A HELICOBACTER PYLORI FERTŐZÉS KEZELÉSE JÁRÓBETEG SZAKELLÁTÁSBAN. Doktori értekezés

Átírás

1 A HELICOBACTER PYLORI FERTŐZÉS KEZELÉSE JÁRÓBETEG SZAKELLÁTÁSBAN Doktori értekezés Buzás György Miklós dr. Ferencvárosi Egészségügyi Szolgálat Gastroenterológiai szakrendelés Semmelweis Egyetem Klinikai tudományok (Gastroenterológia) Doktori Iskola Témavezető: Dr. Herszényi László, egyetemi docens Hivatalos bírálók: Dr. Rácz István, egyetemi tanár, osztályvezető főorvos Dr. Székely György, osztályvezető főorvos Szigorlati bizottság elnöke: Dr. Fehér János, egyetemi tanár Szigorlati bizottság tagjai: Dr. Banai János, egyetemi tanár Dr. Herszényi László, egyetemi docens 2007

2

3 TARTALOMJEGYZÉK Összefoglaló...2 Summary Bevezetés és történeti áttekintés A Helicobacter pylori fertőzés első, második és harmadik kezelése Az empirikus kezeléstől a konszenzusokig Célkitűzés Beteganyag és módszer Első kezelés Második kezelés Harmadik kezelés A kilégzési tesztek szerepe a kezelés megválasztásában Mellékhatások Megbeszélés A metaanalízisek szerepe a Helicobacter pylori fertőzés eradikációjának kiértékelésében A metaanalízis története, fogalma és módszertana Célkitűzés Módszerek: adatgyűjtés, adatbázis készítés és statisztikai feldolgozás A H. pylori fertőzés eradikációja Magyarországon ( ) A H. pylori fertőzés eradikációja Európában ( ) Statisztikai feldolgozás Eredmények Általános kiértékelés Részletes kiértékelés Megbeszélés Az életminőség (ÉM) felmérése funkcionális dyspepsiában Az életminőség kutatás rövid története A funkcionális dyspepsia meghatározása A funkcionális dyspepsia epidemiológiája Életminőség felmérés funkcionális dyspepsiában Célkitűzés Beteganyag és módszer Statisztika Kezelés Eredmények Megbeszélés Az értekezés következtetései Irodalom Az értekezéssel kapcsolatos saját közlemények jegyzéke Köszönetnyílvánítás

4 Összefoglaló Bevezetés. Az értekezésben a Helicobacter pylori fertőzés kezelésének lehetőségeit értékeltük ki járóbeteg szakellátásban, három témakörbe csoportosítva. Célkitűzések. 1. A Helicobacter pylori fertőzés első, második és harmadik kezelése prospektív, kontrollált tanulmányokban; 2. A magyarországi és európai eradikációs kezelés metaanalízise, 3. Az életminőség felmérése funkcionális dyspepsiában. Beteganyag és módszer nyombélfekélyes beteg részesült első, 7-14 napos protonpumpa-gátló vagy ranitidin bizmut citrát + clarithromycin + amoxicillin vagy nitroimidazol kezelésben. Közülük 321 beteg vett részt kontrollált, prospektív, párhuzamos csoportos tanulmányban, 365 a praxisból származott. Második kezelésben az első sémára rezisztens fertőzés miatt 134 beteg az előzőtől eltérő hármas kombinációt kapott: Az első két kezelés után is fertőzött 41 beteget négyes kombinációkkal kezeltük. 2. Az között a hazai irodalomban és az /2004 az európai kongresszusokon közölt eradikációs kezelések hatásosságát metaanalízissel értékeltük ki. 3. Az életminőséget betegség-specifikus kérdőívvel tanulmányoztuk egészséges egyénekben, Helicobacter pylori pozitív és negatív funkcionális dyspepsiás betegben, eradikációs/ cisaprid kezelés után. Eredmények. 1. Az első eradikációs kezelések 75-80%, a második kezelés 62%, a harmadik kezelés 58%-ban volt eredményes. Az ismételt kezelések hatásossága fokozatosan csökkent. 2. A magyarországi és az európai tanulmányokban a protonpumpa gátló/ranitidin bizmut citrát alapú hármas kombinációk összevont eradikációs aránya 80% feletti. Az eredmények igazolták a hazai és az európai konszenzus helyességét. 3. Az életminőség funkcionális dyspepsiában csökkent. Az eradikáció illetve a cisaprid kezelés az életminőség egy éves követése alatt jelentősen javult. Következtetés. Járóbeteg szakellátásban a nyombélfekélyes betegek Helicobacter pylori fertőzése az első kezeléssel 80%-ban eradikálható. A rezisztens fertőzés továbbra is terápiás probléma marad. A hazai és európai eredmények egyeznek, a metaanalízisek post hoc igazolják a konszenzusok helyességét. Az életminőség felmérés hasznos módszer a funkcionális dyspepsia természetes lefolyásának és a terápiás hatásoknak kiértékelésében. Irodalom 1. Buzás GyM, Illyés Gy., Székely E., Széles I. (2001) Six regimens for the eradication of Helicobacter pylori infection in duodenal ulcer patients. J Physiol (Paris), 95: Buzás GyM, Győrffy H, Széles I, Szentmihályi A. (2004) Second-line and third-line trial for Helicobacter pylori infection in duodenal ulcers: a prospective, crossover, controlled study. Curr Ther Res 65: Buzás GyM, Józan J. (2006) First-line eradication of Helicobacter pylori infection in Europe: a meta-analysis based on congress abstracts, World J Gastroenterol, 12:

5 Summary Eradication of Helicobacter pylori infectionin outpatient care Introduction. The doctoral thesis investigates the possibilities of Helicobacter pylori eradication in outpatient practice. The subject is grouped in three topics. Aims. 1. First-, second- and third-line eradication of Helicobacter pylori infection in duodenal ulcer cases in prospective, controlled studies; 2. Meta-analysis of the Hungarian and European results of eradication regimens; 3. Assessment of the quality of life in functional dyspepsia. Patients and methods duodenal ulcer patients received first line, proton pump inhibitor/ranitidine bismuth citrate + clarithromycin +either amoxicillin or a nitroimidazole for 7-14 days; 321 cases were enrolled in prospective, controlled, parallel-group studies, 365 patients were selected from the routine outpatient practice. Further, 134 cases with persistent infection after the primary treatment received a second-line triple regimens in a crossover manner. Forty-one cases with resistant infection to the two previous regimens were treated with quaduple combinations. 2. The results of the eradication studies published in Hungary between and that of European congress abstracts ( /2004) were meta-analysed. The pooled eradication rates and odds ratios of the different therapeutic regimens was assessed. 3. The quality of life was determined using a disease specific questionnaire translated and validated in Hungarian in 123 healthy persons, 101 Helicobacter positive and 98 negatív functional dyspepsia patients. Results.1. The primary eradication was successful in 75-80% of the cases, while the efficacy of the second-line regimens was 62% and that of the third-line therapy in 58%. The rate of eradication of the consecutive regimens was decreasing. 2. Meta-analysis of the Hungarian and European publications showed that proton pump inhibitor/ranitidine bismuth citrate-based triple combinations achieve eradication in over 80% of the patients, confirming the validity of the national and European consensus. 3. The quality of life is impaired in functional dyspepsia. Eradication of the infection or cisapride treatment lead to an improvement of the quality of life during the one-year follow-up period. Conclusions. In outpatient care, the Helicobacter pylori infection could the eradicated with first-line regimens in 80% of the cases. However, persistant infections still constitute a therapeutic problem. Meta-analysis of the Hungarian and European studies showed that the efficacy of the main regimens are similar, confirming the validity of the consensus recommendations. Assessment of the quality of life is a useful method for the study of natural course of functional dyspepsia as well in observing therapeutic effects over time. Main publications: 1. Buzás GyM, Illyés Gy, Székely E, Széles I. (2001) Six regimens for the eradication of Helicobacter pylori infection in duodenal ulcer patients. J Physiol (Paris,) 95: Buzás GyM, Győrffy H, Széles I, Szentmihályi A. (2004) Second-line and third-line trial for Helicobacter pylori infection in duodenal ulcers: a prospective, crossover, controlled study. Curr Ther Res, 65: Buzás GyM, Józan J. (2006) First-line eradication of Helicobacter pylori infection in Europe: a meta-analysis based on congress abstracts, World J Gastroenterol, 22:

6 1. Bevezetés és történeti áttekintés A Helicobacter pylori (H.pylori) felfedezése a 20. század egyik jelentős paradigmaváltásához vezetett a gastroenterológiában: a peptikus fekély ill. az ún. savhoz kötött betegségek patogenézisében és kezelésében 1,2. Először vált lehetővé, hogy az addig a krónikus, recidiváló, véglegesen gyógyíthatatlan, szövődményekkel, morbiditással és mortalitással járó peptikus fekély természetes lefolyását megváltoztassák. A felfedezők méltatása felesleges: 2005-ben megkapták az orvosi Nobel díjat. A történelmi áttekintés világszerte 2,3 és itthon 4,5 megtörtént. A H. pylori fertőzés kezelése azonban már a baktérium felfedezése előtt kezdődött. Empirikus kezelés a H. pylori felfedezése előtt A peptikus fekély antibiotikus kezelése abból a feltételezésből indult ki, hogy a gyomorváladékban lévő ammónia bakteriális eredetű. Az ammóniát már az ókorban ismerték, neve abból származik, hogy a libiai Amon templomában rituálisan elégetett tevetrágyából kellemetlen szagú vegyület szabadult fel 6. Összetételét az angol kémikus, Joseph Priestley ( ) sejtette (nitrogén és hidrogén keveréke), szerkezetét 1875-ben Charles T. Berthelot ( ) határozta meg. Jelenlétét a gyomornedvben William Prout ( ) tételezte fel először, de csak 1852-ben mutatták ki először 6,7. Ezután szerepe évtizedekre feledésbe merült. Az ureát mint az állati anyagcsere végtermékét 1773-ben fedezte fel William Cruikshank ( ), vegyi tulajdonságait szintén Prout írta le 1815-ben. Az urea szintézise káliumcianátból és ammóniumszulfátból 1829-ben sikerült Friedrich Wöhlernek ( ): ez egyben a szerves kémia kezdetét jelentette. Az ureázt 1924-ben fedezte fel a gyomorban James Murray Luck ( ) 2. Az első hisztokémiai adatok szerint az enzim a nyálkahártya superficialis rétegében található, így azt hitték, hogy az ammónia és a HCl képződése párhuzamos folyamat. Az ír Oliver Fitzgerald ( ) szerint az ureáz a HCl semlegesítésében protektív enzim 3. Ezt bizonyítandó, önkéntes orvostanhallgatókon kísérleteket végzett, amelyben urea oldatot használt a hisztaminstimulálta sósav semlegesítésére és 1949-ben javasolta az urea alkalmazását a fekély kezelésében ben mutatták ki, hogy a gyomor ureáz bakteriális eredetű. Állatkísérletekben 14 C-vel jelzett urea intraperitonealis adása után követték az izotóp megjelenését a kilélegzett levegőben, és azt észlelték, hogy az a penicillin vagy terramicin orális adása után csökken. Az eredményekre felfigyelt a mai hepatológia 4

7 egyik doyenje, Charles Lieber, aki előbb urémiás, majd májkómás betegekben oxitetracyklin adásával csökkentette a szérum ammónia színtjét 3, de a fiziológusok és klinikusok továbbra sem szenteltek különösebb figyelmet a jelenségnek ban a görög Ioannis Likoudis 8 Egalco nevű készítményében oxiquinolint, ftalilszulfatiazolt és streptomycint adott és 20 év alatt több mint beteget kezelt, de eredményeit sohasem közölte; nem engedélyezett gyógyszerforgalmazásért az athéni Orvosi Társaság fegyelmi eljárással 4000 drahma fizetésére kötelezte. Az 1980-as években orosz kollégák a metronidazol 9, a kínaiak pedig a furazolidon fekélyellenes hatását mutatták ki 10. Erdélyben Szilágysomlyón Ioan Puşcaş 1971-től, kiindulva Horace W. Davenport 1939-es elméletéből, a karboanhidráz-bénító acetazolamidot vezette be a peptikus fekély kezelésébe 11. Az értekezés szerzője között e munkacsoport tagja volt. A készítmény igen hatásosnak bizonyult a fekélyek endoszkópos gyógyulásában és a recidivák aránya is alacsony volt 12, de részben mellékhatásai miatt, részben a H 2 receptor blokkolók, majd proton pumpa gátlók (PPI) mellett nem állta meg a helyét a gyógyszerpiacon. Magyarországon is jó eredménnyel próbálták ki 13, de törzskönyvezésre nem került sor. A 80-as évek közepén tudtunk a Campylobacter pylori létezéséről, de 1990-es endoszkópos tanulmányban nem észleltük a baktérium eradikációját acetazolamid kezelés után ben az umeåi egyetemen Sven Lindskog mutatta ki, hogy a baktérium külső sejthártyáján karboanhidráz található ben George Sachs igazolta, hogy az enzim nélkülözhetetlen a baktérium savas környezetben való alkalmazkodásához: ezt a folyamatot savas akklimatizációnak nevezte 16,17 ; David Graham pedig azt észlelte, hogy az enzim gátlása a baktérium kolonizációjának növekedéséhez vezet 18, módszere azonban vitatható volt 19. Az új évezred eredményeit is tekintetbe véve vs az acetazolamid adásával antibakteriális kezelést is végeztünk anélkül, hogy sejtettük volna a baktérium szerepét a fekély keletkezésében. Az enzim felkeltette a farmakológusok figyelmét is, mint a H.pyloriellenes kezelés egyik lehetséges célpontja és jelenleg szelektív, bakteriális enzimet gátló molekulák tervezésén dolgoznak 20. Az 1. táblázatban a H. pylori felfedezése előtti tanulmányok eredményeit tüntetjük fel. 5

8 1. táblázat Korai H. pylori ellenes kezelések eredményei Szerző Év Diagnózis Betegszám Kezelés, adag Időtartam Gyógyulás Shirakova T.I UD 64 Metronidazol 3x500mg 21 nap 84% Zhi-Thian 1984 UD 37 Furazolidon 3x100 mg 14 nap 73% Placebo 14 nap 34% UD 96 Acetazolamid 25 mg/kg 30 nap 97% Puşcaş I Antacid/AC 30 nap 54% 52 Acetazolamid 30 nap 96% UV 18 Antacid/AC 30 nap 61% Jegyzet: UD=ulcus duodeni, UV: ulcus ventriculi, AC=antikolinergikum 6

9 2. A Helicobacter pylori fertőzés első, második és harmadik kezelése 2.1. Az empirikus kezeléstől a konszenzusokig A H.pylori eradikációjára az első terápiás tanulmányt maga Barry Marshall vezette 1988-ban, kimutatva, hogy a baktérium eradikációja után a nyombélfekély recidivák gyakorisága csökken 21. Svéd munkacsoport figyelte meg 1989-ben, hogy az omeprazol növeli az antibiotikumok hatását 22. A kedvező eredmények alapján az es Sydney-i világkongresszuson fogalmazták meg az első ajánlást a fertőzés eradikációjára: a metronidazol, tetracyclin és bizmut szubszalicilát alkotta "klasszikus hármas kombináció" fél évtizedig a választandó kezelés szerepét töltötte be 23, mígnem 1993-ban angol 24, majd olasz 25 szerzők javaslatára vezették be az omeprazol, clarithromycin és amoxicillin vagy tinidazol (OCA, OCT) tartalmú kezeléseket, a jobb hatékonyság és kevesebb mellékhatás reményében től kezdődően nemzetközi és nemzeti konszenzusokon határozták meg az eradikációs kezelés módszereit. Európában mértékadó volt az 1. maastrichti konszenzus 26, amelyet a Magyar Gasztroenterológiai Társaság (MGT) is elfogadott. A nemzetközi és hazai állásfoglalásokat időrendi sorrendben a 2. táblázatban tüntetjük fel Történtek próbálkozások egy globális konszenzus kidolgozására, de a H. pylori fertőzés régiónként, országonként, kontinensenként változó epidemiológiája, az antibiotikum rezisztencia variabilitása, a gyógyszerek elérhetőségének változatossága és a helyi kezelési szokások specifikumai miatt nehézségekbe ütközött táblázat A Helicobacter pylori fertőzés eradikációs kezelése: nemzetközi és hazai konszenzusok és irányelvek 1990: Sydney: Gasztroenterológiai világkongresszus: klasszikus hármas terápia 1992: EHPSG, Prága klasszikus hármas kezelés 1994: National Institute of Health ajánlása 1994: Az MGT 5. módszertani ajánlása 1995: MGT 37. Nagygyűlés ajánlása 1995: American Gastroenterologic Association konszenzusa 1996: Maastricht 1 ajánlás 1997: Gasztroenterológiai Szakmai Kollégium ajánlása 7

10 1997: Virginia Report, USA 1997: Ázsiai-Csendes-Óceániai konszenzus 1998: Latin-Amerikai konszenzus American College of Gastroenterology konszenzus 2000: Az MGT Helicobacter Pylori Munkacsoportjának konszenzusa 2000: Maastricht II. konszenzus 2003: Az MGT Helicobacter pylori munkacsoport módosított ajánlása. 2005: A Maastricht III. konszenzus módosított ajánlása 2.2. Célkitűzés A Maastricht 1-3. és a hazai ajánlások a Helicobacter pylori fertőzés eradikációs kezelését a járóbeteg (háziorvos, szakorvosi rendelő) ellátás feladatai közé sorolták. Követve az közötti hazai, majd a konszenzusok ajánlásait, értekezésünk célkitűzése az első, második és harmadik eradikációs kezelés hatásosságának felmérése volt, gastroenterológiai járóbeteg szakambulancián Beteganyag és módszer Az első, második és harmadik eradikációs kezelésben összesen 686 nyombélfekélyes beteg vett részt. Közülük 321 beteg az első kezelést kontrollált tanulmányok keretében folytatta, további 365 beteg a hétköznapi praxisból származott. Az egymást követő kezelések folyamatdiagrammja az 1. ábrán látható. 8

11 Első kezelés 1. ábra. Az első, második és harmadik eradikációs kezelés folyamatdiagrammja kontrollált tanulmány: 321 eset praxis: 365 eset OCT 52 eset OAM 48 eset PAC 48 eset RBC-C 51 eset LCM 50 eset RBC-CM 61 eset PAC 181 eset RBC-CM 184 eset Második kezelés Sikertelen PAC után 68 eset RBC-MC Sikertelen RBC-MC után 66 eset PAC Harmadik kezelés 41 sikertelen második kezelés PATN 21 eset PATBS 20 eset Rövidítések: A=amoxicillin, BS=bizmut szubszalicilát, C=clarithromycin, M=metronidazol, N=nitrofurantoin, O=omeprazol, P=pantoprazol, RBC=ranitidin bizmut citrát, T=tetracyclin 9

12 Első kezelés között három nyílt, prospektív, kontrollált, párhuzamos csoportos tanulmányt végeztünk, melynek során 6 csoportban az MGT által javasolt terápiás módszereket alkalmaztuk a H. pylori fertőzés eradikácójában Első kezelés alatt azt értettük, hogy a jelen vizsgálatot megelőzően a beteg nem részesült H. pylori-ellenes kezelésben. A betegek demográfiai adatait a 3. táblázatban tüntetjük fel. Csak nyombélfekélyes betegeket válogattunk be: az ajánlások szerint ebben a betegségben az eradikációs kezelés feltétlenül indokolt, mivel a H. pylori patogenetikai szerepe egyértelműen bizonyított. A diagnózist felső panendoscopiával (Fujinon UGI FP7 és EGT HR) állapítottuk meg. A H. pylori fertőzést antrum és corpus biopsziákból ureáz gyorsteszttel (Jatrox, Röhm Pharma és Controloc teszt, Byk-Gulden, Konstanz, Németország) illetve módosított Giemsa festéssel állapítottuk meg; e módszerek szenzitivitását és specificitását hazai klinikai 41, nemzetközi tanulmányok és saját vizsgálataink 44 igazolták. Csak olyan eseteket válogattunk be, akiknél a szövettani eredmény és az ureáz gyorsteszt eredménye konkordánsan pozitív volt, ezzel elkerülve az álnegatív eredmények hatását a végső kiértékelésre 41. Sem a jelen tanulmányban, sem a praxisban csupán pozitív ureáz gyorsteszt alapján az eradikációs kezelést nem kezdeményeztük. A vizsgálati tervet a Ferencvárosi Egészségügyi Szolgálat vezetősége, a helyi Orvosi Kamara, az Etikai és a Tudományos Bizottság engedélyezte. A vizsgálatok során csak az Országos Egészségbiztosítási Pénztár által finanszírozott tevékenységek történtek, így azok nem jelentettek többlet költséget az intézet számára. A betegek kizárólag az Országos Gyógyszerészeti Intézet (OGYI) által törzskönyvezett, gyógyszertári forgalomban kapható vényköteles készítményeket kaptak. Humán, kísérleti jellegű vizsgálat/kezelés (fázis I-IV) vagy postmarketing megfigyelés nem történt. Az értkezéssel kapcsolatos tudományos munkáért gyógyszergyári támogatást nem kaptam. Érdekellentét nem állt fenn. 10

13 3. táblázat A H. pylori fertőzés első eradikációs kezelése: Demográfiai adatok Tanulmány I. II. III. Kezelések OCT OAM PAC RBC-C LCM RBC-MC Betegszám Életkor (év) 1 42±7 44±6 46±12 50±11 49±11 47±14 Férfi/nő arány 1,4 1,8 1,6 1,0 2,7 1,0 Anamnézis(év) 9,8±6,1 8,6±6,1 9,3±8,1 9,0±8,1 10,8±9,8 10,8±12,6 Dohányzás (%) Alkohol 2 (%) NSAID 3 (%) Átlag ±SD; 2 Krónikus alkoholfogyasztás kizárva; 3 Csak alkalmi NSAID fogyasztás Rövidítések: O=omeprazol, A=amoxicillin, C=clarithromycin, L= lansoprazol, M=metronidazol, P=pantoprazol, RBC=ranitidin-bizmut citrát, 11

14 A homogén betegcsoportok kialakítása érdekében azonos beválogatási és kizárási kritériumokat alkalmaztunk minden betegcsoportban, ezeket a 4. táblázatban tüntetjük fel. 4. táblázat Beválogatási és kizárási kritériumok Beválogatási kritériumok Kizárási kritériumok Életkor: év közötti betegek Életkor: <18->80 év Diagnózis: endoscoposan igazolt nyombélfekély Resectio/vagotomia az előzményben Haematemesis/melena 3 hónap Malignus betegség Súlyos emphysema Veseelégtelenség Igazolt, eddig nem kezelt H. pylori fertőzés I. típusú diabetes mellitus Krónikus alkoholizmus Krónikus NSAID kezelés Terhesség Keringési elégtelenség 12

15 A betegek az alábbi kezelésben részesültek: I. tanulmány: OCT csoport: omeprazol 20mg, clarithromycin 2x250 mg, tinidazol 2x500 mg 7 napig; OAM csoport: omeprazol 20mg, amoxicillin 2x1000 mg, metronidazol 2x500 mg 7 napig; II. tanulmány: PAC csoport: pantoprazol 40 mg, clarithromycin 2x500 mg, amoxicillin 2x1000 mg 7 napig; RBC-C csoport: ranitidin bizmut citrát 2x400 mg, clarithromycin 2x500 mg, 14 napig; III. tanulmány: LCM csoport: lansoprazol 2x30 mg, clarithromycin 2x250 mg, metronidazol 2x500 mg clarithromycin 2x500 mg; RBC-MC csoport: ranitidin bizmut citrát 2x400 mg, clarithromycin 2x250 mg, metronidazol 2x500 mg 7 napig. Látható, hogy az első két tanulmány a konszenzusok előtti időszakból származik, melyben napi 1xPPI adag szerepel, míg a harmadik dolgozatban a maastrichti, napi 2x1 PPI vagy RBC + 2 antibiotikum egy hetes adását alkalmaztuk. A kontroll vizsgálatokat egységesen 4-6 héttel az eradikációs kezelés befejezése után végeztük. Az I-II. tanulmányokban az ellenőrzés endoszkópos + szövettani vizsgálat + ureáz gyorsteszt végzéséből állt. A hisztológiai vizsgálatokat a Semmelweis Egyetem II. Patológiai Intézetében végezték után a 13 C-urea kilégzési tesztek a budapesti II. ker. Egészségügyi Szolgálat Központi Laboratóriumában készültek. A kilégzési teszt a módosított (egyszerűsített) európai protokoll szerint, 75 mg urea adásával történt, negatív eredményként a 0-4 δ értéktartományt fogadtuk el, ún. "szürke zóna" alkalmazása nélkül. A mérésekhez izotóp-szelektív infravörös spektrométert (Wagner Analysentechnik GmbH, Bremen, Németország) használtak. A várható mellékhatásokról a betegeket a kezelés előtt tájékoztattuk és az észlelt tünetekről a betegeket célzottan kikérdeztük. Súlyosabb jelenségek esetén lehetőség volt telefonos konziliumra. A mellékhatásokat a betegek bejelentése alapján regisztráltuk. Statisztika Az esetszámot a priori úgy határoztuk meg, hogy a csoportok eradikációs aránya közötti 15%-os különbségnek 80%-os ereje legyen. A csoportok közötti különbséget chi-square teszttel értékeltük ki, a szignifikancia határát p=0,05 értéknél határoztuk meg, a 95%-os konfidencia tartományokat meghatároztuk. Az eredményeket kezelési szándék ( intention-to-treat, ITT) és protokoll ( per protocol, PP) szerint dolgoztuk fel. Az ITT szerinti kiértékelésben minden beteg részt vett, aki a H. pylori-ellenes 13

16 kezelést elkezdte, de azt valamilyen oknál fogva - mellékhatás, rossz compliance, lakhelyváltozás, interkurrens betegség - félbeszakította, míg a PP szerinti feldolgozásban azok vettek részt, akik a teljes kezelést bevették és a kontroll vizsgálaton megjelentek. A kilégzési tesztek eredményeit többszörös ANOVA módszerrel, a δ értékek és az eradikációs arány közötti összefüggést Spearman-féle rank order teszttel értékeltük ki. A mellékhatások gyakoriságát százalékos arányban adtuk meg, a csoportok közti különbségeket chi-square teszttel értékeltük ki. Eredmények 5. táblázat Az elsődleges eradikációs kezelés eredményei Eradikációs arány Tanulmány Időszak Kezelés ITT KT 95% PP KT 95% p I OCT 82,3 61,5-82,2 80,2 71,0-92,0 0,01 OAM 51,2 39,0-63,3 63,5 56,0-71,0 (ITT) 1 0,02 (PP) II PAC 80,8 73,0-97,5 88,3 81,0-95,6 RBCC 80,3 76,0-84,6 85,4 0,67 (PP) 80,0-90,8 III LCM 78,3 67,6-89,9 92,1 84,5-99,7 0, RBC-MC 78, ,2 90,5 84,4-98,6 (ITT) 3 0,93 (PP) Rövidítések: O=omeprazol, P=pantoprazol, L=lansoprazol, RBC=ranitidin bizmut citrát, C=clarithromycin, A=amoxicillin, M=metronidazol Jegyzetek: 1 OCT vs OAM, 2 PAC vs RBCC, 3 LCM vs RBCMC Az eredmények alapján megállapítható, hogy a H. pylori első a PPI+ C+A vagy M hét napos kezelés a leghatásosabb; a két hetes RBC + C és az egy hetes RBC + 2 antibiotikum kezelés egyenértékű a PPI alapú kezelésekkel. Az OAM kezeléssel elért gyengébb eredmény alapján ez a séma nem javasolható elsődleges kezelésként. Az OAM sémát leszámítva, az omeprazol, pantoprazol és lansoprazol-alapú első kezelések között nem észleltünk szignifikáns különbséget (p>0,05). Eredményeink egyeznek a metaanalízisek adataival Második kezelés Optimális első H. pylori-ellenes kezelés nincs: a nemzetközi, hazai és egyéni tapasztalatunk szerint a primér kezelés után az esetek 10-25% -a a fertőzés persistenciája miatt második kezelésre szorul. A második kezelés indikációi azonosak a 14

17 maastricht-i és hazai konszenzusban vázoltakkal, hangsúlyozva, hogy az ismétlést elsősorban az erősen indokolt esetekben (peptikus fekély, MALT lymphoma) kell szorgalmazni. A Maastricht 2 és a hazai 2000, illetve 2003-as konszenzus második kezelésként a PPI alapú négyes kombinációkat javasolja (PPI + tetracyclin + bizmut készítmény + metronidazol). Ennek itthoni alkalmazása sokáig nehézségekbe ütközött, mivel a tetracyclin és bizmut készítmény nem volt kapható. A konszenzusok előtti időszakban az alábbi lehetőségek álltak rendelkezésre: a) Az elsődleges kezelés ismétlése hosszabb ideig (10-14 nap); b) PPI felváltása RBCtal + 2 antibiotikum 7 napig; c) egy vagy mindkét antiobiotikum cserélése + PPI 7 napig; d) nagy adagú PPI (pld. 80 mg omeprazol) + amoxicillin 3x1 gr, 7 napig 53. Mivel vizsgálataink a konszenzusok előtti időszakban kezdődtek, második kezelésként két olyan sémát alkalmaztunk, amelyben egyrészt a savgátló típusát, másrészt az egyik antibiotikumot cseréltük fel 53.A második kezelést nyílt, prospektív, keresztezett (cross-over), kontrollált tanulmány formájában végeztük. A csoportokba az első kezelésre rezistens, nyombélfekélyes betegek kerültek: ezek közül 24 a kontrollált tanulmányokból, 110 a praxisból került ki. A diagnózis és a beválogatási kritériumok azonosak voltak az első kezeléssel. A betegek demográfiai adatait a 6. táblázatban tüntetjük fel. 15

18 6. táblázat A második és harmadik eradikációs kezelésben részesült betegek demográfiai adatai Másodlagos hármas kezelés Harmadlagos négyes kezelés Csoport RBC-MC PAC PATN PATBS Betegszám Életkor (év) 50,3+12,6 51,9+12,3 46,3+9,8 51,4+10,2 Nem (ffi/nő arány) 1/1,5 1/1 1,2/0,8 0,7/1,4 Panaszok időtartama 9,1+8,1 8,1+6,1 10,8+8,3 9,2+6,6 Dohányzás (%) 54,4 48,5 42,9 50,0 Alkohol (%) 23,5 22,7 19,0 25,0 NSAID szedése (%) 11,8 16,7 14,3 20,0 RBC-MC: ranitidin bizmut citrát+ metronidazol+clarithromycin; PAC= pantoprazol, amoxicillin, metronidazol; PATN: pantoprazol+amoxicillin +tetracyclin+nitrofurantoin; PATBS: pantoprazol+amoxicillin+tetracyclin+ bizmut szubszalicilát, NSAID: nem szteroid gyulladásgátlók. 16

19 A betegek az alábbi másodlagos kezelést kapták: RBC-MC csoport: 68, elsődleges PAC kezelésre rezistens beteg 7 napig 2x400 mg RBC+2x500 mg M+2x500 mg C kezelésben részesült; PAC csoport: 66, elsődleges RBC-MC kezelésre rezistens beteg 7 napig 2x40 mg P, 2x1000 mg A, 2x500 mg C kezelést kapott. Az első csoportban a pantoprazolt RBC-vel helyettesítettük, ezáltal a gyengébb savgátló hatás helyett számíthattunk az RBC és clarithromycint közti interakcióra 54. A kontroll vizsgálatokat 6 héttel a kezelés után végeztük 13 C-urea kilégzési teszttel. Az eredményeket a 7. táblázatban tüntetjük fel. 7. táblázat. A Helicobacter pylori fertőzés második és harmadik kezelésének eredményei Tanulmány Időszak Kezelés Második kezelés Harmadik kezelés PAC RBCMC PATN Eset szám Eradikációs arány ITT KI 95% PP KI 95% p 65,2 60,3 61,9 53,3-66,0 48,4-72,2 52,6-71,2 69,0 65,0 65,0 56,4-80,1 54,0-78,2 56,2-77,2 0,58 (ITT) 1 0,55 (PP) 0,50 (ITT PATBs 20 55,0 46,3-63,7 70,6 47,8-62,8 0,03 (PP) 2 Rövidítések: P=pantoprazol, A=amoxicillin, C=clarithromycin,T=tetraciklin, N=nitrofurantoin, Bs=bizmut szubszalicilát 1) PAC vs RBCMC, 2) PATN vs PATBS A második kezelések eredményesnek mondhatók, de ugyanabban a betegpopulációban mind az PAC, mind az RBC-MC kezelés hatásossága kb. 20%-al alacsonyabb az elsődleges kezelés eredményeinél (l. a 4. és 7. táblázatot) Harmadik kezelés Mivel a második kezelés is az esetek 20-30%-ban eredménytelen, az erősen javasolt indikációkban (l. fent) törekedni kell az eradikációra, hiszen csak ez tudja megváltoztatni a betegségek természetes lefolyását. A harmadik kezelés összetételéről és időtartamáról a konszenzusok nem nyilatkoznak. Az irodalomban e sémákat menekülési - rescue - kezelésnek nevezik és több összetételt javasoltak: ezekkel viszonylag kevés tapasztalat született: magas adagú PPI + amoxicillin, napos hármas/négyes kezelés rezistencia meghatározással vagy empirikusan, levofloxacin, gatifloxacin, furazolidon vagy rifabutin-alapú kezelések illetve az ún. szekvenciális 17

20 kezelés (2x5 napig PPI + 2 különböző hármas kombináció) adása 55. A konszenzusok azt javasolják, hogy a harmadik kezelést a tenyésztés és antibiotikum-rezisztencia eredménye szerint válasszuk ki. Betegeink egy részében akik vállalták az ismételt endoscopiát a harmadik kezelés előtt szövettani mintavétel történt a H. pylori kimutatására és tenyésztésre. A mintákat Stuart transzport médiumban küldtük az Országos Epidemiológiai Központ Bakteriológiai osztályára, ahol Skirrow táptalajon tenyésztés után az érzékenységet E teszttel (BioDisk AB, Solna, Svédország) határozták meg. A 41 betegből 22 (53,7%) fogadta el az ismételt endoscopiát, de ezek közül csak 14 esetben (63,6%) sikeres a tenyésztés. Másodlagos metronidazol rezisztenciát 57,1 %-ban, clarithromycin rezisztenciát 35,5 %-ban találtak, de ennek nem volt szerepe, mivel a priori makrolid-és nitroimidazol-mentes sémát terveztünk. Amoxicillin, tetracyclin és nitrofurantoin rezisztenciát nem észleltünk. A rossz részvételi arány és sikertelen tenyésztések magas aránya miatt az adott lehetőségek között az antibiotikum rezisztencia rutinszerű meghatározását nem tartjuk célszerűnek mindaddig, amíg a módszertani körülmények nem javulnak óta a II. Patológiai Intézettel való együttműködés révén a clarithromycin rezisztenciát fluoreszcens in situ hibridizációval (FISH) határozzuk meg. Jelen tanulmányokban résztvett betegeknél erre nem volt lehetőség Az azóta végzett FISH vizsgálatokban a primér clarithromycin rezisztencia aránya 17,3%, a másodlagos rezisztenciá 55%-os, jelentősen magasabb, mint a 10 éve ismertetett hazai adatok 34, amelyek alapján a konszenzust megfogalmaztuk. A Maastricht III konszenzus szerint olyan régiókban, ahol a primér rezisztencia meghaladja a 15-20%-ot, az adott antibiotikum adása elkerülendő 33. Így elképzelhető, hogy ha a rezisztencia aránya tovább növekszik, a metronidazol és clarithromycin lekerül a H. pylori ellenes kezelés palettájáról. Harmadik kezelésként a betegek az alábbi négyes kombinációkat kapták: PATN csoport: pantoprazol 2x40 mg, amoxicillin 2x1000 mg, tetracyclin 2x500 mg, nitrofurantoin 3x100 mg 7 napig; PATBs csoport: pantoprazol 2x40 mg, amoxicillin 2x1000 mg, tetracyclin 2x500 mg, bizmut szubszalicilát 4x120 mg 7 napig. A nitrofurantoint azért építettük be az egyik kombinációba, mert in vitro Hp-ellenes hatása erős 57, adása hatásosnak bizonyult egyes eradikációs sémákban 56 és a rezisztencia 18

21 ritka 58,59. A furazolidon alapú hármas kezeléseket sikerrel alkalmazták elsősorban Ázsiában és Dél-Amerikában elsődleges kezelésként és több szakértő vélemény szerint hatásosak a másodlagos-harmadlagos kezelésben is, amint ezt metaanalízisünkben is kimutattuk 60,61. Akárcsak sok évig a tetracyclin, a furazolidon sincs hazánkban forgalomban, akkoriban levofloxacin és a rifabutin sem állt rendelkezésre, így választásunk a nitrofurantoinra esett. A harmadik kezelés objektív kiértékelésének legfőbb akadálya az alacsony betegszám: Ezt a nemzetközi szaktekintélyek is felismerték 55,61 : dolgozatunkban 686 primér kezelésből származott az a 41 beteg, akiket a fenti két csoportba osztva kezeltünk; 40 fős csoportok esetén már több mint 1300, 60 beteg/csoport esetén pedig több mint 2500 első kezelését kellett volna elvégezni: Ilyen, a kardiológiából, diabetológiából és koleszterincsökkentő terápiából ismert megatanulmányokra az eradikációs kezelésben nincs példa és ennek kivitelezése egy járóbeteg szakrendelésen lehetetlen A kilégzési tesztek szerepe a kezelés megválasztásában A H. pylori fertőzés kimutatására szolgáló módszerek közül a nem radioaktív 13 C izotóppal jelzett urea teszt terjedt el a legjobban, mivel egyszerű, nem invazív és pontos 62 ; e jellegzetességeit számos tanulmányban igazolták, kimutatva, hogy szenzitivitása és specificitása 90% feletti. A maastrichti és hazai indikációk szerint az eradikációs kezelés eredményét 4-6 héttel a kezelés után 13 C-urea teszttel ajánlott kiértékelni 26,32-35 ; ez alól kivételt képez a gyomorfekély és a MALT lymphoma, ahol gyógyulást/szövettani regressziót ismételt endoszkópos-biopsziás vizsgálattal kell igazolni. A kilégzési teszt megkíméli a beteget az endoszkópos vizsgálattól és nyugati országokban gazdaságos; a hazai finanszírozás torz viszonyai között ez az előny nem érvényesül, mivel értekezésünk idején a felső pánendoszkópia pontértéke 2850, a kilégzési tesztté 2x4000 pont. Számos tanulmány és metaanalízis próbálta kiértékelni, milyen tényezők befolyásolják az eradikáció eredményességét, és úgy tűnik, hogy legfontosabb az antibiotikum rezistencia szerepe. A rezisztencia gyakorisága azonban földrajzi régiónként változó, meghatározása módszertanilag bonyolult és igényes, így eredményessége is széles határok között mozog. A H. pylori esetében is gyakran 19

22 előfordul, hogy az in vitro és in vivo érzékenység nem azonos, így a kezelés előtti rezisztencia meghatározása tájékoztató jellege nem érvényesül, ezért a tenyésztés szükségességét a legtöbb konszenzus opcionálisnak ítéli meg, elvégzését a helyi körülményektől/lehetőségektől teszi függővé. Az utóbbi években elterjedőben vannak az ún. empirikus kezelések: összetételüket a rezisztencia ismerete nélkül állapítják meg. Mind a II, mind a III. maastrichti konszenzus azonban javasolja az antibiotikum érzékenység meghatározását az első, de különösen a második sikertelen kezelés után 32,33. A 13 C-urea kilégzési teszt - jellegéből adódóan - csak az élő fertőzésről ad információt és ún. globális teszt, azaz - szemben a talpalattnyi területről származó biopsziával - a gyomornyálkahártya majdnem teljes felületének fertőzöttségéről tájékoztat. A kilégzési teszt számszerű eredménye (delta over baseline, δ) arányos a H. pylori fertőzés szövettani intenzitásával Az első, második és harmadik eradikációs kezeléseket, azonos vizsgálóhelyen, azonos módszerrel ellenőriztük és arra a kérdésre kerestünk választ, hogy a kilégzési teszt kezelés utáni eredményei mennyire bírnak prediktív értékkel a következő kezelés eredményére vonatkozóan. E célból a három egymást követő kezelés eredményeit táblázatba gyűjtöttük (l. 8. táblázat). 8. táblázat. A kilégzési teszt eredménye első, második és harmadik eradikációs kezelés után sikeres és sikertelen esetekben x Eredmény 1.kezelés 1.kezelés 2.kezelés 2.kezelés 3.kezelés 3.kezelés p előtt után előtt után előtt után Sikeres - 1,3 0,5-2,3 12,4 9,7-15,7 1,8 0,9-2,5 16,2 1 13,4-19,6 1,3 0,8-1,8 0,03 Sikertelen - 13,2 7,3-19,1 13,2 7,3-19,1 19,2 13,4-25,0 19,3 2 16,2-22,4 25,8 3 19,8-31,8 0,03 2 0,04 3 Jegyzet: x/ δ érték átlaga + 95%KI; 1) második kezelés vs. harmadik kezelés előtt; 2)első vs második kezelés után; 3) második után vs harmadik kezelés után Az eredményekből kitűnik, hogy a sikertelen kezelések esetében a kilégzési teszt értéke szignifikánsan növekszik mind a második, mind a harmadik kezelés után (l. 2. ábra) és a δ kezelés előtti értéke és a következő eradikáció eredményessége között fordított összefüggés van (l. 3. ábra) 20

23 2. ábra. A kilégzési teszt eredményeinek változása sikertelen első és második kezelés (A), illetve sikertelen második és harmadik kezelés után (B) A. δ Sikertelen első kezelés után p=0.03 Sikertelen második kezelés után B δ p=0.012 Sikertelen második kezelés után Sikertelen harmadik kezelés után 3 ábra. A második és harmadik eradikációs kezelés és a kilégzési teszt értéke közötti összefüggés. A kezelés előtti kilégzési teszt értéke (δ ) és az eradikációs arány összefüggése Eradikációs arány % Második kezelés 80 r= Harmadik kezelés r= δ

24 A kilégzési teszt kezelés előtti értékei nem különböznek az utóbb sikeresen vagy sikertelenül kezelt betegek között. Mind a másodlagos, mind a harmadlagos eradikáció esetében a kezelés előtti >15-20 δ érték arra utal, hogy a következő kezelés sikertelen lesz és ez független az általunk alkalmazott sémák összetételétől. Eredményeink egyeznek olasz 64 és taiwani 65 eredményekkel és ezek alapján következtethető, hogy a kilégzési tesztnek prediktív értéke lehet a kezelési séma kiválasztásában: magas kiindulási érték esetén a hármas vagy négyes terápia helyett empirikus sémák adása megfontolandó, bár ezek hatásosságáról meggyőző eredmények még nem születtek A δ értékek növekedésének okát, magyarázatát nem ismerjük: lehetséges, hogy a hatástalan kezelés után a H. pylori fertőzés szövettani denzitása növekszik, de feltételezhetők olyan molekuláris mechanizmusok, mint az ureáz enzim/ gén aktiválása, illetve a bakteriális Ni i2 + transzport módosulása, amelynek fontos szerepe van az ureáz működésében, illetve a bakteriális rezisztencia indukálása 69 Alapozva a kilégzési eredmények prediktív értékére, a fent leírt megfigyelés alapján a második vagy harmadik kezelést a praxisban a δ érték figyelembevételével választjuk meg: felett alternatív kezeléseket(szekvenciális terápia, új antibiotikumok - levofloxacin, moxifloxacin - illetve az előző sémáktól eltérő összetételű, hármas vagy négy kombinációk napos adását javasoljuk Mellékhatások Az eradikációs kezelés eredményét döntően befolyásolja a H. pylori törzs antibiotikum érzékenysége és a beteg együttműködése. Az érzékenység meghatározásának nehézségeiről fentebb értekeztünk; a beteg együttműködésében pedig a legfontosabb tényező az adott eradikációs kezelés mellékhatás profilja. A mellékhatások kérdése már felmerült 1990-ben a klasszikus hármas kombináció (bizmut, tetracyclin, metronidazol) adásával, de a kezdeti években azok gyakoriságát és jelentőségét csak ritkán mérték fel pontosan. Később, a randomizált kontrollált tanulmányokban már kötelezővé vált a mellékhatások monitorozása, az utóbbi évek konszenzusaiban pedig arra törekedtek, hogy az eradikációs sémák hatékonysága mellett a mellékhatás-profil minél kedvezőbb legyen. A mellékhatások felmérése történhet a betegek bejelentése alapján ez pontatlanabb, mert az emlékezeti torzítás befolyásolhatja; igényesebb tanulmányokban betegnapló vezetését kérik, illetve kidolgoztak score-rendszereket is, amellyel lehetséges a mellékhatások súlyosságának felmérése. 22

25 A vizsgált csoportokban az eradikációs kezelések mellékhatás profilját a 9. táblázatban tüntetjük fel. 9. táblázat. A H. pylori eradikációs kezelésének mellékhatásai. Mellékhatás Harmadik Első kezelés Második kezelés kezelés OAM OCT PAC RBC- LCM RBC- RBC- PAC PATN PATBS C MC MC Hányinger 6,2 3,8 4,1 3,8 3,3 6,5 9,5 5,9 9,5 5,0 Hányás 0 0 2,0 3,8 3,8 3,2 4,8 2,9 4,8 0 Étvágytalanság 2,0 1,9 2,0 2,0 1,6 6,5 4,8 4,4 0 15,5 Hasi fájdalom 2, ,8 2,9 4,8 5,0 Hasmenés 3,8 1,9 4,1 0 8,3 3,2 0 5,9 0 0 Székrekedés 2, ,8 3,3 1,6 4,8 5,9 4,8 15,0 Puffadás 2,0 1,9 4,8 7,8 5,0 3,2 0 4,4 0 0 Fejfájás 0 0 2,0 0 3,3 3,2 0 2,5 0 5,0 Nyelv színeződés ,8 0 11,4 0 23,5 0 10,0 Szürke széklet ,8 0 34,4 0 32, ,0 Fáradékonyság 2,0 0 2,0 1,9 3,3 0 3,0 2,9 0 5,0 Viszketés ,6 0 1, Kiütés , Stomatitis ,6 1,6 4,5 2,9 0 0 Vaginitis ,6 2, Nyelőcsőfekély ,0 Mellékhatás arány 8,6 5,2 9,5 14,5 13,5 18,3 13,6 27,9 33,3 40,0 Kezelés megszakítása ,9 5,0 Rövidítések: OAM=omeprazol, amoxicillin, metronidazol, OCT: omeprazol, clarithromycin, tinidazol; PAC: pantoprazol, amoxicillin, clarithromycin, RBC-C: ranitidin bizmut citrát, clarithromycin; RBC-MC: ranitidin bizmut citrát, metronidazol, clarithromycin, PATN: pantoprazol, amoxicillin, tetracyclin, nitrofurantoin, PATBS: pantoprazol, amoxicillin, tetracyclin., bizmut szubszalicilát A jelzett mellékhatások a kezelés megszakítását okozták p=0,07: OAM vs OCT; p=0,04: PAC vs RBC-C, LCM vs RBC-MC, PATN vs PATBS 23

26 Az első, második és harmadik eradikációs kezelés mellékhatás profilja és azok gyakorisága lényegében egyezik a randomizált 24,25 tanulmányokban illetve metaanalízisekben 46,47 leírt adatokkal. Mindhárom kezelési ciklusban adott sémák biztonságosak. Az első kezelések mellékhatás aránya 5,2-18,3% között volt; legjobban tolerálható az ún. Bazzoli-séma: ez vs az alacsony PPI és antibiotikum-adagnak köszönhető. Az OAM, PAC és LCM sémák mellékhatás aránya között lényeges különbség nincs, így elmondható, hogy az omeprazol, pantoprazol és lansoprazol között e téren sincs lényeges eltérés. A ranitidin bizmut citrát tartalmú kezeléseknél a mellékhatások magasabb arányát a bizmut komponens okozza. A második kezelés során azonos sémák esetén a mellékhatások aránya nagyobb, mint az első kezelésben észlelt érték: PAC kezelésben 9,5% vs 13,6 (p=0,05), RBC-MC kezelésben 18,3 vs 27,9 (p=0,03): ezt okozhatja valós emelkedés vagy a mellékhatások pontosabb regisztrációja, amelyre tapasztalatunk gyarapodásával egyre nagyobb hangsúlyt fektettünk. A négyes kombinációk az esetek 33,3-40,0%-ban okoztak mellékhatást, ami lényegesen nagyobb, mint az első és második kezelésben észlelt arány. A kezelés megszakítására az első eradikációban nem volt szükség. A második kezelés során egy esetben a PAC, két esetben az RBC-MC kezelés alatt kellett megszakítani a kezelést stomatitis és fáradékonyság, illetve vaginitis mit. A négyes, PATBS csoportban egy esetnél a kezelés második napja után nyelőcsőfekély alakult ki: ezt a tetracyclin okozhatta és az elváltozás az eradikáció megszakítása után pantoprazol további 2 hónapos adásával endoscoposan gyógyult. A egyéni kiértékelés során szembetűnő volt a mellékhatások agglutinációja : azon betegek, akik az első kezelés során panaszmentesek voltak (82-95%!!) a második és harmadik kezelésben is ritkán jeleztek mellékhatást, míg azok, akik az első kezelés alatt egy vagy több mellékhatást észleltek, a következő kezelések során is gyakrabban érezték azokat. A jelenségben valószínűleg az egyéni érzékenységen túl közrejátszottak a farmakokinetikai, -dinamikai és genetikai (cytochrom P450 gén polimorfizmus) tényezők: ezeknek kiértékelésére nem volt lehetőségünk. A mellékhatás-profil nem befolyásolta a terápiás sémákat, mivel azok összetételét a priori meghatároztuk. A penicillin-allergiát megelőztük azáltal, hogy a betegeket a kezelés előtt gyógyszerérzékenységükről kikérdeztük. A kisszámú allergiás jelenség enyhe volt, és nem tudni, hogy az amoxicillin vagy a kezelés más összetevője okozta. 24

27 Az irodalomban szórványosan leírt, tenyésztéssel és toxin meghatározással igazolt Clostridium difficile okozta colitist 24 sem a jelen beteganyagban, sem az azóta folytatott praxisban. (Mivel az antibiotikum-asszociált colitis járóbeteg ellátásban is gyakori a légúti, húgyúti, fogászati vagy nőgyógyászati kezelések után, érdemes lenne tanulmányozni a H. pylori esetleges probiotikus szerepét!) 2.6 Megbeszélés A jelen értekezés az első magyarországi dolgozat, amelyben ugyanazon betegpopulációban végzett három eradikációs kezelés eredményeit mutatjuk be. 1. Az első kezelésekkel a PPI+A+N kombináció kivételével ITT alapon 75-80%, PPI alapon 85-90% körüli eradikációs arányt lehet elérni. 2. A választott másodlagos kezelési módszer (PPI/RBC és egy antibiotikum cseréje) hatásosnak ítélhető meg, de az elért eradikációs arányok kb. 20%-al alacsonyabbak, mint az ugyanazokkal a sémákkal végzett első kezeléseké. 3. A harmadlagos, menekülési kezelések hatásossága 55-65%-os, amely eredményesnek tekinthető, de további 5-10%-os csökkenést jelent a másodlagos kezelések eredményéhez képest. 4. Összességében nyombélfekélyes betegnél három egymást követő kezelés után az összesített eradikációs arány ITT alapon 94%, PP alapon pedig 98%. Nincs egységes álláspont a további teendőket illetően: ismételt, empirikus/célzott eradikációs kísérlet javasolható ott, ahol az erősen indokolt (nyombélfekély). Ahol a betegség lefolyása nem agresszív és szövődménymentes, három sikertelen kísérlet után további eradikációs kezeléshez nem kell feltétlenül ragaszkodni (4. ábra) 5. A kilégzési tesztnek prediktív szerepe lehet az eradikációs kezelés megválasztásában. 6. Az első, második és harmadik eradikációs kezelés az esetek többségében biztonságos 25

28 4. ábra. Az első, második és harmadik eradikációs kezelések átlagos eradikációs aránya. % ITT PP első második harmadik Összefoglalásképpen, a H. pylori fertőzés nyombélfekélyes betegekben hatékonyan kezelhető járóbeteg szakellátásban. Az eradikáció az egyetlen olyan gyógyszeres kezelés, amely a peptikus fekély természetes lefolyását megváltoztatja és a sebészeti szövődményeket (vérzés, perforatio, stenosis) megelőzi. Hosszú távon a sikeres eradikáció csökkenti a peptikus fekély morbiditását és mortalitását, a szövődményeket, javítja az életminőséget és csökkenti a direkt és indirekt költségeket (kórházi kezelés, házi- és szakorvosi rendelések, gyógyszerköltségek, betegállományban töltött napok, korai nyugdíjazás), amely mind a beteg, mind a társadalom számára előnyös. Hazai becslés szerint a kb fekélybeteg eradikációs kezelésével több tízmilliós költségcsökkentést lehetne elérni 34 de a pontos elemzést megnehezíti a folyamatosan változó és előreláthatatlan finanszírozás és gyógyszerártámogatás. Matematikailag igényes költség-haszon elemzést az ún. Markov-lánc vagy a Monte-Carlo szimuláció módszerével lehetne végezni, ilyen tanulmányra azonban még senki sem vállalkozott, bár hasznos lenne, hogy az egészségügyi döntéshozókban tudatosítsa az eradikációs kezelés valós előnyeit. Áttekintve a három egymást követő eradikációs kezelés eredményeit, úgy tűnik, a legfontosabb momentum az optimális első kezelés helyes kiválasztása. Ennek ellenére, ideális kezelés még mindig nincs. A második és harmadik kezelés eredményessége fokozatosan csökken, és ez azt jelentheti, hogy polirezisztens H. pylori törzsek szelektálódhatnak, további terápiás problémát gerjesztve. Csak remélni lehet, - ellentétben a tuberkulózissal - hogy a H. pylori esetében nem fognak minden antibiotikumra rezisztens, kezelhetetlen és egyben patogén törzsek kifejlődni. 26

29 3. A metaanalízisek szerepe a Helicobacter pylori fertőzés eradikációjának kiértékelésében 3.1. A metaanalízis története, fogalma és módszertana A hagyományos irodalmi áttekintésekben elbeszélő (narratív) módon foglalják össze egy adott szakterületen a vizsgálati és kezelési eljárások eredményeit. Az adatgyűjtés ez esetben preferenciális, a szerző(k)egyéni választásán alapul, a kiértékelés nem alkalmaz statisztikai módszereket, túl nagy figyelmet fordít a nagy, statisztikailag szignifikáns eredményt hozó tanulmányokra, nem alkalmaz minőségi kritériumokat és elhanyagolja a hatásméretet. A tényeken alapuló gyógyítás korában a bizonyítékok szerzésének fő módszere a metaanalízis. Az első metaanalízisnek nevezhető tanulmányt 1904-ben végezte Karl Pearson, a londoni egyetem alkalmazott matematika professzora, aki a hastífusz elleni oltás és a mortalitás közötti összefüggést 5 tanulmány alapján elemezte 69. A metaanalízist 1976-ben vezette be Gene V. Glass a John Hopkins egyetemen, mint a tudományos kutatások szintézisének új módszerét. Első tanulmányát a pszihoterápiában végezte 70, majd a metaanalízis elterjedt az epidemiológiai kutatásokban és az elmúlt évtizedben a kezelési módszerek legfontosabb összefoglaló kiértékelésévé vált. A metaanalízisek célkitűzése, hogy a rendszeres, kiterjedt adatgyűjtésből származó eredményeket szisztematikusan összegezve, statisztikailag elemezze és az adatokat objektív, reprodukálható módon leírja: ezáltal feloldja az egyes tanulmányok és összefoglalások ellentmondásait 71,72. A metaanalízis módszertana annak elterjedésével párhuzamosan fejlődött és készítését az alábbiakban lehet összefoglalni : a) Az adatgyűjtés a metaanalízis kezdeti, meghatározó összetevője. Alapelve, hogy a vizsgált területről származó összes tanulmány kiértékelésre kerüljön. Ezek beválogatási kritériumai azonban változók: egyes szakértők - az evidenciák harcosai - csak a randomizált, kettős vak, teljes formában publikált tanulmányokat tartják érdemesnek kiértékelni, ez azonban olyan szigorú kritérium, hogy sok esetben csak kisszámú tanulmány/beteganyag alapján lehet nem általánosítható eredményeket nyerni. Mivel a tanulmányok színvonala egyenetlen, kidolgoztak kiértékelési rendszereket, amely a válogatást tovább szűkiti 77. Ezek gyűjteménye az Archie Cochrane által 1977-ben 27

30 kidolgozott adatbázis. Újabban a kongresszusi összefoglalók beválogatása is elfogadható és azok minőségellenőrzésére kidolgoztak egy score-rendszert 78 ; vegyes, - RKT+absztraktokból álló - adatbázis használható. Szakértők szerint a nemzetközi, az adott területen kiemelkedő jelentőségű kongresszusokon publikált absztraktok beválogathatók a metaanalízisekbe; de az adatfeldolgozás intervalluma ne haladja meg az 5-7 évet; a kettős publikációk elkerülésére az absztraktok és RKT adatait össze kell hasonlítani. Vegyes adatbázis (RKT+absztrakt) esetén tanácsos alcsoport feldolgozást végezni és amennyiben az RKT-k és absztraktok eredményei különböznek, az ellentmondást fel kell oldani a metaanalízis finomabb módszereivel (l. a statisztika alfejezetben). Beválogathatók a nem randomizált, nyílt, prospektív tanulmányok is: ezek bizonyító ereje kisebb. Végezetül egyes szerzők a "szürke irodalom" forrásait is felkutatják: folyóiratok által el nem fogadott, negatív eredménnyel zárult közlemények, nem publikált dolgozatok, gyógyszercégek belső adatai tovább bővíthetik az adatbázist. Doktori értekezések, disszertációk szintén elfogadhatók 71. Negyed századdal ezelőtt az adatgyűjtés embert próbáló feladat volt: a mai adatbázisok (MEDLINE, EMBASE, OVID, ISIS, CINAHL, stb.) ezt a munkát lényegesen megkönnyítették. Az adatbázis felépítésében fontos előre megtervezni a mintavétel számát: a túl magas esetszám/közlemény szám felhígítja az eredményeket, illetve az ellentétes eredmények a statisztikai feldolgozáskor kioltják egymást. Ha az esetszám/közleményszám túl kevés, akkor a metaanalízis bizonyító ereje nem fogja meghaladni a RKT eredményét. Figyelembe kell venni az adatgyűjtés intervallumát: a tapasztalat időben változik, így a különböző időszakokból származó adatok azonos módszer esetén is ellentmondásosak lehetnek. b) A statisztikai feldolgozás az az eleme a metaanalízisnek, amely felsőbbrendűvé teszi a hagyományos irodalmi áttekintésnél. A statisztika az alkalmazott matematika egyik ága, maga is fejlődő tudomány, így 1976 óta különböző módszerek terjedtek el az adatfeldolgozásban. Ezek matematikai leírása megtalálható a kézikönyvekben vagy online forrásokban 73-76, és meghaladja mind a szerző tudását, mind az olvasó érdeklődését. Legelterjedtebb a becsült (átlagolt) eradikációs arány (pooled eradication rate), az esélyhányados (odds ratio, OR), a relatív kockázatcsökkenés (relativ risk reduction, RRR), a hatásméret (effect size, ES) számítása. Előnyös, ha két vagy több statisztikai módszert is alkalmaznak (pld. OR±RRR±ES) különösen ott, ahol egyik önállóan nem 28