(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Pegilezett liposzómás doxorubicin Eteinascidin 743-mal kombinálva

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (1) Int. Cl.: A61K 47/48 ( ) A61K 31/499 ( ) A61K 31/704 ( ) A61K 4/06 ( ) A61P 3/00 ( ) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 0480 PCT/GB 0/00189 (30) Elsõbbségi adatok: P US (72) Feltalálók: GILLES, Erard, Bridgewater, New Jersey (US); STERNAS, Lars-Axel, Verona, New Jersey (US); TRIFAN, Ovid, Wallingford, Connecticut (US); VAN DE VELDE, Helgi, B-2340 Beerse (BE); TEITELBAUM, April, Doylestown, Pennsylvania (US) (73) Jogosultak: Pharma Mar S. A., Sociedad Unipersonal, Madrid (ES); Ortho Biotech Products L.P., Raritan NJ (US) (74) Képviselõ: dr. Török Ferenc, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Pegilezett liposzómás doxorubicin Eteinascidin 743-mal kombinálva (7) Kivonat Eljárás emberi test rákos megbetegedésének kezelésére, amely tartalmazza hatékony terápiás mennyiségû antraciklin doxorubicin pegilezett liposzómás formájának ( PLD ) adagolását hatékony terápiás mennyiségû ET¹743-mal kombinációban. HU T2 A leírás terjedelme 12 oldal (ezen belül 1 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 A találmány tárgya A jelen találmány rákos megbetegedések kezelésére vonatkozik, fõként az emberi rákos megbetegedések hatékony kezelésére Ecteinascidin 743 () más hatóanyaggal kombinációban való alkalmazásával. Az Ecteinascidin 743 () tengeri eredetû rákellenes szer. A találmány háttere Az Ecteinascidin 743 () az Ecteinascidia turbinata tengeri zsákállatból kivont, következõ szerkezetû tetrahidroizokinolin alkaloid: Az ET¹743, annak kémiája, hatásmechanizmusa és preklinikai, illetve klinikai fejlesztése megtalálható a Kesteren, Ch. Van et al., 2003, Anti-Cancer Drugs, 14(7), : Yondelis (trabectedin, ET¹743): the development of an anticancer agent of marine origin közleményben, és az abban szereplõ hivatkozásokban. Az ET¹743 hatásos antineoplasztikus aktivitással rendelkezik thymushiányos egérben növesztett különbözõ xenograft humán tumorokkal, köztük melanomával, petefészek- és mellkarcinómával szemben. Az ET¹743 I. fázisú klinikai vizsgálatai során ígéretes reakciókat figyeltek meg szarkómában és mell¹, illetve petefészek-karcinómában szenvedõ páciensek esetében. Ezért ezt az új hatóanyagot intenzíven vizsgálják számos II. fázisú klinikai kísérletben, különbözõ neoplasztikus betegségben szenvedõ rákos betegeken. Az ET¹743 mielotoxikus és hepatotoxikus mellékhatásokkal rendelkezik. A hosszabb idõtartamig, órán át ET¹743-infúziót kapó betegek esetében mieloszuppressziót és gyakori akut noha visszafordítható transzaminázemelkedést és szubklinikai epevezeték-gyulladást tapasztaltak, melyre az alkálifoszfatáz- (ALP) és/vagy bilirubinemelkedés volt jellemzõ, lásd például a Ryan D. P. et al., 2001 Clin Cancer Res 7, 231: Phase I and pharmacokinetic study of ecteinascidin 743 administered as a 72¹hour continuous intravenous infusion in patients with solid malignancies ; Puchalski T. A. et al., 2002, Cancer Chemother Pharmacol 0, 309: Pharmacokinetics of ecteinascidin 743 administered as a 24¹h continuous intravenous infusion to adult patients with soft tissue sarcomas: associations with clinical characteristics, pathophysiological variables and toxicity közleményekben Az ET¹743 egereken, patkányokon, kutyákon és majmokon végzett preklinikai akut toxicitás tanulmányai fontos mellékhatásként következetesen kimutatták a májtoxicitást, melyet a májspecifikus enzimek plazmaszintjének növekedése és az epevezeték-gyulladás patológiás megnyilvánulása bizonyított. A nõstény patkányokban az ET¹743 hepatotoxikus hatására várhatóan legérzékenyebb faj ET¹743 által kiváltott máj- és epevezeték-változás természetét és mértékét napjainkban kórszövettannal, elektronmikroszkópiával, immunhisztokémiával, plazmabiokémiával és DNS mikrovizsgálati elemzéssel jellemezték, lásd például a Donald S. et al., 2002, Cancer Research, 62, 426 Hepatobiliary damage and changes in hepatic gene expression caused by the antitumor drug ecteinascidin 743 () in the female rat közleményben. Továbbá kimutatták, hogy nagy dózisú dexametazonnal való elõkezelés a tumorellenes aktivitás gátlása nélkül módosítja az ET¹743-hoz kapcsolódó hepatotoxicitást ebben az állatmodellben, lásd a Donald S. et al., 2003, Cancer Research, 63, : Complete protection by high-dose dexamethasone against the hepatotoxicity of the novel antitumor drug ecteinascidin-743 () in the rat közleményen és a WO szabadalmi iratban. A dexametazonnal való elõkezelés kiváltotta védelem az ET¹743 hepatikus szintjének jelentõs csökkenésével párosul, kísérletileg igazolva az ET¹743 megnövelt hepatikus kiválasztódását, talán az aktivált metabolikus enzimeken, mint a mechanizmuson keresztül, melyen keresztül a dexametazon kifejti elõnyös hatását, vagyis az ET¹743 metabolikus méregtelenítésének sebességnövekedésén keresztül. A doxorubicin Streptomyces peucetius var. caesiusból izolált citotoxikus antraciklin antibiotikum. Ismert, hogy ha egyedül alkalmazzák, a doxorubicin elsõdleges mielotoxicitást okoz. Itt hivatkozunk a május ¹én közzétett WO szabadalmi iratra, melyben ET¹743 készítményeket, és azok más hatóanyagokkal együtt rákos megbetegedések kezelésében való alkalmazását ismertetik. Az in vitro vizsgálatok az összeadódó hatásokat meghaladó eredményt hoztak ET¹743 számos egyéb hatóanyaggal kombinált alkalmazása esetén. Nevezetesen szinergikus hatást mutattak ki in vitro humán szarkóma tumorokkal szemben. ET¹743¹at és antraciklin doxorubicint tartalmazó készítményeket és azok alkalmazását vizsgálták. A tanulmányban nem ismertették részletesen a kombináció toxicitását. További iránymutatás található az ET¹743 önmagában vagy kombinációban való dózisával, ütemezésével és adagolásával kapcsolatban a WO , WO , WO és PCT/GB2004/ számú szabadalmi iratokban. Továbbra is szükség van olyan gyógymódok biztosítására, mely az emlõsök, nevezetesen emberek ET¹743-mal való hatékony kezelését teszik lehetõvé, míg csökkentik vagy megszüntetik annak toxikus mellékhatását, és minimalizálják az egyéb kedvezõtlen hatásokat. 2

3 A találmány ábrái Az 1. ábra az ET¹743 (a példákban Trabectedinként is említjük) átlagos plazmakoncentrációját mutatja az idõ függvényében az infúzió megindítását követõen, míg az 1A. ábra a jelen tanulmány során kapott eredményeket mutatja be, az 1B. ábra a Van Kestern et al. [ Clinical Pharmacology of the novel marinederived anticancer agent Ecteinascidin 743 administered as a 1¹ and 3¹hour infusion in a phase I study; Anticancer Drugs; 13(4), ; 2002 ] közleményben bemutatott eredményekre vonatkozik. A találmány összefoglalása A találmány kombinációs termékre vonatkozik, kombinációs hatóanyag-kezelésre és rákos megbetegedésben szenvedõ páciensek kezelésére, melynek során kevesebb és kevésbé súlyos nemkívánatos toxikus hatás jelentkezik. Egy szempontjának megfelelõen a találmány kezelést biztosít az emberi test rákellenes kezelésére, amely magában foglalja az antraciklin doxorubicin pegilezett liposzómás formáját ( PLD ) gyógyászatilag hatékony mennyiségben és az ET¹743¹at gyógyászatilag hatékony mennyiségben tartalmazó kombináció adagolását. Az emlõs egyed elõnyösen ember. A találmány megvalósításai Meglepõ módon azt tapasztaltuk, hogy az ET¹743 és a PLD kombinálása növelt tumorellenes hatékonyságot eredményez, ugyanakkor csökken a mielotoxicitás, és csökken a kardiotoxicitás. Továbbá az ET¹743 kombinálása a PLD-vel szinergisztikus. A PLD doxorubicin hidroklorid (HCl) pegilezett liposzómás formában. A liposzómákban való kapszulázás teszi alkalmassá az intravénás alkalmazásra. A liposzómák mikroszkopikus üregek, melyek foszfolipid kettõs rétegbõl állnak, és amelyek alkalmasak aktív hatóanyagok kapszulázására. A pegilezés az a folyamat, amikor a liposzómák képzõdésekor azok felületéhez metoxi-polietilénglikol (MPEG) kötõdik. A liposzómás kapszulázás jelentõs mértékben befolyásolhatja a hatóanyag funkcionális jellemzõit a kapszulázás nélküli hatóanyag jellemzõihez viszonyítva. Továbbá a hatóanyag különbözõ liposzómás termékei különbözhetnek egymástól a liposzómák kémiai összetételében és fizikai formájában. Ezek a különbségek jelentõs mértékben befolyásolhatják a liposzómás hatóanyag-készítmények funkcionális jellemzõit. A Doxil a kereskedelmi forgalomban kapható pegilezett liposzómás doxorubicin egy példája. PLD és ET¹743 kombinációja a doxorubicin és az ET¹743 kombinációjához viszonyítva csökkent mielotoxicitás és csökkent kardiotoxicitás mellett is hatásos. A tumorellenes hatékonyság megnõ az ET¹743 önálló alkalmazáshoz képest. Azt tapasztaltuk, hogy PLD és ET¹743 kombinációja olyan mértékben tolerált, hogy mindkét hatóanyag hosszabb ideig teljes, vagy közel teljes terápiás dózisban adagolható A jelen találmány egy szempontja szerint az emberi test rákos megbetegedésének kezelésére szolgáló készítményre vonatkozik, ami tartalmaz ET¹743¹at és PLD¹t, amely hatékony, és a doxorubicin és ET¹743 kombinációjának alkalmazásakor tapasztalt toxicitással összehasonlítva kevésbé toxikus. Nevezetesen az ET¹743 és PLD kombinációja csökkent mielotoxicitást és csökkent kardiotoxicitást mutat. A jelen találmány egy másik szempontja szerint egészségügyi készletre (kitre) vonatkozik, amely ET¹743 PLD-vel kombinált adagolására szolgál, és ami tartalmaz legalább egy ciklusra elegendõ mennyiségû ET¹743 ellátmányt adagolási egységekben, ahol az adagolási egység tartalmaz meghatározott kezeléshez megfelelõ mennyiségû ET¹743¹at és gyógyszerészetileg elfogadható hordozót, és nyomtatott útmutatót az ET¹743 ütemtervnek megfelelõ adagolásához. A jelen találmány egy másik szempontja szerint az ET¹743 gyógyszerészeti készítményben való alkalmazására vonatkozik az emberi test rák elleni hatásos kezelésére kombinációs terápiával, ET¹743¹at PLD-vel alkalmazva. A leírásban alkalmazott kombináció kifejezés jelentése a gyógyászati hatóanyagok azonos vagy különálló gyógyászati készítményként azonos idõben vagy eltérõ idõben való adagolásának körülírása. A találmány egy további szempontja szerint PLD gyógyszerészeti készítményben való használatára vonatkozik az emberi test rák elleni hatásos kezelésére kombinációs terápiával, PLD¹t ET¹743-mal alkalmazva. A kezelés hatékony csökkent mielotoxicitás és kardiotoxicitás mellett, és figyelemre méltó egyaránt a nyálkahártya-gyulladás és a kopaszodás elmaradása. A találmány egy további szempontja szerint az ET¹743 tumorellenes hatékonyságának növelésére vonatkozik emberi test rákellenes kezelésében, amely magában foglalja az ET¹743 hatékony terápiás mennyiségben való adagolását PLD hatékony terápiás mennyiségével kombinációban. A találmány biztosítja az emberi test rákellenes kezelését, amely magában foglalja a PLD hatékony terápiás mennyiségének ET¹743 hatékony terápiás mennyiségével kombinációban való adagolását. Az emlõs egyed elõnyösen ember. Az kifejezés magában foglalja a gyógyszerészetileg elfogadható bármely sót, észtert, szolvátot, hidrátot, melyek betegnek való adagolásukkor alkalmasak a leírt vegyület biztosítására (közvetve vagy közvetlenül). Meg kell azonban jegyezni, hogy a gyógyszerészetileg nem elfogadható sók is a találmány hatókörébe tartoznak, mivel ezek hasznosak lehetnek a gyógyszerészetileg elfogadható sók elõállításában. A sók elõállítása ismert módszerekkel történhet. Az ET¹743 steril liofilizált termékként beszerzett és tárolt, amely ET¹743-ból és kötõanyagból áll terápiás alkalmazásra megfelelõ készítményként, nevezetesen a készítmény fõként mannitot és a megfelelõ ph biztosítására foszfátpuffersót tartalmaz. A készítmények adagolása megfelelõen intravénás injekció formájában történik. Az adagolás folyamatosan 3

4 vagy periodikusan végezhetõ a maximális tolerált dózison (MTD) beül. A leírás teljes terjedelmében az MTD a legnagyobb dózisra vonatkozik, melynek alkalmazásánál a dózisszintcsoport egyedeinek kevesebb mint egyharmadánál jelentkezik dóziskorlátozó toxicitás (DLT). Az ET¹743 és a PLD külön gyógyszerként biztosítható az ugyanazon vagy eltérõ idõben való adagoláshoz. Elõnyösen az ET¹743 és a PLD külön gyógyszerként biztosított eltérõ idõben való adagoláshoz. Külön és eltérõ idõpontban való adagolásukkor akár az ET¹743, akár a PLD adagolható elõször; jóllehet elõnyös elõször a PLD, majd ezt követõen az ET¹743¹at adagolni. A jellemzõ infúziós idõ 72 óráig terjed, elõnyösebben 1 24 óra, 1 6 óra a legelõnyösebb. Ha a PLD és az ET¹743 külön gyógyszerként biztosított az eltérõ idõben való adagolásra, az egyes infúziós idõk különbözhetnek egymástól. A PLD infúziós ideje általában 6 óráig terjed, elõnyösebben 1 3 óra, 1¹2 óra a legelõnyösebb. Az ET¹743 infúziós ideje általában 24 óráig terjed, elõnyösebben körülbelül 1, körülbelül 3 vagy körülbelül 24 óra. Különösen kívánatosak a rövid infúziós idõk, melyek a kezelést a kórházban éjszakázás szükségessége nélkül teszik lehetõvé. Meg kell jegyezni, hogy a találmány ezen szempontja szerinti készítmények megfelelõ dózisa az adott formulázástól, az alkalmazás módjától, az adott helyzettõl, a kezelendõ betegtõl és a tumortól függõen változik. Egyéb tényezõket, mint a kort, testtömeget, nemet, étrendet, adagolási idõt, a kiválasztódás sebességét, a páciens állapotát, a hatóanyag-kombinációkat, a reakcióérzékenységet és a betegség súlyosságát szintén figyelembe kell venni. Minden adagot milligramm (mg) per testfelület négyzetméter (m 2 ) egységben adunk meg. Mivel a találmány ezen eljárásában a PLD és az ET¹743 kombinációban alkalmazott, mindkettõ dózisa az optimális klinikai válaszreakció biztosításához beállított. A jelen találmányban 0 mg/m 2 ¹ig terjedõ, elõnyösebben 2 4 mg/m 2, legelõnyösebben mg/m 2, még ennél is elõnyösebben körülbelül 30 mg/m 2 PLDdózist alkalmaztunk. ET¹743 esetében 1,3 mg/m 2 ¹ig terjedõ, elõnyösebben 0,4 1,2 mg/m 2, legelõnyösebben körülbelül 1,1 mg/m 2 dózist alkalmazunk. A jelen találmány ezen szempontjának elõnyös megvalósítása szerinti 2 4 mg/m 2 PLD¹t adagolunk intravénásan, amelyet 1,3 mg ET¹743 követ, szintén intravénásan adagolva. Elõnyösebben, körülbelül 30 mg/m 2 PLD¹t adagolunk, melyet körülbelül 1,1 mg/m 2 ET¹743 követ. A PLD¹t elõnyösen 6 óráig terjedõ, elõnyösebben 1¹2 órás, legelõnyösebben 1 órás infúziós idõ alatt adagoljuk. Az ET¹743¹at elõnyösen körülbelül 1 órás, körülbelül 3 órás vagy körülbelül 24 órás infúziós idõ alatt adagoljuk. A találmány szerinti alkalmazási eljárásban a kombináció adagolását ciklusokban végezzük. A betegek jellemzõen minden 3 hétben kapnak PLD és ET¹743 intravénás infúziót, ami minden ciklusban lehetõvé tesz egy pihenési fázist, amely alatt a betegek regenerálódnak Az egyes ciklusok elõnyös idõtartama jellemzõen 3¹4 hét; a ciklusok szükség szerint ismételhetõek. Az adagok késleltetése vagy csökkentése és az ütemterv módosítása szükség szerint végezhetõ attól függõen, hogy az egyes betegek hogy tolerálják a kezelést. Egy különösen elõnyös megvalósítás szerint minden 3. héten körülbelül 30 mg/m 2 PLD¹t adagolunk a betegnek körülbelül 1 óra infúziós idõ alatt, melyet 1,1 mg/m 2 ET¹743 adagolása követ körülbelül 3 óra infúziós idõ alatt. Az ezekben az elõnyös megvalósításokban használt adagolási rend alkalmazásával azt tapasztaltuk, hogy a kombináció jól tolerált, ha mindkét hatóanyagot teljes, közel teljes terápiás dózisban adagoltuk hosszú idõn át. Ismeretek szerint az ET¹743 teljes dózisa 1,3 mg/m 2, ha egyedüli hatóanyagként 3 órán át adagolt. A klinikai gyakorlatban jelenleg is alkalmazott PLD teljes dózis mg/m 2 per hét, ha egyedüli hatóanyagként adagolt. A következõ adatok jelzik, hogy a PLD ET¹743-mal kombinációban való alkalmazása növelt dózisú ET¹743 tolerálását teszi lehetõvé, doxorubicin alkalmazásával összevetve. Az I. fázisú dózisemelési tanulmány 3 órán át adagolt, ET¹743-mal kombinált doxorubicin ( mg/m 2 ) esetében csak 0,7 mg/m 2 ET¹743-dózist tudott támogatni. Az I. fázisú dózisemelési tanulmány szerint 3 órán át adagolt, ET¹743-mal kombináltan adagolt 30 mg/m 2 PLD esetében az ET¹743-dózist 1,1 mg/m 2 ¹re lehetett emelni. Ennek megfelelõen egy másik szempontjában a jelen találmány az ET¹743 tolerált dózisának maximalizálására vonatkozik az emberi test rákellenes kezelésében, ami magában foglalja az ET¹743 hatékony terápiás mennyiségének adagolását doxorubicin pegilezett liposzómás formájával kombinációban. Összefoglalva, az ET¹743 és PLD kombinálása hatékony rákteriápiát tesz lehetõvé emberi egyedekben, csökkent mielotoxicitás és kardiotoxicitás mellett. ET¹743¹at és PLD¹t együtt alkalmazó I. fázisú próbák során a mérhetõ válaszok bizonyítékot szolgáltattak a klinikai elõnyökre a betegek szempontjából lágy szarkómaszövetek, petefészek¹, fej- és nyakrák esetében. A bemutatott lényegesen csökkent kardiotoxicitás azt jelenti, hogy a találmány ezen szempontja szerinti kombináció hosszú távon adagolható. Továbbá megjegyzendõ, hogy a kombináció alkalmazása esetén nem jelentkezik sem nyálkahártya-gyulladás, sem kopaszodás. Az 1. példában bemutatjuk az ET¹743 MTD-jének meghatározására 30 mg/m 2 PLD-vel kombinációban végzett tanulmány eredményeit és az I. fázisú próbák eredményeit. A kezelések során a 30 mg/m 2 PLD-vel kombinált ET¹743 MTD-jét 1,1 mg/m 2 -ben határoztuk meg. Összefoglalva, a találmány egy kezelést biztosít, valamint a vegyületek alkalmazását rákos megbetegedések kezelésére szolgáló készítmény elõállítására, és kapcsolódó megvalósításokat szolgáltatja. A jelen találmány szintén kiterjed a találmány szerinti készítmény kezelésben való alkalmazására. 4

5 A jelen találmány gyógyszerészeti készítményekre is vonatkozik, amely magában foglal egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót, és amely aktív hatóanyagként tartalmazza a találmány szerinti vegyületet vagy vegyületeket, vonatkozik továbbá ezek elõállítási eljárására. A következõ példák tovább ismertetik a találmányt. A tömörebb leírás biztosítása érdekében a megadott kvantitatív kifejezések némelyikénél nem alkalmazzuk a körülbelül kifejezést. Meg kell érteni, hogy akár kimondottan alkalmazzuk a körülbelül kifejezést, akár nem, minden itt megadott mennyiség vonatkozik a megadott értékre, és egyaránt vonatkozik a megadott érték környezetére, melyre a terület szakembere ésszerûen következtet, beleértve az ilyen értékeket és a kísérleti és/vagy mérési körülményekbõl adódó közelítéseket. A találmány példái A példák során az Ecteinascidin 743¹ra () Trabectedinként hivatkozunk. 1. példa PLD és trabectedin kombinálásával I. fázisú próbákat végeztünk. A tanulmány célja a minden 21 napban adagolt, 30 mg/m 2 PLD-vel kombinált trabectedin maximális tolerált dózisának (MTD) meghatározása volt. További cél volt a hatóanyagok kombinációjának biztonsági profil elemzése, és a trabectedin farmakokinetikai elemzése abban az esetben, ha azt PLD-vel kombinálva adagoljuk. A maximális tolerált dózis (MTD) alatt azt a legnagyobb dózist értjük, amelynél a dózisszintcsoport egyedeinek kevesebb mint egyharmadánál jelentkezik dóziskorlátozó toxicitás (DLT). Terveztünk egy dózismeghatározó kísérletet, rögzített 30 mg/m 2 intravénásan egy órán át adagolt PLDdózis esetére, amelyet közvetlenül a hat trabectedindózis egyike követett (0,4, 0,6, 0,7, 0,9, 1,1 és 1,3 mg/m 2 ) intravénásan, 3 óra alatt adagolva. A kezelést minden 21 napban megismételtük. A belépési követelmények közé tartoztak a normál májfunkciós vizsgálati eredmények, korlátozott korábbi doxorubicinkitétel (20 mg/m 2 alatti dózisok), normál szívfunkciók és 0 vagy 1 pont a Keleti Kooperációs Onkológia Csoport (Eastern Cooperative Oncology Group ECOG) Teljesítõképesség Állapot (Performance Status PS) felmérésben. 30 pácienst kezeltünk, 14¹et szarkómával, 2¹t petefészekrákkal, 2¹t hasnyálmirigyrákkal, 2¹t fej- és nyakkarcinómával, 1¹et hólyagrákkal, 1¹et mellrákkal, 1¹et gyomorrákkal, 1¹et NSCLC-vel, 1¹et SCLC-vel és ¹öt különbözõ típusú rákokkal. 1. táblázat Alapvonal betegség jellemzõk A diagnózis óta az elsõ dózisig eltelt idõ, hónap N 30 Átlag (szórás) 37,4 (43,8) Középérték 2, Tartomány 1,2 216, Az utolsó kemo óta az 1. dózisig eltelt idõ, hónap N 22 Átlag (szórás) 3,4 (3,0) Középérték 2,6 Tartomány 0,9 12,8 Szövettan N 30 Hólyag 1 Mell 1 Fej és nyak 2 NSCLC 1 Petefészek 2 Hasnyálmirigy 2 Szarkóma 14 Gyomor 1 SCLC 1 Egyéb A 30 páciens közül 9 kapott 0 pontot a Teljesítõképesség Állapot (PS) felmérésen (teljesen aktív, korlátozások nélkül képes minden betegséget megelõzõ teljesítményre). A 2. táblázat a kezelt betegek demográfiai adatait mutatja. 2. táblázat Demográfiai adatok Nem, n (%) N 30 Nõ 17,(7) Férfi 13,(43) Rassz, n (%) N 30 Fekete 1,(3) Fehér 29,(97) Kor években N 30 Kategória, n (%) 18 2,(83) >,(17) Átlag (szórás) 1, (13,8) Középérték 3,0 Tartomány Alapvonal ECOG pontok, n (%) N ,(30) 1 21,(70) A betegek nagymértékben voltak elõkezeltek: 23/30 kapott korábban 1 kemoterápiás kezelést (középérték 3), 1/30 kapott sugárkezelést és 27/30 esett át mûtéti csonkoláson (3. táblázat).

6 3. táblázat Korábbi kezelések N=30 Korábbi szisztémás kezelés, n (%) Nem 7 (23) Igen 23 (77) Korábbi mûtét, n (%) Nem 3 () Igen 27 (90) N=30 Korábbi sugárkezelés, n (%) Nem 1 (0) Igen 1 (0) A 4a és 4b táblázat mutatja az egyes ET¹743-dózisoknak kitett páciensek számát, a kezelés idõtartamát és a dózisintenzitást. 4a táblázat Kitettség a kezelésnek: a kezelés idõtartama és a dózisintenzitás 0,4 mg/m 2 (N=3) 0,6 mg/m 2 (N=3) 0,7 mg/m 2 (N=3) A kezelés teljes idõtartama, hetek Átlag (szórás) 39,4 (37,4) 31, (37,1) 24,2 (31,7) Középérték 24,0 14,4 6,0 Tartomány 12,1 82,0 6,0 74,0,9,9 A ciklusok teljes száma Átlag (szórás) 13,0 (12,3),0 (12,2) 7,7 (9,8) Középérték 8,0 4,0 2,0 Tartomány Teljes relatív dózisintenzitás ET¹743 Átlag (szórás) 1,1 (0,2) 0,9 (0,1) 1,0 (0,0) Középérték 1,0 1,0 1,0 Tartomány 1,0 1,3 0,8 1,0 0,9 1,0 Teljes relatív dózisintenzitás PLD Átlag (szórás) 0,9 (0,1) 0,9 (0,1) 0,9 (0,2) Középérték 1,0 1,0 1,0 Tartomány 0,8 1,0 0,8 1,0 0,7 1,0 4b táblázat Kitettség a kezelésnek: a kezelés idõtartama és a dózisintenzitás 0,9 mg/m 2 (N=3) 1,1 mg/m 2 (N=12) 1,3 mg/m 2 (N=6) Összesen (N=30) A kezelés teljes idõtartama, hetek Átlag (szórás) 6,0 (0,0) 14,6 (11,1) 2,7 (11,3) 21,1 (20,) Középérték 6,0 11,1 2, 13,0 Tartomány 6,0 6,0 3,0 42,0 7,1 39,9 3,0 82,0 A ciklusok teljes száma Átlag (szórás) 2,0 (0,0) 4,8 (3,8) 8,2 (3,8) 6,8 (6,7) Középérték 2,0 3, 8,0 4,0 Tartomány Teljes relatív dózisintenzitás ET¹743 Átlag (szórás) 1,1 (0,0) 0,9 (0,1) 0,8 (0,1) 0,9 (0,1) Középérték 1,0 0,9 0,7 1,0 Tartomány 0,9 1,0 0,8 1,0 0,7 1,0 0,7 1,3 6

7 4b táblázat (folytatás) 0,9 mg/m 2 (N=3) 1,1 mg/m 2 (N=12) 1,3 mg/m 2 (N=6) Összesen (N=30) Teljes relatív dózisintenzitás PLD Átlag (szórás) 1,0 (0,0) 0,9 (0,1) 0,8 (0,1) 0,9 (0,1) Középérték 1,0 0,9 0,7 0,9 Tartomány 0,9 1,0 0,7 1,0 0,7 0,9 0,7 1,0 A legrosszabb, kezelés közbeni hatóanyaghoz kapcsolódó 3 és 4 fokozatú toxicitások elõfordulása minimális volt, a neutropénia és a transzaminázok szintjének emelkedésére korlátozódott. Az a és b táblázat mutatja a gyakran jelentett hatóanyaghoz kapcsolódó 3/4 fokozatú kedvezõtlen eseményeket, melyek az 1 egyedek legalább %¹ánál jelentkeztek. Az elsõ kezelési dózistól és az utolsó kezelési dózis utáni 30 napig terjedõ intervallumban bármikor elõforduló összes kedvezõtlen eseményt figyelembe vettük. A toxicitás mértékének meghatározásához az általánosan alkalmazott NCl kritériumokat használtuk. a táblázat Hatóanyaghoz kapcsolódó kedvezõtlen események (KE) 0,4 mg/m 2 (N=3) 0,6 mg/m 2 (N=3) 0,7 mg/m 2 (N=3) Az összes egyedek száma 3/4 fokozatú hatóanyaghoz kapcsolódó KE¹vel Máj és eperendszer Megnövekedett SGPT Megnövekedett SGOT Egyéb Kéz-láb szindróma Allergiás reakció Hányinger b táblázat Hatóanyaghoz kapcsolódó kedvezõtlen események (KE) 0,9 mg/m 2 (N=3) 1,1 mg/m 2 (N=12) 1,3 mg/m 2 (N=6) Összesen (N=30) Az összes egyedek száma 3/4 fokozatú hatóanyaghoz kapcsolódó KE¹vel ¹ Máj és eperendszer Megnövekedett SGPT 0 6 3* 9 Megnövekedett SGOT 0 1 2* 3 Egyéb Kéz-láb szindróma Allergiás reakció Hányinger *DLT (dóziskorlátozó toxicitás): 2 páciensnél tapasztaltunk 4 fokozatú SGPT-növekedést az 1. ciklusban. Továbbá a 6a és 6b táblázatban mutatjuk be a hatóanyaghoz kapcsolódó, jelentett súlyos kedvezõtlen eseményeket. 7

8 6a táblázat Hatóanyaghoz kapcsolódó súlyos kedvezõtlen események (SKE) 0,4 mg/m 2 (N=3) 0,6 mg/m 2 (N=3) 0,7 mg/m 2 (N=3) Összes SKE-tapasztaló egyedek száma Hányinger/hányás b táblázat Hatóanyaghoz kapcsolódó súlyos kedvezõtlen események (SKE) 0,9 mg/m 2 (N=3) 1,1 mg/m 2 (N=12) 1,3 mg/m 2 (N=6) Összesen (N=30) Összes SKE-tapasztaló egyedek száma Hányinger/hányás A 18 egyedbõl, akik megszakították a kezelést, mindössze egy állíttatta le a kezelést a hatóanyaghoz kapcsolódó kedvezõtlen esemény miatt (7a és 7b táblázat). 7a táblázat Az egyed hajlama/a kezelés befejezésének okai 0,4 mg/m 2 (N=3) 0,6 mg/m 2 (N=3) 0,7 mg/m 2 (N=3) Folyamatban lévõ (ciklusok) 1,(27+) 1,(24+) 1,(19+) Befejezett Halál Hatóanyaghoz kapcsolódó KE (kéz-láb szindróma) Betegség elõrehaladása Beteg döntése b táblázat Az egyed hajlama/a kezelés befejezésének okai 0,9 mg/m 2 (N=3) 1,1 mg/m 2 (N=12) 1,3 mg/m 2 (N=6) Összesen (N=30) Folyamatban lévõ (ciklusok) 0 6,(8+) 3,(13+) 12 Befejezett Halál Hatóanyaghoz kapcsolódó KE (kéz-láb szindróma) Betegség elõrehaladása Beteg döntése Öt páciensnél, három lágy szöveti szarkómával, és egy-egy petefészek¹, illetve fej- és nyakrákkal, részleges választ tapasztaltunk. További tizennégy (14) páciens ( szarkómával, egy-egy karcionid tumorral, hasnyálmirigy¹, hólyag¹, fej- és nyak¹, pajzsmirigy¹, mell¹, gyomor¹, SCLC és petefészekrákkal) betegsége stabilizálódott >3 hónap idõtartamig (8a és 8b táblázat). 8

9 8a táblázat Az összességében legjobb válaszok Legjobb válasz 0,4 mg/m 2 (N=3) 0,6 mg/m 2 (N=3) 0,7 mg/m 2 (N=3) PR 1 szarkóma 0 0 SD 1 hasnyálmirigy 1 szarkóma 1 pajzsmirigy 1 karcinoid tumor 1 hólyag 1 fej és nyak 8b táblázat Az összességében legjobb válaszok Legjobb válasz 0,9 mg/m 2 (N=3) 1,1 mg/m 2 (N=12) 1,3 mg/m 2 (N=6) PR 0 1 szarkóma (PNET) 1 szemölcsös savós AC 1 szarkóma 1 fej és nyak SD 0 3 szarkóma 1 mell 1 gyomor 1 SCLC 1 petefészek 1 szarkóma 2 Az együtt adagolt PLD nem változtatta meg a trabectedin farmakokinetikáját (PK). Az elõzetes farmakokinetikai vizsgálatok alapján a trabectedin CL (szisztémás kiürülés iv. dózis után), t 1/2 (félérték) és Vss (a látszólagos eloszlási térfogat az állandósult állapotban) értékek tartománya megegyezett a trabectedin egyedüli adagolásakor tapasztalt értékeivel (historikus kontrolladatok) (1. ábra, 9. táblázat). 9. táblázat Trabectedin átlagos nem besorolható farmakokinetikai paraméterei Dózis (mg/m 2 ) N C max. (ng/ml) AUC (ng*h/ml) Cl (l/h/m 2 ) Vss (l/m 2 ) T 1/2 (h) PLD 30 mg/m 2 0, óra infúzió 1, órás infúzió 1, A tanulmány alapján megállapítottuk, hogy a trabectedin MTD értéke 1,1 mg/m 2, ha 30 mg/m 2 PLD-vel kombinálva alkalmazzuk. Demonstráltuk, hogy ez a kombináció jól tolerált, ha mindkét hatóanyagot teljes (vagy közel teljes) terápiás dózisban adagoljuk hosszú idõn keresztül. A kombinációs kezelés ajánlott dózisa 1,1 mg/m 2 trabectedin plusz 30 mg/m 2 PLD. Továbbá bemutattuk, hogy a trabectedin farmakokinetikáját egyáltalán nem befolyásolta a PLD-vel való együtt adagolás. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. ET¹743 alkalmazása gyógyszer elõállítására, amely alkalmas az emberi test rákos megbetegedésének hatékony kezelésére kombinációs terápiában, amelyben hatékony terápiás mennyiségû ET¹743¹at alkalmazunk antraciklin doxorubicin pegilezett liposzómás formájának (PLD) hatékony terápiás mennyiségével PLD alkalmazása gyógyszer elõállítására, amely alkalmas az emberi test rákos megbetegedésének hatékony kezelésére kombinációs terápiában, amelyben hatékony terápiás mennyiségû PLD¹t alkalmazunk ET¹743 hatékony terápiás mennyiségével. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az ET¹743 és a PLD kombinálása szinergikus. 4. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol az ET¹743 és a PLD hatékony terápiás mennyisége ugyanazon gyógyszerkészítmény részeként adagolandó, vagy külön gyógyszerként biztosított az azonos vagy különbözõ idõben történõ adagoláshoz.. A 4. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az ET¹743 és a PLD hatékony terápiás mennyisége külön gyógyszerként biztosított a különbözõ idõben történõ adagoláshoz. 6. Az. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a PLD hatékony terápiás mennyisége az ET¹743 hatékony terápiás mennyiségének adagolását megelõzõen adagolandó. 9

10 7. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a PLD és az ET¹743 hatékony terápiás mennyisége intravénás injekció formájában adagolandó. 8. A 7. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az intravénás injekció infúziós ideje 6 óráig terjed hatékony terápiás mennyiségû PLD esetében, és 24 óráig terjed hatékony terápiás mennyiségû ET¹743 esetében. 9. A 8. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az intravénás injekció infúziós ideje 1¹2 óra hatékony terápiás mennyiségû PLD esetében, és körülbelül 3 óra hatékony terápiás mennyiségû ET¹743 esetében.. A 7 9. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol az infúziók 3¹4 hetes intervallumokban adagolandók. 11. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol az adagolandó PLD hatékony terápiás mennyisége 0 mg/m 2 dózisig terjed, melyet az ET¹743 hatékony terápiás mennyiségének adagolása követ 1,3 mg/m 2 dózisig terjedõen. 12. A 11. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a PLD hatékony terápiás mennyisége mg/m 2 dózisban adagolandó 1¹2 órás infúziós idõ alatt, amit az ET¹743 hatékony terápiás mennyiségének adagolása követ körülbelül 1,1 mg/m 2 dózisban körülbelül 3 órás infúziós idõ alatt. 13. A 12. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a PLD hatékony terápiás mennyisége 30 mg/m 2 dózisban adagolandó körülbelül 1 órás infúziós idõ alatt, amit az ET¹743 hatékony terápiás mennyiségének adagolása követ 1,1 mg/m 2 dózisban körülbelül 3 órás infúziós idõ alatt. 14. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a beteg a következõk közé tartozó rákban szenved: lágy szöveti szarkóma, petefészekrák, illetve fej- és nyakrák. 1. ET¹743 PLD-vel kombinált adagolására szolgáló egészségügyi készlet (kit), amely adagolási egységben tartalmazza a legalább egy ciklusra elegendõ ET¹743 ellátmányt, ahol az adagolási egység magában foglalja a megfelelõ mennyiségû ET¹743¹at az igénypontok bármelyike szerinti alkalmazáshoz, és a gyógyszerészetileg elfogadható hordozót, valamint nyomtatott utasításokat az ET¹ igénypontok bármelyike szerinti alkalmazásához. 16. ET¹743 PLD-vel kombinált adagolására szolgáló egészségügyi készlet, amely adagolási egységben tartalmazza az ET¹743 ellátmányt, ahol minden adagolási egység terápiásan hatékony adagoláshoz megfelelõ mennyiségben tartalmazza az ET¹743¹at, PLD-vel kombinált alkalmazáshoz. 17. PLD-nek ET¹743-mal kombinált adagolására szolgáló egészségügyi készlet, amely adagolási egységben tartalmazza a PLD ellátmányt, ahol minden adagolási egység terápiásan hatékony adagoláshoz megfelelõ mennyiségben tartalmazza a PLD¹t, ET¹743- mal kombinált alkalmazáshoz. 18. PLD-nek ET¹743-mal kombinált adagolására szolgáló egészségügyi készlet, amely a 16. igénypontnak megfelelõen tartalmazza az ET¹743 ellátmányt, és a 17. igénypontnak megfelelõen tartalmazza a PLD ellátmányt. 19. A 16. vagy 18. igénypont szerinti egészségügyi készlet, amely tartalmaz továbbá utasításokat az ET¹743 adagolási ütemtervére vonatkozóan. 20. A 17. vagy 18. igénypont szerinti egészségügyi készlet, amely tartalmaz továbbá utasításokat a PLD adagolási ütemtervére vonatkozóan. 21. Kombináció az emberi test rákos megbetegedésének kezelésére, amely tartalmaz hatékony terápiás mennyiségben ET¹743¹at és PLD¹t, amelyek ugyanannak a gyógyszernek a részei, vagy külön gyógyszerként biztosítottak azonos vagy különbözõ idõben történõ adagoláshoz. 22. A 21. igénypont szerinti kombináció, ahol az ET¹743 és a PLD hatékony terápiás mennyiségei külön gyógyszerként biztosítottak azonos vagy különbözõ idõben történõ adagoláshoz. 23. A 22. igénypont szerinti kombináció, ahol az ET¹743 és a PLD hatékony terápiás mennyiségei külön gyógyszerként biztosítottak a különbözõ idõben történõ adagoláshoz. 24. A 23. igénypont szerinti kombináció, ahol a PLD hatékony terápiás mennyisége az ET¹743 hatékony terápiás mennyiségének adagolása elõtt adagolandó. 2. A igénypontok bármelyike szerinti kombináció, ahol a PLD és az ET¹743 hatékony terápiás mennyisége intravénás injekció formájában adagolandó. 26. Gyógyszerészeti kombináció, amely tartalmaz terápiásan hatékony mennyiségû ET¹743¹at, terápiásan hatékony mennyiségû doxorubicint és gyógyszerészeti hordozót, ahol a doxorubicin pegilezett liposzómás alakban formulázott.

11 HU T2 Int. Cl.: A61K 47/48 11

12 Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest