(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (1) Int. Cl.: C07D 487/04 (06.01) A61K 31/498 (06.01) A61P 2/00 (06.01) A61P 37/00 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/SE 0/ (30) Elsõbbségi adatok: SE (72) Feltalálók: BERGMAN, Jan, S Spanga (SE); ENGQVIST, Robert, S Solna (SE); GERDIN, Bengt, S Uppsala (SE); KIHLSTRÖM, Ingemar, S Uppsala (SE); BJÖRKLUND, Ulf, S Uppsala (SE) (73) Jogosult: Oxypharma AB, S-0 74 Stockholm (SE) (74) Képviselõ: Molnár Imre, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Alkilszubsztituált indolokinoxalin-származékok HU T2 A leírás terjedelme 16 oldal (ezen belül lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 A jelen találmány az új (I) általános képletû alkilszubsztituált indolokinoxalin-származékokra és gyógyászatilag elfogadható sóikra ahol a képletben R 1 jelentése hidrogénatom vagy a 7 -helyzetek bármelyikében egy vagy több azonos vagy eltérõ szubsztituens, éspedig halogénatomok (például klór¹, fluor- vagy brómatom), rövid szénláncú alkilcsoportok, rövid szénláncú alkoxicsoportok, hidroxilcsoportok, trifluor-metil-csoportok, triklór-metilcsoportok és trifluor-metoxi-csoportok közül megválasztott szubsztituens; R 2 jelentése azonos vagy eltérõ 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; X jelentése karbonilcsoport; Y jelentése hidroxilcsoport, aminocsoport vagy NH (CH 2 ) n R 3 általános képletû csoport, ahol az utóbbi általános képletben n értéke 2, 3 vagy 4 és R 3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport, NHR 4 vagy NR R 6 általános képletû csoport, és az utóbbi két általános képletben R 4,R és R 6 egymástól függetlenül rövid szénláncú alkilcsoportot vagy cikloalkilcsoportot jelentenek vonatkozik. A jelen találmány szerinti új alkilszubsztituált indolokinoxalin-származékok mint gyógyászati hatóanyagok hasznosíthatók, közelebbrõl autoimmun megbetegedések megelõzésére és/vagy kezelésére, például reumás artritisz (RA) és sclerosis multiplex (MS) megelõzésére és/vagy kezelésére. Ebben a leírásban a halogénatom kifejezés alatt klór¹, fluor- vagy brómatomot értünk. A rövid szénláncú alkilcsoport kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú, 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat, így például a metil¹, etil¹, propil¹, izopropil¹, butil¹, izobutil¹, szek-butil- vagy terc-butil-csoportot, elõnyösen a metilvagy etilcsoportot értjük. Az alkoxicsoport kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú, 1 4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportokat, így például a metoxi¹, etoxi¹, propoxi¹, izopropoxi¹, butoxi¹, izobutoxi¹, szek-butoxi- vagy terc-butoxicsoportot értjük. A cikloalkilcsoport kifejezés alatt 7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportokat, például a ciklopentil¹, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoportot értjük. Az (I) általános képletû vegyületek egy célszerû csoportját alkotják azok, amelyeknél mindkét R 2 szubsztituens metilcsoportot jelent. Az (I) általános képletû vegyületek egy további célszerû csoportját alkotják azok, amelyeknél R 1 jelentése halogénatom, továbbá mindkét R 2 szubsztituens metilcsoportot jelent. (I) Az (I) általános képletû vegyületek egy elõnyös csoportját alkotják azok, amelyeknél R 1 jelentése klórvagy fluoratom. Az (I) általános képletû vegyületek egy másik elõnyös csoportját alkotják azok, amelyeknél Y jelentése NR R 6 általános képletû csoport, különösen akkor, ha R és R 6 azonos vagy eltérõ jelentéssel rövid szénláncú alkilcsoportot jelentenek. A találmány továbbá az (I) általános képletû vegyületekre vonatkozik gyógyászati alkalmazásra. A találmány továbbá az (I) általános képletû vegyületek autoimmun megbetegedések megelõzésére és/vagy kezelésére, különösen reumás artritisz (RA) és sclerosis multiplex (MS) megelõzésére és/vagy kezelésére való alkalmazására vonatkozik. A találmány továbbá az új alkilszubsztituált indolokinoxalin-származékok elõállítására szolgáló eljárásokra vonatkozik. A találmány háttere Bizonyos körülmények között, beleértve egyes megbetegedéses állapotokat, egy adott személy immunrendszere saját alkotóit mint nem saját alkotót fogja azonosítani és ugyanakkor immunválaszt kezdeményez saját anyagával szemben, ami egyes esetekben nagyobb károkat vagy diszkomfort érzést okoz, mint amilyenek jelentkeznek a szervezetet támadó mikroba vagy idegen anyag hatására, miáltal egy ilyen személynél súlyos megbetegedés alakul ki. Autoimmun megbetegedés alakul ki akkor, ha egy adott személy immunrendszere megtámadja a saját szerveit vagy szöveteit, olyan klinikai állapotot teremtve, amely ennek az adott szövetnek az elpusztulásával jár; az ilyen megbetegedésekre példaképpen megemlíthetjük a reumás artritiszt vagy ízületi gyulladást (RA), inzulinfüggõ diabetes mellitust vagy cukorbetegséget, szerzett immunhiányos szindrómát (angolul: acquired immunodeficiency syndrome; AIDS), vörösvértestet oldó vérszegénységet, reumás lázat, Alzheimer-kórt, asztmát, atherosclerosist, gyulladásos bélbetegséget, ischaemiás sérülést, Parkinson-kórt, terhességi izomgyengeséget, vérszegénységet, bõrkeményedést, Addison-kórt, szeptikus sokkot, pszoriázist (övsömör), pajzsmirigygyulladást, glomerulonephritist, autoimmun májgyulladást, sclerosis multiplexet (MS) és szisztémiás bõrfarkast (angolul: systemic lupus erythematosus, SLE). Ezért kívánatos az immunválasz blokkolása, semlegesítése vagy gátlása, ami az immunaktivitás következményeivel szemben hat vagy ezekben az esetekben megszünteti a kóros állapotot kiváltó okot. Feltételezhetõ, hogy a reumás artritisz egy immunogenetikailag érzékeny gazdaszervezetre ható releváns antigén jelenléte által váltódik ki. A reumás artritiszt eredményezõ immunválaszt feltételezhetõen kiváltani képes antigének endogén vagy exogén eredetûek lehetnek. A lehetséges endogén antigének közé tartoznak a kollagén, mükopoliszaccharidok és reumás faktorok. Az exogén antigének közé tartoznak például mikoplazmák, mikobaktériumok, spirochéták és vírusok. Az immunreakció melléktermékei (például prosz- 2

3 taglandinok és oxigéngyökök) gyulladásba hozzák az ízületi hártyát és destruktív ízületi változásokat váltanak ki (például kollagenázt). A reumás artritiszre (beleértve az ízületet határoló szövet elpusztulását) jellemzõ, hogy legtöbbször sejtek által közvetített autoimmun válasz eredménye, és kialakulásáért elsõsorban a T¹sejtek hatása felelõs [lásd Sinha és munkatársai: Science, 248, 1380 (1990)]. A betegség súlyossága széles spektrumú, azonban a legtöbb betegnél idõnként visszaesések és javulások jelentkeznek, összességében azonban az ízületek elpusztulása és deformálódása lassan elõre haladó. A klinikai manifesztációk közé tartozhat a periferiális ízületek szimmetrikus poliartritisze fájdalommal együtt, érintésérzékenység, duzzadás és az érintett ízületek funkciójának elvesztése, reggeli merevség, a porcok elvesztése, a csontanyag eróziója és állandó gyulladás után az ízületek részleges ficama. Az ízületen kívüli manifesztációk magukban foglalják a reumás csomócskákat, érgyulladást, mellhártya-tüdõ gyulladást, ínhártyagyulladást, száradási szindrómát, Felty-féle szindrómát (lépnagyobbodás és neutropénia), csontritkulást és súlyveszteséget [Katz: Am. J. Med., 79, 24 (198); továbbá Krane és Simon: Advances in Rheumatology, 70(2), (1986), a publikáció Synderman szerkesztésében jelent meg]. A klinikai manifesztációk a beteg megzavart napi élete következtében a morbiditás nagy fokát eredményezik. Sajnálatos módon jelentõs kutatási tevékenység ellenére jelenleg nem ismeretes megfelelõ gyógymód az RA meggyógyítására. Az RA kezelésére jelenleg elfogadott módszerek célja a gyulladás végsõ közös folyamatainak gátlása vagy az immunológiai közvetítõk gátlása. Mindkét megközelítés nemspecifikus és ezért súlyos mellékhatásokkal járnak együtt. A kortikoszteroidok az immunrendszerre és más szövetekre többféle hatást fejtenek ki. Alkalmazásukat nehezíti a vázizomzati, metabolikus, neurológiai és kötõszöveti mellékhatások igen nagy arányú elõfordulása, valamint az immunoszuppresszió, ami az életet fenyegetõ fertõzésekhez vezethet. Ezért a kortikoszteroidokat rendszerint nem alkalmazzák mindaddig, míg a kezelés más formái csõdöt nem mondanak. Lásd általánosságban Million, R. és munkatársai: Long-Term Study of Management of Rheumatoid Arthritis címû cikkét a Lancet, 1, 812 (1984) szakirodalmi helyen. A citotoxikus és antimetabolikus hatóanyagok, például a metotrexát, azatioprin és ciklofoszfamid nem specifikusan hatnak az összes gyorsan osztódó sejtre, ezért ezek alkalmazása együtt jár csontvelõ- és gasztrointesztinális toxicitással, valamint a rosszindulatú tünetek fokozott elõfordulásával. Ráadásul az RA metoxtrexáttal végzett kezelése során a szakirodalomban közöltek szerint májkárosodás és tüdõbetegség alakulhat ki, amelyek fatális következménnyel járhatnak. Ilyen vonatkozásban lásd a következõ publikációkat: Engelbrecht, J. A. és munkatársai: Methotrexate Pneumonitis After Low-Dose Therapy for Rheumatoid Arthritis, Arthritis and Rheumatism, 26, 127 (1983); valamint Cannon, G. W. és munkatársai: Acute Lung Disease Associated With Low-Dose Pulse Methotrexate Therapy In Patients With Rheumatoid Arthritis, Arthritis and Rheumatism, 26, 1269 (1983). A jelenleg használt legtöbb nem szteroid gyulladás elleni hatóanyag (angolul: nonsteroidal antiinflammatory drugs; NSAIDs) úgy került kialakításra, hogy nem specifikusan gátolják a prosztaglandin szintézist. A jelenleg a gyakorlatban alkalmazott NSAID típusú anyagok módosítják vagy csökkentik de nem szüntetik meg a gyulladásos válaszhatást. Az acetil-szalicilsav marad a leggyakrabban használt NSAID. Az acetil-szalicilsav toxicitása számos formában mutatkozik meg, beleértve a túlérzékenységi reakciókat, süketséget, valamint a gyomor-bél rendszeri és vesetoxicitást. Ilyen vonatkozásban lásd Simon és Mills: Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, N. Eng. J. Med., 302, 1179 (1980). Az RA kezelésére használtak aranyvegyületeket és penicillamint. Mindkét típusú vegyület alkalmazása együtt jár a csontvelõ¹, vese- és bõrnyálkahártya toxicitás nagy gyakoriságú elõfordulásával. Az arannyal végzett kezelés közelebbrõl vesebajjal jár együtt, lásd Katz, W. és munkatársai: Proteinuria in Gold-Treated Rheumatoid Arthritis, Ann. Int. Med., 1, 176 (1984). A penicillamin miközben hatékonysága megkérdõjelezhetõ mérgezõ már viszonylag alacsony dózisokban, lásd Kean, W. F. és munkatársai: The Toxicity Pattern Of D¹Penicillamine Therapy, Arthritis and Rheumatism, 23, 8 (1980). Ezek a problémák ahhoz vezettek, hogy az RA terápiájában ezeknek a hatóanyagoknak az alkalmazását csaknem teljesen megszüntették. További elfogadott terápia a ciklosporinnal, valamint anti-tnf-alfa-antitestekkel végzett kezelés. A ciklosporin alkalmazhatóságát azonban szignifikánsan korlátozza a súlyos vese toxicitás és a nemspecifikus immunoszuppresszió. Számos sejtfunkcióban mindenütt jelen lévõ szerepére tekintettel az anti-tnf-terápia nem lehet RA kezelésére egy biztonságos terápiás megközelítés. Egyes esetekben bõrfarkasszerû megbetegedések kifejlõdését tapasztalták. Ugyanakkor klinikai hatékonysági adatok ígéretes eredményeket mutatnak az anti-tnf-megközelítés alkalmazása esetén. Így tehát az RA kezelésére jelenleg alkalmazott terápiák együtt járnak súlyos mellékhatások nagyarányú elõfordulásával. Továbbá, bár egyes medikációk szimptomatikus javulást kínálhatnak, a legtöbb esetben ezek szignifikánsan nem módosítják az ízületek elpusztulásának elõrehaladását. Amire szükség van, az egy olyan hatékony terápiás megközelítés, aminek alacsony a toxicitása, miáltal az RA kezelésére alkalmasabb és jobban tolerálható kezeléshez jutnánk. A jelen találmány kidolgozásakor célul tûztük ki az RA elleni hatóanyagok egy új osztályának megtalálását, közelebbrõl olyan vegyületek megtalálását, amelyek a megbetegedés klinikai jeleit és szimptómáit csökkenteni képesek. A sclerosis multiplex (MS) a központi idegrendszer olyan megbetegedése, amely az agyat és a gerincvelõt 3

4 érinti. Ez a megbetegedés körülbelül 2, millió embert súlyt világszerte és az egyik legfõbb szerzett neurológiai megbetegedés fiatal felnõtteknél. A védõ myelinhüvely elpusztításával az idegrendszeri impulzusok megzavarásra kerülnek, ami neurológiai szimptómák széles variációjához vezet. Az MS közös jelei és szimptómái közé tartoznak a fáradtság, fiziológiai és kognitív változások, a végtagok gyengesége vagy megbénulása, zsibbadtság, látási problémák, beszédnehézségek, az izmok görcsössége, járás vagy állás közben egyensúlyzavarok, bél- és hólyagdiszfunkciók és szexuális diszfunkciók. Az ebben a betegségben szenvedõ emberek csaknem fele úgynevezett romlójavuló MS¹tõl szenved, amikor is elõre meg nem jósolható rohamok vannak, amelyek során a klinikai szimptómák rosszabbodnak (súlyosbodás), és ezeket az idõszakokat a javulás idõszakai választják el, amelyek során a szimptómák stabilizálódnak vagy csökkennek. Az ilyen betegségtõl szenvedõk másik felénél krónikus progresszív MS jelentkezik javulási idõszakok nélkül. Jelenleg nincs megfelelõ gyógymód MS kezelésére. A progresszív MS szimptómáinak csökkentésére ugyanakkor számos gyógyhatású anyag kapható. Például a kortikoszteroidokat az idegszövetek gyulladásának csökkentésére és az úgynevezett fellobbanásos szakaszok idõtartamának rövidítésére használják; az izmok görcsösségének orális kezelésére izomrelaxánsokat, például a tizanidint (Zanaflex) és a baklofént (Lioresal) használják; alkalmaznak továbbá antidepresszáns medikációként fluoxetint (Prozac), antivirális hatóanyagként amantadint (Symmetrel) vagy a fáradtság csökkentésére narkolepszia kezelésére alkalmas gyógyhatású anyagot modafinil (Provigil) néven. Az MS kezelésére továbbá néhány olyan más hatóanyag is kapható, amelyek nem közvetlenül a szimptómák kezelésére, hanem a betegség folyamatának megváltoztatására lehetnek alkalmasak. Az ilyen hatóanyagok közé tartoznak a béta-interferonok (Betaferon, Avonex, Rebif) és a glatiramer-acetát (Copaxone). Ezeknek a hatóanyagoknak hatása lehet a visszaeséses fázisok gyakoriságára és súlyosságára, és a sérülések számára, miként ez látható az MRI-felvételeken. Egyes hatóanyagok alkalmasnak látszanak a tehetetlenség kialakulásának lassítására. A számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetésre kerül, hogy a sclerosis multiplex kezelhetõ 1,4-dihidroxi-,8-bisz[[(2¹hidroxi-etil-amino)-etil]-amino]-antrakinonnal, mely vegyület a mitoxantron szabad név alatt vagy Novantrone márkanév alatt is ismert. Ezeknek a létezõ terápiáknak egyike sem bizonyul azonban megfelelõnek a korlátozott mértékû hatékonyság és/vagy a jelentõs toxicitás következtében. Ráadásul az említett terápiák közül számost gyakran kell alkalmazni és egyesek rendkívül költségesek. Így nyilvánvaló módon fennáll az orvostudomány részérõl az igény az MS kezelésére új és hatékony módszerek megtalálására. A találmány szerinti vegyületek elkészíthetõk orális, parenterális (például intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután), dermális, bukkális, intranazális, szublingvális vagy rektális alkalmazásra, vagy pedig inhalálással vagy belélegzéssel való beadásra megfelelõ formára hozhatók. Továbbá a találmány szerinti vegyületek elkészíthetõk nyújtott hatóanyag-leadású készítmények formájában. A technika állása A technika állása szerinti ismert vegyületek közül a leginkább közeli vegyületek az EP számú európai szabadalmi leírásban, illetve az ennek megfelelõ US számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek. E vegyületek alkalmazásait az EP és EP számú európai szabadalmi leírásokban, illetve az ezeknek megfelelõ US , US és US számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetik. Az említett szabadalmakban leírt vegyületek közül például a 2,3-dimetil- 6¹(N,N-dimetil-amino-etil)-6H-indolo[2,3¹b]kinoxalin (B 2) mutatkozott ígéretes vegyületeknek RA és MS kezelésére olyan közös vizsgálatokban, mint a kollagénnel kiváltott artritisz (angolul: collagen-induced arthritis; röviden CIA) modell és az úgynevezett EAE modell. Azonban a jelen találmány szerinti vegyületeknek meglepõ módon jobb hatékonyságuk van az RA és MS ellen a B 2 vegyülethez képest. A jelen találmány szerinti vegyületek a következõ általános módszerekkel állíthatók elõ: Az (a) általános képletû indolo[2,3¹b]kinoxalin-származékoknak egy alkalmas bázissal, például nátrium-hidriddel (NaH), kálium-terc-butiláttal vagy kálium-hidroxiddal egy kétfázisú rendszerben végzett kezelése útján generált anionjait ¹halogénezett alkilnitrilekkel vagy ¹halogénezett alkil-észterekkel, például klór-acetonitrillel, illetve metil- vagy etil-bróm-acetáttal alkilezzük, amikor rendre (b) általános képletû 6¹ciano-metil-indolo[2,3¹b]kinoxalin-származékokat és (c) általános képletû indolo[2,3¹b]kinoxalin-6-il-ecetsav-származékokat (R 7 =H) vagy ezek sóit (például nátriumsóit), illetve (c) általános képletû alkil-indolo[2,3¹b]kinoxalin-6-il-acetát-származékokat (R 7 metil- vagy etilcsoportot jelent) (a) (b) 4

5 (c) kapunk. A (II) általános képletû primer amidokat, azaz indolo[2,3¹b]kinoxalin-6-il-acetamid-származékokat (II) atmoszférája alatt kis adagokban hozzáadunk 1 ekvivalens (a) általános képletû indolo[2,3¹b]kinoxalin-származékot, majd az adagolás befejezése után a kapott reakcióelegyet 30 percen át keverjük. Ezt követõen a reakcióelegyhez egyetlen adagban hozzáadunk 1,1 ekvivalens klóracetonitrilt. Az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékleten órán át keverjük, majd végül vízbe öntjük. A vizes elegyet szûrjük, a kiszûrt anyagot vízzel mossuk és szárítjuk, amikor egy megfelelõ (b) általános képletû vegyületet kapunk. Ha a kiindulási (a) általános képletû vegyületben R 1 jelentése klóratom, akkor a következõ (b) általános képletû vegyületet kapjuk: 9¹klór-2,3-dimetil-6-cianometil-6H-indolo[2,3¹b]kinoxalin. Hozam: 98%; olvadáspont: C; 1 H NMR : 8,36 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,99 9,94 (m, 2H), 7,86 (dd, 1H),,7 (s, 2H), 2,3 (s, 6H). A találmány szerinti új vegyületek, azaz a (II) általános képletû primer amidok a következõ módszerrel állíthatók elõ. ezután a (b) általános képletû vegyületek savas hidrolízisével, így például egy erõs savval, például kénsavval végrehajtott savas hidrolízisével állítjuk elõ. A (III) általános képletû szekunder amidok 2 (II) (III) elõállíthatók megfelelõ (c) általános képletû alkilészterek egy alkalmas amin fölöslegével végrehajtott kondenzálása útján, oldószer használatával vagy anélkül. Példák A következõ kísérletekben a méréseket az alábbiakban ismertetett berendezésekkel és körülmények között hajtottuk végre. Az NMR-spektrumokat szobahõmérsékleten DMSO-d 6 -oldatokban vettük fel Bruker DPX 300 (300 MHz) spektrométerrel, belsõ standardként a DMSO-d 6 -tól származó jelet ( 1 H: =2,0 p.p.m.; 13 C: =39,) használva. A értékeket p.p.m. egységekben adjuk meg. Az olvadáspontokat Büchi Melting Point B 4 berendezésben határoztuk meg, nem korrigált értékek. Analitikai minõségû oldószereket használtunk olyan formában, ahogy beszereztük ezeket. 1,1 ekvivalens NaH N,N-dimetil-acetamiddal (DMA), N,N-dimetil-formamiddal (DMF) vagy DMSOval [1 mm (a) általános képletû vegyületre vonatkoztatva ml oldószert használunk] készült szuszpenziójához 30 C hõmérsékleten közömbös gáz (Ar vagy N 2 ) Valamely (b) általános képletû vegyületet feloldunk tömény kénsavban [ ml tömény kénsavat használva 1 g (b) általános képletû vegyületre vonatkoztatva], majd az így kapott oldatot jeges vízbe öntjük és ezután percen át keverést végzünk. Az ekkor képzõdött szilárd anyagot kiszûrjük, majd vízzel mossuk. Szárítás után a szilárd anyagot forró diklór-metánnal kezeljük, majd kiszûrjük, további mennyiségû diklór-metánnal mossuk, végül szárítjuk, a (II) általános képletû vegyületet kapva. A következõ vegyületeket állítottuk elõ ily módon: A. vegyület 2,3-Dimetil-indolo[2,3¹b]kinoxalin-6-il-acetamid (R 1 =H, R 2 =CH 3, X=CO, Y=NH 2 ) Hozam: 72%; 1 H NMR : 8,38 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,9 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,16 (s, 1H),,08 (s, 2H), 2,0 (s, 6H). B. vegyület 9-Klór-2,3-dimetil-indolo[2,3¹b]kinoxalin-6-il-acetamid (R 1 =Cl, R 2 =CH 3, X=CO, Y=NH 2 ) Hozam: 66%; 1 H NMR : 8,29 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,6 7,0 (m, 3H), 7,07 (széles s, 1H),,06 (s, 2H), 2,48 (s, 6H); C. vegyület 2,3-Dimetil-9-fluor-indolo[2,3¹b]kinoxalin-6-il-acetamid (R 1 =F, R 2 =CH 3, X=CO, Y=NH 2 )

6 Hozam: 32%; Mp: C; 1 H NMR : 8,11 (dd, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,67, (m, 2H), 7,29 (s, 1H),,0 (s, 2H), 2,0 (s, 6H). A találmány szerinti új (III) általános képletû szekunder amidok (III) a következõ módszerrel állíthatók elõ: 1,1 ekvivalens NaH DMA, DMF vagy DMSO [1 mmol (a) általános képletû vegyületre vonatkoztatva ml oldószert használunk] alkalmazásával készült szuszpenziójához 30 C hõmérsékleten közömbös gáz (Ar vagy N 2 ) atmoszférája alatt kis adagokban hozzáadunk 1 ekvivalens (a) általános képletû indolo[2,3¹b]kinoxalin-származékot, majd az így kapott reakcióelegyet 30 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez egyetlen adagban hozzáadunk 1,1 ekvivalens alkil-bróm-acetátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékleten órán át keverjük. Ezt követõen a reakcióelegyet vízbe öntjük, a kivált szilárd anyagot kiszûrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, amikor egy (c) általános képletû terméket kapunk. Ha alkil-bróm-acetátként metil-bróm-acetátot használunk, továbbá R 1 jelentése 9¹helyzetû fluoratom és R 2 jelentése metilcsoport, akkor a következõ (c) általános képletû terméket kapjuk: Metil-2,3-dimetil-9-fluor-indolo[2,3¹b]kinoxalin-6-ilacetát; hozam: 74%; o.p.: C; 1 H NMR : 8,16 (dd, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,62 (dt, 1H),,41 (s, 2H), 3,6 (s, 3H), 2,0 (s, 6H). A (III) általános képletû szekunder aminokat ezután a következõ módszerrel állítjuk elõ: egy megfelelõ aminhoz [0, g (c) általános képletû vegyületre vonatkoztatva ml amint használunk] hozzáadjuk a (c) általános képletû vegyületet visszafolyató hûtõ alkalmazásával végzett forralás közben, majd ezt követõen 4 percen át a forralást folytatjuk. Ezt követõen a reakcióelegyet szobahõmérsékletre lehûlni hagyjuk, majd vizet adunk hozzá. A képzõdött szilárd anyagot kiszûrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, forró etanollal kezeljük és kiszûrjük, végül ismét etanollal kezeljük és szárítjuk. Így a megfelelõ (III) általános képletû terméket kapjuk. A következõ vegyületeket állítottuk elõ ily módon: D. vegyület 2,3-Dimetil-6¹(N,N-dimetil-amino-etil-amino-2-oxoetil)-6H-indolo[2,3¹b]kinoxalin (R 1 =H, R 2 =CH 3, X=CO, Y=NH CH 2 CH 2 R 3 ;R 3 =NR R 6 ;R =R 6 =CH 3 ) Hozam: 63%; 1 H NMR : 8,33 (d, 1H), 8,27 (t, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,39 (t, 1H),,09 (s, 2H), 3,17 (q, 2H), 2,49 (s, 6H), 2,32 (t, 2H), 2,14 (s, 6H); E. vegyület 9-Klór-2,3-dimetil-6¹(N,N-dimetil-amino-etil-amino- 2-oxo-etil)-6H-indolo[2,3¹b]kinoxalin (R 1 =Cl, R 2 =CH 3, X=CO, Y=NH CH 2 CH 2 R 3 ;R 3 =NR R 6 ;R =R 6 =CH 3 ) Hozam: 8%; 1 H NMR : 8,29 (d, 1H), 8,23 (t, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H),,09 (s, 2H), 3,16 (q, 2H), 2,47 (s, 6H), 2,28 (t, 2H), 2,12 (s, 6H); F. vegyület 9-Klór-2,3-dimetil-6-(amino-etil-amino-2-oxo-etil)- 6H-indolo[2,3¹b]kinoxalin (R 1 =Cl, R 2 =CH 3, X=CO, Y=NH CH 2 CH 2 NH 2 ) Hozam: 71%; 1 H NMR : 8,32 (d, 1H), 8,27 (t, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,66 (d, 1H),,11 (s, 1H), 3,17 (s, 2H), 3,07 (q, 2H), 2,7 (t, 2H), 2,49 (s, 6H); G. vegyület 2,3-Dimetil-6¹(N,N-dimetil-amino-etil-amino-2-oxoetil)-9-fluor-6H-indolo[2,3¹b]kinoxalin (R 1 =F, R 2 =CH 3, X=CO, Y=NH CH 2 CH 2 R 3 ;R 3 =NR R 6,R =R 6 =CH 3 ) Hozam: 1%; o.p.: C; 1 H NMR : 8, 8,00 (m, 3H), 7,84 (s, 1H), 7,9 7,3 (m, 2H),,09 (s, 2H), 3,19 (q, 2H), 2,94 (s, 1H), 2,79 (s, 1H), 2,0 (s, 6H), 2,31 (t, 2H), 2,14 (s, 6H); H. vegyület 2,3-Dimetil-6-(amino-etil-amino-2-oxo-etil)-9-fluor- 6H-indolo[2,3¹b]kinoxalin (R 1 =F, R 2 =CH 3, X=CO, Y=NH CH 2 CH 2 NH 2 ) Hozam: 88%; o.p.: C; 1 H NMR : 8,26 (t, 1H), 8,13 (dd, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,68 7,6 (m, 2H),,12 (s, 2H), 3,07 (q, 2H), 2,7 (t, 2H), 2,0 (s, 6H). A (IV) általános képletû új szekunder amidok (IV) ahol a képletben R 1,R 2,R 3,R és R 6 és n jelentése az (I) általános képletnél megadott elõállíthatók továbbá a következõ alternatív módszer szerint, miként ezt az alábbi példában bemutatjuk. 3 ekvivalens NaH DMA vagy DMSO [1 mmol (a) általános képletû vegyületre vonatkoztatva ml oldószert használunk] alkalmazásával készült szuszpenziójához kis adagokban hozzáadtunk 1 ekvivalens megfelelõ (a) általános képletû indolo[2,3¹b]kinoxalin-származékot 30 C hõmérsékleten közömbös gáz (Ar vagy N 2 ) atmoszférája alatt, majd az így kapott reakcióelegyet 30 percen át kevertük. Ezt követõen a reakcióelegyhez egyetlen adagban hozzáadtunk 1, ekvivalens 2¹klór-N-(2¹dimetil-amino-etil)-acetamid-hidroklori- 6

7 dot [ezt az alkilezõreagenst Sanchez és munkatársai által a J. Heterocycl. Chem., 31, (1994) szakirodalmi helyen ismertetett módon állítottuk elõ]. Az így kapott reakcióelegyet 40 C hõmérsékleten órán át kevertük, majd vízbe öntöttük, a vizes keveréket szûrtük, a kiszûrt szilárd anyagot vízzel mostuk és szárítottuk. A szilárd anyagot ezután sósavval végzett kezelése útján megsavanyítottuk, majd ismét szûrést végeztünk. A szûrletet nátrium-hidroxiddal végzett kezelése útján meglúgosítottuk, majd a képzõdött szilárd anyagot szûréssel elkülönítettük, vízzel mostuk és szárítottuk. J. vegyület 2,3-Dimetil-6¹(N,N-dimetil-amino-etil-amino-2-oxoetil)-9-fluor-6H-indolo[2,3¹b]kinoxalin Hozam: 89%; o.p.: C. Az (V) általános képletû új karbonsavak (V) ahol a képletben R 1 és R 2 jelentése az (I) általános képletnél megadott elõállíthatók a következõ módszerrel: Általános módszer 1,1 ekvivalens NaH DMA vagy DMSO [1 mmol (a) általános képletû vegyületre vonatkoztatva ml oldószert használtunk] alkalmazásával készült szuszpenziójához 30 C hõmérsékleten közömbös gáz (Ar vagy N 2 ) atmoszférája alatt kis adagokban hozzáadtunk 1 ekvivalens megfelelõ (a) általános képletû indolo[2,3¹b]kinoxalin-származékot, majd ezt követõen egyetlen adagban 1,1 ekvivalens nátrium-klór-acetátot adagoltunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékleten órán át kevertük, majd végül vízbe öntöttük. A vizes elegyet sósavval megsavanyítottuk, a kivált szilárd anyagot kiszûrtük, vízzel mostuk, szárítottuk és DMF alkalmazásával átkristályosítottuk. K. vegyület 2,3-Dimetil-9-klór-indolo[2,3¹b]kinoxalin-6-ilecetsav Hozam: 0,77 g (4%); 1 H NMR 13,29 (széles s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,83 7,7 (m, 2H),,26 (s, 2H), 2,0 (s, 6H); o.p.: C. Az új (V) általános képletû karbonsavszármazékok a képletben R 1 és R 2 jelentése korábban az (I) általános képletnél megadott elõállíthatók a következõ általános alternatív módszerrel, amelyet egy példával illusztrálunk ,6 g metil-2,3-dimetil-9-fluor-indolo[2,3¹b]kinoxalin-6-il-acetátot 30 ml etanolban 30 ml %¹os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 24 órán át kevertünk, majd a reakcióelegyet 1 M vizes sósavoldattal megsavanyítottuk. Az ekkor képzõdött szilárd anyagot kiszûrtük, vízzel mostuk és szárítottuk. L. vegyület 2,3-Dimetil-9-fluor-indolo[2,3¹b]kinoxalin-6-il-ecetsav Hozam: 1,4 g (97%); 1 H NMR : (széles s, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,7 (dd, 1H), 7,6 (m, 1H),,21 (s, 2H), 2,43 (s, 6H); o.p.: C. A találmány szerinti vegyületeket vizsgáltuk reumás ízületi gyulladás és sclerosis multiplex elleni hatás kiértékelésére alkalmas következõ modellekben. Az egereken kollagénnel kiváltott ízületi gyulladást (ClA) elterjedten használják mint az emberi reumás ízületi gyulladás (RA) modelljét. A CIA¹t úgynevezett autoantitestek közvetítik, amelyek a II. típusú kollagén egy meghatározott régiójához, például a CB11 (a II. típusú kollagén CNBr által lebontott fragmense) régióhoz kapcsolódnak. Az antitest által közvetített CIA kiváltható négy olyan különbözõ monoklonális antitest (rövidítve: mab) kombinációjával (Arthrogen-CIA mab), amelyet Arthrogen-CIA egér B¹hibridoma sejtvonalak generálnak. A monoklonális antitestek közül három felismer egy, 84 aminosavmaradékból álló fragmenssel, a CB11 LyC2 fragmensével (a II. típusú kollagén legkisebb artritogén, azaz ízületi gyulladást keltõ fragmense) összekapcsolódott autoantigén epitopokat és a negyedik monoklonális antitest reagál az LyC1 fragmenssel (lásd az 1. ábrát). A legfontosabb az, hogy mind a négy monoklonális antitest felismeri a II. típusú kollagén különbözõ egyedei által egyaránt megtartott epitopokat és keresztreakcióba lépnek homológ és heterológ II. típusú kollagénnel. A négy monoklonális antitest keverékét (úgynevezett koktélt) hasznosítunk. Ezek az artritogén monoklonális antitestek egyedül vagy bakteriális LPS-sel kombinációban súlyos ízületi gyulladást váltanak ki hetek helyett néhány napon belül (klasszikus CIA modell). Hivatkozunk az 1. ábrára. 1. Antitest által kiváltott ízületi gyulladás modell elõnyei ízületi gyulladás egereken órán belül kifejlõdik artritogén monoklonális antitestek önmagában történõ intravénás injektálása után vagy elõször LPS, majd ezt követõen a monoklonális antitestek szubartritogén dózisának injektálása után. Mindkét esetben az ízületi gyulladás legalább két-három héten át fennmarad és ízületmerevséghez vezet. Ízületi gyulladás kerül kiváltásra nemcsak a CIAérzékeny DBA/1 és B.RIII egereknél, hanem egyes CIA-ellenálló egereknél, például a Balb/c egereknél is. Ez a modell ideális gyulladás gátló hatású terápiás ágensek szkrínelésére. 7

8 Ez a modell ideális gyulladást közvetítõ anyagok, például citokinek, chemokinek és metalloproteinázok, valamint más faktorok, például a bakteriális flóra és ennek melléktermékei által az ízületi gyulladás kiváltásában és súlyosbításában betöltött szerep tanulmányozására. Valódi CIA és mab-lps által kiváltott ízületi gyulladás összehasonlítása (A) A II. típusú kollagénnel kapcsolatos négy monoklonális antitest koktélját (2 mg) injektáljuk intravénásan a nulladik napon, majd a harmadik napon LPS¹t (0 g) adunk be intraperitoneális injekció útján. Ízületi gyulladás fog kifejlõdni a negyedik napon, amely csúcsát a 7 8. napon fogja elérni. A kísérleti vegyületek terápiás hatásait a 7. napon határozzuk meg. A csontképzõ sejtek képzõdése és a csont lebomlás szignifikánsabb a 14. és 21. napon (nem ábrázoljuk). (B) Valódi, kollagénnel kiváltott ízületi gyulladás Hivatkozunk a 2. ábrára. Az ízületi gyulladás mérése. Mindegyik állat (egyegy kísérleti csoportba 9 állat tartozik) bal és jobb hátsó mancsának vastagságát mértük mm¹ben a vizsgálat 0. (mérõalap), 7., 9. és 11. napján a Mitutoyo japán cég elektronikus digitális tolómérõjével. A H. vegyület, az E. vegyület és a dexametazon (pozitív kontroll) adagolása után az állatok hátsó mancsának vastagsága nagymértékben (szignifikánsan) kisebb, mint a hordozóanyaggal (kukoricaolaj) kezelt kontrollnál. A dexametazon egy kortizon, amely elnyomja a gyulladást és a normál immunválaszt, és szisztémiásan és lokálisan hasznosítják gyulladásos rendellenességek kezelésére. A betegeket biztonsági okokból rövid idõn át kortizonokkal kezelik a gyulladás ellenõrzés alá vitele céljából abban az idõszakban, ami DMARD vagy DMARD kombinációs kezelés megkezdése és a vélhetõ hatás megjelenése között van. 0. nap 7. nap 9. nap 11. nap Kukoricaolaj 2,2 3,3 3,3 3,2 B 2 2,2 3,1 3,0 2,8 C. vegyület 2,2 3,1 3,0 2,8 H. vegyület 2,2 2, 2, 2, E. vegyület 2,2 2,3 2,3 2,3 Dexametazon 2,2 2,3 2,3 2, Az MS egér modelljével, a kísérleti allergikus encephalomyelitis (angolul: experimental allergic encephalomyelitis, rövidítve: EAE) nevû megbetegedéssel [Alvord, E. C. és munkatársai: Prog. Clin. Biol. Res., 146, 1 8 (1984); Swanborg, R. H.: Clin. Immunol. Immunopathol., 77, 4 13 (199); Martin, R. és McFarland, H. F.: Crit. Rev. Clin. Lab. Sciences, 32, (199)] végzett tanulmányok hasznosnak bizonyultak az MS¹hez hasonló betegség során az immunválasz jellemzésére. Az EAE kiváltható számos egértörzsnél myelinfehérjék, például myelin alapfehérje (angolul: myelin basic protein, rövidítve MBP) vagy proteolipid proteinek (PLP) Freund-féle adjuváns jelenlétében szubkután injektálása útján. Az EAE modell kapcsán végzett adoptáló transzfer vagy átviteli tanulmányok azt igazolták, hogy MBP vagy PLP alkalmazásával immunizált egerektõl származó CD+4 T¹sejtek képesek voltak átvinni a betegséget kezeletlen egerekre, ami arra enged következtetni, hogy az EAE egy, a T¹sejtek által közvetített betegség. A bemutatott eredményeket az EAE modellben a következõképpen generáltuk: A modell kísérletsorozat magában foglal egy érzékenyítési idõszakot, amelynek során a vizsgálat 0. napján Freund-féle komplett adjuvánssal (angolul: Complete Freund s Adjuvant, rövidítve CFA) emulgeált PLP¹t adtunk be egyetlen szubkután (sc) injekció formájában, majd a 0. napon és 48 órával késõbb pertusszin toxinnal intraperitoneális kiegészítõ immunostimulációt hajtottunk végre. A kísérleti anyagokat naponta egyszer tíz egymást követõ kezelési napon át (0 9. napok) adtuk be. A kopaxont azonban minden második napon adtuk be a 0. naptól a 18. napig, azaz összesen tízszer (lásd az. ábrát). Az összes állatot (egy-egy kísérleti csoportba tartozott) megvizsgáltuk bármiféle neurológiai válaszra és szimptómára az EAE kiváltása elõtt (0. nap) és ezt követõen minden nap a 21 napos megfigyelési idõszakban. Az EAE reakciókat értékeltük és a hagyományos, 0¹tól ¹ig terjedõ, a súlyossággal növekvõ (0 érték=normális; érték: haldokló és/vagy halál) értékekbõl álló skála szerint rögzítettük. Hivatkozunk a 4. ábrára. A 4. ábrán a 21 napos megfigyelési idõszakban észlelt átlagos csoport EAE klinikai értékeket adjuk meg. Hivatkozunk az. ábrára. Az. ábrán a 21 napos megfigyelési idõszakban észlelt átlagos csoport EAE klinikai értékeket adjuk meg. Hivatkozunk a 3. ábrára. Megjegyzés: az E. vegyület és a dexametazon (Dexa) görbéi, illetve a B2 és a C. vegyület görbéi átfedik egymást. A 3. ábrán mab és LPS által kiváltott ízületi gyulladásban szenvedõ egereken a teljes 11 napos megfigyelési idõszak során mért hátsó mancs vastagság mm¹ben kifejezett átlagos csoport értékeit ábrázoljuk, az említett idõszakban a 0. és. nap között naponta szubkután B 2 analógokat, dexametazont (pozitív kontroll) vagy kukoricaolajt (negatív kontroll) adtunk be SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Egy (I) általános képletû vegyület (I) 8

9 ahol a képletben R 1 jelentése hidrogénatom vagy a 7 -helyzetek bármelyikében egy vagy több azonos vagy eltérõ szubsztituens, éspedig halogénatomok, egyenes vagy elágazó láncú 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, egyenes vagy elágazó láncú 1 4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, hidroxilcsoportok, trifluor-metil-csoportok, triklór-metilcsoportok és trifluor-metoxi-csoportok közül megválasztott szubsztituens; R 2 jelentése azonos vagy eltérõ 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; X jelentése karbonilcsoport; Y jelentése hidroxilcsoport, aminocsoport vagy NH (CH 2 ) n R 3 általános képletû csoport, ahol az utóbbi általános képletben n értéke 2, 3 vagy 4 és R 3 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport, NHR 4 vagy NR R 6 általános képletû csoport, és az utóbbi két általános képletben R 4,R és R 6 egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó láncú 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy 7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportot jelentenek és gyógyászatilag elfogadható sói. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol Y jelentése hidroxil- vagy aminocsoport és R 1 jelentése halogénatom. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, ahol R 1 jelentése klór- vagy fluoratom. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol Y jelentése NH CH 2 CH 2 R 3 általános képletû csoport, ahol az utóbbi általános képletben R 3 jelentése NH 2 vagy N(CH 3 ) 2 csoport.. Az 1 4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol R 2 2¹ és 3¹helyzetû metilcsoportokat jelent. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az alábbiak egyike vagy ezek egy gyógyászatilag elfogadható sója: 2,3-dimetil-indolo[2,3¹b]kinoxalin-6-il-acetamid; 9¹klór-2,3-dimetil-indolo[2,3¹b]kinoxalin-6-ilacetamid; 2,3-dimetil-9-fluor-indolo[2,3¹b]kinoxalin-6-ilacetamid; 2,3-dimetil-6¹(N,N-dimetil-amino-etil-amino-2-oxoetil)-6H-indolo[2,3¹b]kinoxalin; 9¹klór-2,3-dimetil-6¹(N,N-dimetil-amino-etil-amino- 2-oxo-etil)-6H-indolo[2,3¹b]kinoxalin; 9¹klór-2,3-dimetil-6-(amino-etil-amino-2-oxo-etil)- 6H-indolo[2,3¹b]kinoxalin; 2,3-dimetil-6¹(N,N-dimetil-amino-etil-amino-2-oxoetil)-9-fluor-6H-indolo[2,3¹b]kinoxalin; 2,3-dimetil-6-(amino-etil-amino-2-oxo-etil)-9-fluor- 6H-indolo[2,3¹b]kinoxalin; 2,3-dimetil-9-klór-indolo[2,3¹b]kinoxalin-6-ilecetsav; és 2,3-dimetil-9-fluor-indolo[2,3¹b]kinoxalin-6-ilecetsav. 7. A 6. igénypont szerinti vegyületek közül a 9¹klór- 2,3-dimetil-6¹(N,N-dimetil-amino-etil-amino-2-oxo-etil) H-indolo[2,3¹b]kinoxalin vagy egy gyógyászatilag elfogadható sója. 8. Egy, az 1 7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyszerhatóanyagként történõ alkalmazásra. 9. Gyógyászati készítmény, amely egy, az 1 7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz adott esetben oldószerekkel, hordozóanyagokkal és segédanyagokkal együtt.. Egy, az 1 8. igénypontok bármelyike szerinti vegyület autoimmun megbetegedések megelõzésére és/vagy kezelésére való alkalmazásra. 11. Egy, a. igénypont szerinti vegyület reumás ízületi gyulladás megelõzésére és/vagy kezelésére való alkalmazásra. 12. Egy, a. igénypont szerinti vegyület sclerosis multiplex megelõzésére és/vagy kezelésére való alkalmazásra. 13. Eljárás az (I) általános képletû vegyületek a képletben R 1,R 2,R 3,R 4,R,R 6, X, Y és n jelentése az 1. igénypontban megadott elõállítására, azzal jellemezve, hogy az (a) általános képletû indolo[2,3¹b]kinoxalin-származékok anionjait ¹halogénezett alkil-nitrilekkel vagy ¹halogénezett alkil-észterekkel alkilezzük, amikor rendre (b) általános képletû 6¹ciano-metil-indolo[2,3¹b]kinoxalinszármazékokat és (c) általános képletû indolo[2,3¹b]kinoxalin-6-il-ecetsav-származékokat (R 7 =H) vagy ezek sóit (például Na), illetve (c) általános képletû alkil-indolo[2,3¹b]kinoxalin-6-il-acetát-származékokat (R 7 metil- vagy etilcsoportot jelent) kapunk, ezután primer amidokat, azaz a (II) általános képletû indolo[2,3¹b]kinoxalin-6-il-acetamid-származékokat (a) (b) (c) 9

10 14. Eljárás (IV) általános képletû vegyületek (II) (IV) állítjuk elõ a (b) általános képletû vegyületek egy erõs savval, például kénsavval végrehajtott savas hidrolízisével, és (III) általános képletû szekunder amidokat ahol a képletben R 1,R 2,R 3,R és R 6 és n jelentése az 1. igénypontban megadott elõállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (a) általános képletû vegyület egy anionját valamely (VI) általános képletû alkilezõszerrel (III) állítunk elõ (c) általános képletû vegyületek egy alkalmas amin fölöslegével végrehajtott kondenzálása útján, oldószer használatával vagy anélkül. 2 (VI) a képletben Hal jelentése halogénatom reagáltatjuk, majd az így kapott szilárd anyagot megsavanyítjuk, szûrjük és a kapott szûrletet meglúgosítjuk, a (IV) általános képletû vegyületet kapva.. Egy, az 1 7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása autoimmun megbetegedések megelõzésére és/vagy kezelésére való gyógyszer elõállítására.

11 HU T2 Int. Cl.: C07D 487/04 11

12 HU T2 Int. Cl.: C07D 487/04 12

13 HU T2 Int. Cl.: C07D 487/04 13

14 HU T2 Int. Cl.: C07D 487/04 14

15 HU T2 Int. Cl.: C07D 487/04

16 Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest