Immunológia alapjai előadás. Allergia és túlérzékenységi reakciók

Átírás

1 Immunológia alapjai előadás Allergia és túlérzékenységi reakciók Sejtes és moleuláris mechnizmus T sejt közvetített makrofágaktiváció = IV. Típusú túlérzékenységi reakció (DTH)

2 Túlérzékenységi reakciók (Hiperszenzitivitás) Az immunválasz kóros túlműködése súlyos szövetkásosodással (nekrózis) az effektorfázisban. Az immunrendszer maga váltja ki ezeket a betegségeket. Különböző háttérmechanizmusok. Gell és Coombs 4 féle reakciót lülönböztetett meg.

3 Az immunológiai mechanizmusok alapján 4 féle hiperszenzitív reakciót különböztetünk meg Immunoglobulin közvetített hiperszenzitivitás I. típus Atópia vagy Allergia (IgE-közvetített azonnali forma) II. típus Humorális citotoxikus immunreakciók (IgG sejtes antigének ellen) III. típus Immunkomplex-betegségek (oldható nem-saját vagy saját antigének) Sejtközvetített hiperszenzitivitás IV. típus T sejt közvetített Th1- és Tc- citokinek (DTH=Delayed Type Hypersensitivity)

4

5

6 I. típusú, azonnali túlérzékenység; Allergia, Atópia

7 Alapmechanizmus

8

9 A belélegzett allergének legfontosabb tulajdonságai, amik az IgE termelést elősegítik a Th2 aktiváción keresztül Proteinek Enzimaktivitás Alacsony dózis Alacsony molekulasúly csak proteinek váltanak ki T sejtes választ gyakran proteázok elősegíti az IL-4 termelő CD4-Th2 sejtek aktivációját az allergén könnyen diffundál a részecskékből a nyákba Jó oldhatóság Stabil Olyan peptideket tartalmaz, amik a saját MHC-II-hez képesek kötődni az allergén könnyen felszabadul a részecskéből az allergén kiszáradt részecskéből is felszabadul az első antigén ingernél fontos a Th sejtek aktivációjához

10

11 IgE-Receptorok

12 CD23 eozinofileken és B limfocitákon B-sejtek

13 IgE és a magas affinitású FcεRI hízósejtek, bazofil gr és aktivált eozinofil gr

14

15 Az IgE válasz élettani szerepe a paraziták és gombák elleni védekezésben Shistosoma mansoni (bilharzia)

16 Fcε-Receptor jelátvitel

17 Pharmacologic Mediators of Immediate Hypersensitivity Preformed mediators in granules histamine tryptase kininogenase bronchoconstriction, mucus secretion, vasodilatation, vascular permeability proteolysis kinins and vasodilatation, vascular permeability, edema ECF-A (tetrapeptides) attract eosinophil and neutrophils Newly formed mediators leukotriene B 4 leukotriene C 4, D 4 prostaglandins D 2 PAF basophil attractant same as histamine but 1000x more potent edema and pain platelet aggregation and heparin release: microthrombi

18 Az I. típusú hiperszenzitivitás mechanizmusa IL-4, IL Szenzitizáció FCεRI IgE 2. Degranuláció 3. Gyulladás

19 Az antigén IgE kötés felerősíti az IgE termelést Késői fázis: Citokinek hatására: neutrofil és eozinofil granulociták toborzása, B sejtek stimulációja IL-3, IL-5, GM-CSF helyi eozinofil osztódás Gyulladás

20 I. típusú betegségek Szisztémás anafilaxia - anafilaxiás sokk Allergiás nátha (=Szénanátha) Allergiás conjunctivitis Allergiás asthma Urticaria (csalánkiütés) Ekcéma (atópiás dermatitis)

21 Allergia - Környezeti faktorok Az atópiás allergia és asthma a világ gazdaságilag legfejlettebb országaiban a leggyakoribb. Megváltozott kora-gyermekkori fertőző betegségek ( Higiénia-teória ) Környezetszennyezés (légszennyezettség ipari körzetekben, közlekedés) Megváltozott allergénkoncentrációk Változások a táplálkozásban (Vegyszerek)

22 Atópia 1. megnövekedett fogékonyság allergiás megbetegedésekre (pl. szénanátha, asthma) erős IgE-válasz a környezeti antigénekre magas IgE és eosinofilia a vérben

23 Atópia 2. - Genetikai háttér Kromoszóma 11q - nagy affinitású FcεR β-lánc polimorfizmus Kromoszóma 5q - IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 és GM-CSF gének IgE izotípusváltás, eosinofil Granulocita túlélés, hízósejt proliferáció IL-4 promoter fokozott aktivitás magasabb IgE koncentráció IL-4-receptor α-lánc funkciónyerő mutációja - jelátvitel felerősödése

24 Terápiás lehetőségek Allergénmentes környezet Antihisztaminok Deszenzibilizálás Membránstabilizáló gyógyszerek Nemspecifikus immunszuppresszió CD23 (gátló IgE receptor) - aktiváció

25 Diagnózis: 1. Intradermalis bőrteszt 2. ELISA: allergén-specifikus IgE mérés

26 II. típusú hiperszenzitivitás antitest közvetített citotoxikus forma

27

28 II. Típusú hiperszenzitivitás

29 II. Típusú hiperszenzitivitás

30 II. Típusú betegségek Az antigének általában endogének, néha exogén kémiai anyagok (haptének), amik sejtfelszínre tudnak kötödni. Gyógyszerindukált - hemolitikus anémia, - Granulocitopénia, - Trombocitopénia Diagnózis: keringő antitestek és immunfluoreszcencia a lézióból származó biopszián Kezelés: gyulladáscsökkentők és immunszupresszánsok

31 II. Típusú hiperszenzitivitás

32

33 II. Típusú hiperszenzitivitás (Anti-GBM antitest a vesében Goodpasture-szindróma) A kóros elváltozás anitestet, komplementet és neutrofileket tartalmaz. A festődés normálisan sima és lineáris.

34 Pemphigus vulgaris Célantigén: bőr intercelluláris fehérjék: kadherin, dezmoszóma Tünetek: hólyagok a bőrön

35 III. típusú hiperszenzitivitás Immunkomplex betegség

36 III. típusú hiperszenzitivitás Immunkomplex betegség Az antigének exogének (krónikus bakteriális, virális vagy parazita fertőzés) vagy endogén szöveti molekulák (Autoimmun betegségek) Az antigének oldottak. A kóros elváltozás antitestet és komplement faktorokat tartalmaz. A szövetkárosodást neutrofilek (gyulladás) és vérlemezkék (trombózis) okozzák.

37 Betegségek Oldott immunkomplexek váltják ki. A betegség kimenetelét az immunkomplexek mérete határozza meg. lehet általános (pl. szérumbetegség) vagy szerv specifikus: Bőr (SLE, Arthus-reakció) Tüdő (Aspergillosis, Farmertüdő) Erek (Polyarteritis) Végtagok (RA) Vesék (lupus Nephritis) 3-10 óra szükséges a kifejlődéséhez

38 A diagnózishoz ki kell mutatni az immunkomplexeket szövetbiopsziából. Granuláris festődés jellemző. Immunkomplexek és alacsony komplement koncentráció a szérumban. Arthus-reakció: Immunkomplex-közvetített vasculitis

39 III. típusú hiperszenzitivitás Helyi gyulladás vasculitis

40 III. Típusú betegségek Betegség Tünet Kezelés Szérumbetegség (GN, Arthritis, Vasculitis) Polyarteritis nodosa láz, végtagfájdalom, dermatitis, lymphadenopathia, proteinuria, tüdőelégtelenség Fájdalmak a test különböző részein, magas vérnyomás Immunkomplex eltávolítás, szervtámogató kezelések Immunszupresszió SLE, RA Polyarthralgia (végtagfájdalom), arc pirosság (bőrgyulladás), tüdőés veseelégtelenség Immunszupresszió allergiás bronchopulmonáris Aspergillosis Asthma, visszatérő láz, mellkasi fájdalom Kortikoszteroidok a gyulladás ellen Néhány rákbetegség A szérumbetegséghez hasonló Tumoreltávolítás

41 IV. típusú hiperszenzitivitás Késői típusú (DTH)

42 CD8+ Tc

43 Antigének Mikrobiális antigének, intracelluláris patogének Saját szöveti antigének Alloantigének (Transzplantáció) Kémiai anyagok (Formaldehyd, Trinitrophenol, Nickel) Kontaktdermatitis, atópiás ekcéma

44 A DTH fázisai Szenzibilizáció: 1-2 hétre az antigénnel való első találkozástól. APC (Langerhans-sejtek, endothelsejtek vagy makrofágok) IL-12-t termelnek és Th1-sejt differenciációt indukálnak. Aktiváció: Th1-aktiváció, proliferáció, ritkábban CD8+ CTLaktiváció. Effektor fázis: a 2. antigéninger Th1-sejt aktivációhoz vezet, citokin szekréció (24 h), makrofágok és más nem specifikus gyulladásos sejtek toborzása (48-72 h). Az infiltráló sejteknek csak 5%-a T sejt, 95% nem specifikus.

45 A DTH 1. és 2. fázisa 1. Szenzitizáció 2. Aktiváció IL-12 Th1

46 3. Effektor fázis A 2. találkozás az antigénnel

47 IV. típusú hiperszenzitivitás

48 A DTH 4. fázisa A granulóma szerkezete Granulomatózus-reakció: ha az intravezikuláris kórokozó túlél a sejtekben elhúzódó DTH válszt vált ki krónikus fertőzés à a folyamatos makrofág aktiváció folyamatos citokin- és növekedési faktor termelés granulómaképződéshez vezet. Óriás sejtek, epitheloid sejtek szövetkárosodás, nekrózis, fibrózis. phagozytiertes Bakterium T-Zellproliferation IL-12 APC T1 H aktivierte T H 1-Zellen IL-3, GM-CSF, IFN, γtnf- β Aktivierter Makrophage epitheloide Zelle Unreifer Makrophage polynukleäre Riesenzelle

49 IV. típusú hiperszenzitivitás Tuberculoticus granulómák

50 Betegségek Fertőzések: intracelluláris baktériumok pl. Mycobacterium tuberculosis, M. leprae Virusok: Masern, Herpes simplex Kontaktdermatitis, atópiás ekcéma Autoimmun betegségek: 1. típusó Diabetes Mellitus, Arthritis, Gyulladásos bélbetegségek (IBD) Kilökődés: allogén szövetátültetés

51 Makrofág aktiváció fázisai Resting Activated Hyperactivated >IFNgamma >LPS, Immuncomplex double stranded RNA Phagocytosis Antigen presentation killing Tumor cell and parasite Chemotaxis Tumor cell binding Proliferation decreased prolif. No proliferation. No cytotoxicity No APC MHC II -, MHC II+, O2 high MHCII -, O2high O2 low TNF,cytotoxic Protease secretion

52 Comparison of Different Types of hypersensitivity type-i (anaphylactic) type-ii (cytotoxic) type-iii (immune complex) antibody IgE IgG, IgM IgG, IgM None type-iv (delayed type) antigen Exogenous cell surface soluble tissues & organs response time minutes minutes-hours 3-8 hours hours appearance weal & flare lysis and necrosis erythema and edema, necrosis erythema and induration histology basophils and eosinophil antibody and complement complement and neutrophils monocytes and lymphocytes transferred with antibody antibody antibody T-cells examples allergic asthma, hay fever erythroblastosis fetalis, Goodpasture's nephritis SLE, farmer's lung disease tuberculin test, poison ivy, granuloma