ESETISMERTETÉS: HYPERTHYREOTIKUS KRÍZIS?

Átírás

1 ESETISMERTETÉS: S: BIOKÉMIAI HYPERTHYREOTIKUS KRÍZIS? Toldy Erzsébet 1,5, Kneffel Pál 2, Lıcsei L Zoltán 3, Cooke Justin 4, Kovács L.Gábor 6 Vas Megye és s Szombathely MJV Markusovszky KórhK rháza, Központi K Laboratórium rium 1, Szülészeti és s NıgyN gyógyászati Osztály 2, Általános Belgyógy gyászati Osztály 3, Pathologiai Osztály4, és s PTE ETK Diagnosztikai és s Menedzsment Intézet Gyakorlati Diagnosztikai Tanszék 5 Szombathely, PTE ÁOK Laboratóriumi riumi Medicina Intézete 6 MLDT Szeged

2 A beteg lelete Beteg: Tjné Életkora: 37 éves Mintavétel ideje: Február 06. Beküldı: Nıgyógyászati Osztály Eredmény Ref. Tartomány Egység TSH <0,012 0,27-4,20 mu/l Szabad T4 66,3 12,0-22,0 pmol/l Szabad T3 24,2 4,0-6,8 pmol/l hcg ??????? IU/l???

3 A hcg szint változása a gestációs hetek múlásával normál terhességben Intakt hcg+béta alegység medián (IU/l) %-os percentilis Ikerterhesség, hyperemesis gravidarium: TSH szuppresszió gyakoribb. Ideális érték 5%-os percentilis Gesztációs hét

4 Emelkedett hcg szintek prevalenciája betegségekben gekben Minimum Maximum mola hydatidosa chorion-ca. non seminoma pacreas adeno ca. pancreas szigetsejtes ca. gyomor ca. ovarium ca. mamma ca. máj ca. seminoma vékonybél ca. vese ca. Prevalencia (%)

5 Kórelızmény krónikus betegség g nem szerepel, normál l idıre, spontán n szüléssel ssel 6 gyermeknek adott életet. 7. terhességével a területileg illetékes nıgyógyászati szakrendelésen sen jelentkezett, ahol az ultrahang vizsgálata során mola hydatidosa-t (MH) diagnosztizáltak. A progresszív v ellátás keretében a beteg a megyei kórhk rház z nıgyn gyógyászati osztály lyára került.

6 Jellemzıje: Mola hydatidosa Rapid uterus növekedés, mely a 2. trimesterre eléri a normál szüléskori skori méretetm Ultrahanggal a magzat nem láthatl tható hcg > , de alacsonyabb érték k nem zárja z ki a betegséget get AFP, HPL alacsony a gestaciós héthez viszonyítva Patogenezise: Nem ismert, rossz szociális körülmk lmények között k gyakoribb- nutritiv faktor? Cytogenetikája ja: 46XX, 46XY-ritk ritkább Gyakorisága : 0,5-1 1 /1000 terhes (USA,( Magyarorsz 5 /1000 terhes (Ázsia,( K USA, Magyarország) zsia, Közép-Amerika)

7 Mola hydatidosa típusai, t komplikáci ciói Benignus Nem invazív, a kapilláris strukturák normál mikroszkóppal nem lelhetık fel, csak elektronmikroszkóppal. Invazív mola (destruktiv) - az uterus falát is involválja Malignus Chorion carcinoma - a leggyakoribb (2,5%) rosszindulatú komplikáció -ennek legmegbízhatóbb monitorozása a hcg titer ellenırzése- a növekvı titer a trophoblastok növekedését jelzi. -A trophoblast sejtek több hónapon keresztül perzisztálnak ilyenkor a hcg nagyon lassú csökkenése tapasztalható.

8 Mola hydatidosa típusainak t differenciálása A szövettan, illetve a trophoblast anaplasztikus változásának foka alapján, csak csekély prognosztikus értékkel bír. Sokkal fontosabb terápiás döntést hordoz a hcg titer rendszeres ellenırzése a mola eltávolítása után.- Fontos a legkorábbi titernövekedés igazolása a módszer érzékenysége meghatározó.

9 Kórtörténet Rutin klinikai laboratóriumi riumi leletei a fiziológi giás s terhességnek megfelelıek ek voltak. A szérum rumában mért m rendkívül l magas hcg szintje is a mola terhességet igazolta. Rövid altatásban sban, vákuummal befejezték k a terhességét. Szövettan: vizenyıs, érmentes chorionbolyhok a MH diagnózis zisát t megerısített tették. Az abrasiot követı 4. napon végzett v hüvelyi h ultrahang lelet: 14 mm-es endometriumot és üres uterust igazolt, így otthonába bocsátott tották.

10 hcg szintek változása az abráziót Log U/L hcg Abrasio Otthonába bocsátják hcg biológiai féléletidı: h követıen Újra kórházi felvétel és reabrasio, hét 5. hét exstirpatio A mola diagnosztizálásától eltelt idı (nap)

11 Kórlefolyás az abrasiot követı 5. héttıl hcg: IU/l Ultrahang lelet: Nagyobb uterusőrben rben vegyes echogenitású képlet. Vastag (18 mm) nyálkah lkahártya, retenció gyanú. Ismételt abrasio: a rendkívül l puha uterus falonon a küretkank retkanál átfut, ezért uterus eltávol volítást végeztek. Szövettan: Invazív,, agresszív mola hydatidosa érbetöréssel. A choriocarcinoma diagnózisa biztonsággal nem zárhatz rható ki!

12 Invazív mola hydatidosa szövettani képek Uterus falát is érinti érbetöréssel, hydatidiform villussal

13 Differenciálása a choriocarcinomától eredeti mola érinti a villust, mialatt a trophoblastok rendkívül aktívak metastasis

14 Összefüggés s a különbk nbözı terhességek és s a chorioadenoma illetve choriocarcinoma kialakulása közöttk Mivel monitorozhatjuk a chorio ca. kialakulását?

15 hcg szintek mőtét utáni monitorozása Log IU/L hcg Mőtét Nap: 466 IU/L a choriocarcinoma ellen szól 18 3,7 2, A mőtét után eltelt napok száma

16 Choriocarcinoma metastasisok Haematogén metastasisok tüdı 60% vagina 40% agy 12% máj 16% vese 13% - A choriocarcinomák jól l reagálnak a kemoterápi piára. - A nagyon magas hcg szint kedvezıtlen prognosztikus lelet. Oka? A rendkívül l magas hcg szint következtk vetkeztében az immunválasz lasz-csökkenése tehetı ezért felelıss ssé.

17 Glycoprotein: két alegység A hcg biokémi miája Alfa-alegysége homológiát mutat a TSH, LH, FSH-val Béta-alegysége felelıs a biológiai aktivitásért, hormonhatásért. Termelıdése: - Fıként placentában: syncytiotrophoblast termeli és nem a cytotrophoblast - Csekély mennyiségben más szövetben is: pl. a hypophysis elülsı lebenyében - Trophoblastos és nem trophoblastos tumorok Eltérı cirkuláló formák: immunreaktivitás biológiai aktivitás Biológiai féléletideje óra.

18 A keringı hcg molekula formák A terhes nık n k plazmájában fıként f az intact hcg kering. (Cole LA. Immunoassay of human chorionic gonadotropin, its free subunits and metabolites, Clin Chem ; 43) hcg átlag IU/l Két módszer összevetése gesztációs hetek Béta alegység Mérési tartomány: IU/l Intakt hcg+beta alegység Mérési tartomány: IU/l

19 HCG, MINT BIOMARKER A Choriocarcinoma diagnosztikában és terápia monitorozásban klinikai szenzitivitása: % OKA? Eltérı módszerek: szenzitivitás referencia tartományok antitestek méréstechnikák méréstartományok

20 Miként értékeljük k a thyreotoxikózisra utaló hormonleleteket? A kezelıorvos vélemv leménye szerint: - a beteg klinikailag euthyreosisos volt. Miért kérte k a p.m. hormonvizsgálatokat? - A pajzsmirigy hormonok vizsgálat latára a hcg struminogén hatásának ellenırz rzése miatt került sor. - A thyreotoxikózisra utaló leletek ellenére az anaestesiológus konzílium után n az altatásban végzett v beavatkozások oknak nem n volt kontraindikáci ciója.

21 Hormonszintek logaritmusa Pajzsmirigy funkciós markerek változása a plazmában a mola terhesség végleges megszüntet ntetése után 100 ft4 pmol/l ft3 pmol/l ,1 TSH mu/l 0,01 0,001

22 ELLENBEN: a hosszabb altatást is kiválóan viselte, narkózis jegyzıkönyv nyvében (pulzusa: 78-86/perc 86/perc és s EKG szerepelt. komplikáci ció normál) ) nem A hcg és s pajzsmirigy hormonok k ellenırz rzése folytatódott.

23 A hcg és a pajzsmirigy funkció összefüggése 1.) Normál l terhességben 2.) Hyperemesis gravidariumban 3.) Trophoblasticus betegségekben gekben

24 Pajzsmirigy funkció normál terhességben PLACENTA Kontroll Alkalmazkodási fázisf PITUITER Kontroll In vivo equilibrium TBG T 4 PTS HCG FT 4 TSH (in vivo) FT 4 (equilibrium) 1. trimester 2. trimester Gesztáci ciós s idı 3. trimester PTS = placentalis thyroid stimulator

25 Pajzsmirigy funkció hyperemesis Klinikum: gravidariumban Gyakori hányás a korai terhességben, 5% súlyvesztés Ketonuria hcg szint a mediánt meghaladja, de nem minden esetben 1-2/3 esetben gestaciós thyreotoxikózis biokémiailag igazolható, de csak pár esetben áll fenn klinikai hyperthyreosis. Biokémiai ok: a hcg molekula variánsában áll.

26 Pajzsmirigy funkció gestáci ciós trophoblastikus megbetegedésben I. Nisula BC., Taliadouros GS.: Thyroid function in gestational trophyoblastic neoplasia: Evidence that the thyrotropic activity of chorionic gonadotropin mediates the thyrotoxicosis of chorioncarcinoma Am.J. Obstet Gynecol gestációs trophoblasticus neoplasiában (GTN) szenvedı beteg p.m. funkcióját vizsgálták. Csak két beteg volt klinikailag is thyreotoxikózisos - mindkettınek metasztázisa is volt. Free T4 és hozzá tartozó hcg szintjeik: ft4: 214 ng/dl hcg: IU/ml ft4: 277 ng/dl hcg: IU/ml Egér pajzsmirigyen végzett biossay-vel igazolták a hcg p.m. stimuláló aktivitását, mely kiválóan korrelált a hcg titerrel.

27 Pajzsmirigy funkció gestáci ciós trophoblastikus megbetegedésben II./A Desai RK., Norman RJ. Jialal I. Joubert SM: Spektrum of thyroid function abnormalities in gestational trophoblastic neoplasia. Clin Endocrinol (Oxf) Dél Afrika Non thyroid illness Egészséges gravida 18% 35% Graves Basedow GTN 19% 28% GTN ben szenvedık három csoportot alkottak: 1.) Hyperthyreoid: biokémiai adatokon kívül a p.m. stimuláció foka is növekedett. 2.) NTI: magas ft4 szindróma, a p.m. szintén stimulált. 3.) Euthyreoid : klinikailag és biokémiailag is.

28 Pajzsmirigy funkció gestáci ciós trophoblastikus megbetegedésben II./B Desai RK., Norman RJ. Jialal I. Joubert SM: Spektrum of thyroid function abnormalities in gestational trophoblastic neoplasia. Clin Endocrinol (Oxf) Dél Afrika Mindhárom csoportban, a TBG szignifikánsan emelkedettebb volt. Következtetésük, hogy a p.m. stimuláció foka egyedenként változik, mivel egyik oldalról a terhesség,mint állapot, másik oldalról, mint súlyos betegség az NTI befolyásolja. A klinikai kép, illetve biokémia markerek eredményei mindezek eredıjeként jutnak érvényre.

29 Pajzsmirigy funkció gestáci ciós trophoblastikus megbetegedésben III. Kato K. Mostafa MH, Mann K, et al : The human chorionic gonadotropin molecule from patients with trophoblastic diseasee has a high thyrotropic activity but is less active int he ovary. Gynecol Endocrinol, May 18- Essen Vizsgált betegek: 85 normál terhes 30 vesicularis mola 12 chorio carcinoma GTN-ben gyakrabban találtak szupprimált TSH-t. Bioassay vizsgálataik eredményeként megállapították, hogy: -a trophooblastikus betegségben keletkezett hcg molekula idézi elı a legkifejezettebb thyrotropin aktivítást, - míg a luteotrop aktivitása nem olyan kifejezett, mint a normál terheseké.

30 Pajzsmirigy funkció mola terhességben IV./A Valerie Anne Galton : Alterations in Thyroid Hormone Economy in patients with Hydatidiform Mole, 1971, The J. of Clinical Investigation Vol Mola hydatidosa esetet vizsgáltak a mola eltávol volítása után és s elıtt. Kontroll: egészs szséges terhes és s nem terhes. Vizsgált paraméterek: a p.m. hormonok és s TBG-t és s TBPA kötıkapacitk kapacitás, Kötıfehérjék elektroforézise vizeletbıl l a metabolikus aktivitás: pigment (urochrom( urochrom)/ I felvétel Szérum proteinek jódfelvj dfelvétele Bioassay: : TSH-Ab jelenlétében )/creatinin

31 Pajzsmirigy funkció mola terhességben IV./B Valerie Anne Galton : Alterations in Thyroid Hormone Economy in patients with Hydatidiform Mole, 1971, The J. of Clinical Investigation Vol. 50. A p.m. funkcióra utaló paraméterekkel kapcsolatos eredményeik : A nyilvánval nvalóan an magas T4 ellenére a betegek többst bbsége nem volt thyreotoxikózisos zisos. Az összes T4 szabad %-a% a szignifikánsan nsan alacsonyabb volt, de az abszolút t ft4 szignifikánsan nsan magasabb volt.- A mola eltávol volítása után n 4 hét t után n normalizálódott. ft4 értékek: 11-bıl l 6-nak 6 volt magas, néhánynak n nynak inkább alacsony volt. Az izotóp p jódfelvj dfelvétel magasabb volt a mola eltávol volítása elıtt, mint után Pigment/kreatinin molaban szignifikánsan nsan magasabb volt. TSH-Ab jelenlétében is megmaradt a molás szérumok thyreotrop aktivítása sa.

32 Pajzsmirigy funkció mola terhességben IV./C Valerie Anne Galton : Alterations in Thyroid Hormone Economy in patients with Hydatidiform Mole, 1971, The J. of Clinical Investigation Vol. 50. Megfigyeléseik a kötıfehk fehérjékkel kapcsolatban : Individuálisan eltérı emelkedés s a TBG szintekben. A TBG kötıkapacitk kapacitás s növekedett n molában ban,, de nem minden esetben, csak ritkán érte el a normál l terhes értékeket. Az ft4 és s a TBG kötıkapacitk kapacitása között k negatív v korreláci ció. A TBPA kötıkapacitk kapacitás s nem tért t el szignifikánsan nsan a nem terhes kontrolltól, l, de szignifikánsan nsan alacsonyabb volt a normál l terhesek értékeitıl. A mola eltávol volítása után, viszont magasabb lett. A TBG és s a TBPA elektroforetikus elemzésekor kiderült, hogy nem kötnek k meg T4-et, hanem a albuminal képeznek komplexet!

33 Pajzsmirigy funkció mola terhességben IV./D Valerie Anne Galton : Alterations in Thyroid Hormone Economy in patients with Következtetéseik: Hydatidiform Mole, 1971, The J. of Clinical Investigation Vol. 50. molaban az emelkedett I-131 I felvétel és s a Pigment/kreatinin hányados erıs s bizonyítéka a p.m. hyperfunkciójának nak a fokozott proteinhez kötött k tt jód j d mennyisége igazolja a fokozott szerves jóddj ddá alakulást molában ban,, s ezzel nyilvánval nvaló a fokozott T4 produkció is. Mola terhességben több t szempontból l megváltozik a p.m. hormonok mennyisége, hasonló tendenciával, de sokkal markánsabban, mint a normál l terhesség g elsı trimestrében ben,, mert: - sokkal emelkedettebb a szérumfeh rumfehérjék k I-felvI felvétele, a pajzsmirigy stimulátor tor a mola szövetb vetbıl l származhat, s nem azonos teljesen, a normál l placenta által termelt thyroid stimulátorral torral,, a TSH-nál magasabb molekulatömeg megő.

34 A labor miként járjon el a rendkívül magas hcg és thyreotoxikózisra utaló hormonleletek esetén? 1.) A kezelıorvost figyelmeztetni köteles k szóban: - mivel a hyperthyreotikus krizis nem zárhatz rható ki a biomarkerek alapján. - a rendkívül l magas hcg szint miatt, fel kell hívnunk h a figyelmet a félévig történı hcg monitorozásra sra,, mely csak azonos immunanalitikai módszer m alkalmazása esetén n lehetséges egy adott beteg esetében.

35 A labor miként leletezze a rendkívül magas hcg és thyreotoxikózisra utaló hormonleleteket? 2.) A leletet írásban egész szítse ki a következk vetkezıvel: vel: A pajzsmirigy funkcióra utaló paraméterek mérése m a hcg szint normalizálódása után n ismételten javasolt. Mennyi idıvel??? TSH: héth T4, T3: héth

36 Következtetés s I. A hcg mérés m s nélkn lkülözhetetlen a MH terápia monitorizálásában ban,, valamint a MH és s a choriocarcinoma differenciál- diagnosztikájában. A ritka esetünk jój példa arra, hogy a biokémiailag manifeszt hyperthyreosisnak tőnı hormoneredmények nyek nem jelent feltétlen tlenül l klinikai tünetekkel t járój hyperthyreosist is.

37 Következtetés s II. Mola terhességben csak akkor kell megmérni a p.m.. hormonokat, ha klinikailag felmerül l a hyperthyreosis. Ha hyperthyreosisra utaló leletet kapunk, indikált lehet a I-131 I felvétel elvégz gzése. Csak ezek együttes értékelésének lehet terápi piás s konzekvenciája.

38 Következtetés s III. További kutatások szüks kségesek annak eldönt ntéséhez, hogy a p.m. homeostasis megbomlása és s a klinikai kép k p közötti k eltérés s oki tényezt nyezıi i közül k l mely faktorok, érvényesülése se játszik j döntd ntı szerepet: Non-Thyroid Thyroid-Illness? Kötıfehérjék? Hormontranszport? Matrix effektus? Hormonreceptorok down-regul regulációja?