(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 126 A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 126 B (1) Int. Cl.: A61K 31/16 (06.01) A61K 9/ (06.01) A61K 9/16 (06.01) A61K 9/48 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/US 03/02828 () Elsõbbségi adatok: US (72) Feltalálók: CORVARI, Vincent, Carmel, IN 433 (US); GRANDOLFI, George, North Attleboro, Massachusetts 027 (US); PARIKH, Alpa, Avondale, Pennsylvania (US) (73) Jogosult: CEPHALON, INC., Frazer, PA 193 (US) (74) Képviselõ: Kerény Judit, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Modafinilt tartalmazó új gyógyászati készítmények HU T2 A leírás terjedelme 8 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 A találmány területe A jelen találmány tárgya modafinilt tartalmazó készítmények és eljárás ezek elõállítására. A jelen találmány olyan készítményekre vonatkozik, amelyek modafinilt és egy vagy több hígítószert, szétesést elõsegítõ szert, kötõanyagot és síkosítószert tartalmaznak. A jelen találmány kiterjed továbbá a modafinil szilárd dózisformájának elõállítási eljárásaira, modafinil és a segédanyagok vízzel történõ nedves elkeverésével. A találmány háttere AC 1 H 1 NO 2 S képletû modafinil 2¹(benzhidrilszulfinil)-acetamidként vagy 2¹[(difenil-metil)-szulfinil]-acetamidként is ismert, ez egy szintetikus acetamidszármazék, amely ébredést elõsegítõ hatású, és amelynek szerkezetének leírása megtalálható a 78 0 számú francia szabadalmi leírásban és a 4,177,290 számú USA szabadalmi leírásban, és amelyet jóváhagyott a United States Food and Drug Administration narkolepsziával kapcsolatos túlzott nappali aluszékonyság kezelésére történõ felhasználásra. A modafinilt több viselkedési állapot kezelésére is tesztelték különbözõ szerekkel kombinációban, ideértve az apomorfint, amfetamint, reszerpint, oxotremorint, hipnotikumokat, yohimbint, ¹hidroxi-triptofánt és monoamin oxidáz inhibitorokat, ahogy ez az idézett szabadalmi leírásokban szerepel. A 4,177,290 számú USA szabadalmi leírásban leírt racém elegy elõállítási módszerét és a balraforgató izomer elõállítási módszerét leírták a 4,927,8 számú USA szabadalmi leírásban. A balraforgató izomerrõl leírták, hogy alkalmazható fokozott alvásigény, depresszió, Alzheimer-kór kezelésére, és hatásos a demencia tünetei és memóriavesztés ellen, különösen idõsebbek esetében. A modafinil elsõdleges farmakológiai hatása az ébrenlét elõsegítése. A modafinil patkányokon elõsegíti az ébrenlétet (Touret és társai, 199; Edgar and Seidel, 1997), macskáknál (Lin és társai, 1992), nyulaknál (Shelton és társai, 199) és állati emlõsöknél (Hernant és társai, 1991), valamint klinikai helyzeteket imitáló modelleken, például angol bulldog alvási légzésszünet alvási rendellenességét bemutató légzési modellen (Panckeri és társai, 1996) és narkolepszia esetében (narkoleptikus nyúl) (Shelton és társai, 199). A modafinilrõl azt is leírták, hogy a központi idegrendszerre ható szer, és alkalmas Parkinson-kór kezelésére is (,180,74 számú USA szabadalmi leírás); valamint megvédi az agyszövetet az ischaemiától (,391,76 számú USA szabadalmi leírás); továbbá hasznos vizelet és széklet inkontinencia kezelésénél (,1,776 számú USA szabadalmi leírás); és központi eredetû alvási légzésszünet, illetve rendellenességek kezelésénél (,612,379 számú USA szabadalmi leírás). Az,618,84 számú USA szabadalmi leírásban 0 mikronnál kisebb megadott részecskeméretû modafinilkészítményeket írnak le. Ezenkívül használható a modafinil evési rendellenességek kezelésére vagy a súlygyarapodás elõsegítésére vagy étvágyfokozásra embernél vagy állatnál (09/6,824 számú USA szabadalmi bejelentés), vagy figyelemhiányos hiperaktivitási rendellenesség kezelésére (ADHD), vagy fáradtság ellen, különösen multiplex szklerózissal kapcsolatos fáradtság ellen (6,346,48 számú USA szabadalmi leírás). Az FDA által jóváhagyott Provigil címke 0 vagy 0 mg modafinilt tartalmazó tablettákat jelöl, amelyek még tartalmaznak laktózt, kukoricakeményítõt, magnézium-szilikátot, kroszkarmellóz-nátriumot, povidont, magnézium-sztearátot és talkumot. A WO 94/21371 A számú szabadalmi bejelentésben leírnak egy eljárást részecskék elõállítására, melyek mindegyike egy mátrixot képzõ hordozóból áll, továbbá legalább egy, a mátrixban egyenletesen eloszlott hatóanyagot tartalmaznak. A WO01414 számú szabadalmi bejelentés modafinilvegyületek részecskeképzõ készítményeit, valamint részecskékbõl álló vizes készítményeket ír le, ahol a részecskék modafinilvegyületet tartalmaznak, továbbá a leírás kiterjed az elõállítási eljárásokra és a betegség kezelésére történõ alkalmazásra. A WO 02/0961 A számú szabadalmi bejelentés egy vagy több hígítószert, szétesést elõsegítõ szert, kötõanyagot és síkosítószert tartalmazó modafinilkészítményekre vonatkozik, kiterjed továbbá ezen készítmények elõállítására is. A modafinil egy gyógyászati csomag formájában szerepel az irodalomban, melyet Provigil néven forgalmaznak. A Provigil a Cephalon, Inc. of West Cheater, PA által gyártott gyógyászati termék, és szintén a Cephalon. Inc. forgalmazza. A Provigil ¹t 0 0 mg modafinilt, több segédanyagot, például magnéziumszilikátot és talkumot tartalmazó tabletták formájában árulják. A kereskedelmi felhasználásnál a modafinilt tartalmazó gyógyászati csomagokat az irodalomban címkékkel látták el, és az indikációként narkolepsziás pácienseknél történõ felhasználást jelöltek meg. Kívánatos, hogy a modafinil szilárd dózisformájának kiszerelését, valamint ezzel együtt az elõállítási módszereket kereskedelmi méretekben optimalizáljuk. Különösen olyan új modafinilkészítményeket találtunk, amelyek a Provigil -hez hasonlítható stabilitást, oldódási sebességet, keménységet, vastagságot, szétesést, méretet, alakot és tömeg variációs jellegzetességeket mutatnak, ezenkívül azt találtuk, hogy a modafinil szilárd dózisformáit a Provigil -hez hasonló tulajdonságokkal tudjuk elõállítani magnézium-szilikát vagy talkum közbeiktatása nélkül. Ezenkívül az újonnan felfedezett készítmények elõnyösen minimális számú segédanyagot tartalmaznak, és olyan gyógyászati segédanyagokkal dolgozunk, amelyek nem költségesek, könnyen hozzáférhetõk és az ipari méretekben költségkímélõ gyártást tesznek lehetõvé. Ezenkívül szükség van a modafinil tabletta formájának jobb gyártási elõállítására. A kereskedelmi gyártás javításához tartozik a segédanyagok számának minimalizálása, a szerves oldószerek alkalmazásának kizárása, a lépések számának csökkentése és a gyártás idejének és költségességének csökkentése. A jelen találmány mindezekre vonatkozik, de más fontos momentumokat is felölel. 2

3 A találmány összegzése A jelen találmány tárgya új modafinilkészítmények. Konkrétan a modafinilt különbözõ segédanyagokkal összekeverve szilárd adagolású modafinilt készítünk. Bizonyos változatok szerint a szilárd dózisforma tabletta formájú, más esetekben kapszula formát állítunk elõ. A készítmények körülbelül 90 tömeg% modafinilt, körülbelül 3 tömeg% laktóz-monohidrát hígítót, körülbelül 2 tömeg% térhálós nátrium-karboxi-metilcellulóz szétesést elõsegítõ szert, körülbelül 2 tömeg% poli(vinil-pirrolidon) kötõanyagot és körülbelül 0,2 2,0 tömeg% magnézium-sztearát síkosítószert tartalmaznak. A találmány további aspektusaihoz tartozik a vegyületek felhasználása a rászoruló páciens betegségének vagy rendellenességének kezelésére A találmány részletes leírása A körülbelül kifejezés arra utal, hogy egy konkrét értéktõl ±%¹os eltérés lehetséges. Például a körülbelül magában foglalja a ±%¹át vagy 18¹tól 22¹ig. A modafinil kifejezés vonatkozik a modafinilre, racém elegyeire, egyes izomerjeire, savaddíciós sóira, például a modafinil metabolikus savjára, benzhidrilszulfinil-ecetsavakra és szulfon formáira, hidroxilezett formáira, polimorf formáira, analógjaira, származékaira, kogenerjeire és prodrugjaira. A prodrugokról ismert az irodalomból, hogy ezek olyan vegyületek, amelyek a páciens testében a hatóanyaggá alakulnak át (modafinil). A gyógyászatilag elfogadható kifejezés olyan vegyületekre, anyagokra, készítményekre és/vagy dózisformákra vonatkozik, amelyek az orvosi megítélés körébe tartoznak, alkalmasak emberi és állati szövetekkel való érintkezésre, túlzott toxicitás, irritáció, allergiás reakció vagy más szövõdmények nélkül, amelyek összemérhetõk az ésszerû haszon/rizikó aránnyal. A páciens kifejezés meleg vérû állatokra, például emlõsökre, elõnyösen emberekre vagy gyerekekre vonatkozik, és ez összefügg vagy összefügghet egy vagy több itt leírt betegséggel vagy állapottal. A gyógyászatilag hatékony mennyiség olyan mennyiséget jelöl, amely alkalmas az itt leírt betegségek és állapotok tüneteinek csökkentésére, kiküszöbölésére, kezelésére, megelõzésére vagy szabályozására. A szabályozás kifejezés magában foglalja az összes olyan eljárást, amely jelentheti az itt leírt betegségek és állapotok lassulását, megszakadását, leállását vagy megszûnését, de nem szükségszerûen jelenti a teljes betegség vagy állapot tüneteinek a teljes eliminálását, és magában foglalja a megelõzõ kezelést is. Az egységdózis kifejezés egyetlen dózisra utal, amely alkalmas egy páciensnek történõ adagolásra, és amely könnyen kezelhetõ és csomagolható és megmarad fizikailag és kémiailag stabil egységdózisnak, amely vagy modafinilt vagy a modafinil gyógyászatilag elfogadható készítményét tartalmazza. A találmány modafinilkészítményekre vonatkozik, melyek egy vagy több hígítóanyagot, szétesést elõsegítõ szert, kötõanyagot és csúszást elõsegítõ szert tartalmaznak. A segédanyagok elõnyösen megfelelnek a National Formulary (NF) vagy a United States Pharmacopoeia ( USP ) standardjainak és egy konkrét változat szerint elõállítunk egy készítményt, amely modafinilt, egy vagy több hígítót, szétesést elõsegítõ szert, kötõanyagot és síkosítószert tartalmaz. A segédanyagok megválasztása úgy történik, hogy biztosítsunk kényelmes és egységformában egyenletes mennyiségû modafinil adagolást, és hogy a költségeket optimalizáljuk és az eljárási eljárást megkönnyítsük, illetve annak megbízhatóságát biztosítsuk. A segédanyagok inertek, organoleptikusan elfogadhatók és a modafinillel kompatibilisek. A szilárd orális készítményben használt segédanyagok rendszerint töltõanyagokat vagy hígítókat, kötõanyagokat, szétesést elõsegítõ szereket, síkosítószereket, tapadásgátlókat, csúszást elõsegítõ szereket, nedvesítõ és felületaktív anyagokat, színezékeket és pigmenteket, ízesítõszereket, édesítõszereket, adszorbenseket és ízelõállítókat használunk. Rendszerint a hígítókat kis mennyiségû hatóanyaghoz adagoljuk a tabletta méretének növelése érdekében. A leggyakoribb hígítószer a laktóz, amely két izomer formában, alfa-laktóz vagy béta-laktóz formájában fordulhat elõ, és kristályos vagy amorf halmazállapotú. A laktóz különbözõ fajtáihoz tartozik a permetezve szárított laktóz-monohidrát (például szuper-tabletta ), alfalaktóz monohidrát (például Fast Flo ), vízmentes alfalaktóz, vízmentes béta-laktóz és agglomerált laktóz. A többi hígító magában foglalja a cukrokat, például összenyomható cukor NF¹et, dextróz segédanyag NF¹et és dextrát NF¹et. Az elõnyös hígítószer a laktóz-monohidrát (például Fast Flow ). Más elõnyös hígítók, például mikrokristályos cellulóz (például Avicel PH és Ceolus ) és mikrofinomságú cellulóz (például Elcema ). A hígítókhoz tartozhat a keményítõ és a keményítõszármazék, ilyen származékok lehetnek természetes keményítõk, melyeket búzából, kukoricából, rizsbõl és burgonyából kapunk, további keményítõkhöz tartoznak az elõgélesített NF keményítõ és a nátrium keményítõ glikolát NF. A keményítõk és az ilyen származékok szétesést elõsegítõ szerként is mûködnek. Más hígítókhoz tartoznak a szervetlen sók, például kétértékû kalcium-foszfát USP (például Di¹Tab és Emcompress ), háromértékû kalcium-foszfát NF (például Tri- Tab és Tri-Cafos ) és kalcium-szulfát NF (például Compactrol ). A poliolok, például mannit USP, szorbit NF és xilit NF is szolgálhat hígítószerként. Sok hígítószer szétesést elõsegítõ szerként és kötõanyagként is mûködik, és a készítmény kifejlesztésekor figyelembe kell venni ezeket a pótlólagos tulajdonságokat is. A szétesést elõsegítõ szerek azért kerülnek a tabletta készítményekbe, hogy elõsegítsék a gyógyászati hatóanyag részecskéiként a tabletták széttörését, ez megkönnyíti a hatóanyag feloldódását vagy fokozza a biohozzáférhetõségét. A keményítõ és keményítõszármazékok, beleértve a keményítõ karboxi-metil-éter térhálós nátriumsóját (például nátrium keményítõ glikolát 3

4 NF, Explotab és Primogel ) elõnyös szétesést elõsegítõ szerek. Elõnyös szétesést elõsegítõ szer az elõgélesített keményítõ, például Starch 0. További szétesést elõsegítõ szer a térhálós nátrium-karboxi-metilcellulóz (például kroszkarmellóz-nátrium NF, Ac¹Di- Sol ). Más szétesést elõsegítõ szerekhez tartoznak a térhálós poli(vinil-pirrolidon) (például kroszpovidon NF) és mikrokristályos cellulóz (például Avicel PH). A kötõanyagokat nedves granulálási segédanyagként használjuk, hogy agglomeráljuk a gyógyászati hatóanyagot és az egyéb segédanyagokat. A kötõanyagot a por folyásának javítására és a kompatibilitás javítására választjuk ki. A kötõanyagokhoz tartoznak a cellulóz-származékok, például mikrokristályos NF cellulóz, metil-cellulóz USP, karboxi-metil-cellulóz-nátrium USP, hidroxi-propil-metil-cellulóz USP, hidroxi-etil-cellulóz NF és hidroxi-propil-cellulóz NF. A többi kötõanyag lehet például polividon-poli(vinil-pirrolidon), zselatin NF, természetes gumik (például gumiarábikum, tragantmézga, guar és pektin), keményítõpép, elõgélesített NF keményítõ, szacharóz NF, kukoricaszirup, polietilénglikolok és nátrium-alginát, ammónium-kalciumalginát, magnézium-alumínium-szilikát, polietilénglikolok. Elõnyös kötõanyag a poli(vinil-pirrolidon), különösen a Povidone USP és elõnyösen a povidone K¹29/32. A síkosítóanyagokat azért használjuk a tabletta kiszerelésnél, hogy megelõzzük, hogy a tabletta hozzáragadjon a lyukasztó felületéhez, és csökkentsük a préselési idõszakokban a súrlódást. A kenõanyagokhoz tartoznak elõnyösen a növényi olajok (például kukorica olaj), ásványi olajok, polietilénglikolok (például PEG-00 és PEG-00), sztearinsav-sók (például kalcium-sztearát, magnézium-sztearát és nátriumsztearil-fumarát), ásványi sók (például talkum), szervetlen sók (például nátrium-klorid), szerves sók (például nátrium-benzoát, nátrium-acetát és nátrium-oleát) és poli(vinil-alkohol)¹ok. Elõnyös kenõanyag a magnézium-sztearát. A csúszást elõsegítõ szereket szilárd dózisú készítményekben használjuk az áramlás javítására, általában a részecskék közötti súrlódás csökkentésére. Szokásosan alkalmazott csúszást elõsegítõ szerek a mikrokristályos cellulóz (például Avicel PH és Ceolus ), alkálisztearátok (például magnézium-sztearát vagy kalcium-sztearát), szilikátsók (például magnézium-szilikát, magnézium-triszilikát, vízmentes magnézium szilikát, kalcium-szilikát), keményítõk, ásványi sók (például talkum) és kolloid szilícium-dioxid (például Cab-O¹Sil, Syloid, Aerosil ). A csúszást elõsegítõ szerek hígítóként, kenõanyagként és keményítõszerként is mûködhetnek. A modafinil körülbelül 90 tömeg% hatóanyagot tartalmaz. A készítmény tartalmaz hígítószert, laktóz-monohidrátot, a készítmény tömegére vonatkoztatott 3 tömeg% mennyiségben; szétesést elõsegítõ szert, térhálós nátrium-karboxi-metil-cellulózt, a készítmény körülbelül 2 %-ában; kötõanyagot, poli(vinil-pirrolidon)¹t, körülbelül 2 tömeg% mennyiségben; kenõanyagot, magnézium-sztearátot körülbelül 0,0 2,0 tömeg% mennyiségben, bizonyos elõnyösebb esetekben a hígítószer laktóz-monohidrát, NF, és tartalmazhat körülbelül 3, tömeg% mennyiséget és tartalmazhat szétesést elõsegítõ szerként kroszkarmellóz-nátriumot NF¹et, és ez a készítménynek körülbelül 3 tömeg%¹a, a kötõanyagként povidon USP¹t, és ez a készítménynek körülbelül 3 tömeg%¹a, és síkosítóanyagként magnézium-sztearát NF¹et és ez a készítmény körülbelül 1 tömeg%¹a lehet. Egy másik változat szerint a készítmények egy vagy több keményítõt, például kukoricakeményítõt; laktóz-monohidrátot; mikrokristályos cellulózt; elõgélesített keményítõt; térhálós nátrium-karboxi-metilcellulózt; keményítõ karboxi-metil-éterének térhálós nátriumsóját; poli(vinil-pirrolidon)¹t, hidroxi-propil-metilcellulózt; szilikátsót, például magnézium-szilikátot; vagy sztearinsót, például magnézium-sztearátot és ásványi sót, például talkumot tartalmaznak. Egy további változat szerint a készítmények tartalmaznak laktóz-monohidrátot, kukoricakeményítõt, térhálós nátrium-karboxi-metil-cellulózt, poli(vinil-pirrolidon)¹t, magnézium-szilikátot, talkumot és magnéziumsztearátot. Egy további változatban a készítmények tartalmaznak laktóz-monohidrátot, mikrokristályos cellulóz, elõgélesített keményítõt, térhálós nátrium-karboximetil-cellulózt, poli(vinil-pirrolidon)¹t, magnéziumsztearátot. Egy további változat szerint a készítmények tartalmaznak laktóz-monohidrátot, térhálós nátrium-karboximetil-cellulózt, poli(vinil-pirrolidon)¹t és magnéziumsztearátot. Bizonyos elõnyös változatok szerint a laktóz-monohidrát Laktóz Monohidrát NF vagy Fast Flo #316; a mikrokristályos cellulóz Mikrokristályos cellulóz NF vagy Avicel PH 2; az elõgélesített keményítõ Elõgélesített Keményítõ NF vagy Keményítõ/Starch 0, a térhálós nátrium-karboxi-metil-cellulóz Kroszkarmellóz Nátrium NF vagy AcDi-Sol, a poli(vinil-pirrolidon) Povidone K¹29/32 vagy Povidone K90 D USP és a magnézium-sztearát Magnézium-Sztearát NF. Más változatokban a készítmények legalább egy egységdózis modafinilt tartalmaznak. Egy további változat szerint a készítmények egy egységdózis modafinilt tartalmaznak. Elõnyösen az egységdózis szilárd dózisegység formájú, például tabletta vagy kapszula, és még elõnyösebben tabletta. A tabletta egy 112 mg¹os tablettában 0 mg modafinilt, egy 224 mg¹os tablettában 0 mg modafinilt és egy 336 mg¹os tablettában 0 mg modafinilt és egy 448 mg¹os tablettában 0 mg modafinilt tartalmaz. A kapszula tartalmazhat még egy 112 mg¹os kapszulában 0 mg modafinilt vagy egy 22 mg¹os kapszulában 0 mg modafinilt is. A találmány kiterjed a modafinil szilárd adagolási formájának elõállítására szolgáló eljárásra is oly módon, hogy nedvesen összekeverünk modafinilt és segédanyagokat vízzel, szárítjuk, majd a granulált elegyet megõröljük, bizonyos esetekben a végsõ elegyet tablettákká préseljük. Más példákban a végsõ elegyet 4

5 kapszulázzuk, az eljárás különösen a következõ lépéseket tartalmazza: (a) modafinilt és egy vagy több segédanyagot szárazon elkeverve száraz elegyet képezünk; (b) a száraz elegyet vízzel megnedvesítjük, elõnyösen tisztított vízzel, és így nedves granulálási elegyet képezünk; (c) a nedves granulálási elegyet szárítva szárított granulálási elegyet kapunk; (d) a szárított granulálási elegyet megõrölve õrölt granulálási elegyet kapunk; (c) egy kenõanyagot megõrölt granuláló elegyben összekeverve egy végsõ kevert elegyet kapunk; (f) a végsõ kevert elegyet orális adagolásra alkalmas szilárd dózisformává alakítjuk. Bizonyos elõnyös példákban a végsõ kevert elegyet tablettákká préseljük, más elõnyös példák szerint a végsõ kevert elegyet kapszulába zárjuk. Az (a) lépésben konkrétan a modafinilt összekeverjük a síkosítóanyagtól eltérõ valamennyi végsõ készítményben lévõ segédanyaggal. A modafinilt különösen alaposan keverjük össze szárazon a hígítószerrel/szerekkel, szétesést elõsegítõ szerrel/szerekkel és egy kötõanyaggal, homogén száraz elegy elõállítása céljából. A nagyüzemi száraz keverésre is alkalmas keverõkhöz tartoznak a kettõs köpenyû anyag keverõk, a kettõs kúpos keverõk és a szalagos keverõk. A szalagos keverõknek az az elõnye, hogy folyamatos gyártási eljárásokban lehet használni. Alkalmazhatunk nagy sebességû, nagy nyírású keverõket is, és ezek a rövidebb keverési idõ miatt elõnyösek. A száraz elegyet granulálhatjuk is, finom porrá õrölhetjük, mesh szitán keresztülengedhetjük vagy szükség esetén mikronizálhatjuk. A száraz keverést elõnyösen nagy nyírású granulátorokban végezzük. Ezután a kapott száraz elegyet nedvesítõszerrel megnedvesítve a (b) lépésben nedves granulálási elegyet kapunk. A nedvesítõszert rendszerint idõvel adjuk hozzá, mégpedig elõnyösen körülbelül 1 1 perc alatt folyamatos keverés közben. A nedvesítõszert elõnyösen a száraz keverõ lépésben használt keverõbe adagoljuk. A nedves granulálást elõnyösen nagy nyírású szimulátorban végezzük. Bizonyos példákban a nedvesítõszer vizes alapú oldat. A nedvesítõszer elõnyösen víz további oldószerek hozzáadása nélkül, különösen szerves oldószerek nélkül. Még elõnyösebben a víz tisztított víz. A nedvesítõszer típusa és mennyisége, a nedvesítõszer adagolásának sebessége és a keverési idõ a granulák szerkezetét befolyásolja. A különbözõ típusú granulákat, például penduláris, funikuláris, kapillárisos stb., manipulálhatjuk a kívánt sûrûség, porozitás, textúra és a szemcsék oldódási rendszerének eléréséhez, ami viszont meghatározza a szárított elegy préselhetõségét, keménységét, szétesését és konszolidációs jellemzõit. A nedves granulálási elegyet ezután a (c) lépésben szárítjuk, így szárított granulálási elegyet kapunk, melynek megfelelõ a nedvességtartalma. Bizonyos változatokban a szárítóeszközökhöz tartozik a fluid ágy vagy a tálcás serpenyõ is. A fluid ágyas szárítás rövidebb szárítási idõket, azaz 1 3 órás szárítási idõt eredményez, míg a tálcás szárítás 13 óráig tart átlagosan. A nedves granulálási elegyet elõnyösen fluid ágyon szárítjuk, elõnyösen körülbelül 1 3 óra hosszat. A fluid ágyas szárítás további elõnyei a jobb hõmérséklet-szabályozás és a csökkent költségek. A szárítási módszer, a szárítási idõ és a nedvességtartalom döntõ fontosságú a szárított elegy bomlásának, kémiai mozgásának és más hátrányos fizikai jellemzõinek elkerülésére, ezek befolyásolhatják az adagolási formát. A szárított granulálási elegyet ezt követõen a (d) lépésben megõrölve õrölt granulálási elegyet kapunk. A szárított granulálási elegy részecskeméretét csökkentjük, hogy a további folyamatokhoz a megfelelõ részecskeméret-eloszlást elérjük. Bizonyos példákban az õrlést nagy nyírású ütõmalommal (például Fitzpatrick) vagy kis nyírású rostáló malommal (például Comil) érjük el. A szárított granulálási elegyet át is szitálhatjuk, hogy a kívánt szemcseméretet kiválasszuk. A következõ (e) lépésben a kenõanyagot összekeverjük a szárított granulálási eleggyel, és így kapjuk a végsõ kevert elegyet. Bizonyos példákban egy V alakú turmixgépet vagy binkeverõket használhatunk. Elõnyös keverõ egy V¹shell PK keverõ. Elõnyös a gyenge keverés úgy, hogy minden szemcsét bevonjon a kenõanyag, miközben minimalizálva van a szemcsék szétesése. A szemcsék megnövelt szétesése finom port eredményez. A nagy finomanyag-tartalom eltérõ tömeget és sûrûséget eredményez a tabletta sajtolása során, továbbá megnöveli a sajtológépezet tisztításának szükségességét. Ezután állítjuk elõ a végsõ kevert elegyet orális adagolásra alkalmas szilárd dózisformában. A szilárd dózisformákhoz tartozik a tabletta, kapszula, pirula, pasztilla, ostyatok stb. Az egyik példában a végsõ kevert elegyet tablettává préseljük. A tablettázási gépezet elõnyösen két acél lyukasztót tartalmaz az acél lyukasztó üregen belül. A tablettát akkor képezzük, amikor nyomást gyakorlunk a szárított granulálási elegyre, az üregben vagy a cellában lévõ lyuksajtolóval. A tablettázó gépekhez tartoznak az excenteres tablettázógép, a körforgós tablettázógép, az ejtõtartály és a segédenergiával mûködõ gépek. Elõnyösen az ejtõtartályt vagy a segédenergiával mûködõ gépeket használjuk. A körforgásos gépek, melyek nagy sebességeknél mûködnek, alkalmasak nagyüzemi termelésre, ide tartoznak a kettõs körforgásos gépek és az egyszerû körforgásos gépek. A tablettákhoz tartozhatnak a cukorbevonatú tabletták, a filmbevonatú tabletták, az enteroszolvens bevonatú tabletták és a többszörösen préselt tabletták, a szabályozott felszabadulású tabletták, az oldódótabletták, a pezsgõtabletták vagy a bukkális és szublingvális tabletták is. A préselt tablettákat számos jellemzõvel jellemezhetjük, ideértve az átmérõ méretét, az alakot, a sûrûséget, a tömeget, a keménységet, a törékenységet, a szétesési idõt és az oldódási jellemzõket. A jelen találmány szerinti készítmények elõnyösen a Provigil -hez hasonló tulajdonságúak. A tabletták elõnyösen az USP szabványnak megfelelõ tömeget, törékenységet és oldódási sebességet mutatnak. A különbözõ méretû tab-

6 letták elõnyös keménysége és vastagsága az 1. táblázatból látható.: Modafinil mennyisége (mg) Keménység (Kp) Vastagság (inch) Vastagság (cm) ,132 0,171 0,3 0, ,163 0,219 0,4 0, ,197 0,248 0, 0, ,268 0,249 0,7 0, Egy másik példában a végsõ kevert elegyet kapszulázzuk, elõnyösen keményzselatin-kapszulákba zárjuk. A keményzselatin-kapszulák a kereskedelemben kaphatók, és általában zselatinból, színezõanyagból, adott esetben zavarosító anyagból, például titándioxidból készülnek, és rendszerint 12 16% vizet tartalmaznak. A keményzselatin-kapszulákat úgy állítjuk elõ, hogy a kapszula hosszabbik végét megtöltjük a végsõ kevert eleggyel, és a kupakot mg2 Zanasi vagy Höfliger és Karg (H & K) géppel a tetejére csúsztatjuk. Leírunk egy eljárást is a modafinil szilárd dózisforma elõállítására oly módon, hogy szárazon összekeverjük a modafinilt a segédanyagokkal. Bizonyos példákban az elegyet tablettákká préseljük, más példákban az elegyet kapszulázzuk. Az eljárás a következõ lépéseket tartalmazza: (a) szárazon összekeverünk modafinilt és egy vagy több segédanyagot száraz elegy kialakítására; (b) a száraz elegyben a síkosítóanyagot hozzákeverve kapjuk a végsõ kevert elegyet; (c) a végsõ kevert elegyet szilárd dózisformában állítjuk elõ, amely orális adagolásra alkalmas. Bizonyos elõnyös esetekben a végsõ kevert elegyet tablettákká préseljük, más elõnyös esetekben a végsõ kevert elegyet kapszulázzuk. Az (a) lépésben konkrétan a modafinilt összekeverjük a végsõ készítményben valamennyi segédanyaggal, amely más, mint a síkosítóanyag. Elõnyösen a modafinilt alaposan szárazon összekeverjük a hígítóanyaggal, illetve anyagokkal, a szétesést elõsegítõ szerrel, illetve szerekkel és egy kötõanyaggal, hogy így homogén száraz elegyet kapjunk. A nagyüzembe megfelelõ száraz keverésre alkalmas keverõkhöz tartoznak a kettõsköpenyû keverõk, a kettõs kúpos keverõk, a V keverõk vagy a binkeverõk. Elõnyös keverõ a V¹shell PK keverõ, alkalmazhatunk nagy sebességû, nagy nyírású keverõket is, a száraz elegyet granulálhatjuk is, finom porrá õrölhetjük, szitaszövetes szûrõn engedhetjük keresztül vagy mikronizálhatjuk szükség szerint. A következõ (b) lépésben a síkosítóanyagot összekeverjük a száraz eleggyel, és így végsõ kevert elegyet kapunk. Bizonyos változatok szerint egy V keverõt vagy binkeverõket alkalmazhatunk, elõnyös keverõ a V¹shell PK keverõ. A végsõ kevert elegyet ezután orális adagolásra alkalmas szilárd adagolási formává alakítjuk. A szilárd adagolási formákhoz tartoznak a tabletták, kapszulák, pirulák, pasztillák, ostyák stb. Az egyik változat szerint a végsõ kevert elegyet tablettákká préseljük, más változat szerint kapszulázzuk a kevert elegyet, elõnyösen keményzselatin-kapszulákba. A találmány további aspektusa szerint a találmány kiterjed ezen készítmények alkalmazására is, a rászoruló egyed rendellenességének vagy betegségének kezelésére szolgáló gyógyszer elõállítására. A találmány szerinti készítmények konkrétan alkalmasak álmosság kezelésére, éberség elõsegítésére, Parkinsonkór, agyi ischaemia, szélütés, alvási apnoé és evési rendellenességek kezelésére, étvágy gerjesztésére és súlygyarapodás elõsegítésére, figyelemhiányos hiperaktivitási rendellenességek és fáradtság kezelésére, valamint kognitív mûködési zavar javítására. Példák Az itt leírt anyagok, módszerek és példák illusztrációs célt szolgálnak, és nem korlátozzák a találmány terjedelmét. Egyéb megjegyzés hiányában valamennyi mûszaki és tudományos fogalom az irodalomban elismert jelentésû. 1. referenciapélda: 0 mg¹os modafinil tabletta elõállítása Mennyiség/ tabletta (mg) Modafinil 0,0 Laktóz-monohidrát, 71,7 NF (Fast Flo #316) Mikrokristályos cellulóz NF 26,0 (Avicel PH=2) Elõgélesített keményítõ, NF 27,2 (Starch 0) Povidone K29/32, USP 13,0 Kroszkarmellóz-nátrium,,0 NF (Ac-Di-Sol) Magnézium-sztearát, NF 2,0 Össztablettatömeg,0 2. referenciapélda: 0 mg¹os modafinil tabletta elõállítása Mennyiség/ tabletta (mg) Modafinil 0,0 Laktóz-monohidrát, NF 143, (Fast Flo #316) Mikrokristályos cellulóz NF 2,0 (Avicel PH 2) Elõgélesített keményítõ, 4, NF (Starch 0) Povidone K29/32, USP 26,0 Kroszkarmellóz-nátrium,,0 NF (Ac-Di-Sol) Magnézium-sztearát, NF 4,0 Össztablettatömeg 00,0 6

7 3. referenciapélda: kg¹os modafinilkészítmény nagyüzemi elõállítása (a) lépés: Száraz elegy 0,00 kg modafinilt, 71,7 kg laktóz-monohidrát NP¹t, 27,2 kg elõgélesített keményítõ NF¹et, 26,00 kg mikrokristályos cellulóz NF¹et,,00 kg kroszkarmellóz-nátrium NF¹et és 13,00 kg K29/32 USP povidont egy mesh méretû szitán engedünk keresztül. Az átszitált anyagot 0 literes Collette keverõbe továbbítjuk, 6 percig lassan keverjük aprító nélkül. (b) lépés: Nedves granulálási elegy 0,00 kg tisztított USP vizet adagolunk egy rozsdamentes acél tartályba, a száraz elegyet lassú sebesség mellett keverjük, eközben a tisztított vizet 14 kg/perc sebesség mellett egy Collette keverõbe szivattyúzzuk. Miután hozzáadtuk a vizet, a nedves granulálási elegy keverését alacsony sebesség mellett alacsony aprítás mellett további másodpercig folytatjuk. Szükséges lehet további keverés és/vagy további víz hozzáadása a kívánt konzisztencia eléréséhez. A Collette üstbõl a nedves granulálási elegyet egy megfelelõ szállítóedénybe helyezzük át. (c) lépés: A nedves granulálási elegy szárítása A nedves granulálási elegyet egyenletesen kiterítjük, és fontos, hogy ennek mélysége ne haladja meg az cm¹t, két 18,14 kg¹os Kraft papírral bélelt szárítóállványon. Az állványokat G& G gõzzel fûtött kemencébe helyezzük, a nedves granulálási elegyet C±2 C¹on addig szárítjuk, ameddig 1,0 2,1%¹os L.O.D.¹t el nem érünk. 4. referenciapélda: Modafinil kapszulák kialakítása 1 2 (d) lépés: A szárított granulálási elegy õrlése A szárított granulálási elegyet egy Fitz mill csigaadagolón keresztül engedjük (DAS06¹os modell), melynek elõre állnak a kései, közepes sebességgel 2A szitán keresztül. (e) lépés: Kenõanyag keverése Az elõzõ lépésbõl származó szárított granulálási elegyet egy köbláb V¹shell PK keverõbe adagoljuk (C26 modell). 2,11 kg magnézium-sztearát NF¹et engedünk egy mesh szitán keresztül egy rendesen elõkészített konténerbe. A magnézium-sztearátnak körülbelül felét adjuk a PK keverõ mindkét oldalára, és percig keverjük. (f) lépés: Tablettákká préselés Az elõzõ lépésbõl származó kevert granulálási elegyet préselés céljára egy Kikusui-tablettaprésbe helyezzük és kapszula alakú tablettákká alakítjuk. A préselõ berendezés úgy van kialakítva, hogy a 0 mg¹os tablettára (0,496 0,218 inch, azaz 1,3 0,6 cm), egy 0 mg¹os tablettára (0,62 0,27 inch, azaz 1,6 0,7 cm, kettéosztott), 0 mg¹os tablettára (0,71 0,31 inch, azaz 1,8 0,8 cm) és egy 0 mg¹os tablettára (0,70 0,3 inch, azaz 1,9 0,8 cm) legyen alkalmas. (f) alternatív lépés: Kapszulákba töltés A kevert granulálási elegyet az elõzõ lépésbõl H & K 0 gépbe adagoljuk, hogy a megfelelõ méretû kapszulákat megtölthessük. Mennyiség per kapszula (mg) Modafinil 12, 2,0 0,0 0,0 0,0 99,78 Laktóz-monohidrát, NF 99,38 86,88 61,88 11,88 23,7 12,47 Povidone K90 D, USP 6,2 6,2 6,2 6,2 12, 6,24 Kroszkarmellóz-nátrium, NF (Ac-Di-Sol ) 6,2 6,2 6,2 6,2 12, 6,24 Magnézium-sztearát, NF 0,62 0,62 0,62 0,62 1,2 1,26 Összkapszulatömeg 12,0 12,0 12,0 12,0,0 126,0 1. példa: Nagy dózisú modafinilkészítmények Mennyiség (mg) Modafinil 0,0 0,0 Laktóz-monohidrát, NF 4,2 8,4 Povidone K90 D, USP 3,46 6,92 Kroszkarmellóz-nátrium, NF (Ac-Di-Sol ) 3,46 6,92 Magnézium-sztearát, NP 1,12 2,24 Össztömeg 112,2 224, 0 Bár a jelen találmányt meglehetõs részletességgel írtuk le, a szakember számára nyilvánvaló, hogy számtalan változtatást és módosítást lehet végrehajtani, az elõnyös változatok és az elõnyös megvalósítások tekintetében. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Készítmény, amely a következõket tartalmazza: körülbelül 90 tömeg% modafinilt; körülbelül 3 tömeg% laktóz-monohidrát hígítószert; 7

8 körülbelül 2 tömeg% térhálós nátrium-karboximetil-cellulóz szétesést elõsegítõ szert; körülbelül 2 tömeg% poli(vinil-pirrolidon) kötõanyagot; és körülbelül 0,2 2,0 tömeg% magnézium-sztearát síkosítóanyagot; az összkészítményre vonatkoztatva, ahol a körülbelül +/ %¹os eltérést jelent a konkrét értéktõl. 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol a laktóz-monohidrát Laktóz Monohidrát NF; a térhálós nátrium-karboxi-metil-cellulóz Ac¹Di-Sol ; a poli(vinilpirrolidon) Povidon; és a magnézium-sztearát Magnézium Sztearát NF. 3. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely tartalmaz még egy vagy több keményítõbõl, mikrokristályos cellulózból, elõgélesített keményítõbõl, keményítõ karboxi-metil-éter térhálós nátriumsójából, hidroxipropil-metil-cellulózból, szilikátsóból és ásványi sóból megválasztott egy vagy több komponenst. 4. A 3. igénypont szerinti készítmény, amely kukoricakeményítõt, magnézium-szilikátot és talkumot tartalmaz.. A 3. igénypont szerinti készítmény, amely mikrokristályos cellulózt és elõgélesített keményítõt tartalmaz. 6. Az. igénypont szerinti készítmény, ahol a laktóz-monohidrát Laktóz Monohidrát NF vagy Fast Flo #316; a mikrokristályos cellulóz Mikrokristályos cellulóz NF vagy Avicel PH 2; az elõgélesített keményítõ Elõgélesített Keményítõ NF vagy keményítõ 0 ;a 1 2 térhálós nátrium-karboxi-metil-cellulóz Kroszkarmellóz Nátrium NF vagy Ac¹Di-Sol ; a poli(vinil-pirrolidon) Povidon K¹29/32 vagy Povidon K90 D, és a magnéziumsztearát Magnézium Sztearát NF. 7. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol a készítmény magnézium-szilikát vagy talkum nélküli, ahol a komponensek a következõ táblázat szerint vannak megválasztva: Mennyiség (mg) Modafinil 0,0 0,0 Laktóz-monohidrát, NF 4,2 8,4 Povidone K90 D, USP 3,46 6,92 Kroszkarmellóz-nátrium, 3,46 6,92 NF (Ac-Di-Sol ) Magnézium-sztearát, NF 1,12 2,24 8. Az 1. vagy 7. igénypont szerinti készítmény, ahol a modafinil balraforgató izomer. 9. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti készítmény alkalmazása aluszékonyság, Parkinson-kór, agyi ischaemia, szélütés, alvási apnoék, evési rendellenességek, figyelemhiányos hiperaktivitási rendellenesség vagy fáradtság kezelésére, étvágy vagy súlygyarapodás stimulálására, éberség elõsegítésére vagy kognitív mûködési zavar javítására szolgáló gyógyszer elõállítására.. A 9. példa szerinti alkalmazás, ahol a modafinil balraforgató izomer. Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest