SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGALATI TALALMANY. A bejelentkezés napja: 1979.IV. 2. (Cl 1924) C 07 C 43/205, 7/11, 131/00

Átírás

1 MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGALATI TALALMANY A bejelentkezés napja: 1979.IV. 2. (Cl 1924) C 07 C 43/205, 7/11, 131/ Nemzetközi osztályozás: NSZO3 A 61 K 31/195, A 61 K 31/155, A 61 K 31/66. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL A közzététel napja: VII. 28. Megjelent: IV. 30. # Szabadalmi Tár. TULAJDONÉ. Feltalálók: Feuer László vegyészmérnök, 70%, dr. Benkő György gyógyszerész, 30%, Budapest Szabadalmas: CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt., Budapest Eljárás szinergetikus hatású sugárvédő gyógyászati készítmény előállítására 1 A találmány tárgyát, hatóanyagként súlyrész amino-etil-izotiurónium-halogenid-hidrohalogenidet és 0,02 2 súlyrész I általános képletű <w -aminoacilamino-alkán-származékot ahol R 1 hidrogénatomot vagy kiarboxilcsoportot, A -SO3H vagy -0-PO(OH) 2 csoportot jelent tartalmazó szinergetikus hatású sugárvédő gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárás képezi. A sugárzó izotópok alkalmazásának egyre növekvő elterjedésével potenciálisan növekszik a sugársérülések előfordulásának valószínűsége. Ez viszont magával hozza a sugárvédő hatású gyógyászati készítmények iránti igény fokozódását. Ezen a felhasználási területen egyaránt szükség van olyan készítményekre, amelyek a már bekövetkezett sugársérülések gyógyítására alkalmasak, valamint olyanokra, amelyek a besugárzás előtti alkalmazásuk esetén a kezelt sze táblázat mélyt vagy állaitot nagyobb sugárdózisok elviselésére teszik képessé. A hatóanyag neve Ismeretes (Knoll J.: Gyógyszertan, Medicina, Budapest, oldal), hogy a szulfhidrilcsoportot tartalmazó vegyületek, közelebbről a II általános képletű aminoalkil-tiol-származékok ahol R 3 hidrogénatomat vagy xamidino-csoportot, R' 1 hidrogénatomot vagy karboxilcsoportot és B hidrogénatomot vagy xamidino-csoportot jelent azzal a megszorítással, hogy R 3, R 4 és B közül mindenkor legalább kettőnek a jelentése hidrogénatom és gyógyáiszatilag elfogadható savakkal képe- 5 zett savaddíciós sóik a jelenleg leghatásosabb sugárvédő anyagok. Ezek közé tartoznak többek között a cásztem, a ciszteamin, az amino-etil-izotiurón!íum J klorid-hidroklorid, az amino-etil-dzotiurómumhhroimid-ihidrobramid és a merkapto- 10 etil-guanidin. Bár ezen anyagok sugárvédő hatása állatkísérletekben igen jelentős, gyakorlati terápiás alkalmazásukat nagyban megnehezíti, hogy a hatásos dózisaik vagy már toxifcusak, vagy igen közel esnek a toxikus tartományhoz. 15 E legfontosabb sugárvédő hatóanyagok néhány jellemző farmakológiai adatát az 1. táblázatban tüntettük fel. LD 50 p. 0. Sugárvé-Terápiás mg/kg dó dózis index mg/kg 25 dsztein-mdraklorid aminoetil-izatiurónium -bramid-hidrobromid amin oetil-izotiurónium -klorid-hidroklomd merikaptoetál-guamdin ,31 1,20 1,78 1,75

2 Mint a táblázat adataiból látható, a toxikus és a terápiás dózis igen közel esik egymáshoz. Ezen vegyületeik alkalmazásánál különösen óvatosan kell azért is eljárni, mert kardiotoxikus hatásúak, rontják a szív ingerületvezetését és bradykardizáló hatást is gyakorolnak rá [Amer. J. Physiol., 201, 677. (1961)]. Az Arch. Geschwulst íorsch. 37, (1971) irodalmi helyen található (CA 76, sz. alatti referátum) szakcikkben részletesen ismertetik a II általános képletű aminoalkil-tiol-származékok sugárvédő hatását. A Biol. Zh. Arm. 24, (1971) irodalmi helyen található (CA 76, sz. alatti referátum) szakcikkben bonyolult ötkomponensű kombinációt ismertetnek. Itt a hatásos sugárvédő komponens a tisztein és a kondroiitin-szulfát, de a kombináció antibiotikumot is tartalmaz a másodlagos károsodásak kivédésére. A kombináció intraperitoneálisan alkalmazható. Kémiailag nem azonosítható komponenseket tartalmazó sugárvédő kombinációt ismertetnek a 74, számú holland szabadalmi bejelentésben) (CA 84, p. alatti referátum). Itt hatóanyagként glykoproteineket, lypoproteineket és kallikrein-inhibitort jelölnek meg. Hasonlóan reprodukálhatatlan, glykoproteineket és lypoproteineket tartalmazó kombinációt ismertet a számú japán szabadalmi bejelentés (CA 85, e alatti referátum). A kombinációt főleg a már kifejlődött sugárbetegség gyógyítására, kezelésére tartják használhatónak. A Radiation Research, 60, (1974) helyén közölt szakcikkben a ciszteamin radioprotektív haitását ismertetik, és megállapítják, hogy annak citotoxikus aktivitása nem függ össze a citoprotektív hatással. Kimutatták, hogy a ciszteamin vagy a cisztamin nagy adagjával kezelt egerek tumorspektruma elsősorban a kor függvényében modulálódik [Proc. of the European Soc. for Rad. Biology, 1975, Part I., 755. oldal]. Az Int. J. Radial Biol., 18, (1970) szakcikk szerint in vitro sugárvédő hatásban leghatásosabbnak a ciszteamint találták, míg in vivo vizsgálatban néhány származók hatásosabbnak bizonyult. A bakteriális lipopoliszaccharid (LPS) fokozza a concanavalin-a reaktivitását egy bizonyos egértörzs thymooitáiban. A sugárvédő hatásra azonban a szinergizmus nem terjed ki [Experientia 34/1, ]. A bakteriális lipopoliszaccharid terápiás alkalmazhatósága különben is kérdéses, mert könnyen toxikus kísérőanyagokat tartalmazhat. Az alfa-menkapto-propionil-glicin és az alkilamino-merk ap to-szárma zékok egymás hatását potencírozzák [British J. Cancer, 32/6, 768.]. Az alkalmazott kombinációkban azonban az alkilamino-merkapto-származókokat a toxikushoz igen közeli dózisokban alkalmazták. Ilyen kombinációk a gyakorlatban nem kerülhetnek alkalmazásra. Kevesebb mellékhatással rendelkező sugárvédő hatóanyagot, a ditio-biszetilén-karbonil-diglicint ismertetnek az Acta Physiol. Acad. Sci. Hung., 52/2 3., oldalain. A hatóanyag bár előnyös a kisebb mértékű mellékhatásai miatt, az alkalmazás szempontjából jelentős 5 hátránnyal bír, ugyanis sugárvédő hatása is kisebb, nem éri el a II általános képletű vegyületekét. A tisztein in vitro sugárvédő hatásmechanizmusát ismertetik a Radiation Research 42, (1970) alatti szakcikkben. Ugyancsak a II általános képletű vegyületeket tartják a leghatásosabb sugárvédő anyagoknak a dr. Knoll József: Gyógyszertan című könyv (1976, Medicina, Budapest) 943. oldalán, és a 15 Zsebők I.: Radiológia című könyvben (1976, Medicina, Budapest) is. A fentiekből egyértelműen megállapítható, hogy egyrészt a II általános képletű vegyületek rendelkeznek a legnagyobb sugárvédő hatással, 20 másrészt ezek a vegyületek alkalmatlanok arra kedvező sugárvédő hatásuk ellenére is, hogy gyógyszerként kerüljenek alkalmazásra, mivel sugárvédő hatású dózisaikban már jelentős toxikus mellékhatást mutatnak. 25 Ismeretes volt az is, hogy az I általános képletű vegyületek is mutatnak sugárvédő hatást ( , , és számú magyar szabadalmi leírások), de hatásuk csalk kis sugérdózisak esetén érvényesül. Letális és szup- 30 raletális sugárdózisok esetén gyakorlatilag hatástalanok, mellékhatásaik azonban nincsenek. Megállapítható a fentiekben előadottakból, hogy egyetlen eddig ismertté vált hatóanyag, illetve kombináció sem tette lehetővé a sugárbe- 35 tegségek kivédését mellékhatásoktól mentesen a sugáradagok esetén. Meglepő módon azt találtuk, hogy a fentiektől eltérően igen kedvező sugárvédő hatású gyógyászati készítményhez jutunk, ha egy aminoetil-izotiuróniumhalogenid- 40 -hidrohalogenid súlyrésznyi mennyiségét 0,02 2 súlyrésznyi I általános képletű co -aminoacil-alkán-származékkal kombináljuk, majd a gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott segédanyagok, formulázási anya- 45 gok, töltőanyagok alkalmazásával gyógyászati készítménnyé készítjük ki. A találmány szerinti kombináció nagyobb sugárvédő hatást mutat, mint a kombináció egyes komponensei hatásának matematikai összege, ezen túlmenően várat- 50 lan módon a kombinációban nem mutatkozik az aminoetil-izotíurőnium-halogenid-hidrohalogenid kardiotoxikus hatása. A gyógyászati készítmények előállításánál felhasználhatunk szilárd, folyékony és félfolyé- 55 kony formulázási segédanyagokat, mint amilyenek például a metilcellulóz, a keményítő, a különféle cukrok, így például a laktóz, a szaccharóz, a cukonalkoholok, így például a szarbit, a mannit, csúsztató szerekként alkalmazhatunk például 60 magnézium-sztearátot. talkumot, kalcium-sztearátot. A folyékony formulázási segédanyagok közül meg kívánjuk említeni a vizet, a rövidszénláncú alkoholokat, akár egymagukban, akár egymással vagy a fent megnevezettekkel kombinál- 6!> va. A folyékony formulázási segédanyagok leg- -2-

3 jellemzőbb képviselői a kúpok készítésére használt kúpmasszák. A készítmények tartalmazhatnak ezeken túlmenően staibilízáló, fungicid, antioxidáns, ízvagy illatjavító adalékokat, ph-beállító, ozmózisnyomás-befolyásoló komponenseket is. Ez utóbbira példaképpen a különböző puffereiket és a nátrium-kloridot említjük meg. A találmány szerinti tablettákat önmagában ismert módon, például adott esetben megfelelően színezett selja.kk.al bevonva intesztinoszolvenssé tehetjük. Ugyancsak ezt a hatást úgy is elérhetjük, ha a hatóanyagokat és az egyéb szükséges adalékanyagokat granulátumokká alakítjuk, és ezeket a gyomorsavnaik ellenálló, de a bélrendszer lúgos közegében feloldódó kapszulába zárjuk, vagy alkalmas bevonattal látjuk el. A találmány szerinti szimergetikus hatású gyógyászati készítmények közé tartoznak végül a liofilizált injekciós készítmények is, amelyek szilárd porkeverék formájában tartalmazzák a hatóanyagkombinációt. Ezekből a készítményekből a beadás előtt készítjük el önmagában ismert módon, a mellékelt oldószer, például steril víz, vagy fiziológiás konyhasóoldat felhasználásával a befecskendezhető oldatot. A találmány szerinti szmergetikus hatású sugárvédő gyógyászati készítmények mint adagolási egységek, például tabletták, kapszulák, kúpok, injekciós vagy infúziós készítmények előnyösen 0,01 2,0 mg I általános képletű vegyületet vagy sóját és mg aminoetilizotiurónium-halogenid-hidrohalogenidet tartalmaznak. A találmány szerinti kombinációk sugárvédő hatását az alábbi II. táblázat szemlélteti. A kísérleteket egereken végeztük. A vizsgálati anyag i. p. injekció formájában történő beadása után az állatokat 900 rad 60 Co-ból nyert gamma-sugárzásnak tettük ki, majd ketrecbe téve 30 napon át megfigyelés alatt tartottuk az élő állatokat. II. táblázat vizsgált vegyület f Túlélés és dózisa [mg/kg M %-ban S" >7 5 U Q 5 g is AET 140 GABA T GABA E Litoralon T Litoralon E GABA T, GABA E, Litoralon T, Litoralon E Fiziológiás konyhasóoldat , , , , ,7 0, ,0 0, ,0 0, ,2 0, ,34 A II. táblázatban alkalmazott rövidítések jelentése : AET: aminoertil-izotiurónium-klorid-hidroklorid GABA T: y -amdnobutiril-taurin GAB A E: y -aminobutiril-etanolamin-foszfát Litoralon E: y -L-glutamil-etanolamin-foszíát Litoralon T: y -L-glutamU-taurin 10,,S": a Klauszyner-féle túlélési koefficiens. Az S" meghatározása úgy történik, hogy a besugárzás után mindennap megszámoljuk az állatokat a" napon át. Az S" kiszámolásához a naponta meghatározott élőállat-számokat öszszeadjuk, és a kapott összeget elosztjuk az első 15 napon kapott élőállat-szám és a vizsgálati napok számának szorzatával. A számításból adódik, hogy ha az összes állat túléli a vizsgálati időt, akkor az S" értéke 1". 20 A találmány szerinti szinergetikus hatású sugárvédő gyógyászati készítményeket nemcsak besugárzás előtt, hanem besugárzás után is alkalmazhatjuk. Ez utóbbi esetben is kedvezően befolyásolják a központi idegrendszer és a bélnyálkahártya sugársérüléseit. Helyreállítják, illetve 25 megakadályozzák a teljesítménycsökkenés és az izomkoordinációs zavarok kifejlődését, amit a foígó rúdon és az álló rúdon végzett állatkísérletek mutatják. Ellensúlyozzák az optikoveszti bt láris sérüléseket (niiszbagmusz-hajlam). Kedvezően hatnak a bélnyálkahártya és a kehelysejtefe sérüléseinek kivédésére, illetve regenerációjában. A találmány további részleteit a kiviteli példákon mutatjuk be anélkül, hogy azt a példákra korlátoznánk. 1. példa Tablettát készítünk tablettánként az alábbi anyagmennyiségek felhasználásával: 100 mg aminoetil-izotiuróiiium-klorid-hidroklorid 0,2 mg Y -aminobutiril-etanolaimin-foszfát 100 mg miannit 50 mg metilcellulóz 50 mg búzaikeményítő 15 mg magnézium-sztearát 10 mg talkum példa Tablettát készítünk tablettánként az alábbi ar yagmennyiségek felhasználásával: 1 mg y -glutamil-etanolamin-foszfát 100 mg metilcellulóz mg keményítő 10 mg magnézium-sztearát. A tablettákat a következőképpen állítjuk elő: az aminoetil-izotíurónium-klorid-hidrokloridot víz hozzáadáséval feloldjuk, majd a gyógyszerkönyv! minőségű keményítőt átnedvesítjük ve- 60 le, végül a keveréket gyúrógépben homogenizáljuk és szárítjuk. A y -glutamil-etanolaminfoszfátot porhomogenizáló berendezésben elkeverjük a metilcellulózzal és/vagy szorbittal ésf v gy mannittal, hozzámérjük a száraz homoge- -3-

4 nizátumot, a csúsztatóanyagot, majd újból homogenizálunk. A homogenizátumból száraz granulát, majd tablettákat préselünk. 3. példa 5 Az 1 2. példák szerint előállított tablettákat keverőüsitben sellakk bevonattal látjuk el. így intesztinoszolvens tablettákat kapunk. Sellakk helyett bevonhatjuk eudragittal vagy polifenoxi-ecetsavval is példa 100:1 súlyarányban porhomogenízátumot készítünk amino-etil-izotiurónium-klorid-hidrokloridból és y -L-glutamil-taurinból. A steril por- 15 homogenizátumot 101 mg-os adagokban porampulláfcba töltjük és leforrasztjuk. Injekciós oldat készítéséhez 5 ml aqua bisdestillata pro injectione használandó. A steril porhomoganizátum úgy készül, hogy 20 a hatóanyagokat steril körülmények között feloldjuk steril, pirogénmentes desztillált vízben, az oldatot szál- és csíramentesre szűrjük, majd liofilizáljuk. A steril liofimzátumokat a megadott arányban összemérjük. Eljárhatunk úgy 25 is, hogy a hatóanyagokat nem külön-külön, hanem összemérve oldjuk, és szűrjük szál- és csíramentesre, majd az oldatot mérjük be a porampullákba, és ott liofilizáljuk példa Kúpkészítményt állítunk elő, oly módon, hogy 100 mg aminoeül-izotiurónium-klorid-hidrokloridot és mg y -L-glutamil-taurint keverünk el 2 g Witepsol W jelű kúpalapanyagban. (A Wi- 35 tepsol W a Dinamit-Nobel NSZK-beli cég terméke.) 1 rajz Sza badálmi igényponto k: 1. Eljárás aminoetil-izatiurónium-halogenidhidrobalogenid tartalmú sugárvédő hatású, szinergetikus gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy súlyrész aminoetil-izotíuróniurn-halogenid-hidrohalogenidet 0,02 2 súlyrésznyi I általános képletű w -aminaacil-alikán-származékkal ahol R 1 hidrogénatomot vagy karboxilcsoportot, A -SO3H vagy -0-P0(0H) 2 csoportot jelent és adott esetben a gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott hígító-, töltőés hordozóanyagokkal, formulázási segédanyagokkal kombinálva gyógyászati készítünk ki. készítménnyé 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módjia, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként és y -aminobutiril-taurint alkaknazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási és y -aminobutiril-etanolamin-foszfátot alkalmazunk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítás! és y -L-glutamil-taurint alkalmazunk. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási és y -L-glutamil-etanolamin-foszfátot alkalmazunk. A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója Petőfi Nyomda, Kecskem-St Felelős vezető: Ablaka István igazgató

5 Nerizetközi osztályozás A 61 31/195, 31/155, 31/66 R 1 I H,N -CH-(CH)-C0-NH-CHJ-A R 4 I R-NH-CH-CH-S B II.