Ramipril HCT Gentian Generics

Átírás

1 Nyilvános Értékelő Jelentés Gyógyszernév: (ramipril/hidroklorotiazid) Nemzeti eljárás A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Gentian Generics Ltd. Kelt: február 11.

2 TARTALOM NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ... 3 TUDOMÁNYOS ÖSSZEFOGLALÓ I. Bevezetés II. Minőségi szempontok II.1 Bevezetés II.2 Hatóanyagok II.2.1 Ramipril II.2.2 Hidroklorotiazid II.3 Gyógyszerkészítmény II.4 A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése III. Nem-klinikai szempontok III.1 Bevezetés III.2 Farmakológia III.3 Farmakokinetika III.4 Toxikológia III.5 Környezetterhelési kockázatbecslés III.6 A nem-klinikai szempontok megbeszélése IV. Klinikai szempontok IV.1 Bevezetés IV.2 Farmakokinetika IV.2.1 Irodalmi adatok IV.2.2 Bioegyenértékűségi vizsgálat IV.3 Farmakodinámia IV.4 Klinikai hatásosság IV.5 Klinikai biztonságosság IV.6 Kockázatkezelési terv IV.7 A klinikai szempontok megbeszélése V. Végső következtetés, terápiás előny/kockázat értékelés és javaslat V.1 Összefoglalás V.2 Osztályozás V.3 Betegtájékoztató és egyeztetés a betegek célcsoportjával MÓDOSÍTÁSOK: AZ EREDETI ELJÁRÁS LEZÁRÁSA UTÁN TETT LÉPÉSEK, AMELYEK ÉRINTIK A NYIL- VÁNOS ÉRTÉKELŐ JELENTÉS SZÖVEGÉT 2

3 NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ A Gyógyszerészeti és Egészségügyi Minőség- és Országos Gyógyszerészeti Intézet főigazgatósága értékelte a 2,5 mg/12,5 mg és 5 mg/25 mg tabletta gyógyszerkészítményekre vonatkozó kérelmet minőségi, valamint nemklinikai és klinikai biztonságosság és hatásosság szempontjából, azt megfelelőnek találta, majd az Intézet kiadta a gyógyszer forgalomba hozatali engedélyét. A forgalomba hozatali engedély jogosultja a Gentian Generics Ltd. A készítmény hatóanyagai a ramipril és a hidroklorotiazid. Egy tabletta 2,5 mg ramiprilt és 12,5 mg hidroklorotiazidot, vagy 5 mg ramiprilt és 25 mg hidroklorotiazidot tartalmaz. Egyéb összetevők: nátrium-hidrogénkarbonát, laktóz-monohidrát, kroszkarmellóz nátrium, hidegen duzzadó keményítő, nátrium-sztearil-fumarát. A tabletták külseje: fehér vagy csaknem fehér, hosszúkás, filmbevonat nélküli, lapos tabletta egyik oldalán bemetszéssel, a 2,5 mg/12,5 mg tabletta a másik oldalán 12,5 jelöléssel ellátva, az 5 mg/25 mg tabletta ezen kívül oldalsó bemetszéssel, valamint 25 jelöléssel ellátva. A tabletták egyenlő adagokra oszthatók. OPA/Al/PVC//PVC/PVdC/Al buborékcsomagolásban és dobozban kerülnek forgalomba. A két hatóanyag kombinációja. A ramipril az úgynevezett ACE-gátlók (angiotenzin-konvertálóenzim-gátlók) gyógyszercsoportjába tartozik, amely az alábbi hatásokkal rendelkezik: csökkenti a szervezetben azoknak az anyagoknak a termelődését, amelyek emelhetik a vérnyomást, ellazítja és tágítja az ereket, megkönnyíti a szív számára a vér keringetését a szervezetében. A hidroklorotiazid az úgynevezett tiazid-típusú diuretikumok vagy vizelethajtók csoportjába tartozik. Hatására fokozódik a kiválasztott vizelet mennyisége, ami csökkenti a vérnyomást. A -et magas vérnyomás kezelésére alkalmazzák. A két hatóanyag együttes hatásnak következményeként csökken a vérnyomás. Abban az esetben alkalmazzák együttesen őket, ha csak az egyik összetevővel végzett kezelés nem volt hatásos. Tudnivalók a szedése előtt Ne szedje a -et aki allergiás a ramiprilre, a hidroklorotiazidra vagy a gyógyszer egyéb összetevőjére, aki allergiás a -hez hasonló gyógyszerekre (egyéb ACE- 3

4 gátlók vagy szulfonamid- származékok). Az allergiás reakció tünetei között szerepelhet a kiütés, a nyelési nehézség vagy nehézlégzés, az ajkak, az arc, a nyelv vagy a torok duzzanata, akinél már jelentkezett olyan súlyos allergiás reakció, amit angioödémának neveznek. Ennek jelei lehetnek többek között a viszketés, csalánkiütés (urtikária), vörös foltok a kezén, lábán és a torkán, a torok, nyelv és a szem körüli terület és az ajkak duzzanata, a nyelési nehézség vagy nehézlégzés, aki művese-kezelésben, vagy bármely vérszűrő eljárásban részesül. Az alkalmazott berendezéstől függően a -kezelés nem biztos, hogy megfelelő, akinek súlyos májkárosodása van, akinek bizonyos sók (kalcium, kálium, nátrium) kóros mennyiségben vannak jelen a vérében, aki a vese vérellátását csökkentő vesebetegségben szenved (veseartéria szűkület), aki a terhesség utolsó 6 hónapjában van (lásd alább a Terhesség, szoptatás és termékenység című pontot), aki szoptat (lásd alább a Terhesség, szoptatás és termékenység című pontot), ha cukorbetegségben szenved vagy károsodott a veseműködése és aliszkiren hatóanyag tartalmú vérnyomáscsökkentő gyógyszert kap. Figyelmeztetések és óvintézkedések A szedése előtt tájékoztassa kezelőorvosát akinek szív-, máj- vagy veseproblémája van, aki jelentős mennyiségű folyadékot vagy sót veszített [a szokásosnál nagyobb fokú hányás, hasmenés vagy izzadás miatt, ha sószegény diétán van, hosszabb ideje vízhajtókat (diuretikumokat) szed vagy művese-kezelésben (dialízis) részesül], aki darázs- vagy méhcsípéssel szembeni allergiáját csökkentő (deszenzibilizáló) kezelésben fog részesülni, akit érzéstelenítésben/altatásban fognak részesíteni. Ezt vagy műtét, vagy fogászati beavatkozás esetén alkalmazzák. Ilyen esetben szükség lehet arra, hogy egy nappal a beavatkozás előtt felfüggessze a -kezelést. Erről ki kell kérni a kezelőorvos tanácsát, aki vérének a káliumszintje magas (amit vérvizsgálattal igazoltak), aki olyan kollagén-érbetegségben szenved, mint például a szkleroderma vagy a szisztémás lupusz eritematózus, aki úgy gondolja, hogy terhes (vagy terhes lehet). A nem ajánlott a terhesség első három hónapjában és súlyos rendellenességet okozhat a terhesség harmadik hónapját követően (lásd alább a Terhesség, szoptatás és termékenység pontot), aki a következő, magas vérnyomás kezelésére szolgáló gyógyszerek bármelyikét szedi: - angiotenzin II receptor blokkoló (ARB) (zartánok néven is ismertek például valzartán, telmizartán, irbezartán), különösen akkor, ha cukorbetegséggel összefüggő vesebetegség is kialakult, - aliszkiren. A hidroklorotiazid hatóanyag egy szokatlan reakciót okozhat, ami látáscsökkenést és szemfájdalmat idézhet elő. Ezek a megnövekedett szem-belnyomás tünetei lehetnek, amelyek a 4

5 első bevételét követően akár órákon belül vagy éppen hetek múlva is jelentkezhetnek. Ez az állapot tartós látáskárosodáshoz vezethet, ha nem kezelik. A kezelőorvos rendszeresen ellenőrizheti a veseműködést, vérnyomást és az elektrolit-szinteket (pl. kálium) a vérben. Etnikai különbségek Más ACE-gátlókhoz hasonlóan a is kevésbé csökkenti a vérnyomást fekete bőrszínű betegeknél, mint a nem fekete bőrszínű betegeknél. Ugyanakkor az ACE-gátlók nagyobb gyakorisággal okoznak angioödémát a fekete bőrszínű betegeknél, mint a nem fekete bőrszínű betegek esetében. Gyermekek és serdülők A nem ajánlott gyermekek és 18 éves kor alatti fiatalok számára, mivel ebben a korcsoportban alkalmazásával kapcsolatban nincsenek tapasztalatok. Egyéb gyógyszerek és a Feltétlenül tájékoztatni kell a kezelőorvost a jelenleg vagy nemrégiben szedett, valamint szedni tervezett egyéb gyógyszerekről, beleértve a vény nélkül kapható készítményeket (és a gyógynövényeket) is. Ez azért fontos, mert a befolyásolhatja más gyógyszerek hatását. Ugyanakkor más gyógyszerek is befolyással lehetnek a Ramipril HCT Gentian Generics hatására. Az alábbiakban felsorolt gyógyszerek csökkenthetik a hatását: fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő gyógyszerek [pl. nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok), mint az ibuprofén, indometacin, acetilszalicilsav], az alacsony vérnyomás, sokk, szívelégtelenség, asztma vagy allergiás állapotok kezelésére szolgáló gyógyszerek, pl. efedrin, noradrenalin vagy adrenalin. Ilyen esetekben kezelőorvosnak ellenőriznie kell a vérnyomást. Az alábbiakban felsorolt gyógyszerek fokozhatják annak a valószínűségét, hogy Ramipril HCT Gentian Generics-szal együtt szedve mellékhatások jelentkeznek: fájdalomcsillapító és gyulladásgátló gyógyszerek [nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok), pl. ibuprofén, indometacin, acetilszalicilsav], a vér káliumszintjét csökkentő gyógyszerek. Ezek között találhatók a székrekedés kezelésre szolgáló gyógyszerek, vizelethajtók (diuretikumok), az amfotericin B (gombás fertőzések kezelésére) és az ACTH (mellékvesék megfelelő működésének ellenőrzésére használt készítmény), daganatellenes (kemoterápiás) gyógyszerek, szívproblémák, köztük a ritmuszavar kezelésére szolgáló gyógyszerek, a beültetett szervek kilökődését gátló gyógyszerek, pl. ciklosporin, vizelethajtók (diuretikumok), pl. furoszemid, 5

6 gyógyszerek, amelyek emelhetik a vér káliumszintjét, pl. a spironolakton, triamteren, amilorid, káliumsók és a heparin (vérhígító), gyulladásos betegségek kezelésére szolgáló szteroidok, pl. prednizolon, kalciumpótlók, allopurinol (a vér húgysavtartalmának csökkentésére szolgál), prokainamid (szívritmuszavarok kezelésre), kolesztiramin (a vér zsírtartalmának csökkentésére), karbamazepin (epilepszia kezelésére). A befolyásolhatja az alábbiakban felsorolt gyógyszerek hatását: cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyszerek, pl. szájon át szedett vércukorszint csökkentők és az inzulin. A csökkentheti a vércukorszintet. Fokozott odafigyeléssel ellenőrizni kell a vércukorszintet a szedése alatt, lítium (mentális betegségek kezelésére). A megemelheti a vér lítium-szintjét. Ilyenkor a kezelőorvosnak fokozottan kell ellenőriznie a lítium mennyiségét, izomlazító gyógyszerek, kinin (malária kezelésére), jódtartalmú gyógyszerek, ezeket szkenneléses vagy röntgenvizsgálatok során alkalmazzák a kórházakban, penicillin (fertőzések kezelésére), szájon át szedett vérhígítók (orális antikoagulánsok), mint pl. a warfarin, vildagliptin (2-es típusú cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyszer). Lehet, hogy az orvosnak meg kell változtatnia a gyógyszerek adagját, és/vagy egyéb óvintézkedéseket tehet, ha a beteg angiotenzin II receptor blokkolót (ARB) vagy aliszkirent szed (Lásd még a Ne szedje a -et és a Figyelmeztetések és óvintézkedések pontok alatti információt). Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok Az is beszéljen kezelőorvosával e gyógyszer bevétele előtt, akinél mellékpajzsmirigy vizsgálatot terveznek. A ugyanis befolyásolhatja a vizsgálati eredményt, aki sportoló és doppingtesztet fognak nála végezni. A ugyanis hamis pozitív eredményt jelezhet. A egyidejű bevétele étellel, itallal és alkohollal A -kezelés alatti alkoholfogyasztás szédülést vagy bizonytalanság érzetet idézhet elő. Aki nem biztos abban, hogy mennyi alkoholt fogyaszthat a Ramipril HCT Gentian Generics-kezelés alatt, erről kérdezze meg kezelőorvosát, mivel a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek és az alkohol egymás hatását erősíthetik. A étellel együtt vagy anélkül is bevehető. 6

7 Terhesség, szoptatás és termékenység Aki terhes vagy szoptat, illetve akinél fennáll a terhesség lehetősége vagy gyermeket szeretne, a gyógyszer alkalmazása előtt beszéljen kezelőorvosával. A ugyanis nem ajánlott a terhesség első 12 hetében és tilos szedni a 13. hét után, mivel súlyos rendellenességet okozhat a születendő gyermeknél. Ezért kell azonnal jelezni a kezelőorvosnak, ha valaki a szedése alatt teherbe esik. A tervezett terhesség előtt egy megfelelő alternatív kezelési módra ajánlott áttérni. Nem szedhető a, ha a beteg szoptat. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A -kezelés okozhat szédülést. Ez nagyobb valószínűséggel fordulhat elő a -kezelés megkezdésekor vagy az adag emelésekor. Akinél ez a tünet jelentkezik, ne vezessen gépjárművet, ne használjon szerszámokat és ne kezeljen gépeket. A laktózt (tejcukrot) tartalmaz. Akit kezelőorvosa korábban már figyelmeztetett arra, hogy bizonyos cukrokra érzékeny, keresse fel kezelőorvosát, mielőtt elkezdi szedni ezt a gyógyszert. Hogyan kell szedni a -et? Ezt a gyógyszert szájon át kell bevenni, minden nap, ugyanabban az időben, lehetőleg reggel. A tablettát folyadékkal kell lenyelni, s nem szabad eltörni vagy összerágni. Az ajánlott adag: magas vérnyomás kezelésére a kezelőorvos a megfelelő vérnyomás beállításáig fogja módosítani az adagot. Idős betegek esetében a kezelőorvos kisebb adaggal kezdi a kezelést, és lassúbb ütemben fogja beállítani a kezelés során az adagot. Mit tegyen, aki az előírtnál több -et vett be Azonnal beszéljen egy orvossal vagy menjen a legközelebbi kórházi sürgősségi osztályra. Ne vezessen a kórházba, kérjen meg valakit, hogy vigye el, vagy hívja a mentőket. Csomagolással együtt vigye magával a gyógyszerét, ebből fogja a kezelőorvos pontosan tudni, hogy milyen gyógyszert vett be. Mit tegyen, aki elfelejtette bevenni a tablettát Aki kihagy egy adagot, vegye be a következő szokásos adagot, amikor legközelebb esedékes. Ne vegyen be kétszeres adagot a kihagyott tabletta pótlására. 7

8 Lehetséges mellékhatások Mint minden gyógyszer, így a is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Azonnal hagyja abba a szedését és forduljon orvoshoz, aki az alábbi súlyos mellékhatások valamelyikét tapasztalja, mivel lehetséges, hogy sürgős orvosi beavatkozásra lesz szükség: az arc, az ajkak vagy a torok duzzanata, emiatt nehezített nyelés vagy nehézlégzés, viszketés és kiütések. Ezek a által kiváltott súlyos allergiás reakció jelei lehetnek; súlyos bőrreakciók, beleértve a bőrkiütést, fekélyképződést a szájban, meglévő bőrbetegség rosszabbodását, a bőr vörösödését, hólyagosodását vagy bőrleválást is (pl. az úgynevezett Stevens-Johnson szindróma, toxikus epidermális nekrolízis vagy eritéma multiforme néven ismert betegség). Azonnal jelezze kezelőorvosának, aki az alábbiak valamelyikét tapasztalja: gyorsabb szívverés, szabálytalan vagy heves szívdobogás (palpitáció), mellkasi fájdalom, szorító érzés a mellkasban vagy ennél is súlyosabb szívproblémák, beleértve a szívinfarktust, vagy a szélütést (sztrók) is; légszomj vagy köhögés, 2-3 napig tartó láz, étvágycsökkenés. Ezek tüdővel kapcsolatos problémák, többek között gyulladás jelei is lehetnek; a szokásosnál könnyebben kialakuló véraláfutás, a normálisnál hosszabb ideig tartó vérzés, vagy a vérzésre utaló bármilyen jel (pl. ínyvérzés), lila tűszúrásszerű pöttyök a bőrön, vagy ha a szokásosnál könnyebben kap el fertőző betegségeket, torokfájás és láz, fáradtság, ájulásérzet, szédülés vagy sápadt bőr. Ezek a tünetek a vérképzőszervi- és csontvelő-rendellenességek jelei lehetnek; súlyos gyomorfájdalom, amely esetleg a hátba is kisugárzik, ami a hasnyálmirigy-gyulladás (pankreatitis) jele is lehet; láz, hidegrázás, fáradtság, étvágytalanság, gyomorfájdalom, hányinger, a bőr vagy a szemek sárgás elszíneződése (sárgaság). Ezek olyan májproblémák jelei lehetnek, mint a májgyulladás (hepatitisz) vagy a májkárosodás. Egyéb mellékhatások lehetnek még Gyakori mellékhatások (100-ból legfeljebb 1-10 beteget érinthetnek): fejfájás, gyengeség vagy fáradtságérzés, szédülés. Ez a tünet gyakrabban jelentkezik, amikor elkezdi szedni a Ramipril HCT Gentian Generics-et, illetve az adag emelésekor, száraz, ingerlő köhögés vagy hörghurut, a szokásosnál magasabb vércukorszintet jelző vérvizsgálati eredmények. Aki cukorbeteg, annak ez súlyosbíthatja a cukorbetegségét, a vérben a szokásosnál nagyobb mennyiségű húgysavat vagy zsírt kimutató vérvizsgálati eredmények, fájdalmas, vörös és duzzadt ízületek. 8

9 Nem gyakori mellékhatások (1000-ből legfeljebb 1-10 beteget érinthetnek): bőrkiütés, bőrfelszínből kiemelkedő területtel vagy anélkül, bőrpír, ájulás, rendellenesen alacsony vérnyomás (hipotónia), különösen gyors felálláskor vagy leüléskor, egyensúlyproblémák (forgó jellegű szédülés, más néven vertigo), viszketés vagy szokatlan bőrérzékelés, mint pl. zsibbadás, bizsergés, szúró vagy égő érzés, lúdbőr (perifériás idegbántalom), az ízérzés elvesztése vagy megváltozása, alvászavarok, depresszió, szorongás, a szokásosnál feszültebb vagy nyugtalanabb idegállapot, orrdugulás, arcüreggyulladás (szinuszitisz), légszomj, ínygyulladás (gingivitisz), duzzadt száj, vörös, viszkető, duzzadt vagy vizenyős szemek, fülcsengés, homályos látás, hajhullás, mellkasi fájdalom, izomfájdalom, székrekedés, gyomor- vagy bélfájdalom, emésztési problémák, hányinger, a szokásosnál nagyobb mértékű vizeletürítés a nap folyamán, a szokásosnál fokozottabb izzadás, szomjúság, csökkent étvágy vagy étvágytalanság (anorexia), éhségérzet csökkenése, szaporább vagy szabálytalan szívverés, duzzadt karok és lábak. Ezek a fokozott vízvisszatartás jelei lehetnek, láz, szexuális működészavar férfiaknál, csökkent vörösvérsejtszámot, fehérvérsejtszámot vagy a vérlemezkeszámot mutató vérvizsgálati eredmények, a máj, a hasnyálmirigy, a vesék működésének változását jelző vérvizsgálati eredmények, a vérben a szokásosnál alacsonyabb káliumszintet mutató vérvizsgálati eredmények, remegés, apátia (az érdeklődés hiánya a mindennapi élet dolgai iránt), emésztési zavarok, vesebetegségek, beleértve a veseelégtelenséget is (amelynek tünetei lehetnek a deréktáji fájdalom és csökkent vizeletürítés), epehólyag-gyulladás (amely hasi fájdalmat, émelygést, hányást okozhat). Nagyon ritka mellékhatások ( ből kevesebb, mint 1 beteget érinthetnek): hányás, hasmenés vagy gyomorégés, vörös és duzzadt nyelv, szájszárazság, a vér szokásosnál magasabb káliumszintjét mutató vérvizsgálati eredmények, szájfekélyek. Nem ismert gyakoriságú mellékhatások (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg): koncentrációzavar, nyugtalanság vagy zavartság, 9

10 a kéz- és a lábujjak színének megváltozása hidegben, bizsergő vagy fájdalmas érzés jelentkezik, amikor újra felmelegednek. Ez a Raynaud-jelenség lehet, a mell megnagyobbodása férfiaknál, vérrögök képződése, hallászavar, csökkent könnytermelés, a tárgyak sárga színűnek látszanak, kiszáradás, az arc duzzanata, fájdalma és bőrpír (a nyálmirigy gyulladása), a belekben jelentkező duzzanat, amelyet intesztinális angioödémának neveznek és hasi fájdalommal, hányással, illetve hasmenéssel jár, a szokásosnál fokozottabb napfény-érzékenység, nagymértékű bőrleválás vagy hámlás, viszkető göbös kiütés vagy egyéb bőrreakciók, mint pl. vörös kiütés az arcon vagy a homlokon, bőrkiütés vagy bevérzések a bőrön, foltok a bőrön és hideg végtagok, körömproblémák (a köröm meglazulása vagy leválása a körömágyból), izom- és ízületi merevség vagy az állkapocs mozgatásának képtelensége (tetánia), izomgyengeség vagy izomgörcsök, csökkent szexuális vágy férfiaknál és nőknél, vér a vizeletben. Ez veseprobléma jele lehet (intersticiális nefritisz), a szokásosnál magasabb vizeletcukor-szint, bizonyos fehérvérsejtek emelkedett száma (eozinofília) a vérvizsgálati eredményben, vérvizsgálati eredmények, amelyek túlzottan kevés vérsejtet mutatnak (pancitopénia), bizonyos sók, pl. a kalcium, kálium, nátrium és klorid mennyiségének megváltozását jelző vérvizsgálati eredmények, lelassult vagy gátolt reakciókészség, megváltozott szagérzékelés, nehézlégzés vagy az asztma súlyosbodása, látáscsökkenés és szemfájdalom (a heveny, zártzugú glaukóma esetleges tünetei), meglévő pikkelysömör súlyosbodása, egy szisztémás lupusz eritematózus (SLE) nevű betegség, amely ízületi fájdalmat, bőrkiütést és lázat okoz. Hogyan kell a -et tárolni? Legfeljebb 25 C-on, az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 10

11 Tudományos összefoglaló Ez a modul a forgalomba hozatali engedélyezési eljárása során végzett tudományos értékelését tartalmazza. Az eljárás december 4-én fejeződött be. Az eljárás lezárása utáni lényeges változtatásokat lásd a Módosítások modulban. 11

12 I. BEVEZETÉS A kérelmező az Európai Parlament és a Tanács az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek közösségi kódexéről szóló 2001/83/EK irányelvének 10c. cikke, valamint az ezzel harmonizált magyar jogszabály: az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról szóló 52/2005 (IX. 18.) EüM rendeletben foglaltaknak megfelelő informed consent kérelmet nyújtott be. A beadvány a Meramyl HCT (Actavis Group PTC ehf) DK/H/0643/ /E01 folyamatában szereplő dokumentációjára hivatkozik, annak forgalomba hozatali engedély-jogosultja beleegyezésével. A készítmény hatóanyagai a ramipril és a hidroklorotiazid. Magyarországon a ramipril/hidroklorotiazid hatóanyag-kombináció originális terméke a Tritace HCT (sanofi-aventis Zrt.) A minőségre, a relatív ártalmatlanságra és a hatásosságra vonatkozó adatok értékelése után a Gyógyszerészeti és Egészségügyi Minőség- és Országos Gyógyszerészeti Intézet engedélyezte a készítmények forgalomba hozatalát. A forgalomba hozatali engedély jogosultja a Gentian Generics Ltd. A forgalomba hozatali engedély az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról szóló 52/2005. (XI. 18.) EüM rendelet 7. (12) bekezdése alapján (nemzeti eljárás, informed consent beadvány) került kiadásra. javallata: hypertonia kezelése. A fix dózisú kombináció azon betegek számára javallott, akiknek vérnyomása csak ramiprillel vagy csak hidroklorotiaziddal nem állítható be megfelelően. A javallat és az adagolás részletes leírása az alkalmazási előírásban található. 12

13 II. MINŐSÉGI SZEMPONTOK II.1 Bevezetés A 2,5 mg/12.5 mg és 5 mg/25 mg tabletta gyógyszerkészítmények ramiprilt és hidroklorotiazidot tartalmaznak hatóanyagként. A kérelem alapja informed consent, közösségi eljárásban elfogadott termékek alapján, amelyek generikus jogalappal vannak engedélyezve (Meramyl HCT tabletták), bár teljes dokumentációt nyújtottak be. A Meramyl HCT tabletták referens gyógyszerrel való bioegyenértékűséget megfelelő biohasznosulási vizsgálatokkal és irodalmi adatokkal igazolták. Ennek során a referens készítmény a Delix 5 plus (5 mg ramipril and 25 mg HCT) tabletta (Hoechst MR) filmtabletta volt. II.2 Hatóanyagok II.2.1 Ramipril A ramipril hatóanyag minőségére és gyártására vonatkozó adatokat a kérelmező Európai Gyógyszerkönyvi (Ph. Eur.) Megfelelőségi Tanúsítványok (CEP) formájában nyújtotta be mindkét hatóanyaggyártó esetében, további adatokkal kiegészítve. Nemzetközi szabadnév (INN): ramipril Kémiai név: (2S,3aS,6aS)-1-[(S)-2-[[(S)-1-(etoxikarbonil)-3 fenilpropil]amino] propanoil] oktahidrociklopenta- [b]pirrol-2-karbonsav A ramipril fehér vagy csaknem fehér, kristályos por, vízben mérsékelten, metanolban bőségesen oldódik. A molekula kiralitás-centrumot tartalmaz. Jelenleg egy polimorf formája ismert. A gyártók adatokkal igazolták, hogy a gyártás során mindig azonos polimorf módosulat keletkezik. A hatóanyaggyártók a hatóanyag szerkezetét spektroszkópiai módszerekkel megfelelően igazolták, valamint benyújtották a szükséges információkat a gyártásra vonatkozóan. 13

14 A gyártás és a hatóanyag jellemzése megfelel az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) Embergyógyászati bizottsága (CHMP) érvényes útmutatóinak. A hatóanyag-gyártásra vonatkozó adatokat az Európai Gyógyszerminőségi Igazgatóság (EDQM) a CEP megszerzésére irányuló eljárás során értékelte. A tanúsítványok kiegészítő információt tartalmaznak gyártás-specifikus oldószer-maradékokra vonatkozóan. Az analitikai vizsgálatokat a Ph. Eur. vonatkozó cikkelyei alapján, valamint a hatóanyaggyártók által kifejlesztett, validált módszerekkel végzik. A minőségi követelményekben rögzített határértékeket megfelelően indokolták, gyártási tételek adataival alátámasztották. Ez utóbbiak egyben igazolják az analitikai módszerek jó teljesítőképességét és a gyártás egyenletességét is. A hatóanyag minősítésekor alkalmazott referencia-anyagokat megfelelően jellemezték mind a hatóanyaggyártók, mind a készítménygyártó. A hatóanyag megfelel az EMA genotoxikus szennyezőkről kiadott iránymutatásának. A stabilitási vizsgálatok során egyetlen vizsgált paraméterben sem észleltek jelentős változást. A javasolt csomagolóanyagban végzett stabilitási vizsgálatok benyújtott adatai megfelelően alátámasztották az újravizsgálati időt. A hatóanyaggyártás helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való (GMP) megfelelőségét a kérelmező megfelelően igazolta. II.2.2 Hidroklorotiazid A hidroklorotiazid hatóanyag minőségére és gyártására vonatkozó adatokat a kérelmező CEP formájában nyújtotta be mindkét hatóanyaggyártó esetében, további adatokkal kiegészítve. Nemzetközi szabadnév (INN): hidroklorotiazid Kémiai név: (6-klór-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazin-7-szulfonamid)- 1,1-dioxid. Szerkezet: A hidroklorotiazid fehér vagy csaknem fehér, kristályos por, vízben alig oldódik; acetonban oldódik; etanolban (96%) mérsékelten oldódik. Híg alkáli lúgok oldják. A molekula kiralitás-centrumot nem tartalmaz és polimorfiára hajlamos. A hatóanyaggyártók adatokkal igazolták, hogy a gyártás során mindig azonos polimorf módosulat keletkezik. 14

15 A hatóanyaggyártók a hatóanyag szerkezetét spektroszkópiai módszerekkel megfelelően igazolták, valamint benyújtotta a szükséges információkat a gyártásra vonatkozóan. A gyártás és a hatóanyag jellemzése megfelel az érvényes CHMP útmutatóknak. A hatóanyag-gyártásra vonatkozó adatokat az EDQM a CEP megszerzésére irányuló eljárás során értékelte mindkét hatóanyaggyártó esetében. A tanúsítványok kiegészítő információt tartalmaznak gyártás-specifikus oldószer-maradékra és újravizsgálati időre. Az analitikai vizsgálatokat a Ph. Eur. vonatkozó cikkelyei alapján, valamint a hatóanyaggyártó által kifejlesztett, validált módszerekkel végzik. A minőségi követelményekben rögzített határértékeket megfelelően indokolták, gyártási tételek adataival alátámasztották. Ez utóbbiak egyben igazolják az analitikai módszerek jó teljesítőképességét és a gyártás egyenletességét is. A hatóanyag minősítésekor alkalmazott referencia- anyagokat megfelelően jellemezték mind a hatóanyaggyártók, mind a készítménygyártó. A hatóanyag megfelel az EMA genotoxikus szennyezőkről kiadott iránymutatásának. A stabilitási vizsgálatok során egyetlen vizsgált paraméterben sem észleltek jelentős változást. A javasolt csomagolóanyagban végzett stabilitási vizsgálatok benyújtott adatai megfelelően alátámasztották az újra-vizsgálati időt. A hatóanyaggyártás helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való (GMP) megfelelőségét a kérelmező megfelelően igazolta. II.3 Gyógyszerkészítmény A gyógyszerészeti fejlesztés célja a referens gyógyszerhez alapvetően hasonló készítmény kifejlesztése volt, melyet megfelelően dokumentáltak. A készítmény végső minőségi és mennyiségi összetételének kiválasztását a vizsgált összetételek gyógyszerészeti vizsgálatainak eredményei alátámasztják. A fejlesztés eredményeképpen a készítmény a következő segédanyagokat tartalmazza: nátriumsztearil-fumarát, kroszkarmellóz-nátrium, nátrium-hidrogén-karbonát, hidegen duzzadó kukoricakeményítő és laktóz-monohidrát. A készítmények külleme: fehér vagy csaknem fehér, kapszula alakú, lapos felületű, egyik oldalán bemetszéssel, a 2,5 mg/12,5 mg tabletta: a másik oldalán 12,5 jelöléssel ellátva; az 5 mg/25 mg tabletta ezen kívül oldalsó bemetszéssel, valamint 25 jelöléssel ellátva. Mindkét tabletta egyenlő adagokra osztható. 15

16 A segédanyagok minősége megfelel a Ph. Eur. vonatkozó egyedi és általános cikkelyeinek. A termék mentessége a fertőző szivacsos agyvelőbetegség (TSE) kórokozójától összhangban a Ph. Eur. vonatkozó általános cikkelyével garantált. Összehasonlító szennyezésprofil- és a kioldódási vizsgálatok eredményei igazolják a referens termékkel való in vitro egyenértékűséget. A gyártás folyamatábrája és a szöveges leírás a gyártásközi vizsgálatokkal megfelelően részletes. A gyártási tételek mérete rögzített. A gyártóhely helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való megfelelősége bizonyított. A késztermék minőségi követelményei megfelelnek a Ph. Eur. releváns gyógyszerforma cikkelyének és az ICH Q6A iránymutatásának. A készítmény analitikai módszereinek leírása kellően részletes, a nem gyógyszerkönyvi módszerek validálása az ICH iránymutatásoknak megfelelő. A benyújtott gyártási tételek analitikai eredményei megfelelnek a specifikációnak. A bioegyenértékűségi vizsgálatban szereplő gyártási tételek analitikai bizonylatát mellékelték. A készítmény minősítéséhez alkalmazott referencia-anyagokat megfelelően jellemezték, analitikai bizonylatait benyújtották. A tabletták csomagolása: OPA/Al/PVC//PVC/PVdC/Al buborékcsomagolás és doboz. A csomagolóanyag minősége megfelel az elsődleges csomagolóanyagokra vonatkozó Ph. Eur. cikkelynek. A termék stabilitási vizsgálatait a releváns útmutatóknak megfelelően végezték. A stabilitási adatok alátámasztják a 2 év lejárati időt. A készítmény tárolási körülményei: legfeljebb 25 C-on, az eredeti csomagolásban tárolandó. Az termék alkalmazási előírása, betegtájékoztatója és címkéje gyógyszerészeti szempontból elfogadható. II.4 A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése A 2.5/25 mg és 5.0/25 mg tabletta készítmények minősége megfelel az érvényes hatósági követelményeknek, a kért lejárati idő végéig bizonyított a hatóanyag és a készítmény megfelelő minősége. A gyártás és a minőségi előírások kellően alátámasztják a termék biztonságosságát és hatékonyságát. Kémiai-gyógyszerészeti szempontból nincs akadálya a készítmény forgalomba hozatali engedélye kiadásának. 16

17 III. NEM-KLINIKAI SZEMPONTOK III.1 Bevezetés A ramipril és a hidroklorotiazid farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai tulajdonságai jól ismertek, mind külön-külön, mind kombinációban adva. Ennek megfelelően a készítmény haszon/kockázat arányának eldöntéséhez további farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai vizsgálatok elvégzése a hatóanyagok vonatkozásában nem szükséges. A beadvány szakirodalmon alapuló értékelésben összegezi a jelenlegi ismereteket a két hatóanyag farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai tulajdonságairól. Ilyen, szakirodalmon alapuló összefoglalás a jelen beadványtípus esetében megfelel a vonatkozó európai és magyar hatósági követelményeknek. Az informed consent beadvány a DK/H/0643/ /E01folyamat dokumentációján alapul. III.2 Farmakológia A ramipril és a hidroklorotiazid hatásmechanizmusa ismert, a hatásmóddal kapcsolatos új vizsgálati eredményt a kérelmező nem nyújtott be. III.3 Farmakokinetika A ramipril és a hidroklorotiazid farmakokinetikája jól ismert. Új vizsgálati eredményt a kérelmező nem nyújtott be, jelen beadványtípus esetén az irodalmi áttekintés elegendő. III.4 Toxikológia A két hatóanyagra vonatkozóan új toxikológia vizsgálatok eredményei nem kerültek benyújtásra. Ilyenek elvégzése nem is volt indokolt, mivel a készítmény hatóanyagai jól ismert vegyületek ismert toxikológiai tulajdonságokkal. III.5 Környezetterhelési kockázat-becslés A beadvány nem tartalmaz részletes környezeti kockázatbecslést, ami megfelel a vonatkozó európai irányelvnek (EMEA/CHMP/SWP/4447/00). A készítmény használata nem fokozza a környezeti terhelést, mivel alapvetően hasonló környezeti terheléssel járó készítmények helyettesítésére szolgál. III.6 A nem-klinikai szempontok megbeszélése Jelen beadványtípus esetében nem szükséges új, saját vizsgálatok elvégzése. A benyújtott 17

18 irodalmi összefoglalók a ramipril és a hidroklorotiazid farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai sajátságairól megfelelőek. A tabletták forgalomba hozatal iránti kérelme nem-klinikai szempontból nem kifogásolható. 18

19 IV. KLINIKAI SZEMPONTOK IV.1 Bevezetés A ramipril és a hidroklorotiazid humán farmakológiai, farmakokinetikai, hatékonysági és biztonságossági tulajdonságai külön és együtt adva is jól ismertek. Ennek megfelelően a készítmény kockázat/haszon arányának eldöntéséhez további klinikai vizsgálatok elvégzése nem szükséges. A beadvány szakirodalmon alapuló értékelésben összegzi a jelenlegi ismereteket a két hatóanyag farmakológiai, farmakokinetikai, hatékonysági és biztonságossági jellemzőiről. Ilyen, szakirodalmon alapuló összefoglalás a jelen beadványtípus esetében megfelel a vonatkozó európai és magyar hatósági követelményeknek. Az informed consent beadvány a DK/H/0643/ /E01 folyamat dokumentációján alapul. Az ebben szereplő készítmény bioegyenértékűségét megfelelő biohasznosulási vizsgálatokkal igazolták. IV.2 Farmakokinetika IV.2.1 Irodalmi adatok Ramipril A ramipril a szájon át történő alkalmazást követően gyorsan felszívódik a gyomor-bélrendszerből, plazma csúcskoncentrációját 1 órán belül éri el. A vizeletből való visszamérés alapján a felszívódás mértéke legalább 56%, amit nem befolyásol jelentős mértékben a gyomor-béltraktusban lévő táplálék. Per os alkalmazást követően az aktív metabolit, a ramiprilát biohasznosulása 2,5 mg és 5 mg ramipril esetén 45%. A ramipril egyedüli aktív metabolitjának, a ramiprilátnak plazma-csúcskoncentrációja a ramipril bevételét követően 2-4 óra múlva alakul ki. A dinamikus egyensúlyi ramiprilát plazmakoncentráció a szokásos adagok napi egyszeri alkalmazása esetén nagyjából a kezelés negyedik napjára érhető el. A szérumban a ramipril fehérjekötődése kb. 73%, a ramipriláté kb. 56%. A ramipril majdnem teljesen ramipriláttá, és diketo-piperazinészterré, diketopiperazinsavvá valamint ramipril és ramiprilát-glukoronidokká metabolizálódik. A metabolitok kiürülése elsődlegesen a vesén keresztül történik. A ramiprilát plazmakoncentrációja polifázisos módon csökken. Az ACE-hoz való erős, telíthető kapcsolódása, és az enzimről történő lassú leválása miatt a ramiprilát elnyújtott terminális eliminációs fázist mutat igen alacsony koncentrációk mellett is. A ramipril ismételt, napi egyszeri adagolása mellett, a ramiprilát-koncentráció tényleges felezési ideje óra között volt 5-10 mg-os adagok esetén, míg az alacsonyabb, 1,25 19

20 - 2,5 mg-os dózisoknál ennél hosszabb időtartam. Ez a különbség az enzim telíthető ramiprilátkötő képességéből következik. Hidroklorotiazid Per os alkalmazást követően a hidroklorotiazidnak kb. 70%-a szívódik fel az emésztőrendszerből. A hidroklorotiazid plazma csúcskoncentrációja 1,5-5 órán belül alakul ki. A plazmában a hidroklorotiazid fehérjekötődése kb. 40% A hidroklorotiazid elhanyagolható mértékben metabolizálódik a májban. A hidroklorotiazid csaknem teljes mértékben (> 95%) változatlan formában a veséken keresztül eliminálódik; a per os alkalmazott egyszeri adag 50-70%-a 24 órán belül távozik. Az eliminációs felezési idő 5-6 óra. Ramipril és hidroklorotiazid Ramipril és hidroklorotiazid együttes alkalmazása nem befolyásolja a két hatóanyag biohasznosulását. A kombinált készítmény biológiailag a különálló összetevőket tartalmazó készítményekkel egyenértékűnek tekinthető. IV.2.2 Bioegyenértékűségi vizsgálat Az informed consent beadvány alapjául szolgáló készítmény bioegyenértékűségét a referens gyógyszerrel egy randomizált, egyszeri dózisú, keresztezett elrendezésű, éhomi vizsgálattal ellenőrizték. A teszt készítmény a Meramyl 5 mg/25 mg tabletta (Actavis Ltd.), a referens készítmény pedig a Delix 5 mg/25 mg tabletta (sanofi-aventis Deutchland GmbH, Németország) volt. LC/MS/MS analitikai módszert használtak. A vizsgálat során az alábbi farmakokinetikai paramétereket határozták meg a vizsgálati (teszt) és a referens készítmények esetében: ramipril és hidroklorotiazid: Cmax, AUC0-t és AUC0-, AUC0-t /AUC0-, Tmax, Kel és t1/2, ramiprilát: Cmax, AUC0-72 és Tmax. Az AUC és Cmax mérési adatokat logaritmikusan transzformálták, majd kiszámolták a teszt készítmény és a referencia készítmény kinetikai paramétereinek átlag-arányát, valamint azok 90%-os konfidencia intervallumát. A bioegyenértékűséget akkor tekintették igazoltnak, ha a konfidencia-intervallumok benne voltak a 80% - 125%- os elfogadási tartományban. 20

21 A ramiprilre vonatkozó eredmények: A hidroklorotiazidra vonatkozó eredmények: Értékelés: az AUC0-t, és Cmax esetében is a teszt és referencia átlag értékek aránya és azok 90%-os geometriai konfidencia intervalluma benne van az elfogadási tartományban, a 80%-125% intervallumban mind a ramipril, mind a HCT hatóanyag esetében. Ennek alapján a bioegyenértékűség bizonyítottnak tekinthető a vizsgált hatáserősség esetében. Biowaiver A Guideline on the Investigation of Bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/Corr*) fejezete alapján a vizsgálat eredménye kiterjeszthető a kisebb hatáserősségre (2.5/12.5 mg) is. IV.3 Farmakodinámia Ramipril A ramiprilát, a ramipril előanyag aktív metabolitja gátolja a dipeptidil-carboxi-peptidáz-i enzimet (szinonim elnevezések: angiotenzin konvertáló enzim; kinináz II) működését. Ez az enzim katalizálja a plazmában és a szövetekben az angiotenzin I átalakulását az aktív vasoconstrictor hatású angiotenzin II-vé, valamint gátolja az értágító hatású bradikinin lebontását. Az angiotenzin II csökkent mértékű képződése és a bradikinin lebomlásának gátlása vasodilatációt okoz. Mivel az angiotenzin II stimulálja az aldoszteron felszabadulást is, így a ramiprilát csökkenti az aldoszteron szekrécióját. 21

22 A ramipril alkalmazása a perifériás artériás rezisztencia kifejezett csökkenését idézi elő. Általában nem következnek be jelentős változások a vese plazma átáramlásában és a glomeruláris filtrációs rátában. Hypertoniás betegeknél történő alkalmazás esetén a ramipril a fekvő és álló helyzetben mért vérnyomás csökkenését idézi elő a szívritmus kompenzációs emelkedése nélkül. A vérnyomáscsökkentő hatás a legtöbb betegnél az egyszeri, szájon át történő adagolást követően 1-2 óra múlva jelentkezik. Per os adott egyszeri adag után a csúcshatás 3-6 óra múlva alakul ki. Egyszeri adag beadását követően a vérnyomáscsökkentő hatás általában 24 órán át fennmarad. A maximális vérnyomáscsökkenés folyamatos ramipril-kezelés esetén 3-4 hét után érzékelhető. A vérnyomáscsökkentő hatás igazoltan fennmarad hosszú távú, 2 éves, kezelés alatt is. A ramipril-kezelés hirtelen megszakítása nem vált ki hirtelen és túlzott kiugrást (rebound hatás) a vérnyomásban. Hidroklorotiazid A hidroklorotiazid egy tiazid diuretikum. A tiazid diuretikumok vérnyomáscsökkentő hatásának mechanizmusa nem teljesen ismert. Gátolja a distalis tubulusokban a nátrium és a klorid visszaszívását. Ezeknek az ionoknak a vesén keresztüli fokozott kiválasztása fokozott vizeletürítéssel jár (a víz ozmotikus kötődése miatt). A kálium- és magnézium kiválasztás növekszik, a húgysav kiválasztás csökken. A hidroklorotiazid vérnyomáscsökkentő mechanizmusának oka lehet: a megváltozott nátrium-egyensúly, az extracelluláris víz- és plazmatérfogat csökkenése, a megváltozott renalis vascularis ellenállás és a noradrenalinra, illetve angiotenzin II-re adott csökkent válasz. Hidroklorotiazid alkalmazásakor a vizeletürítés 2 órán belül megindul, a csúcshatást nagyjából 4 óra múlva éri el, a hatás kb órán át fennmarad. Az antihypertensiv hatás 3-4 nap múlva jelentkezik és a kezelés felfüggesztése után akár egy hétig is fennmarad. A vérnyomáscsökkentő hatást kíséri még a filtrációs frakció, a vese vascularis rezisztenciájának és a plazma renin aktivitásának enyhe emelkedése. A ramipril-hidroklorotiazid kombináció alkalmazása Klinikai vizsgálatokban a kombináció nagyobb csökkenést eredményezett a vérnyomásban, mint a külön alkalmazott egyes összetevők. Feltételezhetően a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlása révén, a ramipril és hidroklorotiazid együttes alkalmazása visszafordítja az ilyen típusú diuretikumok által előidézett káliumvesztést. Az ACE-gátló és a tiazid diuretikum szinergista hatást eredményez, és csökkenti az önállóan alkalmazott diuretikumnál fennálló hypokalaemia veszélyét is. 22

23 IV.4 Klinikai hatásosság Klinikai hatásosságot igazoló saját vizsgálat nem történt, ami a jelen informed consent beadvány esetén elfogadható, a szakirodalmi áttekintés elegendő. IV.5 Klinikai biztonságosság A készítmény biztonságos alkalmazását publikált klinikai vizsgálati adatok támasztják alá. A jelen informed consent beadvány esetén a szakirodalmi áttekintés elegendő. A ramipril/hidroklorotiazid biztonságossági profilja alapján mellékhatásként többek között a fokozott diurézis által előidézett hypotensio és/vagy folyadékhiány szerepel. A ramipril hatóanyag perzisztáló száraz köhögést idézhet elő, míg a hidroklorotiazid hatóanyag a glükóz, lipid- és húgysav metabolizmus romlását okozhatja. A két hatóanyag ellentétes hatást gyakorol a plazma káliumszintjére. A súlyos mellékhatások között szerepel az angiooedema, az anafilaxiás reakció, vese- vagy májkárosodás, pancreatitis, súlyos bőrreakciók, valamint neutropenia/agranulocytosis. IV.6 Kockázatkezelési terv A farmakovigilanciai rendszer törzsdokumentációja tartalmazza azoknak a rendszereknek és folyamatoknak a részleteit, amelyeket Gentian Generics Limited a rutin farmakovigilanciai tevékenységek biztosítása érdekében fenntart. A ramipril/hidroklorotiazid kombinációra vonatkozóan jelenleg nincsenek érvényben speciális ajánlások, ezért a rutin farmakovigilanciai tevékenységek aktuálisan elégségesnek tarthatók. Az azonosított fontos gyógyszerbiztonsági aggályok, amelyekre vonatkozóan a rutin farmakovigilanciai tevékenységek elégségesnek tarthatók, az alábbiakban kerülnek felsorolásra. A gyógyszerbiztonsági aggályok összefoglalása Alkalmazása vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Alkalmazása májkárosodásban szenvedő betegeknél. Alkalmazása időseknél Alkalmazása terhesség és szoptatás alatt. Fontos azonosított kockázatok Hypotonia kockázata. Angiooedema. Anafilaxiás reakciók. Hyperkalaemia. Hypercalcaemia. Neutropenia/agranulocytosis. Köhögés. 23

24 Fontos lehetséges kockázatok Hiányzó információ Akut myopia és zártzugú glaucoma. Anyagcsere és endokrin hatások. Gyógyszerkölcsönhatások. Hatásosság hiánya etnikai különbségek miatt. Alkalmazása gyermekeknél. A Farmakovigilancia Tervben szereplő az engedélyezést követően folyamatban lévő és tervezett további vizsgálatok és nem szükségesek. Az engedélyezést követő a hatékonyságra vonatkozó fejlesztési terv összefoglalása Nincs ilyen és nem szükséges. A kockázatcsökkentő intézkedések összefoglaló táblázata Gyógyszerbiztonsági aggály Alkalmazása vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Alkalmazása májkárosodásban szenvedő betegeknél. Alkalmazása időseknél Alkalmazása terhesség és szoptatás alatt Hypotonia kockázata Angiooedema Fontos azonosított kockázatok Rutin kockázatcsökkentő intézkedések megtalálható az alkalmazási előírás 4.2, 4.3, 4.4 és 5.2 pontjában megtalálható az alkalmazási előírás 4.2, 4.3, 4.4 és 5.2 pontjában megtalálható az alkalmazási előírás 4.2 és 4.4 pontjában megtalálható az alkalmazási előírás 4.3, 4.4 és 4.6 pontjában megtalálható az alkalmazási előírás 4.2, 4.3, 4.4, 4.5 és 4.8 pontjában Kiegészítő kockázatcsökkentő intézkedések 24

25 Anafilaxiás reakciók Hyperkalaemia Hypercalcaemia Neutropenia/agranulocytosis Köhögés Akut myopia és zártzugú glaucoma Anyagcsere és endokrin hatások Gyógyszerkölcsönhatások Fontos lehetséges kockázatok Gyógyszerbiztonsági aggály Hatásosság hiánya etnikai különbségek miatt megtalálható az alkalmazási előírás 4.3, 4.4 és 4.8 pontjában megtalálható az alkalmazási előírás 4.3, 4.4, 4.5 és 4.8 pontjában megtalálható az alkalmazási előírás 4.4, 4.5 és 4.8 pontjában megtalálható az alkalmazási előírás 4.4, 4.5 és 4.8 pontjában megtalálható az alkalmazási előírás 4.4, 4.5 és 4.8 pontjában megtalálható az alkalmazási előírás 4.4 és 4.8 pontjában megtalálható az alkalmazási előírás 4.4 és 4.8 pontjában megtalálható az alkalmazási előírás 4.4 és 4.8 pontjában megtalálható az alkalmazási előírás 4.5 pontjában Rutin kockázatcsökkentő intézkedések megtalálható az alkalmazási előírás 4.4 pontjában Kiegészítő kockázatcsökkentő intézkedések 25

26 Gyógyszerbiztonsági aggály Alkalmazása gyermekeknél Hiányzó információk Rutin kockázatcsökkentő intézkedések 1) Az információ az alkalmazási előírás 4.2 pontjában található 2) Monitorozási listára helyezés a szignál-menedzsment részeként Kiegészítő kockázatcsökkentő intézkedések IV.7 A klinikai szempontok megbeszélése A jelen informed consent beadvány a Meramyl HCT DK/H/0643/ /E01 folyamat dokumentációján alapul. A két hatóanyag farmakológiai, kinetikai, hatékonysági és biztonságossági tulajdonságai jól ismertek, így a hatóanyagok jellemzésére vonatkozó szakirodalmi összefoglaló elfogadható. Klinikai szempontból a forgalomba hozatali engedély a kérelmezett készítményre megadható. 26

27 V. VÉGSŐ KÖVETKEZTETÉS, A TERÁPIÁS ELŐNY/HÁTRÁNY ÉRTÉKELÉSE ÉS JAVASLAT V.1 Összefoglalás A beadvány a ramipril/hidroklorotiazid két hatáserősség-kombinációjának készítménye. Alapja a Meramyl HCT 2,5 mg/12,5 mg és 5 mg/25 mg tabletták korábban eredményesen lezárult közösségi DK/H/0643/ /E01 folyamat dokumentációja ( informed consent ). Az ebben szereplő és forgalomban lévő referens készítmény bioegyenértékűségét bizonyították. A kért javallat: hypertonia kezelése. A fix dózisú kombináció azon betegek számára javallott, akiknek vérnyomása csak ramiprillel vagy csak hidroklorotiaziddal nem állítható be megfelelően. A benyújtott dokumentáció formailag megfelelő és tudományosan alátámasztott. A készítmény minősége megfelelő. Nem-klinikai vagy klinikai kétségek nem merültek fel. A két hatóanyagra, valamint kombinációikra vonatkozó nagy mennyiségű klinikai tapasztalat bizonyítja a gyógyszer terápiás értékét. A terápiás előny/hátrány értékelése ennél fogva pozitív. V.2 Osztályozás Kizárólag orvosi vényre kiadható gyógyszer. V.3 Betegtájékoztató és konzultáció betegek célcsoportjaival A betegtájékoztató és a címke szövege egyeztetésre került a betegek célcsoportjának képviselőivel az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek címkéjéről és betegtájékoztatójáról szóló 30/2005. (VIII. 2.) EüM rendelet 3. (4) bekezdése előírásai szerint. 27

28

29 Ramipril HCT Gentian Generic VI. Módosítások: az eredeti eljárás lezárása után tett lépések, amelyek érintik a szövegét Ez a modul az eredeti eljárás befejezése után tett lépésekre vonatkozó információkat tartalmazza. Tárgy Iktatószám A termékinformációt érinti: Az eljárás megkezdésének kelte Az eljárás befejezésének kelte Engedélyezve vagy elutasítva Értékelő jelentés csatolva: