1. Alapelvek Ph.Hg.VIII. Ph.Eur ALAPELVEK

Átírás

1 1. Alapelvek Ph.Hg.VIII. Ph.Eur ALAPELVEK 04/2012: ÁLTALÁNOS TUDNIVALÓK Az Alapelvek az Európai Gyógyszerkönyv valamennyi cikkelyére és fejezetére érvényesek. Az Európai Gyógyszerkönyv hivatalos szövege angolul és franciául jelenik meg, de az Európai Gyógyszerkönyvi Egyezményt aláíró országok más nyelvre is lefordíthatják. Kétséges vagy vitás esetekben kizárólag az angol és a francia változat a mérvadó. Az Európai Gyógyszerkönyv szövegeiben a jelző nélkül álló Gyógyszerkönyv szó az Európai Gyógyszerkönyvet jelenti. Az Európai Gyógyszerkönyv jelölésére a Ph. Eur. hivatalos rövidítés használható. Valamely cikkely címének vagy alcímének használata azt a tényt is magában foglalja, hogy a szóban forgó terméknek meg kell felelnie a vonatkozó cikkely követelményeinek. Amikor a Gyógyszerkönyv valamely szövegben cikkelyekre hivatkozik, a cikkely címe és sorszáma dőlt betűkkel szedett. A gyógyszerkészítményeknek teljes felhasználhatósági időtartamuk alatt, azaz lejárati idejük végéig, meg kell felelniük a cikkely követelményeinek; az illetékes hatóság a kinyitott vagy felbontott gyógyszerkészítményekre vonatkozó, külön lejárati időt és/vagy specifikációt is megállapíthat. Az egyéb cikkelyek tárgyát képező termékeknek felhasználásuk során kell megfelelniük. A felhasználhatósági időtartamot, valamint azt az időpontot, amelytől ezt az időtartamot számítani kell, az illetékes hatóság határozza meg, ill. hagyja jóvá a stabilitási vizsgálatok kísérleti eredményeinek ismeretében. Ha az Alapelvekben vagy a cikkelyekben nincs más utalás, a cikkelyekben közöltek kötelező erejű követelményeket képeznek. Az általános fejezetek akkor válnak kötelezővé, amikor egy cikkely hivatkozik rájuk, kivéve, ha a hivatkozás utal arra, hogy a szöveg idézésének célja nem annak kötelező erejűvé tétele, hanem csak tájékoztatás. A cikkelyekben leírt hatóanyagok, segédanyagok, gyógy-szerkészítmények és egyéb termékek mind ember-, mind állatgyógyászati célra használhatók (kivéve, ha használatukat kifejezetten az egyik területre korlátozzák), és csak akkor tekinthetők gyógyszerkönyvi minőségűnek, ha a cikkelyekben előírt valamennyi követelménynek megfelelnek. Ez nem jelenti azt, hogy egy cikkely összes vizsgálatának elvégzése szükségszerű előfeltétele annak, hogy a gyártó a termék felszabadítása előtt megállapítsa a Gyógyszerkönyvnek való megfelelést. A gyártó közvetett adatokból pl. a gyártási eljárás validálási vizsgálataiból és a gyártásközi ellenőrzésekből is megbizonyosodhat a termék gyógyszerkönyvi minőségéről. A Gyógyszerkönyvnek való megfelelés szükségessége tehát nem zárja ki eleve a gyártási paramétereken alapuló ún. paraméteres gyártási tétel felszabadítást, ha ezt az illetékes hatóságok adott körülmények között megfelelőnek ítélik. A Gyógyszerkönyvben előírt tartalmi meghatározások és egyéb vizsgálatok képezik azokat a hivatalos módszereket, amelyeken a Gyógyszerkönyv követelményei alapulnak. Az illetékes hatóság jóváhagyásával más vizsgálati módszerek is alkalmazhatók az ellenőrzésben, feltéve, ha ezen módszerek alapján egyértelműen eldönthető, hogy a hivatalos módszerek alkalmazása esetén teljesülnének-e a cikkely követelményei. Kétes vagy vitás esetben kizárólag a Gyógyszerkönyv vizsgálati módszerei mérvadók. Egyes, a Gyógyszerkönyvben hivatalos anyagok, különböző felhasználási célnak megfelelően különböző minőségfokozatban fordulhatnak elő. Ha a cikkely nem rendelkezik másként, a benne foglalt követelmények az anyag összes minőségi fokozatára vonatkoznak. Tájékoztatás céljából néhány cikkelyhez, különösen a segédanyagokéhoz, az anyag felhasználása szempontjából

2 1. Alapelvek Ph.Hg.VIII. Ph.Eur lényeges sajátságokat tartalmazó lista csatlakozik. A cikkely szintén tájékoztatás végett esetleg egy vagy több ilyen lényeges sajátság vizsgálatára alkalmas módszert is megad. Minőségügyi rendszerek. A cikkelyek által megjelenített minőségi standardok csak abban az esetben érvényesek, ha a kérdéses cikkelyek tárgyát képező termékeket megfelelő minőségügyi rendszer keretében állítják elő. Általános cikkelyek. Az egyedi cikkelyekben sze-rep-lő anyagokkal és készítményekkel szemben követelmény, hogy megfeleljenek a rájuk vonatkoztatható általános cikkelyek követelményeinek is. Az egyedi cikkelyekben általában nem található utalás az alkalmazandó általános cikkelyekre. Az általános cikkelyek minden olyan anyagra és készítményre vonatkoznak, amelyek az általános cikkely Definíció részében leírtaknak megfelelnek, kivéve, ha az általános cikkely bevezető része (preambuluma) például a Gyógyszerkönyvben egyedi cikkellyel rendelkező anyagokra és készítményekre korlátozza alkalmazásukat. A gyógyszerformákkal foglalkozó általános cikkelyek minden olyan készítményre vonatkoznak, amelyek az ott meghatározott típusokhoz tartoznak. Ezek nem szükségszerűen tartalmazzák az egyedi készítményekre vonatkozó összes követelményt, az illetékes hatóság azonban az általános cikkelyben foglaltakon túlmenően további követelményeket is előírhat. Az általános és egyedi cikkelyek kiegészítik egymást. Amennyiben egy általános cikkely rendelkezései nem érvényesek egy adott termékre, akkor ezt az egyedi cikkely egyértelműen közli. A gyógyszerkönyvi módszerek validálása. A cikkelyekben és általános fejezetekben szereplő vizsgálati módszereket az elfogadott tudományos gyakorlattal és az analitikai validálásokra vonatkozó aktuális ajánlásokkal összhangban validálták. A vizsgálatokat, hacsak az adott általános fejezetben vagy a cikkelyben nincs más előírás, az analitikusnak nem szükséges validálnia. Hagyományos kifejezések. Az illetékes hatóság azt a nemzeti, nemzetek feletti vagy nemzetközi testületet, ill. szervezetet jelenti, amely az adott kérdésben döntéshozói hatalommal rendelkezik. Ilyenek lehetnek pl. a nemzeti gyógyszerkönyvi hatóság, a gyógyszerengedélyező hatóságok vagy a hivatalos gyógyszerellenőrző laboratóriumok. Az indokolt és engedélyezett esetek kivételével kifejezés azt jelenti, hogy a készítménynek meg kell felelnie a követelményeknek, hacsak az illetékes hatóság egyedi, megindokolt esetben nem engedélyezi a követelmény módosítását vagy nem ad felmentést az alól. Egyes cikkelyekben vagy egyéb gyógyszerkönyvi szövegekben az alkalmas vagy megfelelő kifejezés használatos bizonyos reagensek, mikroorganizmusok, vizsgálati módszerek, stb. megjelölésére. Ha a cikkely nem közli az alkalmassági kritériumokat, az alkalmasságot az illetékes hatóság számára bizonyítani kell. Gyógyszer. Gyógyszernek nevezünk a) minden olyan anyagot vagy azok keverékét, melyről azt közlik, hogy rendelkezik az emberek és/vagy állatok betegségeinek kezelésére vagy megelőzésére alkalmas tulajdonságokkal b) minden olyan anyagot vagy azok keverékét, amelyet embereknek és/vagy állatoknak azzal a céllal adhatnak, hogy farmakológiai, immunológiai vagy metabolikus hatása által helyreállítsa, javítsa vagy módosítsa azok élettani folyamatait, vagy, hogy az orvosi diagnózist lehetővé tegye. Hatóanyag. Hatóanyagnak nevezünk minden anyagot, amelyet gyógyszer előállítására szánnak, és amely ily módon felhasználva a gyógyszer hatékony (aktív) alkotórésze lesz. Ezen anyagokat farmakológiai vagy egyéb közvetlen hatás kifejtésére használják a betegségek diagnosztizálásában, gyógyításában, enyhítésében, kezelésében, illetve megelőzésében, vagy annak érdekében, hogy a szervezetet és annak működését befolyásolják. Segédanyag. A hatóanyag kivételével a gyógyszer valamennyi összetevőjét segédanyagnak nevezzük. Így például segédanyagok az adjuvánsok, a stabilizáló szerek, a mikrobiológiai tartósítószerek, a hígító anyagok, az antioxidánsok.

3 1. Alapelvek Ph.Hg.VIII. Ph.Eur Kölcsönösen felcserélhető módszerek. Néhány általános fejezetben utalás található arra, hogy a kérdéses szöveget egyeztették a Japán és/vagy az Amerikai Gyógyszerkönyv megfelelő szövegeivel, és ezek a szövegek kölcsönösen felcserélhetők. Ez azt jelenti, hogy az anyag vagy készítmény akkor is megfelel az Európai Gyógyszerkönyv követelményeinek, ha a vizsgálatokat a nevezett gyógyszerkönyvek vizsgálati módszerével végeztük. Bármely kétség vagy vita felmerülése esetén egyedül az Európai Gyógyszerkönyv a mérvadó. Szabályozó dokumentumokra történő utalások. A cikkelyek és általános fejezetek hivatkozhatnak a gyógyszerhatóságok által kiadott dokumentumokra, például az Európai Unió irányelveire és útmutatásaira. Ezek a hivatkozások a Gyógyszerkönyv felhasználói számára tájékoztatásként szolgálnak. Az ilyen utalások nem változtatják meg a hivatkozott dokumentum státuszát, amely egyaránt lehet kötelező vagy útmutató jellegű AZ ÁLTALÁNOS FEJEZETEKRE ÉS A CIKKELYEKRE VONATKOZÓ EGYÉB RENDELKEZÉSEK Mennyiségek. A számszerű határértékekhez kötött vizsgálatokhoz és a tartalmi meghatározásokhoz előírt anyag mennyisége közelítő értéknek tekintendő. A ténylegesen felhasznált anyagot, amelynek mennyisége legfeljebb 10 százalékkal térhet el a megadottól, pontosan kell tömeg vagy térfogat szerint bemérni, és az eredményt erre a pontos bemérésre kell kiszámolni. Olyan vizsgálatok esetén, amelyekben nincs előírt számszerű határérték, hanem csak az azonos körülmények között vizsgált összehasonlító anyag viselkedéséhez viszonyítunk, a megadott anyagmennyiséget kell bemérni. A reagenseket az előírt mennyiségben kell alkalmazni. Az anyagmennyiségeket a jelzett pontosságnak megfelelően kell bemérni. Tömegméréskor a pontosság ±5 egység az utolsó megadott számjegy után (pl. 0,25 g-ot 0,245 és 0,255 g közé esőnek kell tekinteni). Térfogatméréskor, ha a tizedesvessző utáni számjegy nulla vagy a szám tizedesvessző utáni része nullára végződik (pl. 10,0 vagy 0,50 ml), a térfogatot célszerűen kétjelű hasas pipettával, mérőlombikkal vagy bürettával kell mérni; egyébként mérőhengert vagy osztott pipettát használhatunk. A mikroliterben megadott térfogatokat mikropipettával vagy mikrofecskendővel mérjük be. Előfordul, hogy egyes esetekben az előiratban megadott mennyiségek pontossága nem felel meg a követelményben megadott értékes számjegyek számának. Ilyen esetben mind a tömeg-, mind a térfogatmérést kielégítően megnövelt pontossággal kell végezni. Készülékek és eljárások. A térfogatmérő üvegeszközöknek a vonatkozó Nemzetközi Szabvány A osztályú követelményeinek kell megfelelniük; ez utóbbiakat a Nemzetközi Szabványügyi Szervezet (International Organization for Standardization, ISO) állapítja meg. Ha más előírás nincs, az analitikai vizsgálatokat C hőmérsékleten kell elvégezni. Az összehasonlító vizsgálatokhoz hacsak más előírás nincs színtelen, átlátszó és semleges üvegből készült, lapos aljú, egyforma kémcsöveket használunk; az előírt folyadéktérfogatokat 16 mm belső átmérőjű kémcsövekre adják meg. Nagyobb belső átmérőjű kémcsövek is használhatók, ekkor azonban a folyadéktérfogatot arányosan meg kell növelni (2.1.5). Az összehasonlítandó folyadékok azonos térfogatait fehér vagy szükség esetén fekete alap felett, felülnézetben vizsgáljuk. A vizsgálatot szórt fényben végezzük. Ha egy vizsgálat vagy tartalmi meghatározás során indikátort kell alkalmaznunk, az oldószert az előírt indikátorra nézve előzetesen semlegesítenünk kell, hacsak üres kísérletet nem írtak elő. Vízfürdő. A vízfürdő kifejezés, hacsak más hőfokú víz nincs előírva, forrásban lévő vizet jelent. A melegítésnek más módja is lehetséges, feltéve, hogy a hőmérséklet megközelíti, de nem haladja meg a 100 C-ot vagy az előírt hőmérsékletet. Szárítás és izzítás tömegállandóságig. A tömeg-állandóságig szárítunk és a tömegállandóságig izzítunk kifejezések azt jelentik, hogy két, egymást kö-vető mérés

4 1. Alapelvek Ph.Hg.VIII. Ph.Eur eredménye legfeljebb 0,5 mg-mal különbözhet egymástól. A második mérés előtt az anyagot tovább szárítjuk vagy izzítjuk; ennek időtartama a visszamaradó anyag minőségétől és mennyiségétől függ. Ha a szárítási művelet leírásában az exszikkátorban vagy vákuumban kifejezés szerepel, azt a Szárítási veszteség (2.2.32) című fejezetben leírt módon végezzük. Reagensek. A Gyógyszerkönyvben leírt analitikai eljárások megfelelő elvégzése és az eredmények megbízhatósága részben a felhasznált reagensek minőségétől függ. A reagenseket a 4. általános fejezet írja le. Kizárólag analitikai tisztaságú reagensek használhatók; néhány reagens esetében a reagens alkalmasságának megállapítására vizsgálatokat írnak elő. Oldószerek. Ahol az oldószer neve nem szerepel, ott az oldat kifejezés vizes oldatot jelent. Ha a gyógyszerkönyvi analitikai eljárásokhoz vagy reagensek készítéséhez víz használatát írják elő, akkor azon a Tisztított víz (0008) cikkelynek megfelelő minőségű vizet kell érteni, figyelembe véve, hogy bizonyos esetekben a bakteriális endotoxinvizsgálat (Letöltetlen tisztított víz) és a mikrobiológiai szennyezésvizsgálat (Letöltött tisztított víz) követelményeinek való megfelelés nem lényeges. A desztillált víz kifejezés desztillálással tisztított vizet jelent. A külön megjelölés nélküli etanol kifejezés vízmentes etanolt jelent. A külön megjelölés nélküli alkohol kifejezés 96 %V/V-os etanolt jelent. Az etanol egyéb hígításait az etanol vagy alkohol kifejezés után a megfelelő etanol (C 2 H 5 O) térfogatszázalék adat jelöli. A koncentráció kifejezése. A koncentráció megjelölésére utaló százalék kifejezés (illetve %- jel) az alábbi két lehetőség valamelyikét jelenti: %m/m (tömegszázalék) az anyag grammjainak szá-ma 100 gramm végtermékben, %V/V (térfogatszázalék) az anyag ml-einek száma 100 ml végtermékben. A milliomodrész ( parts per million ill. ppm ) kifejezés, ha más előírás nincs, tömeg/tömeg arányra utal. Hőmérséklet. Ha valamely analitikai eljárás előiratában a hőmérséklet számérték nélkül szerepel, akkor az általános kifejezések a következőket jelentik: mélyhűtőben: 15 C alatt hűtőszekrényben: 2 8 C hideg vagy hűvös helyen: 8 15 C szobahőmérsékleten: C 1.3. ÁLTALÁNOS FEJEZETEK Gyógyszeres tartályok. A gyógyszeres tartályokhoz használatos anyagokat a 3.1. általános fejezet írja le. Az egyes anyagokra, különösen a műanyagokra használt általános nevek mindegyike egész sor olyan terméket jelöl, amelyek nemcsak a fő alkotórész sajátságaiban, hanem az adalékanyagokat tekintve is különböznek egymástól. A vizsgálati módszerek és a határértékek az összetételtől függnek, és így csak azon anyagokra alkalmazhatók, amelyeknek összetétele megfelel a követelmények bevezető részében megadottaknak. Az ettől eltérő összetételű anyagok használatát, a rájuk vonatkozó vizsgálati módszerekkel és határértékkel együtt, az illetékes hatóság engedélyezheti. A tartályokra vonatkozó követelményeket a 3.2. általános fejezet úgy fogalmazza meg, hogy azok az adott csoportba tartozó tartályokra általánosan alkalmazhatók. A beszerezhető tartályok sokfélesége és a további fejlődés miatt viszont az adott követelmények közzététele indokolt esetben nem zárja ki olyan tartályok felhasználását, amelyek más előírásoknak felelnek meg, ha ehhez az illetékes hatóság hozzájárul.

5 1. Alapelvek Ph.Hg.VIII. Ph.Eur A Gyógyszerkönyv cikkelyei a tartályokat illetően utalhatnak a 3.2. fejezetben található definíciókra és specifikációkra. A gyógyszerformák általános cikkelyei a Definíció ill. az Előállítás címszó alatt írhatják elő bizonyos típusú tartályok használatát, bizonyos egyéb cikkelyek pedig az Eltartás címszó alatt jelzik a hasz-nálatra javasolt tartálytípust CIKKELYEK CÍM A cikkelyek főcíme az Európai Gyógyszerkönyvben a termék angol, ill. francia neve, ez alatt szerepel alcímként a latin név. (A VIII. Magyar Gyógyszerkönyvben a cikkelyek főcíme a latin, alcíme pedig a magyar név a szerk.) RELATÍV ATOMTÖMEG ÉS RELATÍV MOLEKULATÖMEG A relatív atomtömeg (A r ) vagy a relatív molekulatömeg (M r ) minden cikkely elején megtalálható, ahol az indokolt. A relatív atomtömeg és molekulatömeg, valamint az összegképlet és szerkezeti képlet nem jelent analitikai követelményt. CHEMICAL ABSTRACT SERVICE (CAS) REGISZTRÁCIÓS SZÁM A CAS Regisztrációs Számok adott esetben tájékoztatásként vannak feltüntetve, hogy a felhasználónak lehetővé tegyék a hasznos információk kényelmes elérését. A CAS Regisztrációs Szám (CAS Registry Number ) az Amerikai Vegyészeti Társaság (American Chemical Society) bejegyzett védjegye. DEFINÍCIÓ A Definíció címszó alatt a cikkely tárgyát képező gyógy-szeranyag, gyógyszerkészítmény, ill. egyéb termék hivatalos meghatározása található. Tartalmi határértékek. Ha a cikkely tartalmi határértékeket ír elő, akkor ezek a Tartalmi meghatározás cím alatt előírt módszerrel kapott értékre vonatkoznak. Növényi drogok. A növényi drogok cikkelyeiben a definíció például azt is jelzi, hogy az egész drog, vagy pedig annak porított formája képezi a cikkely tárgyát; ha a cikkely a drognak több formájára, például mind az egész drogra, mind a porítottra vonatkozik, a definíció ezt is rögzíti. ELŐÁLLÍTÁS Az Előállítás cím alatt közölt előírások a gyártási folyamatok bizonyos szempontjaira kívánják a figyelmet felhívni, de nem feltétlenül terjednek ki minden részletre. Ezek hacsak nincs más előírás kötelező követelmények a gyártó számára, és vonatkozhat nak például a kiindulási anyagokra, magára a gyártási folyamatra, annak validálására és ellenőrzésére, a gyártásközi ellenőrzésre vagy a végtermék vizsgálatára, melyet a gyártó felszabadítás előtt akár kiválasztott tételekkel, akár minden egyes gyártási tétellel köteles elvégezni. Ezen előírások betartását független analitikus a végtermékből vett minta alapján nem feltétlenül igazolhatja. Az illetékes hatóság pél-dául a gyártótól kapott adatok értékelésével, a gyártás ellenőrzésével vagy a megfelelő minták vizsgálatával állapíthatja meg, hogy követték-e az utasításokat. Amennyiben az Előállítás rész hiányzik, abból még nem következik, hogy az előzőekben vázolt szempon-tok figyelmen kívül hagyhatók.

6 1. Alapelvek Ph.Hg.VIII. Ph.Eur A vakcinatörzs és a vakcina összetételének kiválasztása. Egy adott cikkely Előállítás része definiálhatja a vakcinatörzset vagy a vakcina összetételét. Az ezen sajátságok igazolására szolgáló módszerek, hacsak nincs más előírás, az alkalmas módszerek példáiként szerepelnek és tájékoztatásul szolgálnak. Az illetékes hatóság hozzájárulásával más vizsgálati módszerek is használhatók, anélkül, hogy a cikkelyben megadott módszerre keresztvalidálást kellene végezni. SAJÁTSÁGOK A Sajátságok cím alatt leírtakat nem kell szigorúan értelmezni, és azok nem tekintendők vizsgálati követelményeknek. Oldékonyság. A Sajátságok címszó alatt az oldékonyság jellemzésére használt kifejezések C közötti hőmérsékletre vonatkoznak és jelentésük a következő: Kifejezés 1 g oldott anyagra vonatkoztatott megközelítő oldószertérfogat milliliterben Nagyon bőségesen oldódik <1 Bőségesen oldódik 1 10 Oldódik Mérsékelten oldódik Kevéssé oldódik Alig oldódik Gyakorlatilag nem oldódik > A részben oldódik kifejezés rendszerint olyan keverék leírásában szerepel, amelynek csak egyes alkotórészei oldódnak. Az elegyedik kifejezés olyan folyadékra vonatkozik, amely minden arányban elegyedik a megadott oldószerrel. AZONOSÍTÁS A vizsgálatok célja. Az Azonosítás címszó alatt leírtak nem a termék kémiai szerkezetének vagy összetételének maradéktalan igazolására szolgálnak, hanem arra, hogy elfogadható biztonsággal megerősítsék, hogy a termék megegyezik azzal, amit a címke feltüntet. Első és második azonosítások. Egyes cikkelyekben az azonosítás Első azonosítás és Második azonosítás címen két részre oszlik. Az első azonosítást képező vizsgálat(ok) minden esetben alkalmazható(k) a termék azonosítására. A második azonosítást képező vizsgálat(ok) gyógyszertárakban alkalmazható(k) azonosításra, olyan esetekben, amikor igazolható, hogy az anyag, ill. készítmény egyértelműen olyan gyártási tételből származik, amelyről bizonylat igazolja, hogy megfelel a cikkely összes többi követelményének. Egyes cikkelyek az azonosítási vizsgálatok két vagy több egyenértékű és egymástól függetlenül alkalmaz-ható kombinációját írják elő az első azonosítás céljára. Ezen kombinációk közül egy vagy több rendszerint utalást tartalmaz a cikkely Vizsgálat című részében található valamelyik vizsgálatra. Ez felhasználható az azonosítást és az előírt vizsgálatokat egyaránt elvégző analitikus munkájának egyszerűsítésére. Például az azonosítási vizsgálatok egyik kombinációja egy Enantiomer tisztaság vizsgálatra hivatkozik, míg a má-sik egy Fajlagos optikai forgatóképesség vizsgálatra. A két vizsgálat célja ugyanaz, nevezetesen a meg-felelő enantiomer jelenlétének megerősítése. Porított növényi drogok. A növényi drogok cikkelyei tartalmazhatják a porított drog sematikus rajzát. Ezek a rajzok a megfelelő azonosítási vizsgálatban található leírást egészítik ki.

7 1. Alapelvek Ph.Hg.VIII. Ph.Eur VIZSGÁLATOK ÉS TARTALMI MEGHATÁROZÁSOK A vizsgálatok célja. A követelmények nem terjednek ki valamennyi lehetséges szennyező figyelembevételére. Nem engedhető meg például olyan szennyező jelenléte, amely az előírt vizsgálati módszerekkel ugyan nem mutatható ki, de a józan felfogás és a jó gyógyszerészi gyakorlat megköveteli kizárását. Lásd még a Szennyezők címszó alatt leírtakat. Számolás. Ha valamilyen vizsgálat vagy tartalmi meghatározás eredményét szárított vagy vízmentes anyag-ra, ill. egyéb megadott alapra vonatkoztatva kell kiszámolni, akkor a szárítási veszteség, a víztartalom vagy egyéb jellemzők meghatározását a cikkelyben előírt megfelelő vizsgálati módszer szerint kell elvégezni. A szárított anyagra vagy vízmentes anyagra kifejezéseket, az eredmény után, zárójelben kell feltüntetni. Határértékek. Az előírt határértékek az általános analitikai gyakorlat során nyerhető adatokon alapulnak; figyelembe véve a szokványos analitikai hibákat, a gyártási folyamat elfogadható ingadozásait, valamint a megengedhető mértékű bomlást. Az előírt határértékeken túli engedmények nem tehetők, ha azt kívánjuk megállapítani, hogy a vizsgált termék megfelel-e a kérdéses cikkely követelményeinek. Annak megállapítására, hogy egy anyag megfelel-e valamilyen számszerű határértéknek, a vizsgálat vagy meghatározás kiszámolt eredményét mindenek-előtt a követelményben megadott számérték utolsó értékes számjegyéig kerekítjük, amennyiben más előírás nincs. Ha az első elhagyandó számjegy 5 vagy 5-nél nagyobb szám, az utolsó számjegyet eggyel megnöveljük, ha viszont az első elhagyandó szám 5-nél kisebb, az utolsó számjegyet változatlanul hagyjuk. A szennyezők megengedett határértékének jelölése. A rokon vegyületekre vonatkozó elfogadási követelmények kifejeződése az egyedi cikkelyekben vagy a csúcs alatti területek összehasonlításával (összehasonlításon alapuló vizsgálat), vagy számszerű érték megadásával történik. Az összehasonlításon alapuló vizsgálatoknál a megengedett szennyező, ill. a szennyezők összegének megadott megközelítő mennyisége, melyet zárójelben jelölnek, csak tájékoztató jellegű. Az elfogadás ill. elutasítás alapja az előírt vizsgálat követelményeinek való megfelelés vagy meg nem felelés. Ha valamilyen megnevezett szennyező kimutatásához nincs előírva a szennyező referenciaanyagának használata, a szennyező mennyisége ha nincs más előírás a cikkelyben megadott összehasonlító oldat készítéséhez használt anyag névleges koncentrációjában fejezhető ki. Növényi drogok. Növényi drogok esetében ha a cikkelyben nincs más rendelkezés a szulfáthamut, az összes hamut, a vízben oldódó részt, az alkoholban oldódó részt, a víztartalmat, az illóolaj-tartalmat és a hatóanyag mennyiségét a külön szárításnak alá nem vetett drogra vonatkoztatva számoljuk. Egyenértéktömeg. Ahol az egyenértéktömeg meg van adva, ott gyógyszerkönyvi célokra csakis ezt szabad alkalmazni az eredmények kiszámolásához. Táptalajok. A cikkelyekben és általános fejezetekben leírt táptalajokat az adott célra megfelelőnek találták. Ugyanakkor a táptalajok összetevői, különösen a biológiai eredetűek, változó minőségűek lehetnek, így az optimális teljesítőképesség érdekében szükségessé válhat egyes összetevők koncentrációjának módosítása, különösképpen a következőké: peptonok, illetve hús- vagy élesztőkivonatok, tápértékük figyelembevételével; tompító anyagok; epesók, epekivonat, dezoxikolát és festékek, szelektivitásuk alapján; antibiotikumok, aktivitásuk alapján. ELTARTÁS

8 1. Alapelvek Ph.Hg.VIII. Ph.Eur Az Eltartás címszó alatt található információk és ajánlások nem jelentenek gyógyszerkönyvi követelményeket; az illetékes hatóság azonban előírhat különleges eltartási körülményeket, amelyek azután kötelező erejűek. A Gyógyszerkönyvben hivatalos termékeket úgy kell eltartani, hogy szennyeződésüket és bomlásukat amennyire csak lehetséges megakadályozzuk. Ha különleges eltartási körülmények javasoltak beleértve a tartályok típusát (lásd jelen fejezet 1.3 Általános fejezetek részét) és a hőmérsékleti határokat is ezeket az egyes cikkelyek tüntetik fel. A cikkelyek Eltartás részében használt alábbi kifejezések értelmezése a következő. A légmentesen záró tartályban kifejezés azt jelenti, hogy a kérdéses terméket légmentesen záró tartályban (3.2) kell tartani. Ha a tartályt magas páratartalmú légtérben nyitjuk ki, akkor megfelelő elővigyázatossági intézkedések szükségesek. Szükség esetén az alacsony nedvességtartalom a tartályba helyezett szárítóanyaggal biztosítha-tó. A szárítóanyag nem érintkezhet közvetlenül a tárolt anyaggal. A fénytől védve kifejezés azt jelenti, hogy a kérdéses terméket olyan tartályban kell eltartani, amelynek anyaga megfelelő mértékben elnyeli a bomlást előidéző fénysugarakat, vagy olyan tartályban, amely fényvédő burkolattal van ellátva. Megoldás lehet az is, hogy olyan helyen tartjuk a terméket, ahol minden károsító fényhatás kizárható. FELIRAT A gyógyszerkészítmények feliratozását általában nemzetek feletti és nemzeti előírások, valamint nemzetközi megegyezések szabályozzák. A Felirat címszó alatt közölt adatok ennek folytán nem képeznek mindenre kiterjedő felsorolást, és gyógyszerkönyvi szempontból csak azon adatok feltüntetése kötelező, amelyek nélkülözhetetlenek annak igazolására, hogy a termék megfelel vagy nem felel meg a cikkely követelményeinek. Minden egyéb, a Felirat címszó alatt közölt információt ajánlásnak kell tekinteni. Ami-kor a Gyógyszerkönyv a Felirat szót használja, a feliratnak a tartályra, a csomagolásra, a kísérőiratra vagy a termékhez mellékelt analitikai bizonylatra kell kerülnie, aszerint, hogy az illetékes hatóság hogyan határoz. FIGYELMEZTETÉSEK A cikkelyekben leírt anyagok és a gyógyszerkönyvi használatra előírt reagensek károsak lehetnek az egészségre, ha a szükséges óvintézkedéseket nem tartjuk be. A Helyes Minőségellenőrzési Laboratóriumi Gyakorlat (GCLP) irányelveit és a megfelelő rendelkezéseket mindig szem előtt kell tartani. Egyes cikkelyek szövegében külön figyelmeztetés utal bizonyos speciális veszélyekre, a külön figyelmeztetés hiánya azonban nem jelenti azt, hogy kockázat nem áll fenn. SZENNYEZŐK Egyes cikkelyek felsorolják azokat az ismert és lehetséges szennyezőket, amelyeket a cikkelyben szereplő vizsgálatokkal biztosan ki lehet mutatni. Lásd még A gyógyszeranyagok szennyezésvizsgálata (5.10) című általános fejezetet. A szennyezőket az ábécé betűivel jelölik. Ahol egy adott betű hiányzik, ott az általa jelölt szennyezőt a cikkely közzétételét megelőző kidolgozási fázis vagy a cikkely felújítása során törölték a listáról. A SEGÉDANYAGOK FELHASZNÁLÁST BEFOLYÁSOLÓ SAJÁTSÁGAI

9 1. Alapelvek Ph.Hg.VIII. Ph.Eur A segédanyagok cikkelyei tartalmazhatnak egy, a felhasználást befolyásoló sajátságokra vonatkozó részt. Ezen sajátságok, valamint a meghatározásuk céljára szánt módszerek és tűréshatáraik tájékoztató jellegűek és nem tartoznak a kötelező érvényű követelmények közé, mindazonáltal fontosak lehetnek az adott segédanyag felhasználásának szempontjából (lásd még az 1.1 Általános tudnivalókat). REFERENCIASTANDARDOK Egyes cikkelyek referenciastandardok (kémiai referenciaanyagok, biológiai referenciakészítmények, gyógynövény eredetű referenciaanyagok, referenciaspektrumok) alkalmazását írják elő. Lásd még az fejezetet. A hivatalos referenciastandardokat az Európai Gyógyszerkönyvi Bizottság hozza létre; döntővizsgálatok esetén kizárólag ezek tekinthetők mérvadónak. A referenciastandardok az Európai Gyógyszerminőségi és Egészségügyi Igazgatóságtól (EDQM) szerezhetők be. A beszerezhető referenciastandardokról szóló információ, valamint a tételek érvényességére vonatkozó nyilatkozat az EDQM honlapján keresztül érhető el ÁLTALÁNOS RÖVIDÍTÉSEK ÉS JELEK A Abszorbancia 1% A 1cm Fajlagos abszorpciós koefficiens A r Relatív atomtömeg [α] 20 D Fajlagos optikai forgatóképesség fp BRP CRS Forráspont Biológiai Referenciakészítmény Kémiai referencianyag 20 d 20 Relatív sűrűség NE λ HRS M M r Nemzetközi Egység (IU) Hullámhossz Gyógynövény eredetű referencianyag Molaritás Relatív molekulatömeg op n 20 D Ph. Eur. E. ppb ppm R R F R st jelölése a RV Olvadáspont Törésmutató Európai Gyógyszerkönyvi Egység (Ph.Eur.U) Billiomodrész (mikrogramm/kilogramm) Milliomodrész (milligramm/kilogramm) A 4. Reagensek című fejezetben definiált anyag vagy oldat jelölése Visszatartási (retenciós) faktor (lásd fejezet) Az anyag által megtett út és a referenciaanyag által megtett út hányadosának kromatográfiában A térfogatos meghatározásban használatos titeralapanyag jelölése (4.2.1 fejezet)

10 1. Alapelvek Ph.Hg.VIII. Ph.Eur Az immunglobulinok, immunsavók és vakcinák cikkelyeiben használatos rövidítések LD 50 Valamely anyag statisztikai módszerekkel meghatározott azon mennyisége, mely az előírt módon alkalmazva, adott időtartamon belül várhatóan a kísérleti állatok 50%-ának elhullását okozza MLD Legkisebb halálos adag (Dosis letalis minima; DLM) L+/10 dózis Az a legkisebb toxinmennyiség, mely az előírt vizsgálati körülmények között, 0,1 NE antitoxinnal elegyítve és az előírt módon alkalmazva, adott időtartamon belül a kísérleti állatok elhullását okozza L+ dózis Az a legkisebb toxinmennyiség, mely az elő-írt vizsgálati körülmények között, 1 NE antitoxinnal elegyítve és az előírt módon alkalmazva, adott időtartamon belül a kísérleti állatok elhullását okozza lr/100 dózis Az a legkisebb toxinmennyiség, mely az előírt vizsgálati körülmények között, 0,01 NE antitoxinnal elegyítve és intrakután alkalmazva, adott időtartamon belül a beadás helyén jellegzetes reakciót vált ki Lp/10 dózis Az a legkisebb toxinmennyiség, mely az előírt vizsgálati körülmények között, 0,1 NE antitoxinnal elegyítve és az előírt módon alkalmazva, adott időtartamon belül a kísérleti állatok bénulását okozza Lo/10 dózis Az a legnagyobb toxinmennyiség, mely az előírt vizsgálati körülmények között, 0,1 NE antitoxinnal elegyítve és az előírt módon alkalmazva, a megadott időtartamon belül nem okoz toxikus tüneteket a kísérleti állatokon Lf dózis A toxin vagy toxoid azon mennyisége, amely 1 NE antitoxinnal a legrövidebb időn belül flokkulál CCID 50 Az a statisztikai módszerekkel meghatározott vírusmennyiség, amely sejtkultúrákhoz adagolva, várhatóan azok 50%-át megfertőzi EID 50 Az a statisztikai módszerekkel meghatározott vírusmennyiség, amely előkeltetett tojásokba oltva, várhatóan azok 50%-át megfertőzi ID 50 Az a statisztikai módszerekkel meghatározott vírusmennyiség, amely a kísérleti állatokba oltva, várhatóan azok 50%-át megfertőzi PD 50 Az a statisztikai módszerekkel meghatározott vakcinamennyiség, amely az előírt vizsgálati körülmények között várhatóan a kísérleti állatok 50%-át megvédi azon mikroorganizmus vagy toxin felülfertőző (provokációra használt) dózisával szemben, amely ellen a vakcinát alkalmazzák ED 50 Az a statisztikai módszerrel meghatározott vakcinamennyiség, amely az előírt vizsgálati körülmények között várhatóan a kísérleti állatok 50%-ában fajlagos ellenanyagképződést eredményez az adott vakcina antigénnel szemben PFU Pock- vagy plakk-képző egység SPF Meghatározott mikroorganizmusoktól mentes Mikroorganizmus-gyűjtemények ATCC C.I.P. IMI American Type Culture Collection University Boulevard Manassas, Virginia , USA Collection de Bactéries de l Institut Pasteur B.P. 52, 25 rue de Docteur Roux Paris Cedex 15, France International Mycological Institute

11 1. Alapelvek Ph.Hg.VIII. Ph.Eur I.P. NCIMB NCPF NCTC NCYC NITE S.S.I. Bakeham Lane Surrey TW20 9TY, Great Britain Collection Nationale de Culture de Microorganismes (C.N.C.M.) Institut Pasteur 25, rue du Docteur Roux Paris Cedex 15, France National Collection of Industrial and Marine Bacteria Ltd 23 St Machar Drive Aberdeen AB2 1RY, Great Britain National Collection of Pathogenic Fungi London School of Hygiene and Tropical Medicine Keppel Street, London WC1E 7HT, Great Britain National Collection of Type Cultures Central Public Health Laboratory Colindale Avenue, London NW9 5HT, Great Britain National Collection of Yeast Cultures AFRC Food Research Institute Colney Lane, Norwich NR4 7UA, Great Britain Biological Resource Center Departement of Biotechnology National Institute of Technology and Evaluation Kazusakamatari, Kisarazu-shi, Chiba, Japan Statens Serum Institut 80 Amager Boulevard, Copenhagen, Denmark 1.6. A GYÓGYSZERKÖNYVBEN HASZNÁLATOS NEMZETKÖZI MÉRTÉKEGYSÉGRENDSZER (SI) EGYSÉGEI ÉS EGYENÉRTÉKŰSÉGÜK MÁS EGYSÉGEKKEL A NEMZETKÖZI MÉRTÉKEGYSÉGRENDSZER (SI) A nemzetközi mértékegységrendszer egységei három osztályba sorolhatók: alapegységek, származtatott egységek és kiegészítő egységek1. Az alapegységeket és definícióikat az táblázat foglalja össze. A származtatott egységek az alapegységekből képezhetők a megfelelő mennyiségek közti algebrai összefüggések felhasználásával. Néhány ilyen származtatott egységnek speciális elnevezése és jele van. Az Európai Gyógyszerkönyvben használatos, alapegységeken kívüli SI-egységek az táblázatban találhatók. Néhány fontos és széleskörűen használatos, de az SI-rendszerbe nem tartozó mértékegységet az táblázatban tüntettünk fel. Az táblázat azoknak a prefixumoknak a gyűjteménye, amelyekkel az SI-egységek tizes többszöröseit és törtrészeit képezzük táblázat SI alapegységek Mennyiség Mértékegység Definíció neve jele neve jele Hosszúság l méter m A méter annak az útnak a hosszúsága, amelyet a fény vákuumban 1/ másodperc 1 Az SI-egységek definíciói a Bureau International des Poids et Mesures, Pavillon de Breteuil, F Sevres által kiadott Le Système International d Unités (SI) címû kiadványban találhatók.

12 1. Alapelvek Ph.Hg.VIII. Ph.Eur Tömeg m kilogramm kg Idő t másodperc s Elektromos áramerősség Termodinamikai hőmérséklet I amper A T kelvin K Anyagmennyiség n mól mol Fényerősség I v kandela cd alatt tesz meg. A kilogramm a nemzetközi kilogramm-etalon tömegével azonos. A másodperc az alapállapotú 133 Cs atom két hiperfinom energiaszintje közti átmenetnek megfelelő sugárzás periódusának időtartama. Az amper az az állandó áramerősség, amely két végtelen hosszúságú, egyenes, párhuzamos, elhanyagolhatóan kicsi körkeresztmetszetű, egymástól 1 m távolságban vákuumban elhelyezett vezetőben áramolva, a két vezető között méterenként newton erőt hoz létre. A kelvin a víz hármaspontja termodinamikai hőmérsékletének 1/273,16-szorosa. A mól valamely rendszer azon anyagmennyisége, amely annyi részecskét2 tartalmaz, amennyi a 0,012 kilogramm 12 C- ben lévő atomok száma. * A kandela annak a fényforrásnak a fényerőssége adott irányban, amely hertz frekvenciájú monokro-matikus sugárzást bocsát ki, és energi-ájának intenzitása ebben az irányban 1/683 watt/szteradián. * Ha a mólt használjuk egységként, a részecskéket meg kell nevezni; ezek lehetnek atomok, molekulák, ionok, elektronok, egyéb részecskék, ill. e részecskék meghatározott csoportjai.

13 1. Alapelvek Ph.Hg.VIII. Ph.Eur táblázat. Az Európai Gyógyszerkönyvben használatos SI-egységek és kifejezésük más egységekben Mennyiség Mértékegység Neve Jele Neve Jele Kifejezése SIalapegységben Hullámszám ν reciprokméter 1/m m -1 Kifejezése egyéb SIegységben Átalakítás egyéb egységből SI-egységgé Hullámhossz λ mikrométer nanométer μm nm 10-6 m 10-9 m Terület A, S négyzetméter m 2 m 2 Térfogat V köbméter m 3 m 3 1 ml = 1 cm 3 = 10 6 m 3 Frekvencia ν hertz Hz s -1 Sűrűség ρ kilogramm/köb méter kg/m 3 kg m -3 1 g/ml = 1 g/cm 3 = 10 3 kg m 3 Sebesség v méter/ m/s m s -1 szekundum Erő F newton N m kg s -2 1 din = 1 g cm s 2 = 10 5 N 1 kp = 9, N Nyomás p pascal Pa m -1 kg s -2 N m 2 1 din/cm 2 = 10 1 Pa = 10 1 N m 2 1 atm = Pa = 101,325 kpa 1 bar = 10 5 Pa = 0,1 MPa 1 Hgmm =133, Pa 1 Torr = 133, Pa 1 psi = 6, kpa Dinamikus viszkozitás Kinematikus viszkozitás η ν pascal szekundum négyzetméter per szekundum Pa s m -1 kg s -1 N s m -2 1P =10 1 Pa s =10-1 N s m -2 1 cp = 1 mpa s m 2 /s m 2 s -1 1 Pa s m 3 kg 1 St = 1cm 2 s -1 = N m s kg m 2 s Energia W joule J m 2 kg s -2 N m 1 erg = 1 cm 2 g s -2 = 1 din cm = 10-7 J 1 cal = 4,1868 J Teljesítmény Sugárzott teljesítmény Elnyelt sugárdózis Elektromos feszültség, elektromotoros erő Elektromos ellenállás Elektromos töltésmennyiség Radioaktív anyag aktivitása Koncentráció, Moláris koncentráció Tömegkoncentráció 1 erg/s = 1 din cm s 1 = P watt W m 2 kg s -3 N m s -1 J s W = 10-7 N m s -1 = 10-7 J s -1 D gray Gy m 2 s 2 J kg 1 1 rad = 10 2 Gy U volt V m 2 kg s -3 A -1 W A -1 R ohm Ω m 2 kg s -3 A -2 V A -1 Q coulomb C A s A becquerel Bq s -1 1 Ci = Bq = s -1 c mól/köbméter mol/ m 3 mol m -3 ρ kilogramm per köbméter 1 mol/l = 1M = 1 mol/dm 3 = 10 3 mol m 3 kg/m 3 kg m -3 1 g/l = 1 g/dm 3 = 1 kg m 3

14 1. Alapelvek Ph.Hg.VIII. Ph.Eur táblázat Az SI egységeken kívül használatos egyéb mértékegységek Idő Mennyiség perc óra nap Neve Mértékegység min h d Jele SI egységben kifejezve 1 min = 60 s 1 h = 60 min = 3600 s 1 d = 24 h = s Síkszög fok 1 = (π/180) rad Térfogat liter l 1 l = 1 dm 3 = 10-3 m 3 Tömeg tonna t 1 t = 10 3 kg Fordulatszám fordulat/perc r/min 1 r/min = (1/60) s táblázat Az egységek tizes többszöröseinek és törtrészeinek jele Szorzószám Előtag Jele Szorzószám Előtag Jele exa E 10-1 deci d peta P 10-2 centi c tera T 10-3 milli m 10 9 giga G 10-6 mikro μ 10 6 mega M 10-9 nano n 10 3 kilo k piko p 10 2 hekto h femto f 10 1 deka da (dk) atto a MEGJEGYZÉSEK 1. A Gyógyszerkönyvben a Celsius fokokban kifejezett hőmérséklet (jele t) használatos. Ezt a t = T - T 0 egyenlet definiálja, ahol T 0 = 273,15 K (definíció szerint). A Celsius hőmérsékletet Celsius fokokban (jele C) fejezzük ki. A Celsius fok és a Kelvin, mint egységek, azonosak. 2. A koncentráció megadására a Gyógyszerkönyvben használatos gyakorlati kifejezések definíciói az Alapelvek című fejezetben találhatók. 3. A radián a kör két azon sugara által bezárt síkszög, melyek által kimetszett körív hossza egyenlő a sugár hosszával. 4. A Gyógyszerkönyv a centrifugáláshoz szükséges gyorsulást a nehézségi gyorsuláshoz (g) viszonyítva adja meg. A nehézségi gyorsulás értéke: g = 9,80665 m s 2 5. Gyógyszerkönyvben előfordulnak dimenzió nélküli mennyiségek, pl. a relatív sűrűség (2.2.5), az abszorbancia (2.2.25), a fajlagos abszorbancia (2.2.25) és a törésmutató (2.2.6). 6. Az enzimaktivitás egysége a mikrokatal. Egy mikrokatal az az enzimaktivitás, amely meghatározott körülmények között másodpercenként 1 mikromól szubsztrátum átalakulását (pl. hidrolízisét) eredményezi.

15 Gyógyszeres rágógumik hatóanyagának kioldódási vizsgálata Ph.Hg.VIII. Ph.Eur GYÓGYSZERES RÁGÓGUMIK HATÓANYAGÁNAK KIOLDÓDÁSI VIZSGÁLATA 04/2012:20925 ALAPELV A vizsgálattal a gyógyszeres rágógumik hatóanyagának kioldódási sebességét határozzuk meg. Ennek érdekében a rágógumi egy darabkáját a rágás szimulálására kialakított, kisméretű rágókamrába helyezzük, és mechanikai gyúróhatásnak vetjük alá. A KÉSZÜLÉK A rágást szimuláló A készülék ( ábra) részei: 1 rágókamra, 1 függőleges dugattyú, 2 vízszintes dugattyú O-gyűrűkkel és tömítőgyűrűkkel. A. vízszintes dugattyú B. vezetőhenger C. rágókamra D. tölcsér E. függőleges dugattyú ábra A készülék - Rágókamra a dugattyúkkal (méretek milliméterben)

16 Gyógyszeres rágógumik hatóanyagának kioldódási vizsgálata Ph.Hg.VIII. Ph.Eur A rágókamra 4 részből áll: 1 központi kamra, 1 tölcsér ( ábra), 2 vezetőhenger a perselyekkel ( ábra). A tölcsér és a vezetőhengerek a középső kamrára vannak szerelve. Az O-gyűrűk a tömítőgyűrűkkel körülvéve a dugattyú hornyaiban helyezkednek el; a tömítőgyűrűk biztosítják a kamra vízhatlanságát. A vízszintes dugattyúkat a vezetőhengerek vezetik a rágókamrába ábra Tölcsér (méretek milliméterben) ábra Vezetőhenger (G-G metszet) (méretek milliméterben) A rágógumit a két vízszintes dugattyú mesterségesen rágja, a függőleges dugattyú pedig biztosítja, hogy a rágógumi a két vízszintes dugattyú között a megfelelő helyen maradjon. A készülék sebességét úgy kell beállítani, hogy a dugattyúk állandó ütemben mozogjanak. Egy ütem (rágóciklus) fogalma: a vízszintes dugattyúk elmozdulása külső holtpontjukról belső holtpontjuk

17 Gyógyszeres rágógumik hatóanyagának kioldódási vizsgálata Ph.Hg.VIII. Ph.Eur eléréséig, majd visszatérés külső holtpontjukra. Egy rágóciklus alatt a függőleges dugattyú alsó holtpontjáról felső holtpontjáig mozdul el, majd visszatér alsó holtpontjára. A két vízszintes dugattyú lökete egyenként 25,0 mm. A két dugattyú közti maximális távolság 50 mm, a minimális távolság 0,1-1,0 mm. A függőleges dugattyú lökete 22,0 mm. A vízszintes dugattyúmozgást úgy szabályozzuk, hogy a két dugattyú egyidejűleg érje el legbelső helyzetét (belső holtpontját); a függőleges dugattyúmozgást pedig úgy szabályozzuk, hogy ne zavarja a vízszintes dugattyúk mozgását. Szükség esetén a maximális rágóhatás elérése érdekében a készülék úgy is megszerkeszthető, hogy a rágóciklus befejeztével a vízszintes dugattyúk saját tengelyük körül, egymással ellentétes irányban elforduljanak. A készülék mindazon elemeinek, amelyek a készítménnyel vagy a kioldó közeggel érintkezhetnek, kémiailag közömböseknek kell lenniük, és nem adszorbeálhatják a mintát, és nem reagálhatnak, nem léphetnek kölcsönhatásba azzal. B KÉSZÜLÉK A rágást szimuláló B készülék ( ábra) részei: 1 vizsgálókamra ( , vagy ábra); 1 függőleges tengely felső rágófelülettel ( , és ábra); 1 forgattyúház alsó rágófelülettel ( , és ábra); 1 egység, amely a felfelé és lefelé mozgó rágást szimulálja; 1 forgató egység, a függőleges tengelyhez. A rágógumit az alsó és felső rágófelület mesterségesen rágja. Az egyenletes ciklus fenntartása érdekében a készülék sebessége ellenőrzött. Az alsó és felső rágófelület távolsága legfeljebb 5 mm-re növelhető. A forgatóegység dőlésszöge kb. 20. A vizsgálókamrába 1 vagy 2 üvegből készült mintavevő cső is szerelhető a termosztáló köpenyen át. E csövek lehetővé teszik külső tartály használatát, mely szükséges lehet a híg viszonyok körülményének biztosításához rosszul oldódó hatóanyagok esetében. A rágógumit legtöbbször két kör alakú műanyagháló közé helyezzük el, hogy elkerüljük szétesésüket Használhatók nejlonból (PA6) készült, 1,4mm-es fonalközű, 0,405mm szálátmérőjű műanyaghálók. A készülék mindazon elemeinek, amelyek a készítménnyel vagy a kioldó közeggel érintkezhetnek, kémiailag közömböseknek kell lenniük, és nem adszorbeálhatják a mintát, és nem reagálhatnak, nem léphetnek kölcsönhatásba azzal. VIZSGÁLAT Minden egyes meghatározáshoz a következő adatok megadása szükséges: az alkalmazott készülék típusa ( A, vagy B típus); a kioldóközeg összetétele, térfogata és hőmérséklete; a rágóciklusok száma percenként; időtartam és mintavételi módszer; az, hogy mi az analízis tárgya: a rágógumi maradványa vagy a kioldóközeg; az analitikai módszer.

18 Gyógyszeres rágógumik hatóanyagának kioldódási vizsgálata Ph.Hg.VIII. Ph.Eur A kioldóközeg előírt térfogatát rendszerint R2 foszfát tompítóoldat (ph 6,0) 20 ml-ét betöltjük a rágókamrába. A folyadék hőmérsékletét az A készülék esetében kívülről szabályozható elektromos készülékkel, a B készülék esetében termosztáttal 37±0,5 C-ra állítjuk be. A dugattyú sebességének szabályozásával beállítjuk az előírt percenkénti rágóciklust (rendszerint 60). Pontosan lemérjük a rágógumi, vagy a rágógumi egy darabjának a tömegét, ezután a rágókamrába helyezzük, majd bekapcsoljuk a készüléket. A. forgató egység a felső rágófelülethez B. állvány C. vizsgálókamra D. tengely E. felső rágófelület F. alsó rágófelület G. forgattyúház H. felfelé és lefelé mozgó rágást szimuláló egység ábra A készülék MINTAVÉTEL ÉS ÉRTÉKELÉS Az előírt idő leteltével leállítjuk a készüléket. A rágógumi-maradványt kiemeljük, majd a kioldóközegből mintát veszünk. Ezután megfelelő módszerrel meghatározzuk a mintában lévő hatóanyag(ok) mennyiségét. A kivett kioldófolyadékot az egyes mintavételek után pótolhatjuk; a kioldófolyadék térfogatának változását ill. a minta hígulását a számítás során figyelembe vesszük. Úgy is eljárhatunk, hogy a rágógumi-maradványban visszamaradt hatóanyag(ok) mennyiségét határozzuk meg. Hat gyógyszeres rágógumi egymás utáni vizsgálatát végezzük. A megadott időtartamon belül kioldódott hatóanyag(ok) mennyiségét a címkén feltüntetett tartalom százalékában fejezzük ki.

19 Gyógyszeres rágógumik hatóanyagának kioldódási vizsgálata Ph.Hg.VIII. Ph.Eur ábra Vizsgálókamra (méretek milliméterben) ábra Vizsgálókamra (közvetlen) (méretek milliméterben)

20 Gyógyszeres rágógumik hatóanyagának kioldódási vizsgálata Ph.Hg.VIII. Ph.Eur ábra Tengely ábra Forgattyúház (méretek milliméterben) (méretek milliméterben) ábra Felső rágófelület ábra Alsó rágófelület (méretek milliméterben) (méretek milliméterben)

21 Az adagolási egységek egységessége Ph.Hg.VIII. Ph.Eur AZ ADAGOLÁSI EGYSÉGEK EGYSÉGESSÉGE 04/2012:20940 Az adagolási egységek állandóságának biztosítása érdekében a hatóanyagtartalomnak az adott gyártási tétel minden egységében a feliraton feltüntetett érték körüli szűk tartományon belül kell lennie. Adagolási egységnek nevezzük az egy adag vagy egy részadag hatóanyagot tartalmazó gyógyszerformát. Az adagolási egységek egységessége követelményt nem alkalmazzuk az egyadagos tartályban lévő, bőrfelületre szánt szuszpenziókra, emulziókra és gélekre. Az adagolási egységek egységessége megjelölés az egyes adagolási egységek egymáshoz viszonyított hatóanyagtartalmának egységességi fokát fejezi ki. Ezért e fejezet követelményeit az egy vagy több hatóanyagot tartalmazó adagolási egységek valamennyi hatóanyagára alkalmazni kell, kivéve, ha e Gyógyszerkönyv valahol másképp nem rendelkezik. Az adagolási egységek egységességének bizonyítására kétféle vizsgálati módszer között választhatunk: vagy a hatóanyagtartalom egységességét vagy a tömegingadozást határozzuk meg (lásd a táblázatot) táblázat. A hatóanyagtartalom egységessége (CU; Content Uniformity) és a tömegingadozás (MV; Mass Variation) vizsgálat alkalmazása gyógyszerformákra Gyógyszerformák Típus Altípus A hatóanyag mennyisége és aránya tabletták kapszulák szilárd gyógyszerformák egyadagos tartályban oldatok egyadagos tartályban 25 mg és 25% < 25 mg vagy < 25% bevonat nélkül MV CU filmbevonattal MV CU bevonattal egyéb CU CU kemény MV CU szuszpenziók, CU CU lágy emulziók, gélek oldatok MV MV egy alkotórész MV MV több alkotórész a végső tartályban MV MV liofilezett oldat egyéb CU CU MV MV egyebek CU CU Az adagolási egységek formájában forgalmazott készítmények hatóanyagtartalmának egységességét úgy vizsgáljuk, hogy elvégezzük bizonyos számú adagolási egység hatóanyagának (hatóanyagainak) egyedi tartalmi meghatározását annak megállapítására, hogy az egyedi tartalmak a megadott határértékeken belül vannak-e. A hatóanyagtartalom egységessége vizsgálat minden esetben alkalmazható módszer. A tömegingadozás vizsgálat a következő gyógyszerkészítmények esetében alkalmazható: 1.) egyadagos tartályokban vagy lágy kapszulákban forgalomba hozott oldatok; 2.) egyadagos tartályokban forgalomba hozott szilárd anyagok (porok, granulátumok és steril szilárd anyagok), amelyek nem tartalmaznak hozzáadott hatóanyago(ka)t vagy egyéb anyago(ka)t; 3.) egyadagos tartályokban forgalomba hozott, hozzáadott hatóanyagokat és/vagy egyéb anyagokat tartalmazó, vagy nem tartalmazó szilárd készítmények (beleértve a steril szilárd készítményeket), amennyiben ezeket valódi oldatokból készítették, a végső tartályban liofilezték és ezt a készítési módot a feliraton feltüntették;

22 Az adagolási egységek egységessége Ph.Hg.VIII. Ph.Eur ) azon kemény kapszulák, bevonat nélküli vagy filmbevonatú tabletták, amelyek 25 mg vagy ennél több, és az adagolási egység, illetőleg kemény kapszulák esetén a kapszulatöltet legalább 25%-át kitevő hatóanyagot tartalmaznak. Kivételt képeznek azok az esetek, amikor a készítmény kisebb arányban jelenlévő másik hatóanyagára nézve a hatóanyagtartalom egységessége vizsgálat követelményeinek való megfelelést igazolták. Minden olyan gyógyszerforma esetében, amely nem felel meg a tömegingadozás vizsgálat fentebb felsorolt feltételeinek, a hatóanyagtartalom egységessége vizsgálatot kell elvégezni. Azon termékek esetében, amelyek nem felelnek meg a 25 mg, illetőleg 25 % határértéknek, az adagolási egységek egységessége ellenőrzésére a tömegingadozás vizsgálatot is elvégezhetjük a hatóanyagtartalom egységessége vizsgálat helyett, amennyiben a hatóanyag koncentrációjának relatív szórása a végső adagolási egységekben a gyártásvalidálási és a fejlesztési adatok alapján legfeljebb 2 %, és a hatóság ezt jóváhagyta. A koncentráció relatív szórása egyenlő az adagolási egységekre meghatározott koncentrációk (m/m, ill. m/v) relatív szórásával, ahol az adagolási egységre vonatkozó koncentráció egyenlő az adagolási egységre vonatkozó tartalom per az egyedi adagolási egység tömege (lásd a táblázatban a relatív szórásra vonatkozó összefüggést). A HATÓANYAGTARTALOM EGYSÉGESSÉGE Legalább harminc egységet kiválasztunk, majd az illető gyógyszerformára előírtak szerint járunk el. Ha az adott készítmény tartalmi meghatározására és a hatóanyagtartalom egységessége vizsgálatra különböző eljárásokat kell alkalmazni, szükség lehet egy, az utóbbi vizsgálat eredményeire alkalmazandó korrekciós faktor megállapítására. Szilárd gyógyszerkészítmények. Tíz egység tartalmi meghatározását végezzük el egyenként, megfelelő analitikai módszerrel. Kiszámítjuk az elfogadási értéket (lásd a táblázatot). Folyékony, vagy félszilárd gyógyszerformák. Tíz egység tartalmi meghatározását végezzük el egyenként, megfelelő analitikai módszerrel. A tartalmi meghatározáshoz gondosan homogenizált anyagmennyiséget használunk, amelyet egy egyedi tartályból veszünk ki, a szokásos felhasználásnak megfelelő módon. Az eredményeket kibocsátott dózisként adjuk meg. Kiszámítjuk az elfogadási értéket (lásd a táblázatot). Az elfogadási érték kiszámítása. Az elfogadási értéket (Acceptance Value; AV) az alábbi össszefüggés alapján számítjuk ki: M X + ks, ahol a szimbólumok definíciójához lásd a táblázatot. TÖMEGINGADOZÁS Megfelelő analitikai módszerrel elvégezzük a gyártási tételből vett reprezentatív minta hatóanyagának (hatóanyagainak) tartalmi meghatározását. Az így kapott érték A, a feliraton feltüntetett érték százalékában kifejezve (lásd az elfogadási érték kiszámítását). Feltételezzük, hogy a koncentráció (a hatóanyag tömege osztva az adagolási egység tömegével) egységes. Kiválasztunk legalább 30 adagolási egységet, majd az adott gyógyszerkészítményre leírtak szerint járunk el (lásd alább). Bevonat nélküli vagy filmbevonatú tabletták. Tíz tablettát egyenként, pontosan lemérünk. Az egyedi tabletták tömegéből és a tartalmi meghatározás eredményéből egyenként kiszámítjuk a tabletták hatóanyagtartalmát a feliraton feltüntetett érték százalékában kifejezve, majd kiszámítjuk az elfogadási értéket. Kemény kapszulák. Tíz kapszulát egyenként, pontosan lemérünk, ügyelve arra, hogy a további műveletek során minden egyes kapszula azonosítható legyen. Valamennyi kapszulát megfelelő módon kiürítjük. A kiürített héjakat egyenként lemérjük és egy-egy kapszula össztömegéből levonva a megfelelő héj tömegét kiszámoljuk minden egyes kapszula töltettömegét. Az egyes kapszulákból