a szoptatást abba kell hagyni. Termékenység Nem állnak rendelkezésre humán vizsgálati adatok. Állatkísérletekben a nőstények fertilitására kifejtett hatást figyeltek meg az implantáció csökkenése és a pre-implantációs veszteség növekedése formájában 70 mg/kg dózis esetén (ez 5-ször nagyobb plazma-expozíció szintet jelent, mint a betegeknél). Más, a nőstények fertilitására kifejtett hatást nem figyeltek meg. A hímek termékenységére kifejtett hatást nem találtak. Anyai toxikus dózisok esetén (ami 5-10-szer magasabb plazma-expozíció szintet jelent, mint a betegeknél), a foetalis testtömeg és az embryofoetalis életképesség csökkenését, valamint a foetalis variációk növekedését figyelték meg patkányoknál és nyulaknál. A pre- és post-natalis vizsgálatban a foetalis mortalitás növekedését észlelték az anyaállatokra toxikus dózisok esetén (a dózis olyan plazma-expozíciós szintnek felel meg, ami 4-szer nagyobb volt, mint amit a betegeknél megfigyeltek). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Pradaxa nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A Pradaxa biztonságosságát tíz fázis III. vizsgálatban vizsgálták, amelyekben beteg kapott Pradaxát (lásd 10. táblázat). 10. táblázat: A vizsgált betegek száma, a fázis III. vizsgálatokban alkalmazott maximális napi dózis Javallat Vénás thromboembolia primer prevenciója ortopédiai műtéteknél Stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél MVT/PE kezelés (RE- COVER, RE-COVER II) MVT/PE megelőzés (RE-MEDY, RE- SONATE) A Pradaxával kezelt Maximális napi dózis betegek száma mg mg 220 mg mg mg Az elektív csípő vagy térdműtét miatt kezelt betegek 9%-a (rövid távú kezelés legfeljebb 42 napig) és stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója miatt kezelt pitvarfibrilláló betegek 22%-a (tartós kezelés legfeljebb 3 évig), a MVT/PE miatt kezelt betegek 14%-a, valamint a MVT/PE prevenció miatt kezelt betegek15%-a észlelt mellékhatásokat. 40

41 A leggyakrabban jelentett esemény a vérzés volt, ami a csípő- vagy térdprotézis műtét miatt rövid távon kezelt betegek körülbelül 14%-ánál, a pitvarfibrillációval kapcsolatos stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója miatt hosszú távon kezelt betegek 16,6%-ánál, és a MVT/PE miatt kezelt betegek 14,4%-ánál észlelték. Továbbá vérzés a MVT/PE prevenciós RE-MEDY vizsgálat betegeinek 19,4%-ánál és a MVT/PE prevenciós RE-SONATE vizsgálat betegeinek 10,5%-ánál jelentkezett. Mivel a három indikációban kezelt betegpopuláció nem összehasonlítható, és a vérzéses események számos szervrendszert érintettek, a jelentős illetve bármilyen vérzések összesített leírását indikáció szerint adjuk meg alább, a táblázatokban. Bár a klinikai vizsgálatokban alacsony gyakoriságot mutattak, mégis előfordulhatnak jelentős vagy súlyos vérzések, amelyek lokalizációjuktól függetlenül rokkantsághoz, életet veszélyeztető állapothoz vagy akár halálos kimenetelhez vezethetnek. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 11. táblázat azokat a mellékhatásokat mutatja, amelyeket a primer VTE prevenciós vizsgálatokban csípő- vagy térdprotézis műtétet követően, a pitvarfibrilláló betegek thromboemboliás stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója során, valamint a MVT/PE kezelése és MVT/PE prevenciója során észleltek, szervrendszerek (SOC) és gyakoriság szerinti felosztásban, a következő gyakorisági kategóriák szerint: nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 - < 1/10); nem gyakori ( 1/ < 1 /100); ritka ( 1/ < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 11. táblázat. Mellékhatások Szervrendszeri kategória/ Preferált kifejezés VTE primer prevenciója csípővagy térdprotézis műtét után Gyakoriság Stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél MVT/PE kezelés és MVT/PE prevenció Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anaemia Nem gyakori Gyakori Nem gyakori Csökkent Nem ismert haemoglobinszint Gyakori Nem gyakori Thrombocytopenia Ritka Nem gyakori Ritka Csökkent haematocrit Nem gyakori Ritka Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyógyszertúlérzékenység Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Bőrkiütés Ritka Nem gyakori Nem gyakori Viszketés Ritka Nem gyakori Nem gyakori Anafilaxiás reakció Ritka Ritka Ritka Angiooedema Ritka Ritka Ritka Csalánkiütés Ritka Ritka Ritka Hörgőgörcs Nem ismert Nem ismert Nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek Koponyaűri vérzés Ritka Nem gyakori Ritka Érbetegségek és tünetek Haematoma Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Vérzés Ritka Nem gyakori Nem gyakori Seb vérzése Nem gyakori

42 Szervrendszeri kategória/ Preferált kifejezés VTE primer prevenciója csípővagy térdprotézis műtét után Gyakoriság Stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél MVT/PE kezelés és MVT/PE prevenció Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Orrvérzés Nem gyakori Gyakori Gyakori Haemoptoe Ritka Nem gyakori Nem gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Emésztőrendszeri Gyakori vérzés Nem gyakori Gyakori Hasi fájdalom Ritka Gyakori Nem gyakori Hasmenés Nem gyakori Gyakori Nem gyakori Dyspepsia Ritka Gyakori Gyakori Hányinger Nem gyakori Gyakori Nem gyakori Rectalis vérzés Nem gyakori Nem gyakori Gyakori Aranyérvérzés Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Gastrointestinalis Nem gyakori fekély, a nyelőcsőfekélyt is beleértve Ritka Nem gyakori Gastrooesophagitis Ritka Nem gyakori Nem gyakori Gastrooesophagealis Ritka Nem gyakori Nem gyakori refluxbetegség Hányás Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Dysphagia Ritka Nem gyakori Ritka Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Kóros Nem gyakori májfunkció/kóros májfunkciós vizsgálati eredmények Gyakori Nem gyakori Alaninaminotranszferáz Nem gyakori emelkedés Nem gyakori Nem gyakori Aszpartát Nem gyakori aminotranszferáz emelkedés Nem gyakori Nem gyakori Májenzimszintemelkedés Nem gyakori Nem gyakori Ritka Hyperbilirubinaemia Nem gyakori Ritka Nem ismert A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrvérzés Nem gyakori Gyakori Gyakori A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Haemarthros Nem gyakori Ritka Nem gyakori Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Urogenitális vérzés, a Gyakori haematuriát is beleértve Nem gyakori Gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Vérzés az injekció Ritka beadásának helyén Ritka Ritka 42

43 Szervrendszeri kategória/ Preferált kifejezés VTE primer prevenciója csípővagy térdprotézis műtét után Gyakoriság Stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél MVT/PE kezelés és MVT/PE prevenció Vérzés a kanül helyén Ritka Ritka Ritka Véres váladékozás Ritka - - Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Traumás vérzés Nem gyakori Ritka Nem gyakori Vérzés a bemetszés Ritka helyén Ritka Ritka Beavatkozás utáni - haematoma Nem gyakori - Beavatkozás utáni - vérzés Nem gyakori - Posztoperatív - anaemia Ritka - Beavatkozás utáni Nem gyakori - - váladékozás Secernáló seb Nem gyakori - - Sebészeti és egyéb orvosi beavatkozások és eljárások Sebváladékozás Ritka - - Beavatkozás utáni váladékozás Ritka - Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Vérzéses reakciók A farmakológiai hatásmódjának köszönhetően a Pradaxa alkalmazása együtt jár a szövetek vagy szervek rejtett vagy nyílt vérzésének kockázatával. Ennek jelei, tünetei és súlyossága (beleértve a halálos kimenetelt) függ a vérzés és/vagy az anaemia helyétől, mértékétől, illetve kiterjedésétől. Klinikai vizsgálatokban nagyobb gyakorisággal figyeltek meg nyálkahártyavérzést (pl. gastrointestinalis vagy urogenitalis vérzést) a hosszú távú Pradaxa-kezelés során, szemben a KVA-kezeléssel. Ezért a megfelelő klinikai megfigyelés mellett a haemoglobin/haematocrit mérése is fontos a rejtett vérzés megállapításában. A vérzések kockázata magasabb lehet egyes betegpopulációkban, pl. közepesen súlyos vesekárosodásban és/vagy a haemostasisra hatást kifejtő egyidejű kezelésben részesülő vagy erős P-gp inhibitorokkal kezelt betegek esetében (lásd 4.4 pont, Vérzésveszély). A vérzéses szövődmények gyengeség, sápadtság, szédülés, fejfájás vagy tisztázatlan eredetű duzzadás, dyspnoe, valamint tisztázatlan eredetű sokk formájában jelenhetnek meg. Ismert vérzéses szövődményeket, pl. kompartment szindrómát, és hypoperfusio okozta akut veseelégtelenséget is jelentettek már Pradaxával összefüggésben. Ezért a haemorrhagia lehetőségét mérlegelni kell antikoagulált betegek állapotának értékelésekor. Csillapíthatatlan vérzés esetén rendelkezésre áll a dagibatrán specifikus antagonista szere, az idarucizumab (lásd 4.9 pont). Vénás thromboembolia primer prevenciója ortopédiai műtéteknél A 12. táblázat azoknak a betegeknek a számát (%) mutatja dózis szerinti megoszlásban, akiknél mellékhatásként a VTE prevenciós kezelési időszak alatt vérzéses esemény történt a két pivotális klinikai vizsgálatban. 12. táblázat: Betegek száma (%-ban), akiknél vérzéses mellékhatást észleltek - 43

44 Pradaxa 150 mg napi egyszer N (%) Pradaxa 220 mg napi egyszer N (%) Enoxaparin N (%) Kezelt betegszám 1866 (100,0) 1825 (100,0) 1848 (100,0) Jelentős vérzés 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5) Bármilyen vérzés 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4) Stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója felnőtt, nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, egy vagy több rizikótényezővel rendelkező betegeken A 13. táblázat a vérzéses eseményeket jelentős és bármilyen vérzésre lebontva mutatja a pitvarfibrilláló betegek thromboemboliás stroke és a szisztémás embolizáció prevencióját vizsgáló kulcsfontosságú vizsgálatban. 13. táblázat: Vérzéses események előfordulása a pitvarfibrilláló betegek thromboemboliás stroke és a szisztémás embolizáció prevencióját vizsgáló kulcsfontosságú vizsgálatban. Pradaxa Pradaxa Warfarin 110 mg napi kétszer 150 mg napi kétszer Randomizált betegszám Jelentős vérzés 347(2,92%) 409 (3,40%) 426 (3,61%) Intracranialis vérzés 27(0,23%) 39 (0,32%) 91 (0,77%) GI vérzés 134(1,13%) 192 (1,60%) 128 (1,09%) Fatális vérzés 26(0,22%) 30 (0,25%) 42 (0,36%) Kisebb vérzés 1566(13,16%) 1787(14,85%) 1931(16,37%) Bármilyen vérzés 1759(14,78%) 1997(16,60%) 2169(18,39%) A randomizáció alapján napi kétszer 110 mg vagy 150 mg Pradaxát kapó betegeknél szignifikánsan alacsonyabb volt az életveszélyes vérzések és intracranialis vérzés kockázata, mint a warfarin esetében [p < 0,05]. APradaxa mindkét dóziserőssége esetében statisztikailag szignifikáns mértékben kisebb volt az összes vérzés aránya is. A randomizáció alapján napi kétszer 110 mg Pradaxát kapó betegeknél szignifikánsan alacsonyabb volt a jelentős vérzés kockázata, mint a warfarin esetében (relatív hazárd [hazard ratio] 0,81 [p=0,0027]). A randomizáció alapján napi kétszer 150 mg Pradaxát kapó betegeknél szignifikánsan magasabb volt a jelentős gastrointestinalis vérzések kockázata, mint a warfarin esetében (relatív hazárd [hazard ratio] 1,48 [p=0,0005]). Ezt a hatást elsősorban 75 éves vagy annál idősebb betegeknél észlelték. A dabigatrán klinikai haszna a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója vonatkozásában, valamint az ICH kisebb kockázata a warfarinnal összehasonlítva megmarad az egyes alcsoportok esetén is, pl. károsodott veseműködés, életkor, egyidejű gyógyszerelés pl. thrombocyta-aggregációt gátlókkal vagy P-gp inhibitorokkal. Míg bizonyos betegcsoportokban fokozott a jelentős vérzés kockázata antikoaguláns-kezelés esetén, dabigatrán esetében a vérzésveszély többletét döntően a GI vérzés adja, ami jellemzően a Pradaxa-kezelés elkezdését követő első 3-6 hónapon belül észlelhető. Mélyvénás trombózis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelése, és a MVT és PE kiújulásának megelőzése felnőtt betegeknél. A 14. táblázat a RE-COVER és RE-COVER II, összesített kulcsfontosságú vizsgálatokban észlelt vérzéses eseményeket mutatja a mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelése során. Az összesített vizsgálatokban az elsődleges biztonságossági végpontok, mint major vérzés, major vagy klinikailag releváns vérzéses esemény és bármilyen vérzés szignifikánsan alacsonyabb gyakorisággal fordultak elő, mint a warfarin esetében. (névleges alfa-érték 5%) 14. táblázat: A RE-COVER és RE-COVER II vizsgálatokban a mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelése során észlelt vérzéses események. 44

45 A biztonságossági elemzésbe bevont betegek száma Pradaxa naponta kétszer 150 mg Warfarin Relatív hazárd vs. warfarin (95%-os konfidencia intervallum) Major vérzéses esemény 24 (1,0%) 40 (1,6%) 0,60 (0,36, 0,99) Intracranialis 2 (0,1%) 4 (0,2%) 0,50 (0,09, 2,74) vérzés Major GI vérzés 10 (0,4%) 12 (0,5%) 0,83 (0,36, 1,93) Életet veszélyeztető 4 (0,2 %) 6 (0,2%) 0,66 (0,19, 2,36) vérzés Major vérzéses esemény 109 (4,4%) 189 (7,7%) 0,56 (0,45, 0,71) /klinikailag releváns vérzés Bármilyen vérzés 354 (14,4%) 503 (20,4%) 0,67 (0,59, 0,77) Bármilyen GI vérzés 70 (2,9%) 55 (2,2%) 1,27 (0,90, 1,82) A vérzéses eseményeket mindkét kezelés esetében a parenterális kezelés leállítását követően,a Pradaxa, illetve a warfarin első bevételétől számolták (csak per os kezelési periódus). Ide tartozik minden, a Pradaxa-kezelés alatt előforduló vérzéses esemény. A warfarin kezelés alatt előforduló összes vérzéses esemény bekerült az összesítésbe, kivéve azokat, amelyek a warfarin és parenterális kezelés átfedő periódusában jelentkeztek. A 15. táblázat a kulcsfontosságú RE-MEDY, a mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) prevenciós vizsgálatban észlelt vérzéses eseményeket mutatja. A vérzéses események, ( mint a major vérzés, major vagy klinikailag releváns vérzéses esemény és bármilyen vérzés) szignifikánsan alacsonyabb gyakorisággal fordultak elő a Pradaxa-kezelés mellett, mint a warfarin esetében. (névleges alfa-érték 5%) 15. táblázat: A mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) prevenciós RE-MEDY vizsgálatban észlelt vérzéses események. Pradaxa 150 mg naponta kétszer Warfarin Relatív hazárd vs. warfarin (95%-os konfidencia intervallum) Kezelt betegek Majory vérzéses esemény 13 (0,9%) 25 (1,8%) 0,54 (0,25, 1,16) Intracranial is vérzés 2 (0,1%) 4 (0,3%) Nem számítható ki* Major GI vérzés 4 (0,3%) 8 (0,5%) Nem számítható ki* Életet veszélyeztető vérzés 1 (0,1%) 3 (0,2%) Nem számítható ki* Major vérzéses esemény 80 (5,6%) 145 (10,2%) 0,55 ( 0,41, 0,72) /klinikailag releváns vérzés Bármilyen vérzés 278 (19,4%) 373 (26,2%) 0,71 (0,61, 0,83) Bármilyen GI vérzés 45 (3,1%) 32 (2,2%) 1,39 (0,87, 2,20) *A relatív hazárd nem becsülhető meg, mert egyik csoportban/kezelésnél sem volt esemény 45

46 A 16. táblázat a mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) prevencióját vizsgáló kulcsfontosságú RE-SONATE vizsgálatban észlelt vérzéses eseményeket mutatja. A major vagy klinikailag releváns vérzéses esemény és bármilyen vérzés szignifikánsan alacsonyabb gyakorisággal fordultak elő a Pradaxa-kezelés mellett, mint a placebo esetén. (névleges alfa-érték 5%) 16. táblázat: A mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) prevencióját vizsgáló kulcsfontosságú RE-SONATE vizsgálatban észlelt vérzéses események Pradaxa 150 mg naponta kétszer Placebo Relatív hazárd vs placebo (95%-os konfidencia intervallum) Kezelt betegek Major vérzéses esemény 2 (0,3%) 0 Nem számítható ki* Intracranialis vérzés 0 0 Nem számítható ki* Major GI vérzés 2 (0,3%) 0 Nem számítható ki* Életet veszélyeztető vérzés 0 0 Nem számítható ki* Major vérzéses esemény 36 (5,3%) 13 (2,0%) 2,69 (1,43, 5,07) /klinikailag releváns vérzés Bármilyen vérzés 72 (10,5%) 40 (6,1%) 1,77 (1,20, 2,61) Bármilyen GI vérzés 5 (0,7%) 2 (0,3%) 2,38 (0,46, 12,27) *A relatív hazárd nem becsülhető meg, mert egyik kezelési csoportban sem volt esemény Gyermekek (MVT/PE) A as klinikai vizsgálatban 9 serdülőkorú (12 és 18 év közötti), primer VTE diagnózissal kezelt beteg kapott 1,71 (±10%) mg/ttkg dabigatrán etexilát kezdő per os dózist. A hígított thrombin idő vizsgálatával meghatározott dabigatrán koncentrációk és a klinikai értékelés alapján a dózist úgy módosították, hogy a dabigatrán etexilát cél dózisa 2,14 (±10%) mg/ttkg legyen. A kezelés során két (22,1%) betegnél észleltek enyhe mellékhatásokat (gastro-oesophagealis reflux / hasi fájdalom, hasi diszkomfort) és egy (11,1%) betegnél fordult elő a kezelést követően, nem a kezeléssel összefüggő súlyos mellékhatás (a lábszár VTE-nak kiújulása), több mint 3 nappal a dabigatrán etexilát leállítását követően. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül 4.9 Túladagolás A javasoltnál nagyobb Pradaxa-dózisok a beteget fokozott vérzésveszélynek teszik ki. Túladagolás gyanúja esetén alvadási vizsgálat segíthet meghatározni a vérzés kockázatát (lásd 4.4 és 5.1 pont). A kalibrált kvantitatív hti vizsgálat vagy ismételt hti mérések lehetővé teszik egy bizonyos dabigatrán-szint kialakulási idejének előjelzését (lásd 5.1 pont) abban az esetben is, ha kiegészítő beavatkozást, pl. dialízist kezdtek. A túlzott alvadásgátlás a Pradaxa-kezelés megszakítását teheti szükségessé. Mivel a dabigatrán főleg a vesén keresztül választódik ki, fenn kell tartani a megfelelő diuresist. Mivel fehérjekötődése alacsony, 46

47 a dabigatrán dializálható. Csak korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre e lehetőség használhatóságával kapcsolatban (lásd 5.2 pont). A vérzéses szövődmények kezelése Vérzéses szövődmény esetén a Pradaxa-kezelést le kell állítani, és a vérzésforrást ki kell deríteni. A klinikai szituációtól függően a gyógyszert elrendelő orvos megítélése szerint megfelelő szupportív kezelést, pl. sebészi vérzéscsillapítást és vérpótlást kell végezni. Azokban a helyzetekben, amikor a Pradaxa antikoaguláns hatásának gyors felfüggesztése szükséges, specifikus antidótum (Praxbind, idarucizumab) áll rendelkezésre, mely a Pradaxa farmakodinámiás hatását antagonizálja. (lásd 4.4 pont). Mérlegelni lehet alvadási faktor koncentrátum (aktivált vagy nem aktivált) vagy rekombináns VIIa faktor adását is. Van olyan kísérletes bizonyíték, ami alátámasztja ezen gyógyszerek szerepét a dabigatrán antikoaguláns hatásának felfüggesztésében. Ezek klinikai használhatóságára és az esetleges rebound thromboembolia kialakulásának kockázatára vonatkozóan csak nagyon korlátozott mennyiségú adat áll rendelkezésre. Az alvadási vizsgálatok a javasolt alvadási faktor koncentrátumok adását követően megbízhatatlanná válhatnak. Fokozott elővigyázatossággal kell eljárni ezen vizsgálatok eredményének értékelésekor. Megfontolandó a thrombocyta-koncentrátum adása thrombocytopenia, illetve hosszú hatású thrombocyta-ellenes gyógyszerek alkalmazását követően. A tüneti kezelést a kezelőorvos döntése alapján kell végezni. Major vérzések esetén megfontolandó egy, a véralvadásban jártas szakemberrel való konzultáció, ha van ilyen az intézményben. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: antithrombotikus gyógyszerek, direkt thrombin inhibitorok, ATC kód: B01AE07 Hatásmechanizmus A dabigatrán etexilát egy kismolekulájú prodrug, amelynek nincs farmakológiai aktivitása. Orális adást követően a dabigatrán etexilát gyorsan felszívódik és dabigatránná alakul a plazmában és a májban egy észteráz által katalizált hidrolízisen keresztül. A dabigatrán egy erős, kompetitív, reverzibilis direkt thrombin inhibitor, és a legfontosabb aktív forma a plazmában. Mivel a thrombin (szerin proteáz) teszi lehetővé a fibrinogén fibrinné történő átalakulását az alvadási kaszkád során, annak gátlása megelőzi a thrombus kialakulását. A dabigatrán gátolja a szabad thrombint, a fibrinhez kötött thrombint és a thrombin által kiváltott thrombocyta-aggregációt. Farmakodinámiás hatások Az in vivo és ex vivo állatkísérletekben antithrombotikus hatást és antikoaguláns aktivitást mutattak ki a dabigatrán intravénás és a dabigatrán etexilát orális adását követően, számos thrombosisos állatmodellben. A fázis II vizsgálatok alapján egyértelmű összefüggés van a plazma dabigatrán koncentrációja és az antikoaguláns hatás mértéke között. A dabigatrán megnyújtja a thrombin időt (TT), az ECT-t és az aptt-t. A kalibrált kvantitatív hígított TT (dtt) vizsgálattal megbecsülhető a dabigatrán plazmakoncentrációja, amit össze lehet hasonlítani a várt dabigatrán plazmakoncentrációkkal. Amikor a kalibrált hígított thrombin idő (dtt) teszttel mért dabigatrán plazmakoncentráció a mennyiségi 47

48 meghatározás határértékénél vagy az alatt van, megfontolandó további véralvadási próbák, pl. thrombin idő (TT), ecarin alvadási idő (ECT), aktivált parciális thromboplastin idő (aptt) elvégzése. Az ECT a direkt thrombin inhibitorok aktivitásának közvetlen mérését teszi lehetővé. Az aptt vizsgálat széles körben elérhető és megközelítően jelzi a dabigatránnal elért alvadásgátlás intenzitását. Az aptt érzékenysége azonban korlátozott és nem alkalmas az antikoaguláns hatás precíz mérésére, különösen magas dabigatrán plazmakoncentrációk esetén.. Jóllehet a magas aptt-értékeket körültekintően kell értelmezni, a magas aptt-érték azt jelzi, hogy a beteg antikoagulált állapotban van Általánosságban feltételezhető, hogy az antikoaguláns aktivitás ezen mérései tükrözhetik a dabigatrán-szinteket és iránymutatók lehetnek a vérzésveszély megbecslésekor, pl. a dabigatrán mélyponti koncentrációjának 90 percentilét meghaladó értékek, vagy az aptt-hez hasonló koagulációs vizsgálatok mélyponton mért értékei értékei ( a ptt-küszöbértékeket lásd a 4.4 pont alatt az 5. táblázatban), melyeket a fokozott vérzésveszéllyel összefüggő tényezőkként kell figyelembe venni. Vénás thromboembolia primer prevenciója ortopédiai műtéteknél A dabigatrán dinamikus egyensúlyi állapotban (3 nap elteltével), 220 mg dabigatrán etexilát adása után nagyjából 2 órával mért maximális plazmakoncentrációjának geometriai átlaga 70,8 ng/ml, tartománya 35,2-162 ng/ml (25-ös és 75-ös közötti percentilis tartomány) volt. A dabigatrán adagolási intervallum végén (azaz 220 mg-os dabigatrán dózis adása után 24 órával) mért maradék koncentrációjának geometriai átlaga 22,0 ng/ml, tartománya 13,0-35,7 ng/ml (25-ös és 75-ös közötti percentilis tartomány) volt. Egy célzott, kizárólag közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance [CrCl] ml/perc) szenvedő, 150 mg/nap dabigatrán etexiláttal kezelt betegeken elvégzett vizsgálatban, az adagolási intervallum végén mért mélyponti koncentráció geometriai átlaga átlagosan 47,5 ng/ml volt (tartomány: 29,6-72,2 ng/ml [25-75 percentilis tartomány]). Csípő- vagy térdprotézis beültetést követően VTE prevenció miatt naponta egyszer 220 mg dabigatrán etexiláttal kezelt betegeknél a dabigatrán-koncentrációk 90 percentilis értéke 67 ng/ml volt a mélyponton mérve (20-28 órával a megelőző dózis után) (lásd 4.4 és 4.9 pont), az aptt 90 percentilis értéke a mélyponton (20-28 órával a megelőző dózis után) 51 másodperc volt, ami a normálérték felső határának 1,3-szerese. Az ECT értékét nem mérték a csípő- vagy térdprotézis beültetést követően VTE prevenció miatt naponta egyszer 220 mg dabigatrán etexiláttal kezelt betegeknél. A stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója felnőtt, nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, egy vagy több rizikótényezővel rendelkező betegeknél (SPAF) A dabigatrán plazma csúcs koncentrációinak egyensúlyi geometriai átlagértéke a naponta kétszer adott 150 mg dabigatrán adását követően 2 órával mérve 175 ng/ml volt, ng/ml közötti tartománnyal (25 és 75 percentilis tartomány). A dabigatrán mélyponti koncentrációjának geometriai átlagértéke a mélyponton, reggel, az adagolási intervallum végén mérve (azaz 12 órával a 150 mg-os dabigatrán esti dózis után) átlagosan 91,0 ng/ml volt, 61,0-143 ng/ml közötti tartománnyal (25 és 75 percentilis tartomány). Nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél a stroke és a szisztémás embilozáció prevenciójára adott napi kétszer 150 mg dabigatrán etexilát esetén a dabigatrán-koncentrációk 90 percentilis értéke a mélyponton mérve (10-16 órával a megelőző dózis után) 200 ng/ml volt, 48

49 az ECT esetében a mélyponton (10-16 órával a megelőző dózis után), a normálérték felső határának háromszorosára emelkedett érték felelt meg az ECT megnyúlás 90 percentilisét jelentő 103 másodpercnek, az aptt a normálérték felső határának kétszeresére történő megnyúlása (aptt megnyúlás körülbelül 80 másodperc), a mélyponton (10-16 órával a megelőző dózis után) felelt meg a megfigyelt 90 percentilis értéknek. Mélyvénás trhombosis (MVT és pulmonalis embolia (PE) kezelése és a MVT és PE kiújulásának megelőzése felnőtt betegeknél (MVT/PE) MVT és PE miatt napi kétszer 150 mg dabigatrán etexiláttal kezelt betegeknél a dabigatrán adagolás után órával, az adagolási intervallum végén mért (azaz 12 órával a 150 mg-os dabigatrán esti dózisa után) mélyponti koncentráció geometriai átlaga 59,7 ng/ml volt, a mért értékek 38,6 és 94,5 ng/ml között voltak (25 és 75 percentilis tartomány). A MVT és PE kezelése során a napi kétszer 150 mg dabigatrán etexilát adása esetén, a dabigatrán koncentrációk 90 percentilis értéke a mélyponton mérve (10-16 órával a megelőző dózis után) 146 ng/ml volt, az ECT esetében a mélyponton (10-16 órával a megelőző dózis után), a normálérték felső határának 2-3-szorosára emelkedett érték felelt meg az ECT megnyúlás 90 percentilisét jelentő 74 másodpercnek, az aptt mélyponton (10-16 órával a megelőző dózis után) mért 90 percentilis értéke 62 másodperc volt, ami a kiindulási érték 1,8-szerese. MVT és PE kiújulásának megelőzése céljából napi 2x150 mg dabigatrán etexilát kezelésben részesülő betegekre vonatkozóan farmakokinetikai adatok nem állnak rendlkezésre. Klinikai hatásosság és biztonságosság Etnikai származás: Nem figyeltek meg klinikailag releváns különbséget a fehér, afro-amerikai, hispán, japán vagy kínai betegek között. Klinikai vizsgálatok a nagyízületi endoprotézis-műtéteket követő vénás thromboembolia (VTE) megelőzésére 2 nagy, randomizált, parallel csoportos, kettős-vak, dózismeghatározó vizsgálatban az elektív ortopédiai nagyműtétre kerülő betegek (az egyikben térd-, a másikban csípőízületi endoprotézis beültetés történt) miután haemostasisuk biztosítottá vált 75 vagy 110 mg Pradaxát kaptak a műtét után 1-4 órával, majd azt követően 150 vagy 220 mg-ot naponta, vagy 40 mg enoxaparint a műtét előtti napon, majd azt követően naponta. A RE-MODEL vizsgálatban (térdprotézis beültetés) a kezelés 6-10 napig, a RE-NOVATE vizsgálatban (csípőprotézis beültetés) pedig napig tartott. Összesen 2076 beteget kezeltek térd-, és 3494-et csípőprotézis beültetést követően. Mindkét vizsgálat elsődleges végpontja az összes VTE (beleértve a pulmonális embóliát [PE] és a rutin venographiával kimutatott, akár tünetet okozó, akár tünetmentes, proximális és disztális mélyvénás trombózist [MVT] is) és az összes mortalitás eredője volt. A másodlagos végpont a jelentős VTE (beleértve a pulmonális embóliát [PE] és a rutin venographiával kimutatott, akár tünetet okozó, akár tünetmentes, proximális MVT-t is) és a VTE-vel kapcsolatos mortalitás eredője volt, és ezt tartják klinikailag relevánsabbnak. Mindkét vizsgálat eredménye azt mutatta, hogy a 220 mg és a 150 mg Pradaxa antithrombotikus hatása statisztikailag nem volt rosszabb az enoxaparinnál az összes VTE és az összes mortalitás tekintetében. A jelentős VTE incidenciájának és a VTE-vel kapcsolatos mortalitás pontbecslésének értéke a 150 mg-os dózis esetében valamivel rosszabb volt, mint az enoxaparin esetében (17. táblázat). Jobbak voltak az eredmények a 220 mg-os dózissal, ahol a jelentős VTE incidenciájának pontbecslés értéke valamivel jobb volt az enoxaparinénál (17. táblázat). 49

50 A klinikai vizsgálatokat 65 év feletti átlagéletkorú betegpopuláción végezték. A fázis III klinikai vizsgálatok során a nők és férfiak között nem volt különbség a hatásosságra és biztonságosságra vonatkozó adatok tekintetében. A RE-MODEL és a RE-NOVATE vizsgálatokban a betegek (5539 kezelt beteg) 51%-a szenvedett egyidejűleg hipertóniában, 9%-a diabetesben, 9%-a egyidejű koszorúér betegségben, és 20%-uk anamnézisében szerepelt vénás elégtelenség. A felsorolt betegségek egyike sem befolyásolta a dabigatrán VTE prevencióra kifejtett hatását vagy a vérzés gyakoriságát. A súlyos VTE-re és VTE-vel kapcsolatos mortalitási végpontra vonatkozó adatok homogének voltak a primer hatékonysági végpont tekintetében, és az adatok a 17. táblázatban láthatók. Az összes VTE és az összes mortalitás végpontra vonatkozó adatok a 18. táblázatban láthatók. A megállapított jelentős vérzéses végpontokra vonatkozó adatok a 19. táblázatban, alább találhatók. 17. táblázat: A súlyos VTE és VTE-vel kapcsolatos mortalitás elemzése a RE-MODEL és RE-NOVATE ortopédiai műtéti vizsgálatok kezelési periódusa alatt Pradaxa 220 mg napi egyszer Pradaxa 150 mg napi egyszer Enoxaparin 40 mg Vizsgálat RE-NOVATE (csípő) N Incidencia (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9) Relatív hazárd az enoxaparinnal szemben 0,78 1,09 95% CI 0,48, 1,27 0,70, 1,70 RE-MODEL (térd) N Incidencia (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5) Relatív hazárd az enoxaparinnal szemben 0,73 1,08 95% CI 0,36, 1,47 0,58, 2, táblázat: Az összes VTE és az összes mortalitás elemzése a RE-NOVATE és a RE-MODEL ortopéd sebészeti vizsgálatok kezelési időszaka alatt Pradaxa 220 mg napi egyszer Pradaxa 150 mg napi egyszer Enoxaparin 40 mg Vizsgálat RE-NOVATE (csípő) N Incidencia (%) 53 (6,0) 75 (8,6) 60 (6,7) Relatív hazárd az enoxaparinnal szemben 0,9 1,28 95% CI (0,63, 1,29) (0,93, 1,78) RE-MODEL (térd) N Incidencia (%) 183 (36,4) 213 (40,5) 193 (37,7) Relatív hazárd az enoxaparinnal szemben 0,97 1,07 95% CI (0,82, 1,13) (0,92, 1,25) 50

51 19. táblázat: Kezelés mellett jelentkező jelentős vérzéses események (MVE) az egyes RE- MODEL és RE-NOVATE vizsgálatokban Pradaxa 220 mg napi egyszer Pradaxa 150 mg napi egyszer Enoxaparin 40 mg Vizsgálat RE-NOVATE (csípő) Kezelt betegek N A MVE-k száma N (%) 23 (2,0) 15 (1,3) 18 (1,6) RE-MODEL (térd) Kezelt betegek N A MVE-k száma N (%) 10 (1,5) 9 (1,3) 9 (1,3) A stroke és a szisztémás embilozáció prevenciója felnőtt, nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, egy vagy több rizikótényezővel rendelkező betegeknél A dabigatrán etexilát hatásosságának klinikai bizonyítéka a RE-LY vizsgálatból (Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulant Therapy) származik, ami egy multicentrikus, nemzetközi, randomizált, paralell vizsgálati csoportos, kettős-vak vizsgálat volt, amelyben a dabigatrán etexilát két dózisát (110 mg és 150 mg naponta kétszer) hasonlították össze a nyílt módon adott warfarinnal olyan pitvarfibrilláló betegeknél, akiknél közepes vagy magas volt a stroke és a szisztémás embolizáció kockázata. A vizsgálat elsődleges célja az volt, hogy bizonyítsa, a dabigatrán etexilát nem rosszabb (non-inferioritás) a warfarinnál a stroke és a szisztémás embolizáció mint összetett végpont előfordulásának csökkentésében. A statisztikai szuperioritást szintén elemezték. A RE-LY vizsgálatban összesen beteget randomizáltak a dabigatrán etexilát-csoportba, az átlagéletkor 71,5 és és az átlagos CHADS 2 -pontszám 2,1 volt. A betegpopuláció 64%-a volt férfi, 70%-a fehér és 16%-a ázsiai. A warfarin csoportba randomizált betegek között a terápiás tartomány eléréshez szükséges idő (time to therapeutic range [TTR] [INR 2-3]) százalékos aránya 64,4% volt (átlagos TTR 67%). A RE-LY vizsgálat kimutatta, hogy a dabigatrán etexilát napi kétszer 110 mg-os dózisban nem rosszabb (non-inferiority) a warfarinnál a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójában pitvarfibrilláló betegeken, és alkalmazása csökkent ICH, össz vérzés és jelentős vérzés kockázattal jár. A napi kétszer 150 mg-os dózis szignifikáns mértékben csökkenti az ischaemiás és vérzéses stroke, éreredetű halál, ICH és összes vérzés kockázatát a warfarinhoz viszonyítva. A jelentős vérzések aránya ezzel a dózissal a warfarin esetében észlelthez hasonló volt. A myocardialis infarctus előfordulási aránya kissé nagyobb volt a dabigatrán etexilát napi kétszeri 110 mg-os (relatív hazárd 1,29; p=0,0929), vagy 150 mg-os dózisa (relatív hazárd 1,27; p=0,1240) esetén a warfarinhoz képest. Az INR gyakoribb monitorozásával a dabigatrán etexilátnak warfarinhoz hasonlított előnyei csökkennek. 51

52 A táblázatok a kulcsfontosságú eredmények részleteit mutatják a teljes populációban: 20. táblázat: A stroke vagy a szisztémás embolizáció első megjelenésének elemzése (primer végpont) a RE-LY vizsgálat vizsgálati periódusában. Pradaxa 110 mg napi kétszer Pradaxa 150 mg napi kétszer Warfarin Randomizált vizsgálati személyek Stroke és/vagy szisztémás embolizáció Incidencia (%) 183 (1,54) 135 (1,12) 203 (1,72) Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95% CI) 0,89 (0,73; 1,09) 0,65 (0,52; 0,81) p-érték szuperioritás p=0,2721 p=0,0001 % az éves esemény gyakoriságra vonatkozik 21. táblázat: Az ischaemiás vagy vérzéses stroke első megjelenésének elemzése a RE-LY vizsgálat vizsgálati periódusában. Pradaxa 110 mg napi kétszer Pradaxa 150 mg napi kétszer Warfarin Randomizált vizsgálati személyek Stroke Incidencia (%) 171 (1,44) 123 (1,01) 187 (1,59) Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95% CI) 0,91 (0,74, 1,12) 0,64 (0,51, 0,81) p-érték 0, Szisztémás embolizáció Incidencia (%) 15 (0,13) 13 (0,11) 21 (0,18) Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95% CI) 0,71 (0,37, 1,38) 0,61 (0,30, 1,21) p-érték 0,3099 0,1582 Ischaemiás stroke Incidencia (%) 152 (1,28) 104 (0,86) 134 (1,14) Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95% CI) 1,13 (0,89, 1,42) 0,76 (0,59, 0,98) p-érték 0,3138 0,0351 Haemorrhagiás stroke Incidencia (%) 14 (0,12) 12 (0,10) 45 (0,38) Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95% CI) 0,31 (0,17, 0,56) 0,26 (0,14, 0,49) p-érték < 0,0001 < 0,

53 % az éves esemény gyakoriságra vonatkozik 22. táblázat: A bármely okú és kardiovaszkuláris túlélés elemzése a RE-LY vizsgálat vizsgálati periódusában. Pradaxa 110 mg napi kétszer Pradaxa 150 mg napi kétszer Warfarin Randomizált vizsgálati személyek Összhalálozás Incidencia (%) 446 (3,75) 438 (3,64) 487 (4,13) Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95% CI) 0,91 (0,80, 1,03) 0,88 (0,77, 1,00) p-érték 0,1308 0,0517 Ér-eredetű halálozás Incidencia (%) 289 (2,43) 274 (2,28) 317 (2,69) Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95% CI) 0,90 (0,77, 1,06) 0,85 (0,72, 0,99) p-érték 0,2081 0,0430 % az éves esemény gyakoriságra vonatkozik. A táblázatok az elsődleges hatásossági és biztonságossági végpont eredményeit mutatják: Az elsődleges végpont, a stroke és a szisztémás embolizáció esetén nem találtak alcsoportonként (pl. életkor, testsúly, nem, vesefunckió, etnikai származás, stb.) eltérő relatív hazárdokat a warfarinhoz hasonlítva. 23. táblázat: A stroke/szisztémás embolizáció relatív hazárd és 95% CI alcsoportok szerint. Pradaxa 110 mg napi kétszer vs. warfarin Pradaxa 150 mg napi kétszer vs. warfarin Végpont Életkor (év) < 65 1,10 (0,64, 1,87) 0,51 (0,26, 0,98) 65 és < 75 0,86 (0,62, 1,19) 0,67 (0,47, 0,95) 75 0,88 (0,66, 1,17) 0,68 (0,50, 0,92) 80 0,68 (0,44, 1,05) 0,65 (0,44, 1,02) CrCL (ml/perc) 30 és < 50 0,89 (0,61, 1,31) 0,47 (0,30, 0,74) 50 és < 80 0,91 (0,68, 1,20) 0,65 (0,47, 0,88) 80 0,81 (0,51, 1,28) 0,69 (0,43, 1,12) A jelentős vérzés primer biztonsági végpontja esetében interakció volt a kezelési hatás és az életkor között. A vérzés relatív kockázata dabigatrán esetében a warfarinhoz viszonyítva nőtt az életkorral. A relatív kockázat a 75 év feletti betegeknél volt a legnagyobb. Mind a dabigatrán etexilát, mind a warfarin véralvadásgátlókkal (ASA vagy klopidogrél) történő egyidejű adása körülbelül megkétszerezte a major vérzések arányát. Nem volt szignifikáns interakció a kezelési hatások és a veseműködés és CHADS 2 pontszám alapján létrehozott alcsoportok között. 53

54 24. táblázat: Jelentős vérzés relatív hazárd és 95% CI alcsoportok szerint Pradaxa 110 mg napi kétszer vs. warfarin Pradaxa 150 mg napi kétszer vs. warfarin Végpont Életkor (év) < 65 0,32 (0,18, 0,57) 0,35 (0,20, 0,61) 65 és < 75 0,71 (0,56, 0,89) 0,82 (0,66, 1,03) 75 1,01 (0,84, 1,23) 1,19 (0,99, 1,43) 80 1,14 (0,86, 1,51) 1,35 (1,03, 1,76) CrCL (ml/perc) 30 és < 50 1,02 (0,79, 1,32) 0,94 (0,73, 1,22) 50 és < 80 0,75 (0,61, 0,92) 0,90 (0,74, 1,09) 80 0,59 (0,43, 0,82) 0,87(0,65, 1,17) ASA használat 0,84 (0,69, 1,03) 0,97 (0,79, 1,18) Klopidogrél használat 0,89 (0,55, 1,45) 0,92 (0,57, 1,48 RELY-ABLE (a RE-LY vizsgálatot befejező, dabigatránnal kezelt pitvarfibrilláló betegek hosszú távú multicentrikus kiterjesztett vizsgálata) A RE-LY kiterjesztett vizsgálata (a RELY-ABLE) további biztonságossági információt szolgáltatott a betegek egy csoportjáról, akik a RE-LY vizsgálatban alkalmazott dózisban folytatták tovább a dabigatrán etexilát szedését. A betegek akkor kerülhettek a RELY-ABLE vizsgálatba, ha nem hagyták abba végleg a vizsgálati szer szedését a RE-LY vizsgálat végső vizitjénél. A bevont betegek folytatták ugyannak a kettős-vak dabigatrán etexilát dózisnak a szedését, amelyet a RE-LY vizsgálatban randomizációt követően szedtek, a RE-LY vizsgálatot követő 43 hónapos követéses időszakban (teljes átlagos követés a RE-LY + RELY-ABLE vizsgálatban 4,5 év) beteget vontak be, ami a RE-LY vizsgálatban az eredetileg dabigatrán etexilát csoportba randomizált betegek 49%-át, és a RELY-ABLE vizsgálatra alkalmas betegek 86%-t jelentette. A RELY-ABLE vizsgálatban töltött további 2,5 éves kezelés, ami maximum 6 éves expozíciót jelentett (összes expozíció a RE-LY és RELY-ABLE vizsgálatokban) a dabigatrán etexilát hosszú távú biztonsági profilját megerősítette a napi kétszeri 110 mg-os és napi kétszeri 150 mg-os vizsgált dózis esetében is. Új biztonságossági vonatkozást nem találtak. A kimeneteli események, köztük a major vérzés vagy egyéb vérzéses események gyakorisága megfelelt a RE-LY vizsgálatban észleltnek. Betegek, akiken stent alkalmazásával perkután koronária intervenciót (PCI) végeztek Egy prospektív, randomizált, nyílt, vak végpontú (PROBE) vizsgálatot (IIIb. fázis) 2725 olyan beteg bevonásával végeztek, akiknek nem valvularis pitvarfibrillációjuk volt és akiken stent alkalmazásával perkután koronária-intervenciót (RE-DUAL PCI) alkalmaztak. A vizsgálat célja a kettős terápia és a hármas terápia összehasonlító értékelése volt: kettős terápia dabigatrán etexilát (napi kétszeri 110 vagy 150 mg) klopidogréllel vagy ticagrelorral (P2Y12 antagonista) és a hármas terápia warfarinnal (2,0 3,0-s INR-értékhez igazított dózisal) és klopidogréllel vagy ticagrelorral és acetil-szalicilsavval összehasonlítva. A betegeket az alábbi csoportok egyikébe randomizálták: kettős terápia napi kétszeri 110 mg dabigatrán etexilát, kettős terápia napi kétszeri 150 mg dabigatrán etexilát és hármas terápia warfarinnal. Az Amerikai Egyesült Államokon kívüli idős betegeket (Japán esetén 70 év felett, más országok esetén 80 év felett) randomizált módon osztották be vagy a napi kétszeri 110 mg dabigatrán etexilát kettős terápiás csoportba vagy a warfarinos hármas terápiás csoportba. Az elsődleges végpont egy kombinált végpont volt: az ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) definíciója szerinti jelentős vérzések vagy klinikailag releváns, nem jelentős vérzéses események. Az elsődleges végpont incidenciája 15,4% volt (151 beteg) a napi kétszeri 110 mg-os dabigatrán etexilát kettős terápiás csoportban, ezzel szemben a warfarinos hármas terápiás csoportban 26,9% (264 beteg) (HR 0,52; 95% CI 0,42, 0,63; non-inferior p<0,0001 és p<0,0001 szuperior és 20,2% (154 beteg) a napi 150 mg dabigatrán etexilát kettős terápiás csoportban, ezzel szemben 25,7% 54

55 (196 beteg) a megfelelő warfarinos hármas terápiás csoportban (HR 0,72; 95% CI 0,58, 0,88; noninferiorp<0,0001 és p=0,002 szuperior. A leíró elemzés részeként, a TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction, Thrombolysis Myocardiális Infarctus esetén) szerinti főbb vérzéses események száma alacsonyabb volt mindkét dabigatran etexiláttal kezelt kettős terápiás csoportban mint a warfarinos hármas terápiás csoportban: 14 esemény (1,4%) a napi kétszeri 110 mg dabigatran etexilát kettős terápiás csoportban ezzel szemben 37 esemény (3,8%) a warfarinos hármas terápiás csoportban (HR 0,37; 95% CI 0,20, 0,68; P=0,002) és 16 esemény (2,1%) a napi kétszeri 150 mg dabigatran etexilát kettős terápiás csoportban, ezzel szemben 30 esemény (3,9%) a megfelelő warfarinos hármas terápiás csoportban (HR 0,51; 95% CI 0,28, 0,93; P=0,03). Mindkét dabigatrán etexilát kettős terápiás csoportban alacsonabb volt az intrakraniális vérzések mint a megfelelő warfarinos hármas terápiás csoportokban: 3 esemény (0,3%) a napi kétszeri 110 mg dabigatran etexilát kettős terápiás csoportban ezzel szemben 10 esemény (1,0%) a warfarinos hármas terápiás csoportban (HR 0,30; 95% CI 0,08, 1,07; P=0,06) és 1 esemény (0,1%) a napi kétszeri 150 mg dabigatran etexilát kettős terápiás csoportban, ezzel szemben 8 esemény (1,0%) a megfelelő warfarinos hármas terápiás csoportban (HR 0,12; 95% CI 0,02 0,98; P=0,047). Az összetett végpontként megjelölt elhalálozás, tromboembóliás események (myocardialis infarctus, stroke vagy szisztémás embolizáció) vagy nem tervezett revaszkularizáció a két dabigatran etexilát kettős terápiás csoportban együtt nem rosszabb (non-inferior) a warfarinos hármas terápiás csoportnál (13,7% és 13,4% egyenként, HR 1,04; 95% CI 0,84, 1,29; non-interferior p=0,0047). Nincs statisztikai különbség a hatásossági végpontok komponensei között sem a dabigatran etexilát kettős terápiás csoportban, sem a warfarinos hármas terápiás csoportban. A vizsgálat megmutatta, hogy a kettős terápia, melyben dabigatrán etexilátot és a P2Y12 antagonistát alkalmaztak, jelentősen csökkentik a vérzések kockázatát (szuperior) a warfarinos hármas terápiás csoporttal szemben, és a tromboembóliás események komponensei esetén nem rosszabb (non-inferior) olyan betegek esetén, akiknek nem valvularis pitvarfibrillációjuk volt és akiken stent alkalmazásával perkután koronáriaintervenciót végeztek. Mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelése felnőtt betegeknél (MVT/PE kezelés) A hatásosságot két multicentrikus, randomizált, kettős vak, parallel csoportos ismételt vizsgálatban, a RE-COVER és RE-COVER II vizsgálatokban elemezték. Ezek a vizsgálatok a dabigatrán etexilátot (150 mg naponta kétszer) warfarinnal hasonlították össze (cél INR 2,0-3,0) akut MVT-ben és/vagy PE-ben szenvedő betegeknél. Ezeknek a vizsgálatoknak az elsődleges célja az volt, hogy igazolják, hogy a dabigatrán etexilát nem rosszabb (non-inferior) a warfarinnál az elsődleges összetett végpont előfordulásának csökkentésében; ami a tünetekkel járó MVT és/vagy PE ismételt jelentkezése és az ebből eredő halálozás volt a 6 hónapos kezelési periódusban. A RE-COVER és RE-COVER II vizsgálatokban összesen 5153 beteget randomizáltak és 5107 beteget kezeltek. A fix dózisú dabigatrán kezelés időtartama 174 nap volt, az alvadási státuszt nem monitorozták. A warfarint kapó betegeknél a terápiás tartományban (INR 2,0-3,0) töltött medián időtartama 60,6% volt Ezek a vizsgálatok kimutatták, hogy a kétszer 150 mg dabigatrán etexilát kezelés nem rosszabb (non-inferior) a warfarin kezelésnél (a non-inferioritásra vonatkozó határ a RE-COVER és RE-COVER II esetén: 2,75 a relatív hazárd és 3,6 a kockázat különbsége esetén). 25. táblázat: A primer és szekunder hatásossági végpontok (a VTE a MVT és/vagy PE együtt) a kezelés utáni időszak végéig a RE-COVER és RE-COVER II vizsgálat összesítésében Pradaxa 150 mg naponta kétszer Warfarin Kezelt betegek

56 Visszatérő szimptómás VTE és VTE-vel összefüggő halál Relatív hazárd a warfarinhoz képest (95%-os konfidencia 68 ( 2,7%) 62 ( 2,4%) 1,09 (0,77, 1,54) intervallum) Szekunder hatásossági végpontok Visszatérő szimptómás VTE és összhalálozás 109 (4,3%) 104 (4,1%) 95%-os konfidencia intervallum 3,52, 5,13 3,34, 4,91 Szimptómás MVT 45 (1,8%) 39 (1,5%) 95%-os konfidencia intervallum 1,29, 2,35 1,09, 2,08 Szimptómás PE 27 (1,1%) 26 (1,0%) 95%-os konfidencia intervallum 0,70, 1,54 0,67, 1,49 VTE-vel összefüggő halál 4 (0,2%) 3 (0,1%) 95%-os konfidencia intervallum 0,04, 0,40 0,02, 0,34 Összhalálozás 51 (2,0%) 52 (2,0%) 95%-os konfidencia intervallum 1,49, 2,62 1,52, 2,66 A mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia(pe) kiújulásának megelőzése felnőtt betegeknél (MVT/PE prevenció) Két randomizált, parallel csoportos, kettős vak vizsgálatot végeztek a korábban antikoaguláns kezelésben részesülő betegeknél. A RE-MEDY warfarin kontrollos vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiket már 3-12 hónapja kezeltek, és további antikoaguláns kezelésre volt szükségük, a RE-SONATE placebo-kontrollos vizsgálatba pedig olyan betegeket vontak be, akik 6-18 hónapja már K-vitamin antagonista kezelést kaptak. A RE-MEDY vizsgálat célja az volt, hogy összehasonlítsa a per os dabigatrán etexilátnak (150 mg naponta kétszer) és a warfarinnak (INR célérték: 2,0-3,0) a hosszú távú kezelésben és a szimptómás MVT és/vagy PE kiújulásának megelőzésében mutatott biztonságosságát és hatékonyságát. Összesen 2866 beteget randomizáltak és 2856 beteget kezeltek. A dabigatrán etexilát kezelés időtartama 6 és 36 hónap között volt (átlagosan 534 nap). A warfarin csoportba randomizált betegeknél a terápiás tartományban (INR értéke 2,0-3,0).töltött medián időtartam 64,9% volt A RE-MEDY vizsgálat kimutatta, hogy a naponta kétszer adott 150 mg dabigatrán etexilát kezelés nem volt rosszabb (non-inferior) a warfarinnál (a non-interferitásra vonatkozó határ: 2,85 a relatív hazárd és 2,8 a kockázat különbsége esetén) 56

57 26. táblázat: A primer és szekunder hatásossági végpontok (a VTE a MVT és/vagy PE együtt) a kezelés utáni időszak végéig a RE-MEDY vizsgálatban Pradaxa 150 mg naponta kétszer Warfarin Kezelt betegek Rekurrens szimptómás VTE és VTEvel összefüggő halál 26 (1,8%) 18 (1,3%) Relatív hazárd vs, warfarin (95%-os konfidencia intervallum) 1,44 (0,78, 2,64) 18 hónapnál valamilyen eseményt jelentő betegek Kumulatív kockázat 18 hónapnál (%) 1,7 1,4 Kockázat különbség a warfarinhoz képest (%) 0,4 95%-os konfidencia intervallum Szekunder hatásossági végpontok Rekurrens szimptómás VTE és összhalálozás 42 (2,9%) 36 (2,5%) 95%-os konfidencia intervallum 2,12, 3,95 1,77, 3,48 Szimptómás MVT 17 (1,2%) 13 (0,9%) 95%-os konfidencia intervallum 0,69, 1,90 0,49, 1,55 Szimptómás PE 10 (0,7%) 5 (0,4%) 95%-os konfidencia intervallum 0,34, 1,28 0,11, 0,82 VTE-vel összefüggő halál 1 (0,1%) 1 (0,1%) 95%-os konfidencia intervallum 0,00, 0,39 0,00, 0,39 Összhalálozás 17 (1,2%) 19 (1,3%) 95%-os konfidencia intervallum 0,69, 1,90 0,80, 2,07 A RE-SONATE vizsgálat célja a dabigatrán etexilát rekurrens szimptómás MVT és/pe prevenciójában mutatott szuperioritásának értékelése a placebóhoz képest olyan betegeknél, akik már legalább 6-18 hónapja K-vitamin antagonista kezelésben részesülnek. A tervezett kezelés kétszer 150 mg dabigatrán etexilát volt 6 hónapon át, monitorozás szükségessége nélkül. A RE-SONATE vizsgálat igazolta a dabigatrán etexilát placebóhoz viszonyított a recidiváló szimptómás MVT/PE prevenciójában mutatott szuperioritását, beleértve az ismeretlen okú haláleseteket is, a kezelési időszak alatt a kockázat 5,6%-ról 0,4%-ra csökkent (a relatív hazárdon alapuló relatív kockázatcsökkenés 92% (p<0,0001). A primer végpontok szekunder és szenzitivitási elemzése és minden szekunder végpont a dabigatrán etexilát placebóhoz viszonyított szuperioritását igazolta. A vizsgálat magában foglalt egy 12 hónapos megfigyeléses utánkövetést a kezelés befejezését követően. A gyógyszerelés leállítását követően a hatás a megfigyelési időszak végéig fennmaradt, ami arra utal, hogy a kezdeti dabigatrán etexilát kezelés hatása tartós volt. Rebound hatást nem figyeltek meg. A követés végére a VTE események a dabigatrán etexiláttal kezelt betegek 6,9%-ánál, míg a placebót kapók 10,7%-ánál voltak észlelhetők (relatív hazárd 0,61 (95% CI 0,42, 0,88) (p=0,0082). 57

58 27. táblázat: A primer és szekunder hatásossági végpontok (a VTE a MVT és/vagy PE együtt) a kezelés utáni időszak végéig a RE-SONATE vizsgálatban Pradaxa 150 mg naponta kétszer Placebo Kezelt betegek Rekurrens szimptómás VTE és azzal 3 (0,4%) 37 (5,6%) összefüggő halál Relatív hazárd vs placebo (95%-os konfidencia 0,08 (0,02, 0,25) intervallum) A szuperioritásra vonatkozó p-érték < 0,0001 Szekunder hatásossági végpontok Recidiváló szimptómás VTE és összhalálozás 3 (0,4%) 37 (5,6%) 95%-os konfidencia intervallum 0,09, 1,28 3,97, 7,62 Szimptómás MVT 2 (0,3%) 23 (3,5%) 95%-os konfidencia intervallum 0,04, 1,06 2,21, 5,17 Szimptómás PE 1 (0,1%) 14 (2,1%) 95%-os konfidencia intervallum 0,00, 0,82 1,16, 3,52 VTE-vel összefüggő halál 0 (0) 0 (0) 95%-os konfidencia intervallum 0,00, 0,54 0,00, 0,56 Ismeretlen okú halál 0 (0) 2 (0,3%) 95%-os konfidencia intervallum 0,00, 0,54 0,04, 1,09 Összhalálozás 0 (0) 2 (0,3%) 95%-os konfidencia intervallum 0,00, 0,54 0,04, 1,09 A thromboembolia megelőzésére irányuló klinikai vizsgálatok műbillentyű beültetett betegeknél Egy fázis II vizsgálat a dabigatrán etexilátot és a warfarint vizsgálta összesen 252, a közelmúltban (pl. az aktuális kórházi kezelés során) mechanikus műbillentyű beültetésen átesett, valamint mechanikus műbillentyű beültetésen több mint három hónappal korábban átesett betegeknél. Több thromboemboliás eseményt (főként stroke-ot és szimptomatikus/aszimptomatikus műbillentyű-trombózist) és több vérzéses eseményt figyeltek meg a dabigatrán etexilátnál, mint a warfarinnál. A korai posztoperatív szakban lévő betegeknél a jelentős vérzéses események döntően véres pericardialis folyadékgyülem formájában jelentkeztek, különösen azoknál a betegeknél, akik a billentyű-beültetés után korán (a 3. napon) megkezdték a dabigatrán etexilát szedését.(lásd 4.3 pont) 58

59 Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Pradaxa vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az engedélyezett indikációkban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). A naponta kétszer, három egymást követő napon adott (összesen 6 dózis) dabigatrán etexilát farmakokinetikáját és farmakodinámiás tulajdonságait értékelték egy nyílt biztonságossági és tolerancia vizsgálatban 9 serdülőnél (12 - < 18 éves). Minden beteg 1,71 (±10%) mg/ttkg dabigatrán etexilát per os kezdődózist kapott (ez a felnőtt 150 mg/70 kg-os dózis 80%-ának felel meg a betegek testsúlya alapján). A dabigatrán koncentrációk és a klinikai értékelés alapján a dózist ezt követően a 2,14 (±10%) mg/ttkg dabigatrán etexilát céldózisra módosították (ami megfelel a felnőtt dózis 100%-nak a betegek testsúlya alapján). Ez a kisszámú serdülő a dabigatrán etexilát kapszulát jól tolerálta, csak két beteg jelentett három enyhe és átmeneti emésztőrendszeri mellékhatást. A viszonylag alacsony expozíciónak megfelelően az alvadás a 72. órában (feltételezve a dabigatrán mélyponti érték dinamikus egyensúlyi vagy közel dinamikus egyensúlyi állapotát) csak enyhén nyúlt meg, az apti maximum 1,6-szeresre, az ECT 1,86-szorosra és a Hemoclot TI (anti FIIa) 1,36-szorosra nyúlt meg. A 72. órában megfigyelt dabigatrán plazma koncentrációk viszonylag alacsonyak voltak, 32,9 és 97,2 g/ml közötti szinteket mértek a mg közötti végső dózisok esetén (átlagos dózis, 0,493 ng/ml/mg-os normalizált dabigatrán plazmakoncentráció). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Orális adást követően a dabigatrán etexilát gyorsan és teljes mértékben átalakul dabigatránná, ami a plazmában a hatékony forma. Az elsődleges metabolikus út a dabigatrán etexilát prodrug észteráz által katalizált hidrolízisen keresztüli hasítása hatékony dabigatránná. A Pradaxa per os alkalmazását követően a dabigatrán abszolút biohasznosulása körülbelül 6,5%. A Pradaxa egészséges önkénteseknek történő orális adása után a dabigatrán farmakokinetikai profilját a plazmában a plazmakoncentrációk gyors emelkedése jellemzi, a C max 0,5-2 órán belül kialakul a bevételt követően. Felszívódás Egy a dabigatrán etexilát posztoperatív, a műtét után 1-3 órával észlelhető felszívódását értékelő vizsgálat viszonylag lassú felszívódást mutatott egészséges önkéntesekkel összehasonlítva, a plazma koncentráció-idő profil egyenletes volt, magas plazma csúcskoncentrációk nélkül. A plazma csúcskoncentrációk függetlenül az orális gyógyszerformulától a következő tényezők miatt 6 órával a beadást követően alakultak ki a posztoperatív időszakban: anesztézia, gastrointestinális paresis és a műtét hatásai. Egy másik vizsgálatban kimutatták, hogy lassú és elhúzódó felszívódás általában csak a műtét napján észlelhető. A további napokon a dabigatrán felszívódása gyors, és a plazma csúcskoncentrációk 2 órával a gyógyszer beadását követően kialakulnak. Az étkezés nem befolyásolja a dabigatrán etexilát biohasznosulását, de 2 órával megnyújtja a plazma csúcskoncentráció kialakulásához szükséges időt. A C max és az AUC arányos volt a beadott dózissal. A referencia kapszulaformához viszonyítva az orális biohasznosulás egyszeri dózis után 75%-kal, dinamikus egyensúlyi állapotban 37%-kal nőhet, ha a pelleteket a hidroxi-propilmetil-cellulóz (HPMC) kapszulahéj nélkül veszik be. Ezért a klinikai alkalmazás során a HPMC kapszulák épségét mindig meg kell őrizni annak érdekében, hogy elkerüljék a dabigatrán etexilát biohasznosulásának nem tervezett fokozódását (lásd 4.2 pont). Eloszlás A dabigatrán emberi plazmafehérjékhez való alacsony (34-35%) koncentrációjú kötődését figyelték meg. A dabigatrán l-es megoszlási térfogata meghaladja a test teljes víztartalmát, ami a dabigatrán közepes mértékű szöveti megoszlására utal. 59

60 Biotranszformáció A dabigatrán metabolizmusát és kiválasztódását egy adagos, intravénásan beadott, radioizotóppal jelölt dabigatrán beadását követően vizsgálták egészséges férfiaknál. Egyetlen intravénás adag után a dabigatránból származó radioaktivitás elsősorban a vizelettel ürült (85%). A beadott dózis 6%-a ürült a széklettel. A beadott dózis 88-94%-ának megfelelő teljes radioaktivitás volt kinyerhető a beadást követően 168 órával. A dabigatrán farmakológiailag aktív acilglükuronidekké konjugálódik. Négy pozicionális izomer, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglükuronid létezik, amelyek az összes dabigatrán kevesebb, mint 10%-át teszik ki a plazmában. Egyéb metabolitok nyomai csak nagyon érzékeny analitikai módszerekkel voltak kimutathatók. A dabigatrán elsősorban változatlan formában ürül a vizelettel, körülbelül 100 ml/perces sebességgel, ami megfelel a glomeruláris filtrációs rátának. Elimináció A dabigatrán plazmakoncentrációi biexponenciális csökkenést mutattak, az átlagos terminális felezési idő 11 óra volt egészséges, idős vizsgálati személyeknél. Több dózist követően órás terminális felezési időt figyeltek meg. A felezési idő a dózistól független volt. A felezési idő megnyúlt, ha a vesefunkció károsodott, amint azt a 28. táblázat mutatja. Speciális betegcsoportok Veseelégtelenség A fázis I. vizsgálatokban dabigatrán-expozíció (AUC) a Pradaxa orális adását követően körülbelül 2,7-szer nagyobb közepesen súlyos veseelégtelenségben (kreatinin-clearance ml/perc) szenvedő önkénteseknél, mint azoknál, akik nem szenvednek veseelégtelenségben. A súlyos veseelégtelenségben (kreatinin-clearance ml/perc) szenvedő önkéntesek kis részénél a dabigatrán-expozíció (AUC) körülbelül 6-szor nagyobb, a felezési idő pedig 2-szer hosszabb volt, mint a veseelégtelenségben nem szenvedő populációnál megfigyelt értékek (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont). 28. táblázat: Az összdabigatrán felezési ideje egészséges és károsodott veseműködésű vizsgálati személyeknél. glomerulus filtrációs ráta (CrCL,) [ml/perc] gátlag (gcv%; tartomány) felezési idő [óra] 80 13,4 (25,7%; 11,0-21,6) 50 - < 80 15,3 (42,7%;11,7-34,1) 30 - < 50 18,4 (18,5%;13,3-23,0) 30 27,2 (15,3%; 21,6-35,0) Ezen kívül egy prospektív, nyílt elrendezésű, randomizált farmakokinetikai vizsgálatban értékelték a dabigatránexpozíciót (mélyponti érték és csúcsérték) nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, súlyosan károsodott veseműködésű (meghatározás szerint ml/perc közötti kreatinin-clearance [CrCl]) betegek bevonásával, akik 75 mg dabigatrán etexilátot kaptak naponta kétszer. Ez a kezelés 155 ng/ml-es (gcv: 76,9%) geometriai átlagú mélyponti koncentrációt eredményezett, amelyet közvetlenül a következő adag beadása előtt mértek, valamint 202 ng/ml-es (gcv: 70,6%) geometriai átlagú csúcskoncentrációt, amelyet az utolsó adag beadása után két órával mértek. A dabigatrán hemodialízissel történő ürülését 7 végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő, nem pitvarfibrilláló betegen vizsgálták. A dialízist 700 ml/perc dializáló oldat áramlási sebességgel végezték 4 órán át és a véráramlás sebessége 200 ml/perc vagy ml/perc volt. Ez a szabad dabigatrán-koncentrációt 50%-kal, az össz dabigatrán-koncentrációt pedig 60%-kal csökkentette. A 60

61 dialízissel eltávolított gyógyszer mennyisége 300 ml/perces véráramlási sebességig arányos a véráramlás sebességével. A dabigatrán antikoaguláns aktivitása a plazmakoncentráció csökkenésével csökkent és a PK/PD arányt az eljárás nem befolyásolta. A kreatinin-clearance középértéke a RE-LY vizsgálatban 68,4 ml/perc volt. A RE-LY betegeinek csaknem felének (45,8 %) volt a kreatinin-clearence-e > 50 - < 80 ml/perc. A középsúlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (CrCL ml/perc között) a dabigatrán plazmakoncentrációja az adagolás előtt 2,29-szer, adagolás után pedig 1,81-szer volt magasabb a normális veseműködésű betegekkel összehasonlítva (CrCL 80 ml/perc). A RE-COVER vizsgálatban a kreatinin-clearance középértéke 100,4 ml/perc volt. A betegek 21,7%-ának volt enyhe (kreatinin-clearance ml/perc), és 4,5%-ának közepesen súlyos (kreatinin-clearance ml/perc) vesekárosodása. Az enyhe vesekárosodásban 1,8-szer, a középsúlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél pedig 3,6-szer magasabbak voltak a dabigatrán dinamikus egyensúlyi állapotú plazmakoncentrációi, mint azoknál a betegeknél, akiknél 80 ml/percnél magasabb volt a kreatinin-clearance. Hasonló értékeket kaptak a RE-COVER II vizsgálatban is. A RE-MEDY és RE-SONATE vizsgálatokban az átlagos kretainin-clearance érték 90,0 ml/perc, illetve 99,7 ml/perc volt. A kreatinin-clearance a betegek 22,9%-ánál illetve 22,5%-ánál volt ml/perc között, és 4,1%-ánál illetve 4,8%-ánál volt ml/perc között a RE-MEDY és a RE- SONATE vizsgálatoknál. Idős betegek Az idős személyeken végzett fázis I. specifikus farmakokinetikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az AUC 40-60%-kal, és a C max több mint 25%-kal növekedett a fiatal személyekhez képest. Az életkor hatását a dabigatrán-expozícióra a RE-LY vizsgálatban erősítették meg, körülbelül 31%-kal magasabb mélyponti koncentrációkat találtak a 75 éves vagy annál idősebb vizsgálati személyeknél, és körülbelül 22%-kal alacsonyabb mélyponti koncentrációkat mértek 65 év alatti vizsgálati személyeknél a 65 és 75 év közötti személyeknél mérthez képest (lásd 4.2 és 4.4 pont). Májkárosodás Nem észleltek változást a dabigatrán-expozíciójában 12, közepesen súlyos májelégtelenségben (Child Pugh B) szenvedő betegnél a 12 kontrollal összehasonlítva (lásd 4.2 és 4.4 pont). Testtömeg A dabigatrán mélyponti koncentrációi körülbelül 20%-kal alacsonyabbak voltak a 100 kg-nál nagyobb testtömegű betegeknél, mint az kg közöttieknél. A vizsgálati személyek többsége (80,8%) az 50 kg és < 100 kg kategóriába esett, és egyértelmű különbséget nem mutattak ki (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az 50 kg-nál kisebb testtömegű betegekre vonatkozó klinikai adatok korlátozottak. Nem A hatóanyag-expozíció a primer VTE prevenciós vizsgálatokban nőknél körülbelül 40-50%-kal magasabb, de a dózis módosítása nem javasolt. Pitvarfibrilláló betegeknél a nőkben átlagosan 30%-kal voltak magasabban a mélyponti és poszt-dózis koncentrációk. A dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.2 pont). Etnikai vonatkozás: Nem figyeltek meg klinikailag releváns különbséget a dabigatrán farmakokinetikáját és farmakodinámiáját illetően a fehér, afro-amerikai, hispán, japán vagy kínai betegek között. Farmakokinetikai összefüggések Az in vitro interakciós vizsgálatok nem igazolták a citokróm P450 fő izoenzimeinek gátlását vagy indukcióját. Ezt megerősítették egészséges önkénteseken végzett in vivo vizsgálatok, amelyekben nem észleltek interakciót a kezelés és a következő hatóanyagok adását követően: atorvasztatin (CYP3A4), digoxin (P-gp transzporter interakció) és diklofenak (CYP2C9). 61

62 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási és genotoxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban megfigyelt hatások a dabigatrán felerősödött farmakodinámiás hatásának következtében alakultak ki. Nőstények termékenységére kifejtett hatást figyeltek meg csökkent implantációs arány és a preimplantációs veszteség növekedésének formájában 70 mg/kg-os (a betegeknél észlelhető plazma expozíciós szintnél 5-ször nagyobb értékek) dózisoknál. Anyai toxikus dózisok (a betegeknél észlelhető plazma expozíció 5-10-szerese) esetén patkányoknál és nyulaknál a magzati testsúly és életképesség csökkenését és a fötális elváltozások számának növekedését figyelték meg. A pre- és posztnatális vizsgálatban fokozott magzati mortalitást észleltek toxikus anyai dózisok esetén (ez a dózis megfelel a betegeknél megfigyelt dózisoknál 4-szer nagyobb plazma expozíciónak). Patkányokon és egereken végzett élethosszig tartó toxikológiai vizsgálatokban, maximum 200 mg/kg-os dózisig nem találtak bizonyítékot a dabigatrán karcinogén potenciáljára. A dabigatrán, a dabigatrán etexilát mezilát aktív összetevője a környezetben nem bomlik le. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Kapszulatartalom Borkősav Arabmézga Hipromellóz Dimetikon 350 Talkum Hidroxipropilcellulóz Kapszulahéj Karragén Kálium-klorid Titán-dioxid Indigókármin (E132) Hipromellóz Fekete nyomtató tinta Sellak Fekete vas-oxid (E172) Kálium-hidroxid 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Buborékcsomagolás és tartály 3 év A tartály felbontását követően a készítményt 4 hónapon belül fel kell használni. 62

63 6.4 Különleges tárolási előírások Buborékcsomagolás: A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Tartály: A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A tartályt tartsa jól lezárva. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése (10 1, 30 1 vagy 60 1 kemény kapszulát tartalmazó kartondoboz perforált, alumínium, adagonként perforált buborékcsomagolással. Gyűjtőcsomagolás, ami 3 doboz 60 1 (180) darab kemény kapszulát tartalmazó kartondoboz perforált, alumínium, adagonként perforált buborékcsomagolással. Gyűjtőcsomagolás, ami 2 doboz 50 1 (100) darab kemény kapszulát tartalmazó kartondoboz perforált, alumínium, adagonként perforált buborékcsomagolással. 6 buborékcsomagolás csíkot (60 1) tartalmazó kartondoboz adagonként perforált, alumínium, fehér buborékcsomagolással. 60 kemény kapszulát tartalmazó polipropilén tartály csavaros kupakkal. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések A Pradaxa kemény kapszula buborékcsomagolásból történő kivétele során a következő utasításokat kell betartani: Egy önálló buborékcsomagolás részt le kell tépni a perforált vonal mentén a buborékcsomagolásról. A védőfóliát fel kell tépni, és ezután a kapszula kivehető. A kemény kapszulát nem szabad átnyomni a fólián. A buborékcsomagolást csak addig tépje fel, ameddig a Pradaxa kapszula kivételéhez szükséges. A kemény kapszula tartályból történő kivétele során a következő utasításokat kell figyelembe venni: A kupak lenyomást követően fordítással nyitható. A kapszula kivételét követően a kupakot azonnal vissza kell tenni a tartályra, és azt szorosan le kell zárni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D Ingelheim am Rhein Németország 63

64 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/08/442/005 EU/1/08/442/006 EU/1/08/442/007 EU/1/08/442/008 EU/1/08/442/014 EU/1/08/442/015 EU/1/08/442/ A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: március 18. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: január A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján ( található. 64

65 1. A GYÓGYSZER NEVE Pradaxa 150 mg kemény kapszula 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 150 mg dabigatrán etexilát kemény kapszulánként (mezilát formában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula. Sárgás színű pelletekkel töltött, 0 -es méretű kapszula, melynek felső része világoskék színű, átlátszatlan, alsó része fehér színű, átlátszatlan. A felső rész a Boehringer Ingelheim cég jelzésével van ellátva, az alsó rész R150 felirattal jelölt. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő felnőtt betegeknél, akiknél egy vagy több kockázati tényező áll fenn, mint például korábbi stroke vagy tranziens ischaemiás attack (TIA), életkor 75 év, szívelégtelenség ( NYHA II. stádium), diabetes mellitus, hypertonia. Mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelése, és a MVT és PE kiújulásának megelőzése felnőtt betegeknél. 4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő felnőtt betegeknél, egy vagy több rizilótényezővel (SPAF) Mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelése, és a MVT és PE kiújulásának megelőzése felnőtt betegeknél. A Pradaxa adagolási javaslata SPAF, MVT és PE esetén az 1. táblázatban található. 65

66 1. táblázat: Adagolási javaslat SPAF, MVT és PE esetén A stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, egy vagy több rizikótényezővel rendelkező felnőtt betegeknél (SPAF) A mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelése és a MVT és PE kiújulásának megelőzése felnőtt betegeknél (MVT/PE) Javasolt dózis 300 mg Pradaxa naponta kétszer 1 darab 150 mg-os kapszula formájában 300 mg Pradaxa naponta kétszer 1 darab 150 mg-os kapszula formájában legalább 5 napos parenterális antikoaguláns kezelést követően Dóziscsökkentés javasolt 80 éves és annál idősebb betegek 220 mg Pradaxa naponta kétszer 1 darab 110 mg-os Egyidejűleg verapamilt kapó betegek kapszula formájában Dóziscsökkentés megfontolandó év közötti betegek a Pradaxa napi dózisa 300 mg vagy 220 mg, amit egyénileg, a thromboemboliás kockázat és a Közepesen súlyos vesekárosodásban vérzésveszély alapján kell meghatározni szenvedő betegek (CrCL ml/perc) Gastritisben, oesophagitisben vagy gastrooesophagealis refluxban szenvedő betegek További, fokozott a vérzési kockázatú betegek Az MVT/PE-s betegek esetén a Pradaxa 220 mg-os napi dózisának napi kétszer 1 darab 110 mg-os kapszula formájában történő szedésére vonatkozó javaslat farmakokinetikai és farmakodinámiás elemzéseken alapul, és klinikai körülmények között nem vizsgálták ezt az adagolási módot. Továbbiakat lásd lent, valamint a 4.4, 4.5, 5.1 és 5.2 pontokban. A Pradaxával szembeni intolerancia esetében a betegeket utasítani kell, hogy azonnal forduljanak kezelőorvosukhoz, hogy az megfelelő alternatív kezelésre válthasson a pitvarfibrillációval kapcsolatos stroke és szisztémásemlólia-prevenció vagy MVT/PE megelőzése érdekében. A vesefunkció ellenőrzése a Pradaxa-kezelés megkezdése előtt és a kezelés során Minden betegnél, különösen az idős betegeknél (75 év felett), mivel a vesekárosodás gyakorisága ebben a korosztályban nagyobb: A Pradaxa-kezelés elkezdése előtt a kreatinin-clearance (CrCL) meghatározásával a vesefunkciót ellenőrizni kell annak érdekében, hogy kizárhatóak legyenek azok a betegek, akik súlyos vesekárosodásban szenvednek (azaz: CrCL < 30 ml/perc) (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). A veseműködést ellenőrizni kell, ha a kezelés alatt a veseműködés rosszabbodására lehet számítani (pl. hypovolaemia, dehidráció és bizonyos gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén). További követelmények enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél és 75 év feletti betegeknél: A Pradaxával kezelt betegek veseműködését évente legalább egyszer, bizonyos klinikai helyzetekben pedig, amikor a veseműködés romlására vagy (további) rosszabbodására lehet számítani (pl. hypovolaemia, dehidráció, bizonyos gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén stb.), szükség szerint gyakrabban kell ellenőrizni. 66

67 A vesefunkció (ml/percben mért CrCL) becslésére a Cockcroft-Gault módszert használják. A kezelés időtartama A Pradaxa-kezelés időtartamát SPAF, MVT és PE esetén a 2. táblázat ismerteti. 2. táblázat: A kezelés időtartama SPAF, MVT/PE esetén Javallat SPAF MVT/PE A kezelés időtartama A kezelést hosszú távon folytatni kell. A kezelés időtartamát egyénileg, a kezelés előnyeinek és a vérzés kockázatának gondos értékelését követően kell meghatározni (lásd 4.4 pont). A rövid időtartamú terápiának (legalább 3 hónap) az átmeneti rizikófaktorokon (pl. műtét a közelmúltban, trauma, immobilizáció), míg a hosszú távú kezelésnek a folyamatosan fennálló kockázati tényezőkön vagy idiopátiás MVT-n illetve PE-n kell alapulnia. Elfelejtett dózis A Pradaxa kimaradt adagja pótolható legkésőbb 6 órával a következő esedékes adag előtt. A következő esedékes adag előtti 6 órán belül az elfelejtett dózist ki kell hagyni. Nem szabad kétszeres adagot alkalmazni a kihagyott adag pótlására. A Pradaxa-kezelés leállítása A Pradaxa-kezelés csak orvosi javaslatra állítható le. A betegeknek gastrointestinalis tünetek, pl. dyspepsia megjelenése esetén tájékoztatniuk kell kezelőorvosukat (lásd 4.8. pont). Átállítás Pradaxa-kezelésről parenterális antikoaguláns-kezelésre: A Pradaxáról parenterális antikoaguláns-kezelésre történő átállításkor javasolt 12 órát várni az utolsó adag Pradaxa bevétele után (lásd 4.5 pont). Parenterális antikoagulánsokról Pradaxára: Az antikoaguláns kezelés következő adagjának esedékessége előtt 0-2 órával a parenterális antikoaguláns-kezelést le kell állítani és a Pradaxa-kezelést meg kell kezdeni, illetve a folyamatos kezelés (pl. intravénás nem frakcionált heparin (UFH)) esetén az antikoaguláns terápia leállításakor kell megkezdeni a Pradaxa alkalmazását. (lásd 4.5 pont). Pradaxáról K-vitamin antagonistákra (KVA): A KVA adagolásának elkezdését a következők szerint a CrCL alapján kell időzíteni: CrCL 50 ml/perc, a KVA adagolását 3 nappal a Pradaxa adagolásának abbahagyása előtt kell elkezdeni. CrCL 30 - < 50 ml/perc, a KVA adagolását 2 nappal a Pradaxa adagolásának abbahagyása előtt kell elkezdeni. Mivel a Pradaxa befolyásolhatja a Nemzetközi Normalizált Arányt (INR-t), az INR csak akkor mutatja megfelelően a KVA hatását, ha a Pradaxát már leglább 2 napja leállították. Addig az INR értékeket óvatosan kell értelmezni. 67

68 KVA-ról Pradaxára: A KVA-t le kell állítani. A Pradaxa adása akkor kezdhető el, ha az INR < 2,0. Cardioversio (SPAF) A betegek a cardioversio alatt folytathatják a Pradaxa szedését. Katéteres ablatio pitvarfibrilláció esetén (SPAF) Végezhető katéteres ablatio napi kétszer 150 mg Pradaxa-kezelésben részesülő betegeknél. Nincs szükség a Pradaxa-kezelés megszakítására (lásd 5.1 pont). Perkután koronáriaintervenció (PCI) stent alkalmazásával (SPAF) A nem valvularis pitvarfibrilláló betegek esetén, akiken stent alkalmazásával végeztek PCI-t, a hemosztázis elérése után, a Pradaxa más trombocita--aggregáció gátlókkal együtt is alkalmazható (lásd 5.1 pont). Speciális betegcsoportok Idősek E betegpopulációt érintő dózismódosításokat lásd fent az 1. táblázatban. Fokozott vérzési kockázatú betegek A fokozott vérzési kockázatú betegeket (lásd 4.4, 4.5, 5.1 és 5.2 pont) klinikailag szorosan kell monitorozni (keresni kell a vérzés vagy anaemia jeleit). A dózis módosítását az orvos dönti el a potenciális előnyök és a kockázatok betegenként egyénileg történő mérlegelése után (lásd 1. táblázat fent). Az alvadási vizsgálat (lásd 4.4) segíthet azonosítani a túlzott dabigatran-expozíció miatt fokozott vérzési kockázatú betegeket. Ha túlzott dabigatran-expozíciót mutatnak ki nagy vérzéskockázatú betegnél, 220 mg-os csökkentett napi dózis adása javasolt napi kétszer egy darab 110 mg-os kapszula formájában. Klinikailag jelentős vérzés jelentkezése esetén a kezelést meg kell szakítani. Gastritis, oesophagitis vagy gastrooesophagealis reflux esetén a gastointestinalis vérzés fokozott kockázata miatt csökkentett dózis alkalmazása javasolt (lásd 1. táblázat fent és 4.4 pont). Vesekárosodás A Pradaxa-kezelés a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (30 ml/perc alatti CrCL) ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A dózis módosítása enyhe (CrCL ml/perc) vesekárosodásban) nem szükséges. Közepesen súlyos vesekárosodásban (CrCL ml/perc) szenvedő betegek ajánlott Pradaxa-dózisa szintén 300 mg (naponta kétszer egy darab 150 mg-os kapszula formájában). Mindazonáltal a magas vérzési kockázatú betegeknél a Pradaxa napi dózisának 220 mg-ra (kétszer egy darab 110 mg-os kapszula formájában) való csökkentése is megfontolandó (lásd 4.4 és 5.2 pont). A vesekárosodásban szenvedő betegek szoros klinikai megfigyelése javasolt. A Pradaxa egyidejű alkalmazása gyenge és közepesen erős P-glikoprotein (P-gp) inhibitorokkal, pl. amiodaronnal, kinidinnel vagy verapamillal (SPAF, MVT/PE) A dózis módosítása nem szükséges amiodaronnal vagy kinidinnel történő együttes alkalmazáskor (lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont). Dóziscsökkentés javasolt azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg verapamilt is kapnak (lásd 1. táblázat fent, valamint 4.4 és 4.5 pont). Ebben az esetben a Pradaxát és a verapamilt egyszerre kell bevenni. 68

69 Testtömeg A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont), de az 50 kg alatti testtömegű betegeknél szoros klinikai követés javasolt (lásd 4.4 pont). Nem A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Pradaxának nincs releváns alkalmazása a gyermekeknél a következő indikációban: a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeken. A Pradaxa biztonságosságát és hatásosságát gyerekeknél a születéstől 18 éves korig még nem igazolták az MVT/PE vonatkozásában. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8 és 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Az alkalmazás módja A Pradaxa szájon át történő alkalmazásra való A kapszulák étkezés közben, vagy étkezések közötti időben egyaránt bevehetők. A Pradaxát egészben, a gyomorba jutás elősegítése érdekében egy pohár vízzel kell lenyelni. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ne nyissák ki a kapszulát, mivel ez fokozhatja a vérzés veszélyét (lásd 5.2 és 6.6 pont). 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység Súlyos vesekárosodás (CrCL <30 ml/perc) Aktív, klinikailag jelentős vérzés A vérzés megnövekedett kockázatával járónak látszó sérülések vagy egyéb állapotok., Ezek közé tartozhat a fennálló vagy korábbi gastrointestinalis fekélybetegség, nagy vérzésveszéllyel járó rosszindulatú daganat, korábbi agy- vagy gerincvelő-sérülés, korábbi agy-, gerinc- vagy szemműtét, korábbi intracranialis vérzés, ismert vagy feltételezett nyelőcső varixok, arteriovenosus malformatiók, ér-aneurysmák vagy jelentős intraspinalis vagy intracerebralis érrendellenességek Más antikoagulánssal, pl. nem frakcionált heparinnal (UFH), alacsony molekulasúlyú heparinokkal (enoxaparin, dalteparin, stb.), heparin-származékokkal (fondaparin, stb.), orális antikoagulánsokkal (warfarin, rivaroxabán, apixabán, stb.) történő egyidejű kezelés, kivéve bizonyos speciális eseteket. Ezek lehetnek az antikoaguláns terápia átállítás speciális időszakai. (lásd 4.2 pont), amikor az UFH-t a centrális vénás vagy artériás kanül nyitvatartásához szükséges dózisban adják vagy UHF adása szükséges katéteres ablatio alatt pitvarfibrilláció esetén (lásd 4.5 pont) Májkárosodás vagy májbetegség, aminek hatása lehet a túlélésre Egyidejű kezelés a következő erős P-gp inhibitorokkal: szisztémás ketokonazollal, ciklosporinnal, itrakonazollal vagy dronedaronnal (lásd 4.5 pont) Antikoaguláns kezelést igénylő műbillentyű beültetés (lásd 5.1 pont) 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Vérzésveszély A Pradaxát óvatosan kell alkalmazni olyan állapotokban, amelyek fokozott vérzésveszéllyel járnak, vagy azokban az esetekben, amikor az egyidejű gyógyszerelés a thrombocyta aggregáció gátlásával 69

70 befolyásolja a haemostasist. A vérzés a Pradaxa-kezelés során bárhol jelentkezhet. A haemoglobinszint és/vagy a hematokrit-érték tisztázatlan csökkenése vagy vérnyomásesés esetén vérzésforrást kell keresni. Életveszélyes vagy nem kontrollálható vérzések esetén, amikor a dabigatrán antikoaguláns hatásának gyors felfüggesztésére van szükség, specifikus antagonista szer (Praxbind, idarucizumab) áll rendelkezésre (lásd 4.9 pont). Klinikai vizsgálatban a Pradaxa esetén nagyobb arányban észleltek jelentős gastrointestinalis (GI) vérzést időseknél ( 75 év), a napi kétszer 150 mg Pradaxa esetében. További kockázati tényezők többek között említhető (lásd 3. táblázat) a thrombocyta aggregáció gátló gyógyszerek, pl. a klopidogrél és az acetilszalicilsav (ASA) vagy a nem szteroid gyulladáscsökkentős szerek (NSAID) alkalmazása, valamint az oesophagitis, gastritis vagy gastrooesophagealis reflux fennállása. Kockázati tényezők A 3. táblázat összefoglalja a vérzésveszélyt fokozó tényezőket. 3. táblázat. A vérzésveszélyt fokozó kockázati tényezők Farmakodinámiás és kinetikai tényezők A dabigatrán plazmaszintjét emelő tényezők 75 év feletti életkor Jelentős: Középsúlyos vesekárosodás (30-50 ml/perc CrCL) Erős P-gp inhibitorok (lásd 4.3 és 4.5 pont) Egyidejű gyógyszerelés gyenge és közepesen erős P-gp inhibitorokkal (pl. amiodaron, verapamil, kinidin és tikagrelor, lásd és 4.5 pont) Kisebb: Alacsony testtömeg (< 50 kg) Farmakodinámiás interakciók (lásd 4.5 pont) ASA és egyéb thrombocyta aggregáció gátló gyógyszerek, pl. a klopidogrél NSAID SSRI-k vagy SNRI-k Egyéb, a haemostasist rontó gyógyszerek Speciális vérzésveszéllyel járó betegségek / beavatkozások Veleszületett vagy szerzett véralvadási zavarok Thrombocytopenia vagy funkcionális thrombocyta károsodás Közelmúltban végzett biopszia vagy jelentős trauma Bakteriális endocarditis Oesophagitis, gastritis vagy gastrooesophagealis reflux Ötven kilogrammnál kisebb testtömegű betegekre vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre (lásd 5.2 pont). Óvintézkedések és a vérzésveszély kezelése A vérzéses szövődmények kezelését lásd még a 4.9 pontban. Előny/kockázat arány mérlegelése 70

71 Olyan károsodások, állapotok, eljárások és/vagy gyógyszeres kezelés (pl. NSAID-ok, alvadásgátók, SSRI-k és SNRI-k, lásd 4.5 pont) esetén, amelyek jelentős mértékben fokozzák a major vérzés veszélyét, a haszon-kockázat arány gondos elemzésére van szükség. A Pradaxa csak akkor adható, ha a haszon felülmúlja a vérzési kockázatokat. Szoros klinikai megfigyelés A vérzés vagy anaemia jeleinek szoros megfigyelése javasolt a teljes kezelési időszakban, különösen e tényezők együttes fennállása esetén (lásd a fenti 3. táblázat). Fokozott figyelem szükséges a Pradaxa, illetve a verapamil, az amiodaron, a kinidin vagy a klaritromicin (P-gp inhibitorok) egyidejű alkalmazásakor, különösen vérzés esetén, elsősorban enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekben (lásd 4.5 pont). A vérzés jeleinek szoros megfigyelése javasolt az NSAID-okkal egyidejűleg kezelt betegek esetében (lásd 4.5 pont). A Pradaxa-kezelés leállítása Akut veseelégtelenség fellépése esetén a Pradaxa-kezelést le kell állítani (lásd 4.3 pont). Súlyos vérzés jelentkezése esetén a kezelést le kell állítani, meg kell keresni a vérzés forrását, és megfondolandó a Praxbind, egy specifikus antagonista szer (idarucizumab) használata (lásd 4.9 pont, A vérzéses szövődmények kezelése). Dóziscsökkentés A dóziscsökkentést mérlegelni kell, illetve a javasolt dóziscsökkentés a 4.2 pontban olvasható. Protonpumpa-inhibitorok használata A gastrointestinalis vérzés megelőzésére mérlegelhető egy protonpumpa-inhibitor (PPI) adása. Laboratóriumi koagulációs paraméterek Noha a Pradaxa általánosságban nem teszi szükségessé a rutinszerű antikoaguláns monitorozást, a további kockázati tényezők jelenléte esetén a dabigatránnal összefüggő alvadásgátlás mérése segíthet meghatározni a túlzott dabigatran-expozíciót. Hasznos információval szolgálhat a hígított thrombin idő (dtt), az ekarin alvadási idő (ECT) és az aktivált parciális thromboplastin idő (aptt), de az eredményeket körültekintéssel kell értékelni a vizsgálatok közötti variabilitás miatt (lásd 5.1 pont). A Nemzetközi Normalizált Arány (INR) mérése a Pradaxát kapó betegeknél nem megbízható, és fals pozitív INR emelkedésről számoltak be. Ezért INR vizsgálatot nem szabad végezni. A 4. táblázat a véralvadási vizsgálatoknak azokat a mélyponti küszöbértékeit mutatja, amelyek fokozott vérzésveszélyt jelenthetnek (lásd 5.1 pont). 4. táblázat. A véralvadási vizsgálatok mélyponti küszöbértékei, amelyek fokozott vérzésveszélyt jelenthetnek Vizsgálat (mélyponti érték) dtt [ng/ml] > 200 ECT [a normálérték felső határának x-szerese] > 3 Indikáció SPAF és MVT/PE aptt [a normálérték felső határának x-szerese] > 2 INR Nem szabad végezni 71

72 Fibrinolitikus hatású gyógyszerek alkalmazása az akut ischaemiás stroke kezelésére Fibrinolitikus hatású gyógyszerek alkalmazása mérlegelhető az akut ischaemiás stroke kezelésére, ha a beteg dtt-, ECT- (Ecarin Clotting Time, ecarin alvadási idő) vagy PTT-értéke nem haladja meg a helyi referencia tartomány szerinti normál érték felső határát (upper limit of normal, ULN). Műtét és beavatkozások Pradaxát kapó betegeknél műtét vagy invazív beavatkozás esetén fokozott a vérzésveszély. Ezért a műtéti beavatkozás a Pradaxa ideigleges leállítását teheti szükségessé. A betegek a cardioversio alatt folytathatják a Pradaxa szedését. Nincs szükség a Pradaxa-kezelés (napi kétszer 150 mg) megszakítására a pitvarfibrilláció miatt katéteres ablatióban részesülő betegeknél (lásd 4.2 pont). Óvatosság szükséges, és az alvadásgátló hatás ellenőrzése elengedhetetlen, ha a kezelést intervenció miatt ideiglenesen leállítják. A dabigatrán clearance-e veseelégtelenségben szenvedő betegeknél megnyúlhat (lásd 5.2 pont). Ezt minden beavatkozás előtt figyelembe kell venni. Ilyen esetben alvadási vizsgálat (lásd 4.4 és 5.1 pont) segíthet eldönteni, hogy a haemostasis még károsodott-e. Akut műtét vagy sürgős beavatkozások A Pradaxa adását átmenetileg le kell állítani. Ha az antikoaguláns hatás gyors felfüggesztésére van szükség, rendelkezésre áll a Pradaxa specifikus antagonista szere (Praxbind, idarucizumab) (lásd 4.9 pont). A dabigatrán kezelés felfüggesztése a betegeket az alapbetegségük miatti thrombotikus kockázatnak teszi ki. A Pradaxa kezelés a Praxbind (idarucizumab) adása után 24 órával újra elkezdhető, ha a beteg klinikailag stabil állapotban van, és a megfelelő hemosztázis kialakult. Szubakut műtét/beavatkozások A Pradaxa adását átmenetileg le kell állítani. A műtétet/bevatkozást lehetőség szerint az utolsó dózis után legalább 12 óráig halasztani kell. Ha a műtét nem halasztható, fokozott vérzésveszélyre lehet számítani. A vérzésveszélyt és a beavatkozás sürgősségét mérlegelni kell egymással szemben. Elektív műtét Ha lehetséges, a Pradaxát az invazív vagy műtéti beavatkozás előtt legalább 24 órával le kell állítani. Nagyobb vérzésveszély vagy nagy műtét esetén, amikor teljes hemosztázisra lehet szükség, mérlegelni lehet a Pradaxa 2-4 nappal a műtét előtt történő leállítását. Az 5. táblázat összefoglalja az invazív vagy sebészi beavatkozások előtti leállításra vonatkozó szabályokat. 5. táblázat. Az invazív vagy sebészi beavatkozások előtti leállításra vonatkozó szabályok. Vesefunkció Becsült felezési idő A Pradaxát elektív műtét előtt le kell állítani Nagy vérzési kockázat vagy (CrCL ml/perc) (óra) jelentős műtét Átlagos kockázat 80 ~ 13 2 nappal előtte 24 órával előtte 50 - < 80 ~ nappal előtte 1-2 nappal előtte 30 - < 50 ~ 18 4 nappal előtte 2-3 nappal előtte (> 48 óra) 72

73 Spinalis anaesthesia /epiduralis anaesthesia /lumbalpunctio Az olyan beavatkozások esetén, mint a spinalis anaesthesia, a haemostasiás rendszer teljes működésére szükség lehet. A spinalis vagy epiduralis haematoma veszélye fokozott lehet traumás vagy ismételt punctio, valamint epiduralis kanülök tartós alkalmazása esetén. A kanül eltávolítása után legalább 2 órának kell eltelnie a Pradaxa első dózisának a beadásáig. Ezeknél a betegeknél gyakran kell ellenőrizni a spinalis vagy epiduralis haematoma neurológiai jeleit és tüneteit. Posztopertív időszak Invazív eljárást vagy sebészi beavatkozást követően a Pradaxa-kezelést olyan hamar kell folytatni/újrakezdeni, amennyire a klinikai helyzet megengedi, illetve az adekvát haemostasis kialakult. Óvatosan kell kezelni a vérzésveszélynek vagy túlzott expozíciónak kitett (nevezetesen középsúlyos vesekárosodásban szenvedő (CrCL ml/perc)) betegeket (lásd 4.4 és 5.1 pont). Nagy műtéti mortalitási kockázatú és thromboemboliás eseményre hajlamosító intrinsic rizikófaktorral rendelkező betegek Ezen betegekre vonatkozóan a Pradaxa hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó adatok korlátozottak, ezért csak óvatosan kezelhetők. Májkárosodás A fő vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek a májenzimértékei a normál érték felső határának (ULN) kétszeresét meghaladták. Ebben a beteg alcsoportban nem áll rendelkezésre klinikai vizsgálati tapasztalat, ezért a Pradaxa alkalmazása ebben a betegcsoportban nem javasolt. Kontraindikációt jelent bármilyen májkárosodás vagy májbetegség, aminek várhatóan hatása lehet a túlélésre (lásd 4.3 pont). Interakció a P-gp induktorokkal A P-gp induktorok egyidejű adása várhatóan csökkenti a dabigatrán plazmakoncentrációit, ezért együttadásukat kerülni kell (lásd 4.5 és 5.2 pont). Myocardialis infarctus (MI) A fázis III. RE-LY vizsgálatban (SPAF, lásd 5.1 pont) az MI éves abszolút aránya 0,82% volt a napi kétszer 110 mg dabigatrán etexilátot, 0,81% a napi kétszer 150 mg dabigatrán etexilátot és 0,64% a warfarint kapó betegeknél, ami a dabigatrán 29, ill. 27%-os relatív kockázatnövekedését jelenti a warfarinhoz képest. A kezeléstől függetlenül a MI legmagasabb abszolút kockázatát találták a következő alcsoportokban, hasonló relatív kockázattal: korábban MI-on átesett betegek, 65 év feletti, diabeteses vagy koszorúér betegségben szenvedő betegek, 40%-nál alacsonyabb bal kamrai ejekciós frakciójú betegek, és középsúlyos veseműködési zavarrban szenvedő betegek. Továbbá nagyobb MI kockázatot találtak az egyidejűleg ASA-t és klopidogrélt vagy klopidogrélt önmagában szedő betegeknél. A három aktív kontrollos, MVT/PE fázis III. vizsgálatban nagyobb gyakorisággal észlelték MI jelentkezését azoknál a betegeknél, akik dabigatrán etexilátot kaptak, mint azoknál, akiket warfarinnal kezeltek: 0,4% vs. 0,2% a rövid távú RE-COVER és RE-COVER II vizsgálatokban; és 0,8% vs. 0,1% a hosszú távú RE-MEDY vizsgálatban. A növekedés ebben a vizsgálatban statisztikailag szignifikáns volt (p=0,022). 73

74 A RE-SONATE vizsgálatban, amelyben a dabigatrán etexilátot placebóval hasonlították össze, a MI gyakorisága 0,1% volt a dabigatrán etexilátot kapó, és 0,2% a placebót kapó betegeknél. Aktív daganatos betegségben szenvedők (MVT/PE) A hatásosságot és biztonságosságot aktív daganatos betegségben szenvedő betegek MVT/PE kezelésére nem igazolták. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Transzporter interakciók A dabigatrán etexilát az efflux transzporter P-gp szubsztrátja. A P-gp inhibitorok (lásd 6. táblázat) egyidejű adása várhatóan emelkedett dabigatrán plazmakoncentrációkat eredményez. Hacsak a leírásban nem szerepel más, a dabigatrán és erős P-gp inhibitor együttadása esetén szoros klinikai ellenőrzés (vérzés vagy anaemia jeleinek figyelése) szükséges. Egyes P-gp inhibitorok együttadása esetén dóziscsökkentésre lehet szükség (lásd 4.2, 4.3, 4.4 és 5.1 pont). 6. táblázat. Transzporter interakciók P-gp inhibitorok Az egyidejű használat ellenjavallt (lásd 4.3 pont) Ketokonazol Dronedaron Itrakonazol és ciklosporin A ketokonazol egyetlen 400 mg-os orális adagját követően 2,38-szorosára emelkedett a dabigatrán AUC 0- és 2,35-szorosára a C max értéke, napi egyszer 400 mg ketokonazol ismételt orális adása esetén pedig a dabigatrán AUC 0-2,53-szorosára a C max pedig 2,49-szorosára nőtt. A dabigatrán és a dronedaron együttes adása esetén 400 mg dronedaron ismételt, napi kétszeri adagolása mellett a dabigatrán AUC 0- és C max értékei sorrendben kb. 2,4-szeresére, illetve 2,3-szeresére, 400 mg dronedaron egyszeri alkalmazása után pedig sorrendben kb. 2,1-szeresére, illetve 1,9-szeresére nőttek. In vitro vizsgálatok eredményei alapján a ketokonazolhoz hasonló hatások várhatók. Az egyidejű használat nem javasolt Takrolimusz Megállapították, hogy a takrolimusz in vitro hasonló mértékű inhibitoros hatással van a P-gp-re, mint amit az itrakonazol és a ciklosporin esetén észleltek. A dabigatrán etexilátot klinikailag nem vizsgálták takrolimusszal együtt. Ugyanakkor egy másik P-gp szubsztráttal (everolimusz) nyert kevés klinikai adat arra utal, hogy a takrolimusszal való P-gp gátlás gyengébb, mint amit az erős P-gp inhibitorok mellett észleltek. Óvatosság szükséges az egyidejű alkalmazás esetén (lásd 4.2 és 4.4 pont) Verapamil Ha a dabigatrán etexilátot (150 mg) szájon át adagolt verapamillal adták együtt, a dabigatrán C max - és AUC-értékei megnövekedtek, a változás nagysága azonban a beadás idejétől és a verapamil gyógyszerformájától függően eltérő volt. (lásd 4.2 és 4.4 pont). A dabigatrán-expozíció legnagyobb mértékű növekedését akkor figyelték meg, amikor a verapamil azonnali hatóanyagleadású gyógyszerformájának 74

75 első dózisát a dabigatrán etexilát bevétele előtt 1 órával alkalmazták (a C max kb. 2,8-szeresére, az AUC kb. 2,5-szeresére növekedett). A hatás progresszíven csökkent retard gyógyszerforma alkalmazásakor (a C max kb. 1,9-szeresére, az AUC kb. 1,7-szeresére nőtt), illetve a verapamil ismételt adagolásakor (a C max kb. 1,6-szeresére, az AUC kb. 1,5-szeresére nőtt). Amiodaron Kinidin Klaritromicin Tikagrelor Nem alakult ki számottevő kölcsönhatás, ha a dabigatrán etexilát alkalmazása után 2 órával később adagolták a verapamilt (a C max kb. 1,1-szeresére, az AUC kb. 1,2-szeresére növekedett). Ezt azzal magyarázzák, hogy a dabigatrán felszívódása 2 óra alatt lezajlik. Ha a Pradaxát 600 mg-os egyszeri dózisban szájon át adagolt amiodaronnal adták együtt, az amiodaron és aktív metabolitja, a DEA felszívódásának mértéke és sebessége gyakorlatilag változatlan maradt. A dabigatrán AUC-je 1,6-szeresére, a C max értéke pedig 1,5-szeresére nőtt. Ennek a kölcsönhatásnak a mechanizmusa nem teljesen tisztázott. Az amiodaron hosszú felezési idejére való tekintettel a kölcsönhatás lehetősége még az amiodaron leállítását követően több héttel is fennállhat. (lásd 4.2 és 4.4 pont). A kinidint 200 mg-os dózisban 2 óránként adták 1000 mg-os összdózisig. A dabigatrán etexilátot naponta kétszer adták 3 egymást követő napon, a harmadik napon kinidinnel vagy anélkül. A dabigatrán AUC τ,ss értéke 1,53-szorosára, a C max,ss értéke pedig 1,56-szorosára nőtt a kinidin egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.2 és 4.4 pont). Amikor egészséges önkénteseknek klaritromicint (naponta kétszer 500 mg-os adagban) adtak együtt dabigatrán etexiláttal, 1,19-szoros AUC- és 1,15-szoros C max -növekedést mértek. A dabigatrán etexilát 75 mg-os egyszeri adagját egyidejűleg alkalmazva tikagrelor 180 mg-os telítő dózisával, a dabigatrán AUC 1,73-szorosára, a C max 1,95-szorosára nőtt. A tikaglerol napi kétszer 90 mg-os dózisú ismételt adagolását követően a dabigatrán-expozíció növekedéseként a C max 1,56-szoros, az AUC 1,46 szoros lett. 180 mg telítő dózisú tikagrelor és 110 mg dabigatrán etexilát egyidejű alkalmazása (dinamikus egyensúlyi állapotban) a dabigatrán AUC t,ss értékét 1,49-szorosára, a C max, ss értéket 1,65-szorosára emelte az önmagában adott dabigatrán etexiláthoz képest. Ha a tikagrelor 180 mg-os telítő dózisát 2 órával a 110 mg dabigatrán etexilát után adták (dinamikus egyensúlyi állapotban), a dabigatrán AUC t,ss értéke kisebb mértékben, 1,27-szorosára, a C max,ss pedig 1,23-szorosára nőtt, az önmagában adott dabigatrán etexiláttal összehasonlítva. Ez a lépcsőzetes terápia a javasolt adagolási mód a telítő dózisú tikagrerol terápia indításakor. Pozakonazol Naponta kétszer 90 mg tikagrelor (fenntartó dózis) együttadása 110 mg dabigatrán etexiláttal az illesztett dabigatrán AUC t,ss értékét 1,26-szorosára, a C max,ss értéket pedig 1,29-szorosára növelte az önmagában adott dabigatrán etexiláthoz képest. A pozakonazol szintén gátolja bizonyos mértékben a P-gp-t, de ezt klinikailag nem vizsgálták. Óvatosság szükséges, ha a Pradaxát pozakonazollal egyidejűleg alkalmazzák. P-gp induktorok Az egyidejű alkalmazás kerülendő. pl. rifampicin, lyukaslevelű orbáncfű (Hypericum Egyidejű adásuk várhatóan a dabigatrán koncentrációk csökkenését eredményezi. 75

76 perforatum), karbamazepin, vagy fenitoin A teszt-induktor rifampicin 7 napon át napi egyszeri 600 mg dózisban alkalmazott előzetes (pre-dose) adagolása a dabigatrán csúcskoncentrációját 65,5%-kal, a teljes expozícióját pedig 67%-kal csökkentette. A rifampicin-kezelés leállítását követő 7. napra az indukáló hatás csökkent és a dabigatran-expozíció közel a referenciaszintet érte el. A biohasznosulás további növekedését a következő 7 napban nem figyelték meg. Proteázinhibitorok, pl. ritonavir Az egyidejű használat nem javasolt pl. ritonavir és annak más proteázinhibitorokkal való kombinációi Befolyásolják a P-gp-t (gátoják vagy indukálják). Ezeket nem vizsgálták és ezért egyidejű alkalmazásuk a Pradaxával nem javasolt. P-gp szubsztrát Digoxin Egy 24 egészséges önkéntesen végzett vizsgálatban, melyben a Pradaxát digoxinnal adták együtt, nem észleltek változást a digoxin, illetve klinikailag jelentős változást a dabigatrán-expozícióban. Antikoagulánsok és thrombocyta aggregáció gátló gyógyszerek Nincs vagy csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre a következő kezelésekre, melyek fokozhatják a vérzésveszélyt, ha a Pradaxával egyidejűleg alkalmazzák őket: antikoagulánsok, pl nem frakcionált heparin (UFH), alacsony molekulatömegű heparinok (LMWH) és heparin származékok (fondaparin, dezirudin), thrombolyticus gyógyszerek és K-vitamin antagonisták, rivaroxabán vagy egyéb orális antikoagulánsok (lásd 4.3 pont) és thrombocyta aggregáció gátló gyógyszerek mint pl. GPIIb/IIIa receptor antagonisták, tiklopidin, praszugrél, tikagrelor, dextrán és szulfinpirazon (lásd 4.4 pont). A fázis III RE-LY vizsgálatban gyűjtött adatokból (lásd 5.1 pont) azt figyelték meg, hogy mind a dabigatrán etexilát, mind a warfarin más orális vagy parenterális antikoagulánsokkal történő együttadása, melyre többnyire egyik antikoagulánsról a másikra történő átállítással kapcsolatban került sor, körülbelül 2,5-szeresére növelte a major vérzések kockázatát (lásd 4.3 pont). Továbbá mind a dabigatrán etexilát, mind a warfarin véralvadásgátlókkal (ASA vagy klopidogrél) történő egyidejű adása körülbelül megkétszerezte a major vérzések arányát (lásd 4.4 pont). Az UFH a szükséges dózisban adható a centrális vénás vagy artériás kanül nyitvatartásához vagy pitvarfibrilláció esetén katéteres ablatio alatt (lásd 4.3 pont). 7. táblázat. Interakciók antikoagulánsokkal és thrombocyta aggregáció gátló gyógyszerekkel NSAID-ok Klopidogrél ASA Kimutatták, hogy a rövid távú fájdalomcsillapítás céljára adott NSAID-ok nem fokozzák a vérzésveszélyt, ha dabigatrán etexiláttal adják együtt. A RE-LY vizsgálatban megfigyelhető krónikus NSAID-szedés a vérzés veszélyét körülbelül 50%-kal növeli dabigatrán etexilát és warfarin esetében is. Egy fiatal egészséges önkéntes férfiakon végzett a dabigatrán etexilát és a klopidogrél együttadása nem nyújtotta tovább a kapilláris vérzési időt a klopidogrél monoterápiához viszonyítva. Ezenkívül a dabigatrán AUC τ,ss - és C max,ss -értéke, valamint a dabigatrán hatását vizsgáló alvadási vizsgálatok, illetve a klopidogrél hatását mutató thrombocyta aggregáció gátlás lényegében változatlan maradt a kombinált kezelés és a megfelelő monoterápiák összehasonlítása során. 300 mg vagy 600 mg klopidogrél telítő dózis esetén a dabigatrán AUC τ,ss - és C max,ss -értéke körülbelül 30-40%-kal nőtt (lásd 4.4 pont). Logaritmikus regresszió analízis alapján az ASA és napi kétszeri 150 mg dabigatrán etexilát együttadása bármilyen vérzés veszélyét 12%-ról 18%-ra növelheti 81 mg, és 76

77 LMWH 24%-ra 325 mg ASA esetében (lásd 4.4 pont). Az LMWH-k (például enoxaparin) és a dabigatrán etexilát egyidejű alkalmazását külön nem vizsgálták. Három napon keresztül, naponta egyszer sc. adott 40 mg enoxaparinról történő átállítás után, az enoxaparin utolsó dózisa után 24 órával a dabigatran-expozíció kicsivel alacsonyabb volt, mint önmagában adott dabigatrán etexilát (egyszeri 220 mgos dózis) után. Magasabb anti-fxa/fiia aktivitást figyeltek meg dabigatrán etexilát adása után enoxaparin-előkezelést követően az önmagában adott dabigatrán etexiláthoz viszonyítva. A feltételezések szerint ez az enoxaparin megmaradó hatásának következménye, és klinikailag nem tekintik relevánsnak. Más, dabigatránnal kapcsolatos antikoaguláns vizsgálatok nem változtak meg lényegesen enoxaparin előkezelést követően. Egyéb interakciók 8. táblázat. Egyéb interakciók Szelektív szerotonin-visszavétel gátlók (SSRI-k) vagy szelektív szerotonin noradrenalin visszavétel gátlók (SNRI-k) SSRI-k, SNRI-k Az SSRI-k és az SNRI-k a RE-LY vizsgálat valamennyi kezelési csoportjában növelték a vérzés kockázatát. A gyomor ph-t befolyásoló egyéb gyógyszerek Pantoprazol Ranitidin Ha a Pradaxát pantoprazollal adták együtt, a dabigatrán görbe alatti területének kb. 30%-os csökkenését figyelték meg. Klinikai vizsgálatokban pantoprazolt és egyéb protonpumpa-inhibitorokat (PPI) adtak együtt Pradaxával: a párhuzamos PPI-kezelés során a Pradaxa hatásosságát csökkentő hatást nem figyeltek meg. A ranitidin Pradaxával történő együttadásának nem volt klinikailag jelentős hatása a dabigatrán felszívódásának mértékére. A dabigatrán etexilát és a dabigatrán metabolikus profiljával kapcsolatos interakciók A dabigatrán etexilát és a dabigatrán nem metabolizálódik a cytochrom P450 rendszeren keresztül, és in vitro nincs hatásuk az emberi cytochrom P450 enzimekre. Ezért az ezzel összefüggő gyógyszerkölcsönhatások a dabigatránnal nem várhatók. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők Fogamzóképes nőknek kerülniük kell a teherbe esést a Pradaxa-kezelés alatt. Terhesség A Pradaxa terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A Pradaxát a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak nagyon indokolt esetben. Szoptatás A dabigatrán szoptatott csecsemőre gyakorolt hatásaira vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. A dabigatrán-kezelés alatt a szoptatást abba kell hagyni. 77

78 Termékenység Nem állnak rendelkezésre humán vizsgálati adatok. Állatkísérletekben a nőstények fertilitására kifejtett hatást figyeltek meg az implantáció csökkenése és a pre-implantációs veszteség növekedése formájában 70 mg/kg dózis esetén (ez 5-ször nagyobb plazma-expozíció szintet jelent, mint a betegeknél). Más, a nőstények fertilitására kifejtett hatást nem figyeltek meg. A hímek termékenységére kifejtett hatást nem találtak. Anyai toxikus dózisok esetén (ami 5-10-szer nagyobb plazma-expozíció szintet jelent, mint a betegeknél), a foetalis testsúly és az embryofoetalis életképesség csökkenését, valamint a foetalis variációk növekedését figyelték meg patkányoknál és nyulaknál. A pre- és post-natalis vizsgálatban a foetalis mortalitás növekedését észlelték az anyaállatokra toxikus dózisok esetén (a dózis olyan plazma-expozíciós szintnek felel meg, ami 4-szer nagyobb volt, mint amit a betegeknél megfigyeltek). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Pradaxa nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A Pradaxa biztonságosságát pitvarfibrilláló betegeken a stroke és szisztémás embolizáció prevencióját vizsgáló kulcsfontosságú vizsgálatban, a MVT/PE kezelését vizsgáló két aktív kontrollos vizsgálatban és egy aktív kontrollos MVT/PE pervenciós vizsgálatban vizsgálták. A négy fázis III. vizsgálatban beteg kapott Pradaxát (lásd 9. táblázat). 9. táblázat: A vizsgált betegek száma, a fázis III. vizsgálatokban alkalmazott maximális napi dózis Javallat Stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél MVT/PE kezelés (RE- COVER, RE-COVER II) MVT/PE megelőzés (RE-MEDY, RE- SONATE) A Pradaxával kezelt betegek száma Maximális napi dózis 300 mg 220 mg mg mg A stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója miatt kezelt pitvarfibrilláló betegek összesen 22%-a (tartós kezelés legfeljebb 3 évig), a MVT/PE miatt kezelt betegek 14%-a, valamint a MVT/PE prevenció miatt kezelt betegek15%-a észlelt mellékhatásokat. A leggyakrabban jelentett esemény a vérzés volt, ezt a pitvarfibrillációban szenvedő, stroke és a szisztémás embolizáció megelőzésére kezelt összes beteg körülbelül 16,6%-ánál, és a MVT/PE miatt hosszú távon kezelt betegek 14,4%-ánál észlelték. Továbbá vérzés a MVT/PE prevenciós RE-MEDY vizsgálat betegeinek 19,4%-ánál és a MVT/PE prevenciós RE-SONATE vizsgálat betegeinek 10,5%- ánál jelentkezett. 78

79 Mivel a három indikációban kezelt betegpopuláció nem összehasonlítható, és a vérzéses események számos szervrendszert érintettek, a jelentős illetve bármilyen vérzések összesített leírását indikáció szerint adjuk meg alább, a táblázatokban. Bár a klinikai vizsgálatokban alacsony gyakoriságot mutattak, mégis előfordulhatnak jelentős vagy súlyos vérzések, amelyek lokalizációjuktól függetlenül rokkantsághoz, életet veszélyeztető állapothoz vagy akár halálos kimenetelhez vezethetnek. A mellékhatások hatások táblázatos felsorolása A 10. táblázat azokat a mellékhatásokat mutatja, amelyeket a pitvarfibrilláló betegek thromboemboliás stroke és a szisztémás embolizáció prevencióját értékelővizsgálat során, valamint a MVT/PE kezelése és MVT/PE prevenciója indikációban végzett vizsgálat során észleltek. A mellékhatásokat szervrendszerek és gyakoriság szerinti felosztásban, a következő gyakorisági kategóriák szerint ismertetjük: nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 - < 1/10); nem gyakori ( 1/1000 < 1/100); ritka ( 1/ < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 10. táblázat. Mellékhatások Szervrendszeri kategória/ Preferált kifejezés Gyakoriság Stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél MVT/PE kezelés és MVT/PE prevenció Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anaemia Gyakori Nem gyakori Csökkent haemoglobinszint Nem gyakori Nem ismert Thrombocytopenia Nem gyakori Ritka Csökkent haematocrit Ritka Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyógyszer-túlérzékenység Nem gyakori Nem gyakori Bőrkiütés Nem gyakori Nem gyakori Viszketés Nem gyakori Nem gyakori Anafilaxiás reakció Ritka Ritka Angiooedema Ritka Ritka Csalánkiütés Ritka Ritka Hörgőgörcs Nem ismert Nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek Koponyaűri vérzés Nem gyakori Ritka Érbetegségek és tünetek Haematoma Nem gyakori Nem gyakori Vérzés Nem gyakori Nem gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Orrvérzés Gyakori Gyakori Haemoptoe Nem gyakori Nem gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Emésztőrendszeri vérzés Gyakori Gyakori Hasi fájdalom Gyakori Nem gyakori Hasmenés Gyakori Nem gyakori Dyspepsia Gyakori Gyakori Hányinger Gyakori Nem gyakori 79

80 Rectalis vérzés Nem gyakori Gyakori Aranyérvérzés Nem gyakori Nem gyakori Gastrointestinalis fekély, a Nem gyakori Nem gyakori nyelőcsőfekélyt is beleértve Gastrooesophagitis Nem gyakori Nem gyakori Gastrooesophagealis Nem gyakori Nem gyakori refluxbetegség Hányás Nem gyakori Nem gyakori Dysphagia Nem gyakori Ritka Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Kóros májfunkció/kóros Nem gyakori Nem gyakori májfunkciós vizsgálati eredmények Alanin-aminotranszferáz Nem gyakori Nem gyakori emelkedés Aszpartát aminotranszferáz Nem gyakori Nem gyakori emelkedés Májenzimszint-emelkedés Ritka Nem gyakori Hyperbilirubinaemia Ritka Nem ismert A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrvérzés Gyakori Gyakori A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Haemarthros Ritka Nem gyakori Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Urogenitális vérzés, beleértve a haematuriát is Gyakori Gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Vérzés az injekció beadásának Ritka Ritka helyén Vérzés a kanül helyén Ritka Ritka Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Traumás vérzés Ritka Nem gyakori Vérzés a bemetszés helyén Ritka Ritka Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Vérzéses reakciók A farmakológiai hatásmódjának köszönhetően a Pradaxa alkalmazása együtt jár a szövetek vagy szervek rejtett vagy nyílt vérzésének kockázatával. Ennek jelei, tünetei és súlyossága (beleértve a halálos kimenetelt) függ a vérzés és/vagy az anaemia helyétől, mértékétől, illetve kiterjedésétől. Klinikai vizsgálatokban nagyobb gyakorisággal figyeltek meg nyálkahártyavérzést (pl. gastrointestinalis vagy urogenitalis vérzést) a hosszú távú Pradaxa-kezelés során, szemben a VKA-kezeléssel. Ezért a megfelelő klinikai megfigyelés mellett a haemoglobin/haematocrit mérése is fontos a rejtett vérzés megállapításában. A vérzések kockázata magasabb lehet egyes betegpopulációkban, pl. közepesen súlyos vesekárosodásban és/vagy a haemostasisra hatást kifejtő egyidejű kezelésben részesülő vagy erős P-gp inhibitorokkal kezelt betegek esetében (lásd 4.4 pont, Vérzésveszély). A vérzéses szövődmények gyengeség, sápadtság, szédülés, fejfájás vagy tisztázatlan eredetű duzzadás, dyspnoe, valamint tisztázatlan eredetű sokk formájában jelenhetnek meg. Ismert vérzéses szövődményeket, pl. kompartment szindrómát, és hypoperfusio okozta akut veseelégtelenséget is jelentettek már Pradaxával összefüggésben. Ezért a haemorrhagia lehetőségét mérlegelni kell antikoagulált betegek állapotának értékelésekor. Csillapíthatatlan vérzés esetén rendelkezésre áll a dagibatrán specifikus antagonista szere, az idarucizumab (lásd 4.9 pont). 80

81 A stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél egy vagy több rizikótényező esetén (SPAF) A 11. táblázat a vérzéses eseményeket jelentős és bármilyen vérzésre lebontva mutatja a pitvarfibrilláló betegek thromboemboliás stroke és a szisztémás embolizáció prevencióját vizsgáló kulcsfontosságú vizsgálatban. 11. táblázat: Betegek száma (%-ban), akiknél vérzéses mellékhatást észleltek Pradaxa 110 mg napi kétszer N (%) Pradaxa 150 mg napi kétszer N (%) Warfarin N (%) Randombizált betegszám Jelentős vérzés 347 (2,92) 409 (3,40) 426 (3,61) Intracranialis vérzés 27 (0,23) 39 (0,32) 90 (0,77) GI vérzés 134 (1,13) 192 (1,60) 128 (1,09) Fatális vérzés 26 (0,22) 30 (0,25) 42 (0,36) Kisebb vérzés 1566 (13,16) 1787 (14,85) 1931 (16,37) Bármilyen vérzés 1759 (14,78) 1997 (16,60) 2169 (18,39) A randomizáció alapján napi kétszer 110 mg vagy 150 mg Pradaxát kapó betegeknél szignifikánsan alacsonyabb volt az életveszélyes vérzések és intracranialis vérzés kockázata, mint a warfarin esetében [p < 0,05]. A Pradaxa mindkét dóziserőssége esetében statisztikailag szignifikáns mértékben kisebb volt az összes vérzés aránya is. A randomizáció alapján napi kétszer 110 mg Pradaxát kapó betegeknél szignifikánsan alacsonyabb volt a jelentős vérzés kockázata, mint a warfarin esetében (relatív hazárd [hazard ratio] 0,81 [p=0,0027]). A randomizáció alapján napi kétszer 150 mg Pradaxát kapó betegeknél szignifikánsan magasabb volt a jelentős gastrointestinalis vérzések kockázata, mint a warfarin esetében (relatív hazárd [hazard ratio] 1,48 [p=0,0005]). Ezt a hatást elsősorban 75 éves vagy annál idősebb betegeknél észlelték. A dabigatrán klinikai haszna a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója vonatkozásában, valamint az ICH kisebb kockázata a warfarinnal összehasonlítva megmarad az egyes alcsoportok esetén is, pl. károsodott veseműködés, életkor, egyidejű gyógyszerelés pl. thrombocyta-aggregációt gátlókkal vagy P-gp inhibitorokkal. Míg bizonyos betegcsoportokban fokozott a jelentős vérzés kockázata antikoaguláns-kezelés esetén, dabigatrán esetében a vérzésveszély többletét döntően a GI vérzés adja, ami jellemzően a Pradaxa-kezelés elkezdését követő első 3-6 hónapon belül észlelhető. Mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelése, és a MVT és PE kiújulásának megelőzése felnőtteknél (MVT/PE kezelés) A 12. táblázat a RE-COVER és RE-COVER II, összesített kulcsfontosságú vizsgálatokban észlelt vérzéses eseményeket mutatja a mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonális embólia (PE) kezelése során. Az összesített vizsgálatokban az elsődleges biztonságossági végpontok, mint major vérzés, major vagy klinikailag releváns vérzéses esemény és bármilyen vérzés szignifikánsan alacsonyabb gyakorisággal fordultak elő, mint a warfarin esetében. (névleges alfa-érték 5%) 12. táblázat: Vérzéses események előfordulása a pitvarfibrilláló betegek thromboemboliás stroke és SEE prevencióját vizsgáló kulcsfontosságú vizsgálatban. A biztonságossági elemzésbe bevont betegek száma Pradaxa naponta kétszer 150 mg 81 Warfarin Relatív hazárd (hazard ratio) vs. warfarin (95%-os konfidencia intervallum)

82 Major vérzéses esemény 24 (1,0%) 40 (1,6%) 0,60 (0,36, 0,99) Intracranialis vérzés 2 (0,1%) 4 (0,2%) 0,50 (0,09, 2,74) GI vérzés 10 (0,4%) 12 (0,5%) 0,83 (0,36, 1,93) életet veszélyeztető 4 (0,2%) 6 (0,2%) 0,66 (0,19, 2,36) vérzés Major vérzéses esemény 109 (4,4%) 189 (7,7%) 0,56 (0,45, 0,71) /klinikailag releváns vérzés Bármilyen vérzés 354 (14,4%) 503 (20,4%) 0,67 (0,59, 0,77) Bármilyen GI vérzés 70 (2,9%) 55 (2,2%) 1,27 (0,90, 1,82) A vérzéses eseményeket mindkét kezelés esetében a parenterális kezelés leállítását követően, a Pradaxa, illetve a warfarin első bevételétől számolták (csak per os kezelési periódus). Ide tartozik minden, a Pradaxa-kezelés alatt előforduló vérzéses esemény. A warfarin kezelés alatt előforduló összes vérzéses esemény bekerült az összesítésbe, kivéve azokat, amelyek a warfarin és parenterális kezelés átfedő periódusában jelentkeztek. A 13. táblázat a kulcsfontosságú RE-MEDY, a mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) prevenciós vizsgálatban észlelt vérzéses eseményeket mutatja. A vérzéses események,( mint a major vérzés, major vagy klinikailag releváns vérzéses esemény és bármilyen vérzés) szignifikánsan alacsonyabb gyakorisággal fordultak elő a Pradaxa-kezelés mellett, mint a warfarin esetében. (névleges alfa-érték 5%) 13. táblázat: A RE-COVER és RE-COVER II vizsgálatokban a mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelése során észlelt vérzéses események. Pradaxa naponta kétszer 150 mg Warfarin Relatív hazárd vs. warfarin (95%-os konfidencia intervallum) Kezelt betegek Major vérzéses esemény 13 (0,9%) 25 (1,8%) 0,54 (0,25, 1,16) Intracranial is vérzés 2 (0,1%) 4 (0,3%) Nem számítható ki* Major GI vérzés 4 (0,3%) 8 (0,5%) Nem számítható ki* Életet veszélyeztető vérzés 1 (0,1%) 3 (0,2%)) Nem számítható ki* Major vérzéses esemény 80 (5,6%) 145 (10,2%) 0,55 ( 0,41, 0,72) /klinikailag releváns vérzés Bármilyen vérzés 278 (19,4%) 373 (26,2%) 0,71 (0,61, 0,83) Bármilyen GI vérzés 45 (3,1%) 32 (2,2%) 1,39 (0,87, 2,20) *A relatív hazárd nem becsülhető meg, mert egyik csoportban/kezelésnél sem volt esemény A 14. táblázat a mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) prevencióját vizsgáló kulcsfontosságú RE-SONATE vizsgálatban észlelt vérzéses eseményeket mutatja. A major vagy klinikailag releváns vérzéses esemény és bármilyen vérzés szignifikánsan alacsonyabb gyakorisággal fordultak elő a Pradaxa-kezelés mellett, mint a placebo esetén. (névleges alfa-érték5%). 14. táblázat: A mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) prevenciós RE-MEDY vizsgálatban észlelt vérzéses események Pradaxa Placebo Relatív hazárd vs 82

83 150 mg naponta kétszer placebo (95%-os konfidencia intervallum) Kezelt betegek Major vérzéses esemény 2 (0,3%) 0 Nem számítható ki* Intracranialis vérzés 0 0 Nem számítható ki* Major GI vérzés 2 (0,3%) 0 Nem számítható ki* Életet veszélyeztető vérzés 0 0 Nem számítható ki* Major vérzéses esemény 36 (5,3%) 13 (2,0%) 2,69 (1,43, 5,07) /klinikailag releváns vérzés Bármilyen vérzés 72 (10,5%) 40 (6,1%) 1,77 (1,20, 2,61) Bármilyen GI vérzés 5 (0,7%) 2 (0,3%) 2,38 (0,46, 12,27) *A relatív hazárd nem becsülhető meg, mert egyik kezelési csoportban sem volt esemény Gyermekek (MVT/PE) A as klinikai vizsgálatban 9 serdülőkorú (12 és 18 év közötti), primer VTE diagnózissal kezelt beteg kapott 1,71 (±10%) mg/ttkg dabigatrán etexilát kezdő per os dózist. A hígított thrombin idő vizsgálatával és a klinikai értékelés alapján meghatározott dabigatrán koncentrációk alapján a dózist úgy módosították, hogy a dabigatrán etexilát cél dózisa 2,14 (±10%) mg/ttkg legyen. A kezelés során két (22,1%) betegnél észleltek enyhe mellékhatásokat (gastro-oesophagealis reflux / hasi fájdalom, hasi diszkomfort) és egy (11,1%) betegnél fordult elő nem a kezeléssel összefüggő, súlyos mellékhatás (a lábszár VTE-nak kiújulása) a kezelést követően, a dabigatrán etexilát leállítását követően több mint 3 nappal. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül 4.9 Túladagolás A javasoltnál nagyobb Pradaxa-dózisok a beteget fokozott vérzésveszélynek teszik ki. Túladagolás gyanúja esetén alvadási vizsgálat segíthet meghatározni a vérzés kockázatát (lásd 4.4 és 5.1 pont). A kalibrált kvantitatív hti vizsgálat vagy ismételt hti mérések lehetővé teszik egy bizonyos dabigatrán-szint kialakulási idejének előjelzését (lásd 5.1 pont) abban az esetben is, ha kiegészítő beavatkozást, pl. dialízist kezdtek. A túlzott alvadásgátlás a Pradaxa-kezelés megszakítását teheti szükségessé. Mivel a dabigatrán főleg a vesén keresztül választódik ki, fenn kell tartani a megfelelő diuresist. Mivel fehérjekötődése alacsony, a dabigatrán dializálható. Csak korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre e lehetőség használhatóságával kapcsolatban (lásd 5.2 pont). A vérzéses szövődmények kezelése Vérzéses szövődmény esetén a Pradaxa-kezelést le kell állítani, és a vérzésforrást ki kell deríteni. A klinikai szituációtól függően a gyógyszert elrendelő orvos megítélése szerint megfelelő szupportív kezelést, pl. sebészi vérzéscsillapítást és vérpótlást kell végezni. 83

84 Azokban a helyzetekben, amikor a Pradaxa antikoaguláns hatásának gyors felfüggesztése szükséges, specifikus antidótum (Praxbind, idarucizumab) áll rendelkezésre, mely a Pradaxa farmakodinámiás hatását antagonizálja. (lásd 4.4 pont). Mérlegelni lehet alvadási faktor koncentrátum (aktivált vagy nem aktivált) vagy rekombináns VIIa faktor adását is. Van olyan kísérletes bizonyíték, ami alátámasztja ezen gyógyszerek szerepét a dabigatrán antikoaguláns hatásának felfüggesztésében. Ezek klinikai használhatóságára és az esetleges rebound thromboembolia kialakulásának kockázatára vonatkozóan csak nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az alvadási vizsgálatok a javasolt alvadási faktor koncentrátumok adását követően megbízhatatlanná válhatnak. Fokozott elővigyázatossággal kell eljárni ezen vizsgálatok eredményének értékelésekor. Megfontolandó a thrombocyta-koncentrátum adása thrombocytopenia, illetve hosszú hatású thrombocyta-ellenes gyógyszerek alkalmazását követően. A tüneti kezelést a kezelőorvos döntése alapján kell végezni. Major vérzések esetén megfontolandó egy, a véralvadásban jártas szakemberrel való konzultáció, ha van ilyen az intézményben. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: antithrombotikus gyógyszerek, direkt thrombin inhibitorok, ATC kód: B01AE07. Hatásmechanizmus A dabigatrán etexilát egy kismolekulájú prodrug, amelynek nincs farmakológiai aktivitása. Orális adást követően a dabigatrán etexilát gyorsan felszívódik és dabigatránná alakul a plazmában és a májban egy észteráz által katalizált hidrolízisen keresztül. A dabigatrán egy erős, kompetitív, reverzibilis direkt thrombin inhibitor, és a legfontosabb aktív forma a plazmában. Mivel a thrombin (szerin proteáz) teszi lehetővé a fibrinogén fibrinné történő átalakulását az alvadási kaszkád során, annak gátlása megelőzi a thrombus kialakulását. A dabigatrán gátolja a szabad thrombint, a fibrinhez kötött thrombint és a thrombin által kiváltott thrombocyta-aggregációt. Farmakodinámiás hatások Az in vivo és ex vivo állatkísérletekben antithrombotikus hatást és antikoaguláns aktivitást mutattak ki a dabigatrán intravénás és a dabigatrán etexilát orális adását követően, számos thrombosisos állatmodellben. A fázis II vizsgálatok alapján egyértelmű összefüggés van a plazma dabigatrán koncentrációja és az antikoaguláns hatás mértéke között. A dabigatrán megnyújtja a thrombin időt (TT), az ECT-t és az aptt-t. A kalibrált kvantitatív hígított TT (dtt) vizsgálattal megbecsülhető a dabigatrán plazmakoncentrációja, amit össze lehet hasonlítani a várt dabigatrán plazmakoncentrációkkal. Amikor a kalibrált hígított thrombin idő (dtt) teszttel mért dabigatrán plazmakoncentráció a mennyiségi meghatározás határértékénél vagy az alatt van, megfontolandó további véralvadási próbák, pl. thrombin idő (TT), ecarin alvadási idő (ECT), aktivált parciális thromboplastin idő (aptt) elvégzése. Az ECT a direkt thrombin inhibitorok aktivitásának közvetlen mérését teszi lehetővé. Az aptt vizsgálat széles körben elérhető, és megközelítően jelzi a dabigatránnal elért alvadásgátlás intenzitását. Az aptt érzékenysége azonban korlátozott, és nem alkalmas az antikoaguláns hatás 84

85 precíz mérésére, különösen magas dabigatrán plazmakoncentrációk esetén.. Jóllehet a magas aptt-értékeket körültekintően kell értelmezni, a magas aptt-érték azt jelzi, hogy a beteg antikoagulált állapotban van Általánosságban feltételezhető, hogy az antikoaguláns aktivitás ezen mérései tükrözhetik a dabigatránszinteket-és iránymutatók lehetnek a vérzésveszély megbecslésekor, pl. a dabigatrán mélyponti koncentrációjának 90 percentilét meghaladó értékek, vagy az aptt-hez hasonló koagulációs vizsgálatok mélyponton mért értékei( a ptt-küszöbértékeket lásd a 4.4 pont alatt a 4. táblázatban), melyeket a fokozott vérzésveszéllyel összefüggő tényezőkként kell figyelembe venni. A dabigatrán plazma csúcs koncentrációinak egyensúlyi geometriai átlagértéke a naponta kétszer adott 150 mg dabigatrán adását követően 2 órával mérve 175 ng/ml volt, ng/ml közötti tartománnyal (25 és 75 percentilis tartomány). A dabigatrán mélyponti koncentrációjának geometriai átlagértéke a mélyponton, reggel, az adagolási intervallum végén mérve (azaz 12 órával a 150 mg-os dabigatrán esti dózis után) átlagosan 91,0 ng/ml volt, 61,0-143 ng/ml közötti tartománnyal (25 és 75 percentilis tartomány). Nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójára adott napi kétszer 150 mg dabigatrán etexilát esetén a dabigatrán-koncentrációk 90 percentilis értéke a mélyponton mérve (10-16 órával a megelőző dózis után) 200 ng/ml volt, az ECT esetében a mélyponton (10-16 órával a megelőző dózis után), a normálérték felső határának háromszorosára emelkedett érték felelt meg az ECT megnyúlás 90 percentilisét jelentő 103 másodpercnek, az aptt a normálérték felső határának kétszeresére történő megnyúlása (aptt megnyúlás körülbelül 80 másodperc), a mélyponton (10-16 órával a megelőző dózis után) felelt meg a megfigyelt 90 percentilis értéknek. MVT és PE miatt napi kétszer 150 mg dabigatrán etexiláttal kezelt betegeknél a dabigatrán adagolás után órával, az adagolási intervallum végén mért (azaz 12 órával a 150 mg-os dabigatrán esti dózisa után) mélyponti koncentráció geometriai átlaga 59,7 ng/ml volt, a mért értékek 38,6 és 94,5 ng/ml között voltak (25 és 75 percentilis tartomány). A MVT és PE kezelése során a napi kétszer 150 mg dabigatrán etexilát adása esetén, a dabigatrán koncentrációk 90 percentilis értéke a mélyponton mérve (10-16 órával a megelőző dózis után) 146 ng/ml volt, az ECT esetében a mélyponton (10-16 órával a megelőző dózis után), a normálérték felső határának 2-3-szorosára emelkedett érték felelt meg az ECT megnyúlás 90 percentilisét jelentő 74 másodpercnek, az aptt a mélyponton (10-16 órával a megelőző dózis után) mért 90 percentilis értéke 62 másodperc volt, ami a kiindulási érték 1,8-szerese. A MVT és PE kiújulásának prevenciója miatt napi kétszer 150 mg dabigatránnal kezelt betegekre vonatkozó farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. Klinikai hatásosság és biztonságosság Etnikai származás: Nem figyeltek meg klinikailag releváns különbséget a fehér, afro-amerikai, hispán, japán vagy kínai betegek között. A stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója felnőtt, nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, egy vagy több rizikótényezővel rendelkező betegeknél A dabigatrán etexilát hatékonyságának klinikai bizonyítéka a RE-LY vizsgálatból (Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulant Therapy) származik, ami egy multi-centrikus, nemzetközi, 85

86 randomizált, paralell vizsgálati csoportos, kettős-vak vizsgálat volt, amelyben a dabigatrán etexilát két dózisát (110 mg és 150 mg naponta kétszer) hasonlították össze a nyílt módon adott warfarinnal olyan pitvarfibrilláló betegeknél, akiknél közepes vagy magas volt a stroke és a szisztémás embolizáció kockázata. A vizsgálat elsődleges célja az volt, hogy bizonyítsa, a dabigatrán etexilát nem rosszabb (non-inferioritás) a warfarinnál a stroke és a szisztémás embolizáció mint összetett végpont előfordulásának csökkentésében. A statisztikai szuperioritást szintén elemezték. A RE-LY vizsgálatban összesen beteget randomizáltak a dabigatrán etexilát csoportba, az átlagéletkor 71,5 és és az átlagos CHADS 2 pontszám 2,1 volt. A betegpopuláció 64%-a volt férfi, 70%-a fehér és 16%-a ázsiai. A warfarin csoportba randomizált betegek között a terápiás tartomány eléréshez szükséges idő (time to therapeutic range [TTR] [INR 2-3]) százalékos aránya 64,4% volt (átlagos TTR 67%). A RE-LY vizsgálat kimutatta, hogy a dabigatrán etexilát napi kétszer 110 mg-os dózisban nem rosszabb (non-inferiority) a warfarinnál a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójában pitvarfibrilláló betegeken, és alkalmazása csökkent ICH, össz vérzés és jelentős vérzés kockázattal jár. A napi kétszer 150 mg-os dózis szignifikáns mértékben csökkenti az ischaemiás és vérzéses stroke, éreredetű halál, ICH és összes vérzés kockázatát a warfarinhoz viszonyítva. A jelentős vérzések aránya ezzel a dózissal a warfarin esetében észlelthez hasonló volt. A myocardialis infarctus előfordulási aránya kissé nagyobb volt a dabigatrán etexilát napi kétszeri 110 mg-os (relatív hazárd 1,29; p=0,0929), vagy 150 mg-os dózisa (relatív hazárd 1,27; p=0,1240) esetén a warfarinhoz képest. Az INR gyakoribb monitorozásával a dabigatrán etexilátnak warfarinhoz hasonlított előnyei csökkennek. A táblázatok a kulcsfontosságú eredmények részleteit mutatják a teljes populációban: 15. táblázat: A stroke vagy a szisztémás embolizáció első megjelenésének elemzése (primer végpont) a RE-LY vizsgálat vizsgálati periódusában. Pradaxa 110 mg napi kétszer Pradaxa 150 mg napi kétszer Warfarin Randomizált vizsgálati személyek Stroke és/vagy szisztémás embolizáció Incidencia (%) 183 (1,54) 135 (1,12) 203 (1,72) Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95% CI) 0,89 (0,73; 1,09) 0.65 (0,52; 0,81) p-érték szuperioritás p=0,2721 p=0,0001 % az éves esemény gyakoriságra vonatkozik 86

87 16. táblázat: Az ischaemiás vagy vérzéses stroke első megjelenésének elemzése a RE-LY vizsgálat vizsgálati periódusában. Pradaxa 110 mg napi kétszer Pradaxa 150 mg napi kétszer Warfarin Randomizált vizsgálati személyek 6,015 6,076 6,022 Stroke Incidencia (%) 171 (1,44) 123 (1,02) 187 (1,59) Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95% CI) 0,91 (0,74, 1,12) 0,64 (0,51, 0,81) p-érték 0,3553 0,0001 Szisztémás embolizáció Incidencia (%) 15 (0,13) 13 (0,11) 21 (0,18) Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95% CI) 0,71 (0,37, 1,38) 0,61 (0,30, 1,21) p-érték 0,3099 0,1582 Ischaemiás stroke Incidencia (%) 152 (1,28) 104 (0,86) 134 (1,14) Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95% CI) 1,13 (0,89, 1,42) 0,76 (0,59, 0,98) p-érték 0,3138 0,0351 Haemorrhagiás stroke Incidencia (%) 14 (0,12) 12 (0,10) 45 (0,38) Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95% CI) 0,31 (0,17, 0,56) 0,26 (0,14, 0,49) p-érték < 0,0001 < 0,0001 % az éves esemény gyakoriságra vonatkozik 87

88 17. táblázat: A bármely okú és kardiovaszkuláris túlélés elemzése a RE-LY vizsgálat vizsgálati periódusában. Pradaxa 110 mg napi kétszer Pradaxa 150 mg napi kétszer Warfarin Randomizált vizsgálati személyek Összhalálozás Incidencia (%) 446 (3,75) 438 (3,64) 487 (4,13) Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95% CI) 0,91 (0,80, 1,03) 0,88 (0,77, 1,00) p-érték 0,1308 0,0517 Ér-eredetű halálozás Incidencia (%) 289 (2,43) 274 (2,28) 317 (2,69) Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95% CI) 0,90 (0,77, 1,06) 0,85 (0,72, 0,99) p-érték 0,2081 0,0430 % az éves esemény gyakoriságra vonatkozik. A táblázatok az elsődleges hatásossági és biztonságossági végpont eredményeit mutatják: Az elsődleges végpont, a stroke és a szisztémás embolizáció esetén nem találtak alcsoportonként (pl. életkor, testsúly, nem, vesefunckió, etnikai származás, stb.) eltérő relatív hazárdokat a warfarinhoz hasonlítva. 18. táblázat: A stroke/szisztémás embolizáció relatív hazárd és 95% CI alcsoportok szerint. Pradaxa 110 mg napi kétszer vs. warfarin Pradaxa 150 mg napi kétszer vs. warfarin Végpont Életkor (év) < 65 1,10 (0,64, 1,87) 0,51 (0,26, 0,98) 65 és < 75 0,86 (0,62, 1,19) 0,67 (0,47, 0,95) 75 0,88 (0,66, 1,17) 0,68 (0,50, 0,92) 80 0,68 (0,44, 1,05) 0,67 (0,44, 1,02) CrCL (ml/perc) 30 és < 50 0,89 (0,61, 1,31) 0,48 (0,31, 0,76) 50 és < 80 0,91 (0,68, 1,20) 0,65 (0,47, 0,88) 80 0,81 (0,51, 1,28) 0,69 (0,43, 1,12) A jelentős vérzés primer biztonsági végpontja esetében interakció volt a kezelési hatás és az életkor között. A vérzés relatív kockázata dabigatrán esetében a warfarinhoz viszonyítva nőtt az életkorral. A relatív kockázat a 75 év feletti betegeknél volt a legnagyobb. Mind a dabigatrán etexilát, mind a warfarin véralvadásgátlókkal (ASA vagy klopidogrél) történő egyidejű adása körülbelül megkétszerezte a major vérzések arányát. Nem volt szignifikáns interakció a kezelési hatások és a veseműködés és CHADS 2 pontszám alapján létrehozott alcsoportok között. 88

89 19. táblázat: Jelentős vérzés relatív hazárd és 95% CI alcsoportok szerint Pradaxa 110 mg napi kétszer vs. warfarin Pradaxa 150 mg napi kétszer vs. warfarin Végpont Életkor (év) < 65 0,32 (0,18, 0,57) 0,35 (0,20, 0,61) 65 és < 75 0,71 (0,56, 0,89) 0,82 (0,66, 1,03) 75 1,01 (0,84, 1,23) 1,19 (0,99, 1,43) 80 1,14 (0,86, 1,51) 1,35 (1,03, 1,76) CrCL (ml/perc) 30 és < 50 1,02 (0,79, 1,32) 0,94 (0,73, 1,22) 50 és < 80 0,75 (0,61, 0,92) 0,90 (0,74, 1,09) 80 0,59 (0,43, 0,82) 0,87 (0,65, 1,17) ASA használat 0,84 (0,69, 1,03) 0,97 (0,75, 1,18) Klopidogrél használat 0,89 (0,55, 1,45) 0,92 (0,57, 1,48) RELY-ABLE (a RE-LY vizsgálatot befejező, dabigatránnal kezelt pitvarfibrilláló betegek hosszú távú multicentrikus kiterjesztett vizsgálata) A RE-LY kiterjesztett vizsgálata (a RELY-ABLE) további biztonságossági információt szolgáltatott a betegek egy csoportjáról, akik a RE-LY vizsgálatban alkalmazott dózisban folytatták tovább a dabigatrán etexilát szedését. A betegek akkor kerülhettek a RELY-ABLE vizsgálatba, ha nem hagyták abba végleg a vizsgálati szer szedését a RE-LY vizsgálat végső vizitjénél. A bevont betegek folytatták ugyannak a kettős-vak dabigatrán etexilát dózisnak a szedését, amelyet a RE-LY vizsgálatban randomizációt követően szedtek, a RE-LY vizsgálatot követő 43 hónapos követéses időszakban (teljes átlagos követés a RE-LY + RELY-ABLE vizsgálatban 4,5 év) beteget vontak be, ami a RE-LY vizsgálatban az eredetileg dabigatrán etexilát csoportba randomizált betegek 49%-át, és a RELY- ABLE vizsgálatra alkalmas betegek 86%-t jelentette. A RELY-ABLE vizsgálatban töltött további 2,5 éves kezelés, ami maximum 6 éves expozíciót jelentett (összes expozíció a RE-LY és RELY-ABLE vizsgálatokban) a dabigatrán etexilát hosszú távú biztonsági profilját megerősítette a napi kétszeri 110 mg-os és napi kétszeri 150 mg-os vizsgált dózis esetében is. Új biztonságossági vonatkozást nem találtak. A kimeneteli események, köztük a major vérzés vagy egyéb vérzéses események gyakorisága megfelelt a RE-LY vizsgálatban észleltnek. Pitvarfibrilláció miatt katéteres ablatióban részesülő betegek Egy prospektív, randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus, feltáró vizsgálatot végeztek központilag megállapított vak végpontelemzéssel (RE-CIRCUIT), 704 beteg részvételével, akik stabil antikoaguláns-kezelésben részesültek. A vizsgálat a megszakítás nélkül, napi kétszer alkalmazott 150 mg dabigatrán etexilát-kezelést és a megszakítás nélkül alkalmazott, INR alapján beállított warfarin-kezelést hasonlította össze paroxysmalis vagy tartós pitvarfibrilláció miatti katéteres ablatio esetén. A 704 bevont beteg közül 317 részesült pitvarfibrilláció miatti ablatióban megszakítás nélküli dabigatrán-kezelés mellett, illetve 318 részesült pitvarfibrilláció miatti ablatióban megszakítás nélküli warfarin-kezelés mellett. Minden betegnél végeztek transoesophagealis echocardiographia (TEE) vizsgálatot a katéteres ablatio előtt. Az elsődleges kimenet (megállapított major vérzés az ISTH kritériumok szerint) 5 betegnél (1,6%) jelentkezett a dabigatrán etexilát csoportban, és 22 betegnél (6,9%) a warfarin csoportban (kockázatkülönbség: 5,3%; 95%-os CI: 8,4, 2,2; P = 0,0009). Nem jelentkezett stroke/szisztémás embolizáció/tia (összetett végpont) esemény a dabigatrán etexilát karban, és egy esemény (TIA) jelentkezett a warfarin karban az ablatiótól kezdve a postablatiós 8. hétig. Ez a feltáró vizsgálat megmutatta, hogy a dabigatrán etexilát ablatiós elrendezésben szignifikáns csökkenést eredményezett a major vérzések arányában az INR alapján beállított warfarinhoz képest. 89

90 Betegek, akiken stent alkalmazásával perkután koronáriaintervenciót (PCI) végeztek Egy prospektív, randomizált, nyílt, vak végpontú (PROBE) vizsgálatot (IIIb. fázis) 2725 olyan beteg bevonásával végeztek, akiknek nem valvularis pitvarfibrillációjuk volt és akiken stent alkalmazásával perkután koronária-intervenciót (RE-DUAL PCI) alkalmaztak. A vizsgálat célja a kettős terápia és a hármas terápia összehasonlító értékelése volt: kettős terápia dabigatrán etexilát (napi kétszeri 110 vagy 150 mg) klopidogréllel vagy ticagrelorral (P2Y12 antagonista) és a hármas terápia warfarinnal (2,0 3,0-s INR-értékhez igazított dózisal) és klopidogréllel vagy ticagrelorral és acetil-szalicilsavval összehasonlítva. A betegeket az alábbi csoportok egyikébe randomizálták: kettős terápia napi kétszeri 110 mg dabigatrán etexilát, kettős terápia napi kétszeri 150 mg dabigatrán etexilát és hármas terápia warfarinnal. Az Amerikai Egyesült Államokon kívüli idős betegeket (Japán esetén 70 év felett, más országok esetén 80 év felett) randomizált módon osztották be vagy a napi kétszeri 110 mg dabigatrán etexilát kettős terápiás csoportba vagy a warfarinos hármas terápiás csoportba. Az elsődleges végpont egy kombinált végpont volt: az ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) definíciója szerinti jelentős vérzések vagy klinikailag releváns, nem jelentős vérzéses események. Az elsődleges végpont incidenciája 15,4% volt (151 beteg) a napi kétszeri 110 mg-os dabigatrán etexilát kettős terápiás csoportban, ezzel szemben a warfarinos hármas terápiás csoportban 26,9% (264 beteg) (HR 0,52; 95% CI 0,42, 0,63; non-inferior p<0,0001 és p<0,0001 szuperior és 20,2% (154 beteg) a napi 150 mg dabigatrán etexilát kettős terápiás csoportban, ezzel szemben 25,7% (196 beteg) a megfelelő warfarinos hármas terápiás csoportban (HR 0,72; 95% CI 0,58, 0,88; noninferiorp<0,0001 és p=0,002 szuperior. A leíró elemzés részeként, a TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction, Thrombolysis Myocardiális Infarctus esetén) szerinti főbb vérzéses események száma alacsonyabb volt mindkét dabigatran etexiláttal kezelt kettős terápiás csoportban mint a warfarinos hármas terápiás csoportban: 14 esemény (1,4%) a napi kétszeri 110 mg dabigatran etexilát kettős terápiás csoportban ezzel szemben 37 esemény (3,8%) a warfarinos hármas terápiás csoportban (HR 0,37; 95% CI 0,20, 0,68; P=0,002) és 16 esemény (2,1%) a napi kétszeri 150 mg dabigatran etexilát kettős terápiás csoportban, ezzel szemben 30 esemény (3,9%) a megfelelő warfarinos hármas terápiás csoportban (HR 0,51; 95% CI 0,28, 0,93; P=0,03). Mindkét dabigatrán etexilát kettős terápiás csoportban alacsonabb volt az intrakraniális vérzések mint a megfelelő warfarinos hármas terápiás csoportokban: 3 esemény (0,3%) a napi kétszeri 110 mg dabigatran etexilát kettős terápiás csoportban ezzel szemben 10 esemény (1,0%) a warfarinos hármas terápiás csoportban (HR 0,30; 95% CI 0,08, 1,07; P=0,06) és 1 esemény (0,1%) a napi kétszeri 150 mg dabigatran etexilát kettős terápiás csoportban, ezzel szemben 8 esemény (1,0%) a megfelelő warfarinos hármas terápiás csoportban (HR 0,12; 95% CI 0,02 0,98; P=0,047). Az összetett végpontként megjelölt elhalálozás, tromboembóliás események (myocardialis infarctus, stroke vagy szisztémás embolizáció) vagy nem tervezett revaszkularizáció a két dabigatran etexilát kettős terápiás csoportban együtt nem rosszabb (non-inferior) a warfarinos hármas terápiás csoportnál (13,7% és 13,4% egyenként, HR 1,04; 95% CI 0,84, 1,29; non-interferior p=0,0047). Nincs statisztikai különbség a hatásossági végpontok komponensei között sem a dabigatran etexilát kettős terápiás csoportban, sem a warfarinos hármas terápiás csoportban. A vizsgálat megmutatta, hogy a kettős terápia, melyben dabigatrán etexilátot és a P2Y12 antagonistát alkalmaztak, jelentősen csökkentik a vérzések kockázatát (szuperior) a warfarinos hármas terápiás csoporttal szemben, és a tromboembóliás események komponensei esetén nem rosszabb (non-inferior) olyan betegek esetén, akiknek nem valvularis pitvarfibrillációjuk volt és akiken stent alkalmazásával perkután koronáriaintervenciót végeztek. Mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelése felnőtt betegeknél (MVT/PE kezelés) A hatásosságot két multicentrikus, randomizált, kettős-vak, parallel csoportos ismételt vizsgálatban, a RE-COVER és RE-COVER II vizsgálatokban elemezték. Ezek a vizsgálatok a dabigatrán etexilátot (150 mg naponta kétszer) a warfarinnal hasonlították össze (cél INR 2,0-3,0) akut MVT-ben és/vagy PE-ben szenvedő betegeknél. Ezeknek a vizsgálatoknak az volt az elsődleges célja, hogy igazolják, hogy a dabigatrán etexilát nem rosszabb (non-inferior) a warfarinnál az elsődleges összetet végpont 90

91 előfordulásának csökkentésében; ami a tünetekkel járó MVT és/vagy PE ismételt jelentkezése és az ebből eredő halálozás volt a 6 hónapos kezelési periódusban. A RE-COVER és RE-COVER II vizsgálatokban összesen 5153 beteget randomizáltak és 5107 beteget kezeltek. A fix dózisú dabigatrán kezelés időtartama 174 nap volt, az alvadási státuszt nem monitorozták. A warfarint kapó betegeknél a terápiás tartományban (INR 2,0-3,0) töltött medián időtartam 60,6% volt Ezek a vizsgálatok kimutatták, hogy a kétszer 150 mg dabigatrán etexilát kezelés nem volt rosszabb (non-inferior) a warfarin kezelésnél (a non-inferioritásra vonatkozó -érték: a RE-COVER, és RE- COVER II esetén:: 2,75 a relatív hazárd és 3,6 a kockázat különbsége esetén)). 20. táblázat: A primer és szekunder hatásossági végpontok (a VTE a MVT és/vagy PE eredője) a kezelés utáni időszak végéig a RE-COVER és RE-COVER II vizsgálat összesítésében Pradaxa 150 mg naponta kétszer Warfarin Kezelt betegek Visszatérő szimptómás VTE és VTE-vel 68 ( 2,7%) 62 ( 2,4%) összefüggő halál Relatív hazárd a warfarinhoz képest (95%-os konfidencia 1,09 (0,77, 1,54) intervallum) Szekunder hatásossági végpontok Visszatérő szimptómás VTE és összhalálozás 109 (4,3%) 104 (4,1%) 95%-os konfidencia intervallum 3,52, 5,13 3,34, 4,91 Szimptómás MVT 45 (1,8%) 39 (1,5%) 95%-os konfidencia intervallum 1,29, 2,35 1,09, 2,08 Szimptómás PE 27 (1,1%) 26 (1,0%) 95%-os konfidencia intervallum 0,70, 1,54 0,67, 1,49 VTE-vel összefüggő halál 4 (0,2%) 3 (0,1%) 95%-os konfidencia intervallum 0,04, 0,40 0,02, 0,34 Összhalálozás 51 (2,0%) 52 (2,0%) 95%-os konfidencia intervallum 1,49, 2,62 1,52, 2,66 A mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kiújulásának megelőzése felnőtt betegeknél (MVT/PE prevenció) Két randomizált, parallel csoportos, kettős vak vizsgálatot végeztek a korábban antikoaguláns kezelésben részesülő betegeknél. A RE-MEDY warfarin kontrollos vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiket már 3-12 hónapja kezeltek, és további antikoaguláns kezelésre volt szükségük, a RE- 91

92 SONATE placebo kontrollos vizsgálatba pedig olyan betegeket vontak be, akik 6-18 hónapja már K- vitamin antagonista kezelést kaptak. A RE-MEDY vizsgálat célja az volt, hogy összehasonlítsa a per os dabigatrán etexilátnak (150 mg naponta kétszer) és a warfarinnak (INR célérték: 2,0-3,0) a hosszú távú kezelésben és a szimptómás MVT és/vagy PE kiújulásának megelőzésében mutatott biztonságosságát és hatékonyságát. Összesen 2866 beteget randomizáltak és 2856 beteget kezeltek. A dabigatrán etexilát kezelés időtartama 6 és 36 hónap között volt (átlagosan 534 nap). A warfarin csoportba randomizált betegeknél a terápiás tartományban (INR érték 2,0-3,0).töltött medián időtartam 64,9%- volt A RE-MEDY vizsgálat kimutatta, hogy a naponta kétszer adott 150 mg dabigatrán etexilát kezelés nem volt rosszabb (non-inferior) a warfarinnál (a non-interferitásra vonatkozó határ: 2,85 a relatív hazárd és 2,8 a kockázat különbsége esetén). 21. táblázat: A primer és szekunder hatásossági végpontok (a VTE a MVT és/vagy PE együtt) a kezelés utáni időszak végéig a RE-MEDY vizsgálatban Pradaxa naponta kétszer 150 mg Warfarin Kezelt betegek Rekurrens szimptómás VTE és VTEvel összefüggő halál 26 (1,8%) 18 (1,3%) Relatív hazárd vs, warfarin (95%-os konfidencia intervallum) 1,44 (0,78, 2,64) a non-inferioritás 2,85 18 hónapnál valamilyen eseményt jelentő betegek Kumulatív kockázat 18 hónapnál (%) 1,7 1,4 Kockázat különbség a warfarinhoz képest (%) 0,4 95%-os konfidencia intervallum non-inferioritás 2,8 Szekunder hatásossági végpontok Rekurrens szimptómás VTE és összhalálozás 42 (2,9%) 36 (2,5%) 95%-os konfidencia intervallum 2,12, 3,95 1,77, 3,48 Szimptómás MVT 17 (1,2%) 13 (0,9%) 95%-os konfidencia intervallum 0,69, 1,90 0,49, 1,55 Szimptómás PE 10 (0,7%) 5 (0,4%) 95%-os konfidencia intervallum 0,34, 1,28 0,11, 0,82 VTE-vel összefüggő halál 1 (0,1%) 1 (0,1%) 95% -os konfidencia intervallum 0,00, 0,39 0,00, 0,39 Összhalálozás 17 (1,2%) 19 (1,3%) 95%-os konfidencia intervallum 0,69, 1,90 0,80, 2,07 A RE-SONATE vizsgálat célja a dabigatrán etexilát rekurrens szimptómás MVT és/pe prevenciójában mutatottszuperioritásának értékelése a placebóhoz képest olyan betegeknél, akik már legalább 6-18 hónapja K-vitamin antagonista kezelésben részesülnek. A tervezett kezelés kétszer 150 mg dabigatrán etexilát volt 6 hónapon át, monitorozás szükségessége nélkül. 92

93 A RE-SONATE vizsgálat igazolta a dabigatrán etexilát placebóhoz viszonyított, a recidiváló szimptómás MVT/PE prevenciójában mutatott szuperioritását beleértve az ismeretlen okú haláleseteket is, a kezelési időszak alatt a kockázat 5,6%-ról 0,4%-ra csökkent (relatív hazárdon alapuló relatív kockázatcsökkenés 92%- (p<0,0001). A primer végpontok szekunder és szenzitivitási elemzése és minden szekunder végpont a dabigatrán etexilát placebohoz viszonyított szuperioritását igazolta. A vizsgálat magában foglalt egy 12 hónapos megfigyeléses utánkövetést a kezelés befejezését követően. A gyógyszerelés leállítását követően a hatás a megfigyelési időszak végéig fennmaradt, ami arra utal, hogy a kezdeti dabigatrán etexilát kezelés hatása tartós volt. Rebound hatást nem figyeltek meg. A követés végére a VTE események a dabigatrán etexiláttal kezelt betegek 6,9%-ánál, míg a placebót kapók 10,7%-ánál voltak észlelhetők (relatív hazárd 0,61 (95% CI 0,42, 0,88) (p=0,0082). 22. táblázat: A primer és szekunder hatásssági végpontok (a VTE a MVT és/vagy PE együtt) a kezelés utáni időszak végéig a RE-SONATE vizsgálatban Pradaxa naponta kétszer 150 mg Placebo Kezelt betegek Rekurrens szimptómás VTE és azzal összefüggő halál 3 (0,4%) 37 (5,6%) Relatív hazárd placebo 0,08 (95%-os konfidencia (0,02, 0,25) intervallum) A szuperioritásra vonatkozó p-érték < 0,0001 Szekunder hatásossági végpontok Recidiváló szimptómás VTE és összhalálozás 3 (0,4%) 37 (5,6%) 95%-os konfidencia intervallum 0,09, 1,28 3,97, 7,62 Szimptómás MVT 2 (0,3%) 23 (3,5%) 95%-os konfidencia intervallum 0,04, 1,06 2,21, 5,17 Szimptómás PE 1 (0,1%) 14 (2,1%) 95% -os konfidencia intervallum 0,00, 0,82 1,16, 3,52 VTE-vel összefüggő halál 0 (0) 0 (0) 95%-os konfidencia intervallum 0,00, 0,54 0,00, 0,56 Ismeretlen okú halál 0 (0) 2 (0,3%) 95%-os konfidencia intervallum 0,00, 0,54 0,04, 1,09 Összhalálozás 0 (0) 2 (0,3%) 95%-os konfidencia intervallum 0,00, 0,54 0,04, 1,09 A thromboembolia megelőzésére irányuló klinikai vizsgálatok műbillentyű beültetett betegeknél 93

94 Egy fázis II vizsgálat a dabigatrán etexilátot és a warfarint vizsgálta összesen 252, a közelmúltban (pl. az aktuális kórházi kezelés során) mechanikus műbillentyű beültetésen átesett, valamint mechanikus műbillentyű beültetésen több mint három hónappal korábban átesett betegeknél. Több thromboemboliás eseményt (főként stroke-ot és szimptomatikus/aszimptomatikus műbillentyű-trombózist) és több vérzéses eseményt figyeltek meg a dabigatrán etexilátnál, mint a warfarinnál. A korai posztoperatív szakban lévő betegeknél a jelentős vérzéses események döntően véres pericardialis folyadékgyülem formájában jelentkeztek, különösen azoknál a betegeknél, akik a billentyű-beültetés után korán (a 3. napon) megkezdték a dabigatrán etexilát szedését.(lásd 4.3 pont) Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Pradaxa vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az engedélyezett indikációkban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). A naponta kétszer, három egymást követő napon adott (összesen 6 dózis) dabigatrán etexilát farmakokinetikáját és farmakodinámiás tulajdonságait értékelték egy nyílt biztonságossági és tolerancia vizsgálatban 9 serdülőnél (12 - < 18 éves). Minden beteg 1,71 (±10%) mg/ttkg dabigatrán etexilát per os kezdődózist kapott (ez a felnőtt 150 mg/70 kg-os dózis 80%-ának felel meg a betegek testsúlya alapján). A dabigatrán koncentrációk és a klinikai értékelés alapján a dózist ezt követően a 2,14 (±10%) mg/ttkg dabigatrán etexilát céldózisra módosították (ami megfelel a felnőtt dózis 100%-nak a betegek testsúlya alapján). Ez a kisszámú serdülő a dabigatrán etexilát kapszulát jól tolerálta, csak két beteg jelentett három enyhe és átmeneti emésztőrendszeri mellékhatást. A viszonylag alacsony expozíciónak megfelelően az alvadás a 72. órában (feltételezve a dabigatrán mélyponti érték dinamikus egyensúlyi vagy közel dinamikus egyensúlyi állapotát) csak enyhén nyúlt meg, az apti maximum 1,6-szeresre, az ECT 1,86-szorosra és a Hemoclot TI (anti FIIa) 1,36-szorosra nyúlt meg. A 72. órában megfigyelt dabigatrán plazma koncentrációk viszonylag alacsonyak voltak, 32,9 és 97,2 g/ml közötti szinteket mértek a mg közötti végső dózisok esetén (átlagos dózis, 0,493 ng/ml/mg-os normalizált dabigatrán plazmakoncentráció). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Orális adást követően a dabigatrán etexilát gyorsan és teljes mértékben átalakul dabigatránná, ami a plazmában a hatékony forma. Az elsődleges metabolikus út a dabigatrán etexilát prodrug észteráz által katalizált hidrolízisen keresztüli hasítása hatékony dabigatránná. A Pradaxa per os alkalmazását követően a dabigatrán abszolút biohasznosulása körülbelül 6,5%. A Pradaxa egészséges önkénteseknek történő orális adása után a dabigatrán farmakokinetikai profilját a plazmában a plazmakoncentrációk gyors emelkedése jellemzi, a C max 0,5-2 órán belül kialakul a bevételt követően. Felszívódás Egy a dabigatrán etexilát posztoperatív, a műtét után 1-3 órával észlelhető felszívódását értékelő vizsgálat viszonylag lassú felszívódást mutatott egészséges önkéntesekkel összehasonlítva, a plazma koncentráció-idő profil egyenletes volt, magas plazma csúcskoncentrációk nélkül. A plazma csúcskoncentrációk függetlenül az orális gyógyszerformulától a következő tényezők miatt 6 órával a beadást követően alakultak ki a posztoperatív időszakban: anesztézia, gastrointestinális paresis és a műtét hatásai. Egy másik vizsgálatban kimutatták, hogy lassú és elhúzódó felszívódás általában csak a műtét napján észlelhető. A további napokon a dabigatrán felszívódása gyors, és a plazma csúcskoncentrációk 2 órával a gyógyszer beadását követően kialakulnak. Az étkezés nem befolyásolja a dabigatrán etexilát biohasznosulását, de 2 órával megnyújtja a plazma csúcskoncentráció kialakulásához szükséges időt. A C max és az AUC arányos volt a beadott dózissal. 94

95 A referencia kapszulaformához viszonyítva az orális biohasznosulás egyszeri dózis után 75%-kal, dinamikus egyensúlyi állapotban 37%-kal nőhet, ha a pelleteket a hidroxi-propilmetil-cellulóz (HPMC) kapszulahéj nélkül veszik be. Ezért a klinikai alkalmazás során a HPMC kapszulák épségét mindig meg kell őrizni annak érdekében, hogy elkerüljék a dabigatrán etexilát biohasznosulásának nem tervezett fokozódását (pl. ételre vagy italba szórva) (lásd 4.2 pont). Eloszlás A dabigatrán emberi plazmafehérjékhez való alacsony (34-35%) koncentrációjú kötődését figyelték meg. A dabigatrán l-es megoszlási térfogata meghaladja a test teljes víztartalmát, ami a dabigatrán közepes mértékű szöveti megoszlására utal. Biotranszformáció A dabigatrán metabolizmusát és kiválasztódását egy adagos, intravénásan beadott, radioizotóppal jelölt dabigatrán beadását követően vizsgálták egészséges férfiaknál. Egyetlen intravénás adag után a dabigatránból származó radioaktivitás elsősorban a vizelettel ürült (85%). A beadott dózis 6%-a ürült a széklettel. A beadott dózis 88-94%-ának megfelelő teljes radioaktivitás volt kinyerhető a beadást követően 168 órával. A dabigatrán farmakológiailag aktív acilglükuronidekké konjugálódik. Négy pozicionális izomer, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglükuronid létezik, amelyek az összes dabigatrán kevesebb, mint 10%-át teszik ki a plazmában. Egyéb metabolitok nyomai csak nagyon érzékeny analitikai módszerekkel voltak kimutathatók. A dabigatrán elsősorban változatlan formában ürül a vizelettel, körülbelül 100 ml/perces sebességgel, ami megfelel a glomeruláris filtrációs rátának. Elimináció A dabigatrán plazmakoncentrációi biexponenciális csökkenést mutattak, az átlagos terminális felezési idő 11 óra volt egészséges, idős vizsgálati személyeknél. Több dózist követően órás terminális felezési időt figyeltek meg. A felezési idő a dózistól független volt. A felezési idő megnyúlt, ha a vesefunkció károsodott, amint azt a 23. táblázat mutatja. Speciális betegcsoportok Veseelégtelenség A fázis I. vizsgálatokban dabigatrán-expozíció (AUC) a Pradaxa orális adását követően körülbelül 2,7-szer nagyobb közepesen súlyos veseelégtelenségben (kreatinin-clearance ml/perc) szenvedő önkénteseknél, mint azoknál, akik nem szenvednek veseelégtelenségben. A súlyos veseelégtelenségben (kreatinin-clearance ml/perc) szenvedő önkéntesek kis részénél a dabigatrán-expozíció (AUC) körülbelül 6-szor nagyobb, a felezési idő pedig 2-szer hosszabb volt, mint a veseelégtelenségben nem szenvedő populációnál megfigyelt értékek (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont). A 23. táblázat: Az összdabigatrán felezési ideje egészséges és károsodott veseműködésű vizsgálati személyeknél. glomerulus filtrációs ráta (CrCL,) [ml/perc] gátlag (gcv%; tartomány) felezési idő [óra] 80 13,4 (25,7%; 11,0-21,6) 50 - < 80 15,3 (42,7%;11,7-34,1) 30 - < 50 18,4 (18,5%;13,3-23,0) 30 27,2 (15,3%; 21,6-35,0) Ezen kívül egy prospektív, nyílt elrendezésű, randomizált farmakokinetikai vizsgálatban értékelték a dabigatránexpozíciót (mélyponti érték és csúcsérték) nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban 95

96 szenvedő, súlyosan károsodott veseműködésű (meghatározás szerint ml/perc közötti kreatinin-clearance [CrCl]) betegek bevonásával, akik 75 mg dabigatrán etexilátot kaptak naponta kétszer. Ez a kezelés 155 ng/ml-es (gcv: 76,9%) geometriai átlagú mélyponti koncentrációt eredményezett, amelyet közvetlenül a következő adag beadása előtt mértek, valamint 202 ng/ml-es (gcv: 70,6%) geometriai átlagú csúcskoncentrációt, amelyet az utolsó adag beadása után két órával mértek. A dabigatrán hemodialízissel történő ürülését 7 végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő, nem pitvarfibrilláló betegen vizsgálták. A dialízist 700 ml/perc dializáló oldat áramlási sebességgel végezték 4 órán át és a véráramlás sebessége 200 ml/perc vagy ml/perc volt. Ez a szabad dabigatrán-koncentrációt 50%-kal, az össz dabigatrán-koncentrációt pedig 60%-kal csökkentette. A dialízissel eltávolított gyógyszer mennyisége 300 ml/perces véráramlási sebességig arányos a véráramlás sebességével. A dabigatrán antikoaguláns aktivitása a plazmakoncentráció csökkenésével csökkent és a PK/PD arányt az eljárás nem befolyásolta. A kreatinin-clearance középértéke a RE-LY vizsgálatban 68,4 ml/perc volt. A RE-LY betegeinek csaknem felének (45,8 %) volt a kreatinin-clearence-e > 50 - < 80 ml/perc. A középsúlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (CrCL ml/perc között) a dabigatrán plazmakoncentrációja az adagolás előtt 2,29-szor, adagolás után pedig 1,81-szor volt magasabb a normális veseműködésű betegekkel összehasonlítva (CrCL 80 ml/perc). A RE-COVER vizsgálatban a kreatinin-clearance középértéke 100,4 ml/perc volt. A betegek 21,7%-ának volt enyhe (kreatinin-clearance ml/perc), és 4,5%-ának közepesen súlyos (kreatinin-clearance ml/perc) vesekárosodása. Az enyhe vesekárosodásban 1,8-szer, a középsúlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél pedig 3,6-szer magasabbak voltak a dabigatrán dinamikus egyensúlyi állapotú plazmakoncentrációi, mint azoknál a betegeknél, akiknél 80 ml/percnél magasabb volt a kreatinin-clearance. Hasonló értékeket kaptak a RE-COVER II vizsgálatban is. A RE-MEDY és RE-SONATE vizsgálatokban az átlagos kretainin-clearance értékek 90,0 ml/perc, illetve 99,7 ml/perc voltak. A kreatinin-clearance a betegek 22,9%-ánál illetve 22,5%-ánál volt ml/perc között, és 4,1%-ánál illetve 4,8%-ánál volt ml/perc között a RE-MEDY és a RE- SONATE vizsgálatoknál. Idős betegek Az idős személyeken végzett fázis I. specifikus farmakokinetikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az AUC 40-60%-kal, és a C max több mint 25%-kal növekedett a fiatal személyekhez képest. Az életkor hatását a dabigatrán-expozícióra a RE-LY vizsgálatban erősítették meg, körülbelül 31%-kal magasabb mélyponti koncentrációkat találtak a 75 éves vagy annál idősebb vizsgálati személyeknél, és körülbelül 22%-kal alacsonyabb mélyponti koncentrációkat mértek 65 év alatti vizsgálati személyeknél a 65 és 75 év közötti személyeknél mérthez képest (lásd 4.2 és 4.4 pont). Májkárosodás Nem észleltek változást a dabigatrán-expozíciójában 12, közepesen súlyos májelégtelenségben (Child Pugh B) szenvedő betegnél a 12 kontrollal összehasonlítva (lásd 4.2 és 4.4 pont). Testtömeg A dabigatrán mélyponti koncentrációi körülbelül 20%-kal alacsonyabbak voltak a 100 kg-nál nagyobb testtömegű betegeknél, mint az kg közöttieknél. A vizsgálati személyek többsége (80,8%) az 50 kg és < 100 kg kategóriába esett, és egyértelmű különbséget nem mutattak ki (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az 50 kg-nál kisebb testtömegű betegekre vonatkozó klinikai adatok korlátozottak. Nem A hatóanyag-expozíció a primer VTE prevenciós vizsgálatokban nőknél körülbelül 40-50%-kal magasabb, de a dózis módosítása nem javasolt. Pitvarfibrilláló betegeknél a nőkben átlagosan 30%-kal voltak magasabban a mélyponti és poszt-dózis koncentrációk. A dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.2 pont). 96

97 Etnikai vonatkozás: Nem figyeltek meg klinikailag releváns különbséget a dabigatrán farmakokinetikáját és farmakodinámiáját illetően a fehér, afro-amerikai, hispán, japán vagy kínai betegek között. Farmakokinetikai összefüggések Az in vitro interakciós vizsgálatok nem igazolták a citokróm P450 fő izoenzimeinek gátlását vagy indukcióját. Ezt megerősítették egészséges önkénteseken végzett in vivo vizsgálatok, amelyekben nem észleltek interakciót a kezelés és a következő hatóanyagok adását követően: atorvasztatin (CYP3A4), digoxin (P-gp transzporter interakció) és diklofenak (CYP2C9). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási és genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukciós toxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban megfigyelt hatások a dabigatrán felerősödött farmakodinámiás hatásának következtében alakultak ki. Nőstények termékenységére kifejtett hatást figyeltek meg csökkent implantációs arány és a preimplantációs veszteség növekedésének formájában 70 mg/kg-os (a betegeknél észlelhető plazma expozíciós szintnél 5-ször nagyobb értékek) dózisoknál. Anyai toxikus dózisok (a betegeknél észlelhető plazma expozíció 5-10-szerese) esetén patkányoknál és nyulaknál a magzati testsúly és életképesség csökkenését és a fötális elváltozások számának növekedését figyelték meg. A pre- és posztnatális vizsgálatban fokozott magzati mortalitást észleltek toxikus anyai dózisok esetén (ez a dózis megfelel a betegeknél megfigyelt dózisoknál 4-szer nagyobb plazma expozíciónak). Patkányokon és egereken végzett élethosszig tartó toxikológiai vizsgálatokban, maximum 200 mg/kg-os dózisig nem találtak bizonyítékot a dabigatrán karcinogén potenciáljára. A dabigatrán, a dabigatrán etexilát mezilát aktív összetevője a környezetben nem bomlik le. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Kapszulatartalom Borkősav Arabmézga Hipromellóz Dimetikon 350 Talkum Hidroxipropilcellulóz Kapszulahéj Karragén Kálium-klorid Titán-dioxid Indigókármin (E132) Hipromellóz Fekete nyomtató tinta Sellak Fekete vas-oxid (E172) Kálium-hidroxid 97

98 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Buborékcsomagolás és tartály 3 év A tartály felbontását követően a készítményt 4 hónapon belül fel kell használni. 6.4 Különleges tárolási előírások Buborékcsomagolás: A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Tartály: A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A tartályt tartsa jól lezárva. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10 1, 30 1 vagy 60 1 kemény kapszulát tartalmazó kartondoboz perforált, alumínium, adagonként perforált buborékcsomagolással. Gyűjtőcsomagolás, ami 3 doboz 60 1 (180) darab kemény kapszulát tartalmazó kartondoboz perforált, alumínium, adagonként perforált buborékcsomagolással. Gyűjtőcsomagolás, ami 2 doboz 50 1 (100) darab kemény kapszulát tartalmazó kartondoboz perforált, alumínium, adagonként perforált buborékcsomagolással. 6 buborékcsomagolás csíkot (60 1) tartalmazó kartondoboz adagonként perforált, alumínium, fehér buborékcsomagolással. 60 kemény kapszulát tartalmazó polipropilén tartály csavaros kupakkal. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések A Pradaxa kemény kapszula buborékcsomagolásból történő kivétele során a következő utasításokat kell betartani: Egy önálló buborékcsomagolás részt le kell tépni a perforált vonal mentén a buborékcsomagolásról. A védőfóliát fel kell tépni, és ezután a kapszula kivehető. A kemény kapszulát nem szabad átnyomni a fólián. A buborékcsomagolást csak addig tépje fel, ameddig a Pradaxa kapszula kivételéhez szükséges. A kemény kapszula tartályból történő kivétele során a következő utasításokat kell figyelembe venni: A kupak lenyomást követően fordítással nyitható. A kapszula kivételét követően a kupakot azonnal vissza kell tenni a tartályra, és azt szorosan le kell zárni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 98

99 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D Ingelheim am Rhein Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/08/442/009 EU/1/08/442/010 EU/1/08/442/011 EU/1/08/442/012 EU/1/08/442/013 EU/1/08/442/016 EU/1/08/442/ A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: március 18. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: január A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján ( található. 99

100 II. MELLÉKLET A. A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÓ(K) B. FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK AZ ELLÁTÁS ÉS HASZNÁLAT KAPCSÁN C. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY EGYÉB FELTÉTELEI ÉS KÖVETELMÉNYEI D. FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK A GYÓGYSZER BIZTONSÁGOS ÉS HATÉKONY ALKALMAZÁSÁRA VONATKOZÓAN 100

101 A. A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÓ(K) A gyártási tételek végfelszabadításáért felelős gyártó neve és címe Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 D Ingelheim am Rhein Németország Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Birkendorfer Strasse 65 D Biberach an der Riss Németország Az érintett gyártási tétel végfelszabadításáért felelős gyártó nevét és címét a gyógyszer betegtájékoztatójának tartalmaznia kell. B. FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK AZ ELLÁTÁS ÉS HASZNÁLAT KAPCSÁN Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. C. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY EGYÉB FELTÉTELEI ÉS KÖVETELMÉNYEI Időszakos gyógyszerbiztonsági jelentések Erre a készítményre az időszakos gyógyszerbiztonsági jelentéseket a 2001/83/EK irányelv 107c. cikkének (7) bekezdésében megállapított és az európai internetes gyógyszerportálon nyilvánosságra hozott uniós referencia időpontok listája (EURD lista), illetve annak bármely későbbi frissített változata szerinti követelményeknek megfelelően kell benyújtani. D. FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK A GYÓGYSZER BIZTONSÁGOS ÉS HATÉKONY ALKALMAZÁSÁRA VONATKOZÓAN Kockázatkezelési terv A forgalomba hozatali engedély jogosultja kötelezi magát, hogy a forgalomba hozatali engedély moduljában leírt, jóváhagyott kockázatkezelési tervben, illetve annak jóváhagyott frissített verzióiban részletezett, kötelező farmakovigilanciai tevékenységeket és beavatkozásokat elvégzi. A frissített kockázatkezelési terv benyújtandó a következő esetekben: Ha az Európai Gyógyszerügynökség ezt indítványozza, ha a kockázatkezelési rendszerben változás történik, főként azt követően, hogy olyan új információ érkezik, amely az előny/kockázat profil jelentős változásához vezethet, illetve (a biztonságos gyógyszeralkalmazásra vagy kockázat-minimalizálásra irányuló) újabb, meghatározó eredmények születnek. Kockázat-minimalizálásra irányuló további intézkedések A forgalomba hozatali engedély jogosultja minden terápiás indikációhoz oktatóanyagot biztosít minden olyan orvosnak, aki Pradaxát írhat fel/ használhat. Ennek az oktatócsomagnak a célja az, hogy felhívja a figyelmet a Pradaxa-kezelés során a vérzés kockázatára, illetve hogy útmutatást adjon a kockázat kezeléséhez. 101

102 A forgalomba hozatali engedély jogosultjának az illetékes nemzeti hatósággal egyeztetnie kell az oktatócsomag tartalmát és formáját a kommunikációs tervvel együtt, mielőtt az oktatócsomagot terjeszteni kezdi. Az oktatóanyagnak minden terápiás indikációban az összes tagországban elérhetőnek kell lenniea bevezetés előtt. Az orvosoknak szóló oktatócsomag tartalma: Alkalmazási előírás Útmutató a gyógyszer rendeléséhez (Felírói útmutató) Beteg figyelmeztető kártya vészhelyzet esetére A Felírói útmutatónak tartalmaznia kell az alábbi kulcsfontosságú üzeneteket: a vérzés magasabb kockázatának kitett betegcsoportok részletezése, olyan gyógyszerekre vonatkozó információ, amelyek ellenjavalltak vagy körültekintéssel alkalmazhatók a vérzés kockázata és/vagy a fokozott dabigatran-expozíció miatt, ellenjavallat az antikoaguláns terápiát igénylő, műbillentyű beültetett betegeken, ajánlás a vesefunkció mérésére, a kockázatnak kitett betegcsoportokra vonatkozó dóziscsökkentéssel kapcsolatos ajánlás, a túladagolásos esetek kezelése, véralvadási vizsgálatok alkalmazása és bemutatása. Minden beteget el kell látni a vészhelyzet esetére készített beteg figyelmeztető kártyával és tanáccsal az alábbiakról: o vérzésre utaló jelek és tünetek, mikor kell orvoshoz fordulni, o a kezelés betartásának fontossága, o mindig vigye magával a beteg figyelmeztető kártyát, o minden esetben tájékoztassa a kezelőorvosát az Ön által jelenleg vagy nemrégiben szedett gyógyszerekről, o minden esetben tájékoztassa a kezelőorvosát, hogy Pradaxát szed, ha műtétre vagy invazív beavatkozásra kerül sor. Tájékoztató a Pradaxa szedésének módjáról A forgalomba hozatali engedély jogosultja köteles biztosítani, hogy mindegyik gyógyszeres dobozban megtalálható legyen a III. mellékletben szereplő beteg figyelmeztető kártya. 102

103 III. MELLÉKLET CÍMKESZÖVEG ÉS BETEGTÁJÉKOZTATÓ 103

104 A. CÍMKESZÖVEG 104

105 A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK 75 MG-OS KAPSZULÁT TARTALMAZÓ BUBORÉKCSOMAGOLÁS DOBOZA 1. A GYÓGYSZER NEVE Pradaxa75 mg kemény kapszula dabigatrán etexilát 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE 75 mg dabigatrán etexilát (mezilát formájában) kemény kapszulánként. 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM 10 1 kemény kapszula 30 1 kemény kapszula 60 1 kemény kapszula 5. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) A kapszulát egészben nyelje le: ne rágja szét és ne törje össze! Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! Szájon át történő alkalmazás Beteg figyelmeztető kártyát tartalmaz Letépni Feltépni 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 105

106 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 8. LEJÁRATI IDŐ EXP 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D Ingelheim am Rhein Németország 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/08/442/ kapszula EU/1/08/442/ kapszula EU/1/08/442/ kapszula EU/1/08/442/ kapszula 13. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Lot 14. A GYÓGYSZER RENDELHETŐSÉGE 15. AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 16. BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK Pradaxa 75 mg 17. EGYEDI AZONOSÍTÓ 2D VONALKÓD Egyedi azonosítójú 2D vonalkóddal ellátva. 106

107 18. EGYEDI AZONOSÍTÓ OLVASHATÓ FORMÁTUMA PC: SN: NN: 107

108 A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK 110 MG-OS KAPSZULÁT TARTALMAZÓ BUBORÉKCSOMAGOLÁS DOBOZA 1. A GYÓGYSZER NEVE Pradaxa 110 mg kemény kapszula dabigatrán etexilát 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE 110 mg dabigatrán etexilát (mezilát formájában) kemény kapszulánként. 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM 10 1 kemény kapszula 30 1 kemény kapszula 60 1 kemény kapszula 5. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) A kapszulát egészben nyelje le: ne rágja szét és ne törje össze! Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! Szájon át történő alkalmazás Beteg figyelmeztető kártyát tartalmaz Letépni Feltépni 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 108

109 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 8. LEJÁRATI IDŐ EXP 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK A nedvességtől valól védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D Ingelheim am Rhein Németország 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/08/442/ kapszula EU/1/08/442/ kapszula EU/1/08/442/ kapszula EU/1/08/442/ kapszula 13. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Lot 14. A GYÓGYSZER RENDELHETŐSÉGE 15. AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 16. BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK Pradaxa 110 mg 17. EGYEDI AZONOSÍTÓ 2D VONALKÓD Egyedi azonosítójú 2D vonalkóddal ellátva. 109

110 18. EGYEDI AZONOSÍTÓ OLVASHATÓ FORMÁTUMA PC: SN: NN: 110

111 A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK 180 DARAB (3 CSOMAG 60 DARABOS) 110 MG-OS KEMÉNY KAPSZULÁT TARTALMAZÓ GYŰJTŐCSOMAGOLÁS (BLUE BOX NÉLKÜL) 1. A GYÓGYSZER NEVE Pradaxa 110 mg kemény kapszula dabigatrán etexilát 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE 110 mg dabigatrán etexilát (mezilát formájában) kemény kapszulánként. 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM 60 1 kemény kapszula, ami gyűjtőcsomagolás részét képezi, ezért önállóan nem hozható forgalomba. 5. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) A kapszulát egészben nyelje le: ne rágja szét és ne törje össze! Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! Szájon át történő alkalmazásra Beteg figyelmeztető kártyát tartalmaz Letépni Feltépni 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 111

112 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 8. LEJÁRATI IDŐ EXP 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D Ingelheim am Rhein Németország 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/08/442/ A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Lot 14. A GYÓGYSZER RENDELHETŐSÉGE 15. AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 16. BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK Pradaxa 110 mg 17. EGYEDI AZONOSÍTÓ 2D VONALKÓD 18. EGYEDI AZONOSÍTÓ OLVASHATÓ FORMÁTUMA 112

113 A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK 180 DARAB (3 CSOMAG 60 DARABOS) 110 MG-OS KEMÉNY KAPSZULÁT TARTALMAZÓ GYŰJTŐCSOMAGOLÁS ÁTLÁTSZÓ CÍMKÉJE (BLUE BOKSZ-SZAL) 1. A GYÓGYSZER NEVE Pradaxa 110 mg kemény kapszula dabigatrán etexilát 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE 110 mg dabigatrán etexilát (mezilát formájában) kemény kapszulánként. 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM 180 darabos gyűjtőcsomagolás, ami 3, egyenként 60 x 1 kemény kapszulát tartalmaz. 5. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) A kapszulát egészben nyelje le: ne rágja szét és ne törje össze! Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! Szájon át történő alkalmazásra. 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 8. LEJÁRATI IDŐ EXP 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 113

114 10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D Ingelheim am Rhein Németország 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/08/442/ A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Lot 14. A GYÓGYSZER RENDELHETŐSÉGE 15. AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 16. BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK Pradaxa 110 mg 17. EGYEDI AZONOSÍTÓ 2D VONALKÓD Egyedi azonosítójú 2D vonalkóddal ellátva. 18. EGYEDI AZONOSÍTÓ OLVASHATÓ FORMÁTUMA PC: SN: NN: 114

115 A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK 100 DARAB (2 CSOMAG 50 DARABOS) 110 MG-OS KEMÉNY KAPSZULÁT TARTALMAZÓ GYŰJTŐCSOMAGOLÁS (BLUE BOX NÉLKÜL) 1. A GYÓGYSZER NEVE Pradaxa 110 mg kemény kapszula dabigatrán etexilát 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE 110 mg dabigatrán etexilát (mezilát formájában) kemény kapszulánként. 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM 50 x 1 kemény kapszula, a gyűjtőcsomagolás részét képezi, ezért önállóan nem hozható forgalomba. 5. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) A kapszulát egészben nyelje le: ne rágja szét és ne törje össze! Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! Szájon át történő alkalmazásra. Beteg figyelmeztető kártyát tartalmaz Letépni Feltépni 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 115

116 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 8. LEJÁRATI IDŐ EXP 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D Ingelheim am Rhein Németország 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/08/442/ A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Lot 14. A GYÓGYSZER RENDELHETŐSÉGE 15. AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 16. BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK Pradaxa 110 mg 17. EGYEDI AZONOSÍTÓ 2D VONALKÓD 18. EGYEDI AZONOSÍTÓ OLVASHATÓ FORMÁTUMA 116

117 A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK 100 DARAB (2 CSOMAG 50 DARABOS) 110 MG-OS KEMÉNY KAPSZULÁT TARTALMAZÓ GYŰJTŐCSOMAGOLÁS ÁTLÁTSZÓ CÍMKÉJE (BLUE BOX-SZAL) 1. A GYÓGYSZER NEVE Pradaxa 110 mg kemény kapszula dabigatrán etexilát 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE 110 mg dabigatrán etexilát (mezilát formájában) kemény kapszulánként. 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM 100 darabos gyűjtőcsomagolás, ami 2, egyenként 50 x 1 kemény kapszulát tartalmaz. 5. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) A kapszulát egészben nyelje le: ne rágja szét és ne törje össze! Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! Szájon át történő alkalmazásra. 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 8. LEJÁRATI IDŐ EXP 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 117

118 10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D Ingelheim am Rhein Németország 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/08/442/ A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Lot 14. A GYÓGYSZER RENDELHETŐSÉGE 15. AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 16. BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK Pradaxa 110 mg 17. EGYEDI AZONOSÍTÓ 2D VONALKÓD Egyedi azonosítójú 2D vonalkóddal ellátva. 18. EGYEDI AZONOSÍTÓ OLVASHATÓ FORMÁTUMA PC: SN: NN: 118

119 A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK 150 MG-OS KAPSZULÁT TARTALMAZÓ BUBORÉKCSOMAGOLÁS DOBOZA 1. A GYÓGYSZER NEVE Pradaxa 150 mg kemény kapszula dabigatrán etexilát 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE 150 mg dabigatrán etexilát (mezilát formájában) kemény kapszulánként. 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM 10 x 1 kemény kapszula 30 x 1 kemény kapszula 60 x 1 kemény kapszula 5. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) A kapszulát egészben nyelje le: ne rágja szét és ne törje össze! Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! Szájon át történő alkalmazásra. Beteg figyelmeztető kártyát tartalmaz Letépni Feltépni 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 119

120 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 8. LEJÁRATI IDŐ EXP 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D Ingelheim am Rhein Németország 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/08/442/ x 1 kemény kapszula EU/1/08/442/ x 1 kemény kapszula EU/1/08/442/ x 1 kemény kapszula EU/1/08/442/ x 1 kemény kapszula 13. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Lot 14. A GYÓGYSZER RENDELHETŐSÉGE 15. AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 16. BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK Pradaxa 150 mg 17. EGYEDI AZONOSÍTÓ 2D VONALKÓD Egyedi azonosítójú 2D vonalkóddal ellátva. 120

121 18. EGYEDI AZONOSÍTÓ OLVASHATÓ FORMÁTUMA PC: SN: NN: 121

122 A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK 180 DARAB (3 CSOMAG 60 DARABOS) 150 MG-OS KEMÉNY KAPSZULÁT TARTALMAZÓ GYŰJTŐCSOMAGOLÁS (BLUE BOX NÉLKÜL) 1. A GYÓGYSZER NEVE Pradaxa 150 mg kemény kapszula dabigatrán etexilát 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE 150 mg dabigatrán etexilát (mezilát formájában) kemény kapszulánként. 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM 60 1 kemény kapszula, ami gyűjtőcsomagolás részét képezi, ezért önállóan nem hozható forgalomba. 5. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) A kapszulát egészben nyelje le: ne rágja szét és ne törje össze! Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! Szájon át történő alkalmazásra Beteg figyelmeztető kártyát tartalmaz Letépni Feltépni 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 122

123 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 8. LEJÁRATI IDŐ EXP 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D Ingelheim am Rhein Németország 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/08/442/ A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Lot 14. A GYÓGYSZER RENDELHETŐSÉGE 15. AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 16. BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK Pradaxa 150 mg 17. EGYEDI AZONOSÍTÓ 2D VONALKÓD 18. EGYEDI AZONOSÍTÓ OLVASHATÓ FORMÁTUMA 123

124 A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK 180 DARAB (3 CSOMAG 60 DARABOS) 150 MG-OS KEMÉNY KAPSZULÁT TARTALMAZÓ GYŰJTŐCSOMAGOLÁS ÁTLÁTSZÓ CÍMKÉJE (BLUE BOX-SZAL) 1. A GYÓGYSZER NEVE Pradaxa 150 mg kemény kapszula dabigatrán etexilát 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE 150 mg dabigatrán etexilát (mezilát formájában) kemény kapszulánként. 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM 180 darabos gyűjtőcsomagolás, ami 3, egyenként 60 x 1 kemény kapszulát tartalmaz. 5. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) A kapszulát egészben nyelje le: ne rágja szét és ne törje össze! Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! Szájon át történő alkalmazásra. 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 8. LEJÁRATI IDŐ EXP 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 124

125 10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D Ingelheim am Rhein Németország 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/08/442/ A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Lot 14. A GYÓGYSZER RENDELHETŐSÉGE 15. AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 16. BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK Pradaxa 150 mg 17. EGYEDI AZONOSÍTÓ 2D VONALKÓD Egyedi azonosítójú 2D vonalkóddal ellátva. 18. EGYEDI AZONOSÍTÓ OLVASHATÓ FORMÁTUMA PC: SN: NN: 125

126 A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK 100 DARAB (2 CSOMAG 50 DARABOS) 150 MG-OS KEMÉNY KAPSZULÁT TARTALMAZÓ GYŰJTŐCSOMAGOLÁS (BLUE BOX NÉLKÜL) 1. A GYÓGYSZER NEVE Pradaxa 150 mg kemény kapszula dabigatrán etexilát 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE 150 mg dabigatrán etexilát (mezilát formájában) kemény kapszulánként. 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM 50 x 1 kemény kapszula, ami gyűjtőcsomagolás részét képezi, ezért önállóan nem hozható forgalomba. 5. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) A kapszulát egészben nyelje le: ne rágja szét és ne törje össze! Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! Szájon át történő alkalmazásra. Beteg figyelmeztető kártyát tartalmaz Letépni Feltépni 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 126